Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Динамика клинических, инструментальных и лабораторных показателей у больных рассеянным склерозом в ранние сроки после высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых к

На права» описи

V

КАРТАШОВ АНДРЕИ ВЛАДИСЛАВОВИЧ

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ, ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ

СКЛЕРОЗОМ В РАННИЕ СРОКИ ПОСЛЕ ВЫСОКОДОЗНОЙ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ АУТОЛОГИЧНЫХ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005538567

1 4 НОЯ 2013

Москва - 2013

005538567

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппонепты:

Доктор медицинских наук, профессор ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ

Доктор медицинских паук, профессор Серяков Александр Павлович

ФГБУ "Московский научно-

исследовательский онкологический

институт имени П.А. Герцена"

Министерства здравоохранения РФ

Ведущая организация: ФГКУ « Главный военный клинический госпиталь им. Академика H.H. Бурденко» Минобороны России

Защита состоится «Ь » J t^MV-1 20Фг. в <ИМ» часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.123.01 при ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова» Минздрава РФ по адресу: 105203 г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИУВ ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова» Минздрава РФ ул. Нижняя Первомайская, 65

Автореферат разослан «01 » УчХ-уЛу^^_2013г.

Учёный секретарь совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, ученой степени доктора наук

доктор медицинских наук, профессор Матвеев Сергей Анатольевич

Мельниченко Владимир Ярославович

Кузнецов Алексей Николаевич

Шалыгин Леонид Дмитриевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Рассеянный склероз (PC) является одной из наиболее социально значимых проблем современной неврологии. Повышенное внимание к проблемам рассеянного склероза связано с тем, что это заболевание поражает, в основном, лиц молодого возраста и почти с неизбежностью приводит к шгоалидизации [Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И.А., 2004]. По данным исследований PC занимает третье место по заболеваемости среди болезней центральной нервной системы (ЦНС). В мире PC страдает более 3 млн человек, в России 35 - 50 больных на 100 000 населения [Яхно H.H., Шмидт Т.Е., 2003]. Около 15% больных с самого начала имеют неуклонно прогрессирующий тип течения рассеянного склероза с быстрым нарастанием инвалидности [Thompson A.J, Miller D.H., 1997]. Причины возникновения PC в настоящее время остаются неизвестными. Ведущую роль в развитии патогенеза данного заболевания играют аутоиммунные процессы, направленные против миелиновой оболочки собственных клеток ЦНС, что и приводит к клиническим проявлениям [Zajicek J., Freeman J., Porter В., 2007].

По данным ряда исследований показано, что регулярное использование препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) безопасно и позволяет достоверно уменьшить частоту и тяжесть обострений за счет снижения активности аутоиммунного процесса, а также в некоторой степени замедлить темпы прогрессирования инвалидизации [Trapp B.D., Peterson J., 1998]. Однако, существующие в настоящее время методы лечения PC обладают рядом побочных эффектов и при длительном применении не позволяют достичь устойчивых терапевтических результатов.

Выключение в связи с инвалидизацией большого числа трудоспособных людей из активной жизни, высокая стоимость диагностики, лечения, реабилитации и социальной помощи делают проблему PC социально и экономически значимой и определяют необходимость поиска новых методов лечения заболевания [Яхно H.H., Шмидт Т.Е., 2003].

Важным достижением в лечении PC явилось внедрение в практику высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток (ВДИТ + ТСКК) - одной из многообещающих стратегий лечения данного заболевания, отражающей современные тенденции подхода к решению данной проблемы в области неврологии и гематологии. ВДИТ+ТСКК - патогенетический метод лечения PC, при котором пациенту после индукции глубокой депрессии иммунной системы вводят предварительно заготовленные аутологичные стволовые кроветворные клетки (СКК) периферической крови [Новик A.A., 2004]. Положительные изменения неврологического статуса, картины МРТ головного мозга и показателей иммунологического статуса могут свидетельствовать об эффективности данного метода лечения и открывают большие перспективы в лечении различных форм и стадий PC.

В связи с этим, актуальной является необходимость в проведении оценки клинических и лабораторных и инструментальных показателей для уточнения степени восстановления больных PC после проведения ВДИТ + ТСКК.

