Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Иммуносупрессоры и трансплантация периферических стволовых клеток крови в лечении больных рассеяным склерозом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.13
Оглавление диссертации Верещагина, Инна Владимировна :: 2006 :: Санкт-Петербург
Оглавление.2
Список сокращений.4
Введение.7
Глава I. Современное состояние проблемы терапии рассеянного склероза
1.1. Эпидемиология рассеянного склероза.
1.2. Этиология рассеянного склероза.12
1.3. Патогенез рассеянного склероза.13
1.4. Типы течения рассеянного склероза.17
1.5. Диагностика рассеянного склероза.
1.5.1. Клинические критерии.19
1.5.2. Нейровизуализационные методы исследования.20
1.5.3. Лабораторные методы исследования.
1.6. Терапия рассеянного склероза.
1.6.1. Стандартная терапия.25
1.6.2. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении больных рассеянным склерозом.32
Глава II. Общая характеристика больных, методов лечения и исследования
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений.42
2.2. Методы исследования больных рассеянным склерозом.50
2.2.1. Методы клинического обследования.
2.2.2. Методы инструментального исследования.51
2.2.3. Лабораторные методы исследования.52
2.2.4. Исследование показателей качества жизни.54
2.2.5. Методы статистической обработки данных.
2.3. Методы терапии.55
2.4. Критерии оценки эффективности проведенного лечения.60
Глава III. Оценка эффективности иммуносупрессивной терапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении больных рассеянным склерозом
3.1. Оценка эффективности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении больных рассеянным склерозом.62
3.2. Оценка эффективности применения Митоксантрона в лечении больных рассеянным склерозом.96
3.3. Оценка эффективности применения Бетаферона в лечении больных рассеянным склерозом.123
3.4. Сравнение эффекта после трансплантации периферических стволовых клеток крови и терапии Митоксантроном с результатами применения Бетаферона.135
Глава IV. Сравнение частоты осложнений и побочных эффектов, обусловленных иммуносупрессивной терапией и трансплантацией периферических стволовых клеток крови у больных рассеянным склерозом
4.1. Осложнения и побочные эффекты, обусловленные аутологичной трансплантацией периферических стволовых клеток крови.138
4.2. Осложнения и побочные эффекты, обусловленные терапией Митоксантроном.143
4.3. Осложнения и побочные эффекты, обусловленные терапией Бетафероном.148
4.4. Сопоставление частоты осложнений и побочных эффектов в каждой терапевтической группе.150
Глава V. Обсуждение результатов.153
Выводы.
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Верещагина, Инна Владимировна, автореферат
Актуальность проблемы
Рассеянный склероз (PC) - это широко распространенное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое поражает преимущественно лиц молодого возраста и почти с неизбежностью приводит, на определенной стадии своего развития, к инвалидизации. Болезнь хроническая, в большинстве случаев прогрессирующая, непредсказуемая в течении. В настоящее время неизлечимая (Барбас И.М., Скоромец А.А., 2003; Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Столяров И.Д. 2002; Шмидт Т.Е. 2003). В последние годы отмечается рост показателей заболеваемости PC, что связано не только с усовершенствованием методов диагностики, но и с абсолютным ростом числа заболевших (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Штидт Т.Е., 2003).
В настоящее время, по разным подсчетам, в мире насчитывается около 3 млн. человек больных PC, в Европе - около 450 тыс. (Шмидт Т.Е., 2003). По показателю распространенности Россия входит в зону высокого и среднего риска заболевания и составляет более 30-50 человек на 100 тыс. населения (Столяров И.Д., 2002; Тотолян Н.А., 2004; Шмидт Т.Е., 2003), что составляет более 200 тыс. больных (Барбас И.М., Скоромец А.А., 2003). В настоящее время в Санкт-Петербурге насчитывается около 22 тыс. человек, страдающих рассеянным склерозом (Барбас И.М., Скоромец А.А., 2000).
По распространенности среди неврологических заболеваний ЦНС PC занимает четвертое место после острых нарушений мозгового кровообращения, эпилепсии и паркинсонизма, а в молодом возрасте — второе место после эпилепсии (Столяров И.Д., 2002).
Известно, что при PC по мере прогрессирования заболевания существенно ухудшается качество жизни пациента. По данным крупного исследования, проведенного в 1998г. в США, через 10 лет до 50% больных PC имеют трудности в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет - более 50% имеют трудности в самостоятельном передвижении, а при длительности PC более 20 лет - проблемы в самообслуживании (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001).
Основным постулатом, определяющим цель лечения при PC, является сохранение и восстановление качества жизни больного. Качество жизни — интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования больного, основанная на его субъективном восприятии (Бабенко JI.A., 2005; Малкова Н.А., 2005; Новик А.А., 2002; Яушева М.В., 2004; Novik А.А., 2001). Исследование показателей качества жизни позволяет комплексно оценить различные аспекты функционирования больного, его физическое, психологическое и социальное благополучие, уровень его социальной адаптации, а также их динамические изменения в связи с течением заболевания/патологического процесса и/или положительного влияния терапии.
Затраты, связанные с PC, в Великобритании ежегодно составляют 1,2 млрд. фунтов стерлингов, из которых 150 млн. приходится непосредственно на медицинскую помощь, а 300 млн. - на социальную поддержку. В США средние затраты на одного больного в год составляют 34 тыс. долларов. Эти данные приходятся без учета дорогостоящих средств превентивной терапии (Шмидт Т.Е., 2003). PC ложится тяжким физическим, психологическим, социальным и финансовым бременем на людей, страдающих этим заболеванием, на их родных, близких, ухаживающих за больными, а также на тех, кто имеет отношение к лечению этой болезни (Томсон Ал.Дж., 1997).
Учитывая представленные выше данные (эпидемиология PC, социальный, психологический и экономический груз, который накладывает болезнь на общество) остро встает вопрос о терапии PC. Немногим более 20 лет назад считалось, что в обозримом будущем нет перспектив для сколь-нибудь успешного лечения PC. Хотя радикальное излечение PC и сейчас невозможно, к настоящему времени уже предложены достаточно эффективные способы терапии, позволяющие во многих случаях в значительной степени влиять на течение заболевания (Шмидт Т.Е., 2003).
Сегодня одними из ведущих методов терапии, модулирующих течение заболевания, по праву считаются препараты интерферона и Глатирамера ацетат, а так же большой интерес вызывает использование цитостатического препарата Митоксантрона и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в лечении больных PC. Доказательство эффективности новых терапевтических подходов, выработка показаний для каждого метода лечения, с учетом его воздействия на патологическую цепочку болезни, а так же сравнение новой терапевтической тактики с "золотым стандартом" в лечении PC представляется своевременной и обоснованной проблемой современной медицины.
Цель исследования: Сопоставить результаты иммуносупрессивных методов терапии (лечение Митоксантроном и трансплантацию периферических стволовых клеток крови) и применения Бетаферона в лечении больных рассеянным склерозом, с целью более дифференцированного терапевтического подхода в дальнейшем.
Задачи исследования:
1. По результатам многостороннего исследования (клиническая картина, данные нейровизуализационных методов исследования, показателей качества жизни) провести оценку эффективности применения трансплантации периферических стволовых клеток крови и терапии Миоксантроном при рассеянном склерозе.
2. Оценить безопасность применения трансплантации периферических стволовых клеток крови и терапии Миоксантроном в лечении больных рассеянным склерозом.
3. Сравнить эффективность исследуемых методов терапии при различных типах течения рассеянного склероза, на основе полученных данных предложить рекомендации для дифференцированной лечебной тактики.
4. Определить возможное влияние различных факторов анамнеза t длительности заболевания, степени инвалидизации, ответ на предшествующую терапию) на эффективность трансплантации периферических стволовых клеток крови и терапии Митоксантроном.
5. Сравнить эффективность исследуемых методов терапии с результатами применения Бетаферона при рассеянном склерозе.
6. Исследовать в динамике изменения иммунной системы, происходящие после трансплантации периферических стволовых клеток и терапии Митоксантроном.
7. Сопоставить данные клинической картины с результатами исследования качества жизни для возможного выявления более чувствительного метода оценки эффективности проводимой терапии.