Цель исследования

Оценить динамику клинических, инструментальных и лабораторных показателей у больных рассеянным склерозом до и в ранние сроки после высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток для оптимизации алгоритма лечения.

Задачи исследования

1. Оценить неврологический статус пациентов до и в ранние сроки после ВДИТ+ТСКК при различных формах PC и видах проведенной трансплантации СКК.

2. Оценить динамику результатов МРТ у больных PC в ранние сроки после ВДИТ+ТСКК при различных формах PC и видах проведенной трансплантации СКК.

3. Изучить показатели клеточного и гуморального иммунитета пациентов в ранние сроки после проведения ВДИТ+ТСКК при различных формах РС.

4. Оптимизировать алгоритм лечения пациентов РС с использованием ВДИТ+ТСКК.

Научная новизна

Впервые в данной работе представлена возможность комплексного подхода к диагностике РС у больных в ранние сроки после высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток с использованием клинических, инструментальных и лабораторных методов.

Показана значимость применения методов лабораторной диагностики, характеризующей количественное и функциональное состояние гуморального и клеточного звеньев иммунитета.

Изучена динамика показателей иммунного ответа, а также данных клинических и инструментальных методов обследования у больных РС в ранние сроки после высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток.

Оптимизирован алгоритм лечения пациентов с различными формами РС при использовании высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток.

Показана эффективность ранней трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клеток при высокодозной иммуносупрессивной терапии.

Научно-практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют точнее прогнозировать течение и дальнейшее развитие заболевания, способствуют применению метода высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток как одного из современных методов лечения РС.

Изученные в динамике показатели иммунного ответа, а также данные клинической картины, инструментальных методов обследования у больных РС в ранние сроки после высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток свидетельствуют о положительном влиянии данного вида лечения на чеченце заболевания.

Проведение ранней трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клеток после высокодозной иммуносупрессивной терапии у больных РС оказывает стабилизирующее влияние на клиническое течение, лабораторные параметры и показатели картины МРТ. Полученные данные имеют существенное значение в комплексной оценке эффективности и выборе тактики лечения больных рассеянным склерозом и могут быть использованы в практической деятельности врача.

Положения, выносимые на защиту

1. Оценка неврологического статуса после ВДИТ+ТСКК является целесообразным и рациональным методом обследования пациентов РС для определения прогноза заболевания и динамики неврологических изменений на фоне данного вида лечения.

2. Характеристика динамики количества, размеров и активности очагов демиелинизации в веществе головного мозга по данным МРТ у больных РС после ВДИТ+ТСКК позволяет оценить полноту ответа на проводимое лечение.

3. У больных РС вне зависимости от формы течения заболевания в ранние сроки после ВДИТ+ТСКК иммунологические показатели имеют незначительные кратковременные отклонения, что характеризует безопасность данного метода.

Апробация работы Основные положения диссертации обсуждены на межкафедральном совещании кафедры внутренних болезней, кафедры гематологии и клеточной

терапии, и кафедры неврологии с курсом нейрохирургии Института усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова».

Материалы диссертации доложены на российских конференциях: «Актуальные проблемы клинической неврологии» (г. Санкт-Петербург, 2009г.), X всероссийском съезде неврологов (г. Нижний Новгород, 2012г.), международных конференциях: «Актуальные проблемы неврологии, настоящее и будущее» (Украина, г. Судак, 2009г.), ENS (Италия, г. Милан, 2009г.), COSTEM (Германия, г. Берлин, 2011г.), EFNS (Швейцария, г. Женева, 2010г.; Венгрия, г. Будапешт, 2011г.; Швеция, г. Стокгольм, 2012г.).

Результаты научной работы применяются в практике отделений терапии, неврологии и гематологии Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова, используются в преподавании на кафедре неврологии с курсом нейрохирургии и на курсах профессиональной переподготовки врачей Института усовершенствования врачей Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова.

Публикации

Материалы работы отражены в 14 научных публикациях, 3 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах, состоит из оглавления, введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 141 источіпік, из них - 32 на русском и 109 на иностранных языках. Работа содержит 34 рисунка и 40 таблиц.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Общая характеристика выборки

В исследование было включено 154 больных PC, находившихся на лечении в ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России с 2007 по 2012 годы, которым проводилось лечение с использованием высокодозной

иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток (ВДИТ+ТСКК).

Мужчин 75 (49%), женщин 79 (51%). Средний возраст больных составил 31,1±3,85 года, а средняя продолжительность заболевания 8,5±4,76 лет.

В исследование были включены пациенты, соответствовавшие следующим требованиям протокола трансплантации (см. приложение 1):

1. Верифицированный диагноз рассеянный склероз;

2. Возраст пациентов от 18-55 лет;

3. Отсутствие эффективности от проводимой ранее иммуносупрессивной терапии;

4. Значение по шкале EDSS от 1.5 до 8.0 баллов;

5. Отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний;

6. Отсутствие ВИЧ-инфекции;

7. Письменное согласие на участие в исследовании.

В исследование не включались пациенты с тяжелой сопутствующей патологией внутренних органов, психическими расстройствами.

Диагноз PC устанавливался в соответствии с критериями Mc'Donald et all., 2001.

В зависимости от типа течения заболевания, больные были разделены на группы пациентов с ремиттирующим типом течением PC (РФ PC), первично - прогрессирующим типом течения PC, вторично-прогрессирующим типом течения PC и прогрессирующим типом течения с обострениями (рисупок 1).

С учетом патогенетической схожести больные с первично-прогрессирующим и вторично-прогрессирующим типом течения PC, а также группа пациентов PC прогрессирующим типом течения с обострениями были условно объединены в группу прогрессирующего типа течения PC (ПФ PC).

В итоге, разделение двух групп больных на РФ PC и ПФ PC, обусловлено различиями в иммуиопатогенезе данных типов течения PC и характером ответа на проведенное лечение.

Из 154 пациентов, включенных в исследование, страдающих РФ РС - 72 (46,8%), страдающих ИФ РС - 82 (53,2%). При этом, у 70 (97,2%) больных РФ РС заболевание находилось вне стадии обострения.

У всех пациентов указанных групп отмечена ограниченная эффективность предшествующей терапии ПИТРС и/или иммуносупрессивной терапии.

Включенные в исследование пациенты были разделены на несколько категорий: в зависимости от пола, возраста, степени инвалидизации, типа течения заболевания (ремитирующее или прогрессирующее), а также вида предстоящей трансплантации (ранняя трансплантация, этапная трансплантация).

Форма течения РС Количество больных (п=154)

Абсолютное количество %

Ремитирующее течение (РФ РС) 72 46,8

Прогрессирующее течение (ПФ РС) Первично-прогрессирующее (ПП) Вторично-прогрессирующее (ВП) Прогрессирующее с обострениями (Г1СО) 82 (всего) 27 47 8 53,2 (всего) 17,5 30,5 5,2

Рисунок 1. Распределение больных в зависимости от типа течения РС.

После окончания лечения больные, в соответствии с протоколом, проходили обследование для оценки его эффективности и определения состояния показателей иммунной системы и клинико-лабораторных показателей в следующих точках: ТІ (через 3 месяца после лечения), Т2 (через 6 месяцев), ТЗ (через 12 месяцев). Полученные показатели сравнивали с исходными данными.

На основании концепции о трансплантации СКК, программа проводимой терапии была разделена на три вида: раннюю трансплантацию (показатели индекса ЕБвБ от 1.5 до 3.0), этапную трансплантацию (показатели индекса ЕБЭЗ от 3.5 до 6.5) и трансплантацию спасения (показатели индекса ЕПвЯ от 7.0 до 8.5).

В зависимости от вида трансплантации (рисунок 4) были выделены 4 группы пациентов:

1. Пациенты РФ РС, которым проведена ранняя трансплантация при средних значениях индекса ЕБвЗ 2.5±0.5 (значения индекса 8СЫРР8 92±5) -46 (63,8%).

2. Пациенты РФ РС, которым проведена этапная трансплантация при средних значениях индекса ЕОЭв 4.5±0.5 (значения индекса вСЫРРв 84±3) - 26 (36,2%).

3. Пациенты ПФ РС, которым проведена ранняя трансплантация при средних значениях индекса ЕІ^ 4.0±0.5 (значения индекса 8СШРР8 87±3) - 26 (33,7%).