Научная новизна
Впервые проведена сравнительная оценка эффективности ТПСКК и терапии Митоксантроном с результатами лечения Бетафероном в группах больных PC. Предложена оптимизация процедуры проведения „ ТПСКК. Выполнена оценка динамики иммунологических показателей крови и ликвора у больных PC при различной терапевтической тактике.
Практическая значимость работы
Проведенное исследование доказало эффективность применения ТПСКК и терапии Митоксантроном в лечении больных PC, в том числе и при прогредиентных типах течения заболевания. Полученные результаты позволяют рекомендовать исследуемые методы терапии категории пациентов, резистентных к "стандартному" лечению.
Предложены рекомендации, позволяющие снизить/предотвратить развитие побочных эффектов и осложнений, обусловленных ТПСКК и терапией Митоксантроном.
Положения, выносимые на защиту:
1. ТПСКК и терапия Митоксантроном эффективны при PC.
2. Исследуемые методы терапии эффективны при прогредиентных типах течения заболевания, в том числе при ППРС.
3. Полученные клинические данные подтверждаются результатами нейровизуализационных методов исследования и изучением показателей качества жизни.
4. ТПСКК и терапия Митоксантроном снижают напряженность аутоиммунного воспалительного процесса в ЦНС.
Апробация и реализация результатов работы
Полученные результаты предоставляются в базу данных European Group for Blood Marrow Transplantation (EBMT), показатели качества жизни включены в базу данных Межнационального центра исследования качества жизни.
Результаты исследования и основные положения работы доложены и обсуждены на международных конференциях: XVI. Meeting Wilsede j
Germany, Wilsede, 2005) и 32 Annual Meeting of the European Group for Blood Marrow Transplantation (Germany, Hamburg, 2006).
По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ. Практические рекомендации работы нашли применение в клинике трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических указаний и списка литературы. Работа изложена на 176 страницах машинописного текста, иллюстрирована 38 таблицей и 78 рисунками. Указатель литературы содержит 131 источник, из них отечественных 51 и 80 иностранных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Иммуносупрессоры и трансплантация периферических стволовых клеток крови в лечении больных рассеяным склерозом"
160 Выводы
1. По данным клинической картины заболевания, результатам нейровизуализационных методов исследования и показателей качества жизни подтверждена эффективность трансплантации периферических стволовых клеток крови/терапии Митоксантроном при рассеянном склерозе.
2. Трансплантация периферических стволовых клеток крови и терапия Митоксантроном являются безопасным методами лечения больных рассеянным склерозом.
3. Возможна стабилизация заболевания или уменьшение неврологического дефицита у больных с прогредиентным течением рассеянного склероза, в том числе при первично-прогредиентном рассеянном склерозе.
4. Доказано существование отрицательных корреляций между выраженностью неврологического дефицита и возможным положительным ответом на трансплантацию периферических стволовых клеток крови, длительностью заболевания и возможным положительным ответом на трансплантацию периферических стволовых клеток крови.
5. Показана большая эффективность при трансплантации периферических стволовых клеток крови/терапии Митоксантроном по сравнению с терапией Бетафероном больных рассеянным склерозом.
6. Трансплантация периферических стволовых клеток крови и терапия Митоксантроном снижают активность аутоиммунного воспалительного процесса в центральной нервной системе.
7. Трансплантация периферических стволовых клеток крови и терапия Митоксантроном улучшают показатели качества жизни больных даже при стабилизации EDSS.
Практические рекомендации
1. Использование трансплантации периферических стволовых клеток крови или лечение Митоксантроном в качестве терапии первой линии в лечении больных с первично-прогредиентным рассеянным склерозом, а при резистентности к стандартной терапии или наличии противопоказаний к ней, и у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим или вторично-прогредиентным рассеянным склерозом, при отсутствии противопоказаний со стороны других органов и систем.
2. Проведение афереза периферических стволовых клеток крови во время ремиссии (подтвержденной МРТ с контрастным усилением).
3. При терапии Митоксантроном обязательно проводить мониторинг фракции выброса левого желудочка перед каждым курсом химиотерапии и контролировать показатели периферической крови на 5-7 день после введения цитостатика для предотвращения развития возможных осложнений.
162
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Верещагина, Инна Владимировна
1. Абдурахманов М.А., Артемюк Н.И., Власов Я.В. и др. Рассеянный склероз. / под ред. Столярова И.Д., Осетрова Б.А. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2002. -176 с.