4. Пациенты ПФ РС, которым проведена этапная трансплантация при средних значениях индекса Е088 5.5±0.5 (значения индекса 8СРТРР8 80±4)-51 (66,3%).

Ранняя Этапная

транспланташш трансплантацня

Рисунок 2. Распределение больных в зависимости от вида трансплантации.

Трансплантация спасения проведена 5 (3,24%) пациентам из группы ПФ РС при средних значениях индекса ЕБЯЗ 7.5±0.5 (значения индекса

8СШРР8 59±6). Пациентам из группы РФ РС данный вид трансплантации не проводился. В связи с небольшим количеством исследуемых данной группы оценка показателей на фоне проводимой терапии не проводилась.

Характеристика клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования больных РС Оценка определения спектра и выраженности симптомов проводилась на основании клинического (оценка соматического и неврологического статуса) и лабораторно-инструмелтального обследования больных.

В работе использованы методы шкальной оценки инвалидизации пациентов РС (шкала ЕВЗЭ) и шкала оценки неврологического статуса ВСШРРБ, а также метод проточной цитофотометрии для определения иммунологического статуса, и МРТ головного мозга с контрастным усилением «Ма£пеу1з1:».

Шкала ипвалиднзацнн ЕБвв предложена I. Кипгке и соавт. и применяется у больных РС для анализа степени выраженности неврологического дефицита и инвалидизации.

Положительной динамика неврологических нарушений считалась при снижепии индекса на 0,5 балла и более. За стабилизацию показателей принималось отсутствие изменений по шкале ЕБвЗ. Отрицательной динамикой считалось увеличение индекса на 0,5 балла и более.

Шкала оценки неврологического статуса вСМРРБ применяется у больных РС также для анализа степени выраженности неврологического дефицита.

Положительной динамика неврологических нарушений считалась при увеличении индекса на 1 балл и более. За стабилизацию показателей принималось отсутствие изменений по шкале вСЫРРЗ. Отрицательной динамикой считалось снижение индекса на 1 балл и более.

Магнитно-резонансная томография (с применением внутривенного

контрастирования «МаяпеухвЬ)) головного и спинного мозга является

высокоэффективным методом, необходимым для выявления очагов

11

демиелинизации. MPT головного и спинного мозга проводилось с обязательным введением контрастного вещества, преимуществами которого являются возможность оценить наличие очагов, их количество и размеры, перифокальные реакции, характерное топографическое распределение очагов, степень накопления контрастного вещества для оценки активности процесса, определенные этапы эволюции очагов и их динамику, эффективность лечения. Магнитно-резонансную томографию проводили на MP томографе «Gyroscan Intera» (Philips) с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл. Стандартный объем MP-томографии включал: получение аксиальных срезов в T2\tse, T2\flair импульсной последовательности, коронарных срезов в импульсной последовательности T2\flair, сагиттальных и аксиальных срезов в TlVtse последовательности до и после контрастного усиления (КУ).

Динамику МРТ считали положительной, если в очагах не регистрировалось наблюдаемое до лечения накопление контрастного вещества, уменьшалось количество очагов и (или) их размеры. Динамику считали отрицательной при появлении новых очагов, накапливающих контрастное вещество, увеличении их количества и (или) размеров. За стабилизацию изменений принимали состояния, при которых не наблюдалось изменений количества очагов, их размеров и активности.

Метод проточной цитофотометрии основан на прохождении

следующих одна за другой клеток в потоке жидкости через оптический или

электронный датчик. Метод необходим для оценки показателей

иммунологического статуса, таких как: общее количество лейкоцитов, общее

количество лимфоцитов, гранулоцитов, моноцитов, уровень Т-лимфоцитов,

фенотипирование лимфоцитов (субпопуляции CD4, CD8, CD19, CD16, CD56,

активированных CD4+ HLA-DR+ и CD8+ HLA-DR+, регуляторных

CD4+CD25+, субпопуляций CD4+, CD45RO+ и

CD4+CD45RA+, CD8+CD45RO+ и CD8+CD45RA+), уровень В-лимфоцитов,

определение уровня иммуноглобулинов классов IgG, IgA, IgM и

иммунорегуляторного индекса. В настоящей работе выбрана схема

12

исследования иммунного статуса по следующим показателям: общее количество лейкоцитов, общее количество лимфоцитов, уровень Т- и В-лимфоцитов, уровень CD4 и CD8 Т-лимфоцитов, определение уровня иммуноглобулинов классов IgG и иммунорегуляторного индекса.

Поскольку затруднительно выделить изменения клеточного состава, относящиеся к улучшению в иммунологическом статусе больных, в данном случае положительными считали результаты изменений в неврологическом статусе (шкала инвалндизации EDSS и шкала оценки неврологического статуса SCRIPPS) и/или картине МРТ. За стабилизацию принимались нормативные показатели клеточного и гуморального иммунитета по отношению к популяционной норме. Отрицательными изменениями считались низкие по отношению к уровню популяционной нормы показатели клеточного и гуморального иммунитета.

Характеристика метода высокодозной шшуносупрессивной терапии с трансплантацией стволовых кроветворных клеток.

Всем пациентам, включенным в исследование, проведена ВДИТ+ТСКК в соответствии с рекомендациями ЕВМТ (Европейская группа трансплантации костного мозга).

Первый этап ВДИТ+ТСКК - мобилизация: получение СКК из периферической крови пациента. При помощи клеточного сепаратора «Haemonetics MCS+» получали СКК (с иммунофенотипом CD34+) из периферической крови. Для мобилизации СКК предварительно использовался Циклофосфан в дозе 4 г\м2 поверхности тела. Затем, с целью получения более высокого содержания клеток CD34+ вводился гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) в дозе 10 мкг\кг\сутки. Инфузня СКК периферической крови проводилась внутривенно капельно после премедикации антигистаминными препаратами и метилпреднизолоноом на фоне введения больших доз кристаллоидных растворов (2-3 л\м2\сутки) для профилактики нарушения функции почек.

Второй этап ВДИТ+ТСКК - кондиционирование. Задача данного этапа - обеспечить глубокую депрессию иммунной системы. Для проведения кондиционирования использовался стандартный протокол высокодозной иммуноаблятивной терапии (BEAM), включающей в себя введение химиопрепаратов: Кармустин (Бикну), Этопознд, Цитозар и Мельфалан (см. приложение №1). Дни до трансплантации обозначаются со знаком «минус» (Д-5, Д-4 и т.д.), день инфузни СКК периферической крови - как Д-0, дни после трансплантации - со знаком «плюс» (Д+1, Д+2 и т.д.). Во время кондиционирования необходимы адекватная гидратация и эффективная антиэметическая терапия.

Третий этап ВДИТ+ТСКК - восстановление кроветворения. После кондиционирования в Д-0 осуществлялась аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток для восстановления кроветворения и иммунной системы. В целях деплеции Т-лимфоцитов в 1-й и 2-й дни после трансплантации большинству пациентов вводили антитимоцитарный иммуноглобулин в суммарной дозе 60 мг\кг.

Четвертый этап ВДИТ+ТСКК - профилактика и лечение осложнений. Вскоре после окончания кондиционирования у больного развивается аплазия костного мозга, которая проявляется глубокой панцитопенией периферической крови и продолжается в среднем 4 недели. Этот период опасен развитием тяжелых осложнений (инфекционных, геморрагических, обусловленных токсическим эффектом кондиционирования). Назначение Г-КСФ после окончания этапа кондиционирования и связанной с ним глубокой панцитопенией периферической крови приводила к более быстрому восстановлению гемопоэза.

Методы статистической обработки полученных результатов На каждого пациента заполняли информационную карту, в которую вносили паспортные данные пациента, данные анамнеза, результаты клинического осмотра и инструментальных исследований, их динамику в

процессе лечения, проведенное лечение, его особенности и результаты. По каждому больному формулировали особенности клинического наблюдения.

Результаты исследований были внесены в электронные таблицы Microsoft Excel.

Обработка полученных результатов проводилась с использованием методов математической статистики. Проверка гипотезы о нормальном распределении генеральной совокупности проводилась с использованием критерия согласия Пирсона (%2). На основании проведенных вычислений выявлено, что генеральные совокупности распределены нормально.