2. Барбас И.М., Скоромец А.А., Тотолян Н.А. и др. Опыт лечения больных рассеянным склерозом // Ученые записки СПбГМУ им. академика И.П. Павлова. 2000. - Т. 7, N 3. - С. 81-86.
3. Барбас И.М., Скоромец А.А. Рассеянный склероз. Опыт лечения и профилактики обострений. СПб.: "СОТИС", 2003. - 124 с.
4. Бисага Т.Н. Иммуносупрессия при рассеянном склерозе: предварительные результаты лечения митоксантроном и имуноспорином // Нейроиммунология. Материалы XII всероссийской конференции. 2003.- Т. 1, N2. - С. 22-23.
5. Бисага Г.Н., Поздняков А.В. Инструментальная диагностика // Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. М.: "Детская книга", 2000. - Ч. II, Гл. 8. - С. 222-283.
6. Бисага Г.Н., Сигачев С.А., Жернавков Г.Л. Клиническая эффективность митоксантрона при рассеянном склерозе // Нейроиммунология. Материалы XIII всероссийской конференции. 2004. -Т. И, N2.-С. 115-16.
7. Бисага Г.Н., Калинина Н.М., Акимов С.Б. Параметры иммунитета у больных с благоприятным и неблагоприятным вариантами течениярассеянного склероза // Нейроиммунология. Материалы XIII всероссийской конференции. 2004. - Т. II, N 2. - С. 12-13.
8. Бисага Г.Н., Калинина Н.М., Акимов С.Б. Сравнительная оценка клинической эффективности и иммунологических эффектов интерферона -бета- 1в, кополимера -1 и метилпреднизолона при рассеянном склерозе // Нейроиммунология. 2004. - Т. II, N 2. - С. 13.
9. Васильева Н.В. Рассеянный склероз современные аспекты патогенетической терапии (обзор) // Нейроиммунология. Материалы XIV всероссийской конференции. - 2005.- Т. Ill, N 2. - С. 96-97.
10. Гусев Е.И., Беляева И.А., Чехонин В.П. и др. Сравнительный клинико-иммунохимический анализ ремитирующего и вторично-прогрессирующего течения рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии. 2000. -N 6. - С. 51-57.
11. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Проблемы и перспективы использования Ь-интерферонов и копаксона в лечении рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии. 1999. -N 4. - С. 33-36.
12. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. М.: "Губернская медицина", 2001.-128 с.
13. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Современные подходы к использованию бета-интерферонов в лечении рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии. 2000. - N 11. - С. 54-59.
14. Дранник Г.Н. Рассеянный множественный склероз // Клиническая иммунология и аллергология. М., 2003. - Гл. 21.3. - С. 255-263.
15. Жученко Т.Д., Завалишин И.А. Лечение рассеянного склероза: современные возможности и перспективы // Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. М.: "Детская книга", 2000. - Ч. VIII. - С. 580614.
16. Завалишин И.А., Яхно Н.Н., Жученко Т.Д., Ниязбекова А.С. Бетаферон первый опыт использования в России для лечения рассеянногосклероза // Журнал невропатологии и психиатрии им. G.C. Корсакова. — 1997. -N3.-C. 29-34.
17. Завалишин И.А., Захарова М.Н., Жученко Т.Д., Переседова А.В. // Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. — М.: "Детская* книга", 2000. Ч. VII. - С. 537-579.
18. Завалишин И.А., Захарова М.Н., Жученко Т.Д., Переседова А.В. Этиология и патогенез рассеянного склероза // Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. М.: "Детская книга", 2000. - Ч. VII.-С. 537-579.
19. Звартау М.Э., Скоромец А.А., Тотолян Н.А. Атрофия головного мозга при рассеянном склерозе // Нейроиммунология. Материалы XII всероссийской конференции. 2003.- Т. 1, N 2. - С. 165-166.
20. Макаров С.В., Долгих F.T., Россиев В.А. и др: Клинические результаты аутологичной трансплантации периферических стволовых кроветворных клеток при ремитирующем течении рассеянного склероза //
21. Нейроиммунология. Материалы XIV всероссийской конференции. 2005.- Т. III,N2. -С. 102.
22. Макаров А.Ю., Тотолян Н.А., Мусихина А.О. Первично-прогредиентная форма рассеянного склероза: особенности клинической картины и диагностики // Нейроиммунология. Материалы XII всероссийской конференции. 2003.- Т. 1, N 2. - С. 92.
23. Малкова Н.А., Рябухина О.В., Бабенко JI.A., Шишигин А.А. Качество жизни и рассеянный склероз // Нейроиммунология. Материалы XIV всероссийской конференции. 2005.- Т. Ill, N 2. - С. 102-103.
24. Новик А.А., Ионова Т.Н., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине. СПб.: "Элби", 1999. - 140 с.
25. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. СПб.: "Нева", М.: "ОЛМА - ПРЕСС Звездный мир", 2002. - 320 с.
26. Одинак М.М., Бисага Г.Н., Поздняков А.В. и др. Аутологичная трансплантации стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты пятилетних испытаний в России // Нейроиммунология. Материалы XIII всероссийской конференции. 2004.- Т. II, N 2. - С. 78-80.
27. Прахова JI.H. Изменение скорости метаболизма глюкозы в головном мозге при рассеянном склерозе и их роль в формировании клинической картины заболевания : Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.13 / Институт мозга человека РАН. СПб, 2003. - 21 с.
28. Сизикова С.А., Лисуков И.А., Кулагин А.Д. и др. Высокодозная иммуносупрессивная -терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях // Терапевтический архив. 2002. - N 7. - С. 22-26.
29. Смолянинов А.Б., Жаров Е.В., Козлов К.Л., Кириллов Д.А. Биологические основы применения стволовых клеток // Основы клеточной и генной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. М., 2005. - Гл. I. - С. 724.
30. Соколова Е.С., Тотолян Н.А., Клименко В.М. Изменения психоэмоционального состояния пациентов с рассеянным склерозом при лечении бетафероном // Нейроиммунология. Материалы XII всероссийской конференции. 2003.- Т. 1, N 2. - С. 135.
31. Тотолян Н.А. Бетаферон: 10 лет в клинической практике // Нейроиммунология. Материалы XII всероссийской конференции. 2003. -N З.-С. 56-58.
32. Тотолян Н.А., Скоромец А.А. Бетаферон: реальное лечение рассеянного склероза // Нейроиммунология. Материалы XII всероссийской конференции. 2003. - Т. 1, N 3. - С. 45-51.
33. Тотолян Н.А. Диагностика и дифференциальная диагностика идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы: Автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.13 / СПб. мед. ун-т им. И.П. Павлова. СПб., 2004. - 52 с.
34. Тотолян Н.А. Магнитно-резонансная томография в дифферкнциальной диагностике поражения головного мозга придемиелинизирующих и системных аутоиммунных заболеваниях // Журнал неврологии и психиатрии. 2005. - N 5. - С. 42-46.
35. Трофимова Т.Н., Тотолян Н.А. Особенности магнитно-резонансной диагностики поражения головного мозга при дебюте рассеянного склероза // Медицинская визуализация. 1999. -N 3. - С. 26-28.
36. Тютин JI.A., Трофимова Т.Н., Тотолян Н.А. Лучевые симптомы и синдромы поражения головного мозга в различные фазы течения рассеянного склероза // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2000. - Т. 45, N 3. - С. 55-59.
37. Шмидт Т.Е. Лечение рассеянного склероза // Русский медицинский журнал.-2001.-Т. 9, N7-8.-С. 322-328.
38. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. М.: Медицина, 2003. -160 с.
39. Яушева М.В., Матвеева Т.В., Кирилова Ю.А., Бабичева Н.Н. Качество жизни больных рассеянным склерозом // Нейроиммунология. Материалы XIII всероссийской конференции. 2004. - Т. II, N 2. - С. 123.
40. Запорожан В.Н., Бажора Ю.И. Стволовые клетки / Одесский государственный медицинский университет. Одесса: Одесский ГМУ, 2004. - 228 с.
41. Томпсон А. Дж., Полман К., Холфельд Р. Рассеянный склероз: клинические аспекты и спорные вопросы. / пер. с англ. Тотолян Н.А.; под ред. Скоромец А.А. СПб.: Политехника, 2001. - 422 с.