При представлении данных на гистограммах и в таблицах, использовался 95% доверительный интервал (р < 0,05) для среднего значения показателей выборки. Отличия считались достоверными при р < 0,05.

Показатели последующих точек исследования сравнивали с предыдущими значениями и с точкой «О» (Т - скрининг).

Сравнение двух независимых выборок проводилось с использованием критерия Стьюдента (t-критерий) при условии, что генеральные дисперсии были равны между собой. Для оценки t - наблюдения сравниваются с t -критичесткой при уровне значимости р=0,05.

Для оценки степени связи признаков использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs). В результате составления двух последовательностей рангов вычислен коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs). Для оценки значимости корреляционной связи между признаками rs - наблюдения сравниваются с Т - критичесткой при уровне значимости р=0,05. Использовались следующие градации силы корреляционной связи: от 0 до <0,2 - нет связи; от 0,2 до <0,5 — слабая связь; от 0,5 до <0,8 - связь средней силы; >0,8 - сильная связь.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Динамика неврологического статуса до и в ранние сроки после ВДИТ+ТСКК

Оценка состояния больных РС до проведения ВДИТ +ТСКК проводилась непосредственно перед началом лечения и включала оценку показателей с использованием шкал ЕВ 8 8 (на основании концепции Российской кооперативной группы изучения ВДИТ при РС) и вСИРРв.

После ВДИТ+ТСКК 154 больным РС проведена сравнительная оценка динамики неврологического статуса в точках исследования 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев также с использованием шкал Р.Г)8Б и БСШРРЗ, что позволило определить степень изменений в неврологическом статусе на фоне примененной терапии.

В рамках исследования дана оценка изменений неврологического статуса в течение 12 месяцев после ВДИТ+ТСКК среди пациентов в зависимости от формы течения заболевания и вида проведенной трансплантации (рисунки 3,4).

і Положительная динамика

Стабилизация

80% 50 ¡69,5%)

60%

40% 20 (27,8%)

20% 0% ш 2 (2,7%)

Общее число пациентов. %

Рисунок 3. Результаты лечения больных РФ РС после перенесенной ВДИТ+ТСКК в течение 12 мес (по данным шкалы ЕОЗБ).

В течение 12 месяцев после проведенной терапии положительная динамика отмечена у 20 (27,8%) больных, стабилизация - у 50 (69,5%), отрицательная динамика зарегистрирована у 2 (2,7%) пациентов группы РФ РС.

50% 40% 30% 20% 10%

69 (84,1%)

11 (13,4%)

■ Положительная дгшамнка Стабилизация

:: Отрицательная динамика

2 (2,4%)

Общее число пациентов. % Рисунок 4. Результаты лечения больных ПФ РС после перенесенной ВДИТ+ТСКК в течение 12 мес (по данным шкалы ЕЭЭЗ).

В течение 12 месяцев после проведенного ВДИТ+ТСКК положительная динамика выявлена у 11 (13,4%) пациентов, стабилизация - у 69 (84,1%), отрицательная динамика отмечена у 2 (2,4%) пациентов группы ПФ РС.

100%

] 80% 60% 59%

40%

20% Л' - У;.

0% • V .>.-•, • ••

о%

41%

Ранний видТСКК

4%

91%

5%

Поздний вид ТСКК

^ отрицательная динамика стабилизация

Рисунок 5. Результаты лечения больных РФ РС в зависимости от вида перенесенной ВДИТ+ТСКК в течение 12 мес (по данным шкалы ЕВЗЭ).

100% 80% 60% 40% 20% 0%

5%

64%

■ 3%

93%

31%

Ранний вид ТСКК

Поздний вид ТСКК

'л. отрицательная динамика

стабилизация

Рисунок 6. Результаты лечения больных ПФ РС в зависимости от вида перенесенной ВДИТ+ТСКК в течение 12 мес (по данным шкалы Н085).

Анализ полученных данных показал (рисунки 5,6), что в период наблюдения среди пациентов группы РФ РС, перенесших ранний вид трансплантации СКК, положительный результат лечения отмечен у 18 (41%) человек, клиническая стабилизация показателей неврологического статуса выявлена у 28 (59%) случаев. Клинического ухудшения у больных в данной группе не зарегистрировано.