42. Avasarala J.R., Cross А.Н., Clofford D.B. et al. Rapid onset Mitoxantrone — induced cardiotoxicity in secondary progressive multiple sclerosis // Multiple sclerosis. 2003. -N 9. - Pp. 59-62.
43. Byrne E., Howells D. Stem cell therapies: a tale of caution // MJA. -2003.-Vol. 179.-Pp. 164-166.
44. Burt R.K., Kozak T. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: finding equipoise // Bone marrow transplantation. 2003. - N 32. - Pp. 45-48.
45. Burt R.K., Slavin S., Burns W.H., Marmont A.M. Induction of tolerance in autoimmune diseases by hematopoietic stem cell transplantation: getting closer to a cure? // Blood. 2002. - Vol. 99, N 3. - Pp. 768-784.
46. Burt R.K. New indications in stem cell sources in transplantation for autoimmune disease // Blood and Marrow Transplantation/ n.d. - N n.d. - Pp. 512.
47. Burt R.K., Traynor A.N., Pope R. et al. Treatment of autoimmune disease by intense immunosuppressive conditioning and autologous hematopoietic stem cell transplantation//Blood. 1998. - Vol. 92, N 10.-Pp. 3505-3514.
48. Brusaferri F., Candelise L. Steroids for multiple sclerosis and optic neuritis: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials // Neurology. -2000. N 247. - Pp. 435-442.
49. Chofflon M. Recombinant human interferon beta in relapsing-remitting multiple sclerosis // Europ. J. Neurol. 2000. - Vol. 7. - Pp. 369-380.
50. Coyle P.K. Hartung H.P. Use of interferon beta in multiple sclerosis: rational for dose- and frequency-dependent effects on clinical response // Multiple sclerosis. 2002. - N 8. - Pp. 2-9.
51. Comi G., Filippi M., Barkhof F. et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study // Lancet. — 2001. -N357.-Pp. 1576-1582.
52. Comi G., Colombo B. Starting disease-modifying treatment in multiple sclerosis // The international multiple sclerosis lournal. 2000. - Vol. 7, N 2. - Pp. 55-59.
53. Compston A., Coles A. Multiple sclerosis // Lancet. 2002. - N 359. -Pp. 1221-1231.
54. Confavreux C., Vukusic S., Moreau Т., Adeleine P. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis // The new England journal of medicine. -2000. Vol. 343. - Pp. 1430-1438.
55. Confavreux C., Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: implications for couselling and therapy // Current Opinion Neurology. 2002. - N 15.-Pp. 257-266.i
56. Dastidar P., Heinonen Т., Lehtimaki T et al. Volumes of brain atrophy and plaques correlated with neurological disability in secondary progressive multiple sclerosis // Neurological science. 1999. - N 165. - Pp. 36-42.
57. McDonald W.I., Comston A., Edan G et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International panel on the diagnosis of multiple sclerosis // Ann. Neurology. 2000. - Vol. 5. - Pp. 121-127.
58. O'Donoghue K., Nicholas M.F. Potential applications of stem cell: part 1 //Biologist.-2004.-Vol. 51, N3.-Pp. 125-129.
59. Edan G. Treatment of progressive forms of multiple sclerosis // Rev. Neurol.-2001.-N 157.-Pp. 1008-1013.
60. Fassas A., Anagnostopoulos A., Kazis A. et al. Autologous stem cell transplantation in progressive multiple sclerosis. An interim analysis of efficacy // Clinical immunology. 2000. - N 20. - Pp. 24-30.
61. Fassas A. Autologous stem cell transplantation in treatment of multiple sclerosis: where we stand and future prospects // International journal of hematology. 2002. - N 76. - Pp. 223-225.
62. Fassas A., Passweg J.R., Anagnostopoulos A. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis // Bone marrow transplantation. 2001. -Vol 27.-Pp. 4-12.
63. Fassas A., Passweg J.R., Anagnostopoulos A. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. A retrospective multicenter study // Neurology. 2002. -N 249. - Pp. 1088-1097.
64. Fassas A., Anagnostopoulos A., Kazis A. et al. Peripheral blood stem cell transplantation in treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study // Bone marrow transplantation. 1997. -N 20. - Pp. 631-638.