Среди пациентов группы РФ РС, перенесших этапный вид ГСКК, положительная динамика в неврологическом статусе при сравнении с исходными значениями отмечена у 2 (5%) больных, клиническая стабилизация показателей неврологического статуса выявлена у 22 (91%) человек. Клиническое ухудшение зарегистрировано в 2 (4%) случаях (отмечено нарастание индекса ЕОЗБ).

По данным обследования пациентов группы ПФ РС, перенесших ранний вид трансплантации СКК, положительный результат лечения отмечен у 8 (31%), клиническая стабилизация показателей неврологического статуса выявлена у 17 (64%) больных. Клиническое ухудшение зарегистрировано у 1 (5%) человека (отмечено нарастание индекса ЕБЯЗ).

Среди пациентов группы ПФ РС, перенесших этапный вид ТСКК, положительная динамика в неврологическом статусе при сравнении с исходными значениями отмечена у 3 (4%) больных, клиническая стабилизация показателей неврологического статуса выявлена у 47 (93%) человек. Клиническое ухудшение зарегистрировано в 1 (3%) случае (отмечено нарастание индекса ЕОЭЗ).

Таким образом, оценка динамики неврологического статуса пациентов (за 12 месяцев после ВДИТ+ТСКК по виду проведенной трансплантации) свидетельствует о том, что число положительных ответов на лечение превалирует у пациентов в 1руппе РФ РС - 18 (41%) при сравнении с группой пациентов ПФ РС - 8 (31%), которым проведен ранний вид трансплантации. Количество положительных ответов на лечение в группах

РФ РС и ПФ РС, которым проведен этапный вид трансплантации, существенно не различается.

Стабилизация в неврологическом статусе пациентов в ответ на проведенное лечение при этапном виде трансплантации преобладала в группе пациентов ПФ РС - 47 (93%) (в группе пациентов РФ РС - 22 (91%)). Выраженных отличий количества ответов на лечение по типу стабилизации среди пациентов РФ РС и ПФ РС, которым проведена ранний вид трансплантации, не выявлено.

Стоит отметить, что клинического ухудшения в группе пациентов РФ РС при раннем виде трансплантации не отмечено. Тогда как в 2(4%) случаях в группе РФ РС, которым проведен этапный вид трансплантации отмечено нарастание индекса 1:1088, расцененное как клиническое ухудшение.

В группе пациентов ПФ РС ухудшения отмечено в 2 случаях, как при раннем (1 человек (5%)), так и при этапном виде (1 человек (3%)) трансплантации.

В рамках исследования проведен анализ динамики выраженности неврологических нарушений под влиянием ВДИТ+ТСКК с использованием шкал оценки неврологического дефицита ВБвв и 8С111РР8 среди пациентов в зависимости от формы течения заболевания и вида проведенной трансплантации (рисунки 7-9).

На рисунке 7 отображены средние значения выраженности неврологического дефицита по шкапе ЕБвЗ у пациентов групп РФ РС и ПФ РС, зафиксированные в стандартных точках исследования.

6

4 ш ПФ РС

2

о

РФ РС

Рисунок 7. Динамика неврологического дефицита по шкале ЕОЗЭ после проведения ВДИТ+ТСКК.

При сравнении точек 0 и 12 месяцев после ВДИТ+ТСКК регистрировали статистически значимые положительные изменения в неврологическом статусе у пациентов группы РФ РС (рисунок 7, таблица 1). При сравнении остальных точек статистически значимых отличий не выявлено (р>0,05).

За 12 месяцев после проведенной терапии отмечено снижение средних показателей индекса ЕІЗБЗ у пациентов группы РФ РС на 0,7±0,011 баллов при сравнении с исходными значениями, что явилось статистически значимым положительным ответом на лечение (р=0,00675) (рисунок 7, таблица 1).

Таблица 1. Анализ динамики неврологического дефицита с использованием шкалы в группе РФ РС.