65. Fassas A., Kimiskidis V.K. Stem cell transplantation for multiple sclerosis: what is the evidence? // Blood reviews. 2003. - N 17. - Pp. 233-240.
66. Ge Y., Grossman R.I., Udupa J.K. et al. Brain atrophy in relapsing-remetting multiple sclerosis and secondary progressive multiple sclerosis: longitudinal quantitative analysis // Radiology. 2000. - N 214. - Pp. 665-670.
67. Gonsette R.E. Mitoxantrone immunotherapy in multiple sclerosis // Multiple sclerosis. 1996. -N 1. - Pp. 329-332.
68. Gonsette R.E. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: when and how to treat? // Neurol Scientific. 2003. - N 206. - Pp. 203-208.
69. Goodin D.S., Arnason B.G., Coyle P.K. et al. The use of mitoxantrone (Novantrone) for the therapeutics and technology assessment subcommittee of the American Academy of Neurology //Neurology. 2003. -N 61. - Pp. 1332-1338.
70. Hartung H.P., Gonsette R., Konig N. et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo controlled, double - blind, randomesed, multicentre trial // The Lancet. - 2002. - Vol. 360. - Pp. 2018-2025.
71. Hartung H.P., Kieseier B.C. Targets for the therapeutic action of interferon-beta in multiple sclerosis // Ann Neurol. 1996. - N 40. - Pp. 825-826.
72. Kieseier B.C., Hartung H.P. Current disease-modifying therapies in multiple sclerosis // Semin. Neurol. 2003. -N 23. - Pp. 133-146
73. Kozak Т., Hardova E., Pit'ha J. et al. High-dose immunosuppressive therapy with PBPC support in the treatment of poor risk multiple sclerosis // Bone marrow transplantation. 2000. - N 25. - Pp. 525-531.
74. Kurtzke J.F. Anew scale for evaluating disability in multiple sclerosis // Neurology. 1955. - Vol. 5. - P. 580-583.
75. Mancardi G.L., Saccardi R., Filippi M. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation suppresses Gd-enhanced MRI activity in MS // Neurology.-2001.-N57.-Pp. 62-68.
76. Mandalfmo P., Rice G., Klein J.L. et al. Bone marrow transplantation in multiple sclerosis // Neurology. 2000. - N 247. - Pp.691-695.
77. Marmont A.M. Stem cell transplantation for severe autoimmune diseases: progress and problems // Haematologica. 1998. - N 83. - Pp. 733-743.
78. Marmont A.M. New horizons in the treatment of autoimmune diseases: immunoablation and stem cell transplantation // Annu. Rev. Med. 2000. - N 51. -Pp. 115-134.
79. Mauch E., Kornhuber H.H. Immunosuppressive therapy of multiple sclerosis with Mitoxantrone 11 Fortschr Neurology Psychiatry. 1993. - Vol.61, N 12.-Pp. 410-417.
80. Millefiorini E., Gasperini C., Pozzilli C., et al. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24 month clinical and MRI outcome // Neurology. 1997. - N 244. - Pp. 153-159.
81. Montu M.B. Arruda W.O., Oliveira M.S., Ramina R. Mitoxantrone in secondarily progressive multiple sclerosis // Arq Neuropsiquiatr. 2005. - Vol. 63 N2-A.-Pp. 225-227.
82. Muraro P.A., Martin R. Immunological questions on hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis // Bone marrow transplantation. 2003. -N32.-Pp. 41-44.
83. Nash R.A., Bowen J.D., McSweeney P. A. et al. High-dose immunosuppressive therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation for severe multiple sclerosis // Blood. 2003. - Vol. 102, N 7. - Pp. 2364-2371.
84. Nash R.A., Bowen J.D., McSweeney P.A. et al. Treatment of severe multiple sclerosis (MS) with high-dose immunosuppressive therapy (HDIT) and autologous stem cell transplantation // Blood. 2001. - Vol. 98, N 11. - Pp. 687696.
85. Nevessignsky M.T., Ferster A. Haematopoietic stem cell transplantation for severe autoimmune diseases: new perspectives // Nephrol Dial Transplant. — 2006.-Vol. 21.-Pp. 1154-1157.
86. Noseworthy J.H., Lucchinetti C., Rodriguez M. et al. Multiple sclerosis // The new England journal of medicine. 2000. - Vol. 343, N 13. - Pp.938-952.
87. Openshard H., Stuve O., Antel J.P. et al. Multiple sclerosis flares associated with recombinant granulocyte colony-stimulating factor // Neurology. — 2000. N 54. - Pp.2147.-2150.
88. Openshard H., Nash R.A., McSweeney P.A. High-dose immunosuppression and hematopoietic stem cell transplantation in autoimmune disease: clinical review // Biology of blood and marrow transplantation. 2002. -N8.-Pp. 233-248.
89. Pozzilli C., Romano S., Cannoni S. Epidemiology and current treatment of multiple sclerosis in Europe today // Journal of rehabilitation research and development. 2002. - Vol. 39, N 2. - Pp. 175-186.
90. Polman C.H., Reingold S.C., Edan G. et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald criteria" // Ann. Neurol. -2005. Vol. 58. - P. 840-846.
91. Polman C.H. Interferon beta-lb and secondary-progressive multiple sclerosis // The international multiple sclerosis journal. 1999. - Vol. 5, N 2. - Pp. 40-43.
92. Poser C.M., Paty D.W., Scheinberg L. et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis. Guidelines for research protocols // Ann. Neurology. 1983. -Vol. 13.-Pp. 227-231.
93. Rensel M.R., Cohen J.A. Current approaches to managing multiple sclerosis // Women's health in primary care. -2000. Vol. 3, N 6. - Pp. 417-431.
94. Rice G.P., Nocolle E., Ebers G. et al. Long term safety, compliance and evolution of neutralizing antibodies in multiple sclerosis patients treated with interferon beta 1-b // Multiple sclerosis. 2001. - N 7 (suppl. 1). - Pp. 54-62:
95. Rudick R.A., Cohen J.A., Weinstock-Guttman B. et al. Management of multiple sclerosis // The new England journal of medicine. 1997. - Vol. 337, N 27.-Pp. 1604-1610.
96. Saccardi R., Mancardi G.L., Solari A. et al Autologous HSCT for severe progressive multiple sclerosis in multicenter trial: impact on .disease activity and quality of life // Blood. 2005. - Vol. 105, N 6. - Pp. 2601-2607.
97. Samkoff L.M. Multiple- sclerosis: update on treatment // Hospital physician. 2002. -N 3. - Pp.21-27.
98. Scott L.J., Figgitt D.P. Mitoxantrone: a review of its use in multiple sclerosis // CNS Drugs. 2004. - Vol. 18, N 6. - Pp. 379-396.
99. Simon J.H., Jacobs L.D., Campion M.K. et al. A longitudinal study of brain atrophy in relapsing multiple sclerosis: the Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG) // Neurology. 1999. - N 53. - Pp. 139-148.
100. Steinman L. Multiple Sclerosis: a two-stage disease // Nat. Immunol. -2001.-N2.-Pp. 762-764.
101. McSweeney P.A. Hematopoietic stem cell transplantation for severe autoimmune diseases // Hematology. 2003. - N n.d. - Pp. 379-387/
102. Tannock I.F., Osoba D., Stocler M.R. Mitoxantrone // Jornal of clinical oncology. 1996.-Vol. 317.-H. 1534-1535.
103. Tyndall A. Haematological stem cell transplantation in the treatment of severe autoimmune diseases: first experiences from- an international project // Rheumatology. 1999. -N 38. - Pp. 774-776.
104. Tyndall A., Fassas A., Passweg J., et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases feasibility and transplant-related mortality // Bone marrow transplantation. - 1999. - N 24. - Pp.729-734.
105. Tyndall A., Gratwohl A. Immune ablation and stem cell therapy in autoimmune diseases Clinical experience // Arthritis research. - 2000. - N 2. - Pp. 276-280.
106. Tyndall A., Passweg J., Gratwohl A. Hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of severe autoimmune diseases 2000 // Ann rheumatology disease. 2001. -N 60. - Pp. 702-707.
107. Walther E.U., Hohlfeld R. Multiple sclerosis: side effects of interferon beta therapy and their management // Neurology. 1999. - N 53. - Pp. 1622-1627.