Переменная Показатели

Среднее Стандартное отклонение N ^критерий Р

ЕПЭЭ точка 0 2,52 1,49292

Е088 точка 3 мес 2,12 0,95658 72 1,57861 0,06332

ЕОвв точка 0 2,52 1,49292

ЕБ58 точка 6 мес 2,01 0,76912 72 1,56320 0,06136

ЕОвв точка 0 2,52 1,49292

ЕШ8 точка 12 мес 1,82 0,72067 72 3,55543 0,00675

ЕОвБ точка 3 мес 2,12 0,95658

ЕРвБ точка 6 мес 2,01 0,76912 72 1,51675 0,06358

ЕОвв точка 3 мес 2,12 0,95658

ЕБББ точка 12 мес 1,82 0,72067 72 1,56372 0,06267

ЕБвв точка б мес 2,01 0,76912

ЮБв точка 12 мес 1,82 0,72067 72 1,57271 0,07211

При сравнении точек 0 и 12 месяцев после ВДИТ+ТСКК также регистрировали значимые положительные изменения в неврологическом статусе у пациентов группы ПФ РС (табл. 3). При сравнении остальных точек статистически значимых отличий не выявлено (р>0,05).

Среди пациентов группы ПФ РС положительная динамика за 12 месяцев после ВДИТ+ТСКК проявлялась в снижении средних показателей индекса ЕБ88 на 0,4±0,014 баллов при сравнении с исходными значениями, что

также соответствует статистически значимому положительному ответу на лечение (р=0,00865) (рисунок 7, табл. 2).

Таблица 2. Анализ динамики неврологического дефицита с использованием шкалы EDSS в группе ПФ PC.

Переменная Показатели

Среднее Стандартное отклонение N Меритерий Р

EDSS точка 0 5,17 1,27117

EDSS точка 3 мес 4,81 1,382376 82 1,52266 0,08795

EDSS точка 0 5,17 1,272187

EDSS точка 6 мес 4,87 1,452188 82 1,51733 0,086385

EDSS точка 0 5,17 1,270001

EDSS точка 12 мес 4,79 1,524035 82 4,87502 0,00865

EDSS точка 3 мес 4,81 1,382376

EDSS точка 6 мес 4,87 1,452188 82 1,42167 0,06784

EDSS точка 3 мес 4,81 1,382376

EDSS точка 12 мес 4,79 1,524035 82 1,49873 0,05643

EDSS точка 6 мес 4,87 1,452188

EDSS точка 12 мес 4,79 1,524035 82 1,40764 0,06274

Проведен анализ выраженности неврологического дефицита по шкале ЕВ Я Б у пациентов группы РФ РС в зависимости от вида проведенной трансплантации.

Выявлено снижение иидекса ВОЯБ на 0,69±0,002 баллов при сравнении с исходными значениями у пациентов группы РФ РС при проведении раннего вида трансплантации СКК, что явилось статистически значимым результатом лечения (р=0,00324).

При сравнении с исходными значениями в группе пациентов РФ РС, которым проведен этапный вид трансплантации СКК отмечено снижепие значений ЕБЗБ на 0,7±0,003 баллов, что также оказалось статистически значимым событием (р=0,00183).

Уровень выраженности неврологического дефицита при этапном виде трансплантации СКК выше, чем в группе пациентов, которым проведен ранний вид трансплантации СКК.

Проведен анализ выраженности неврологического дефицита по шкале Г,1 у пациентов группы ПФ РС в зависимости от вида проведенной трансплантации.

Отмечено снижение индекса И >88 на 0,46±0,004 баллов при сравнении с исходными значениями у пациентов группы ПФ РС при проведении раннего вида трансплантации СКК, что соответствует статистически значимому результату проведенного лечения (р=0,00382).

При сравнении с исходными значениями в группе пациентов Г1Ф РС, которым проведен этапный вид трансплантации СКК отмечено снижение индекса ВО88 на 0,3б±0,002 баллов, что оказалось статистически значимым событием (р=0,00743).

Уровень выраженности неврологического дефицита при этапном виде трансплантации СКК выше, чем в группе пациентов, которым проведен ранний вид трансплантации СКК.

Результатом анализа статистических данных стало выявление достоверных различий в динамике неврологического дефицита, определяемых по шкале ЕОЭв в точках 0 и 12 месяцев у пациентов обеих групп. Клиническое улучшение за 12 месяцев исследования по данным индекса ЕББв наиболее выражено у пациентов в группе РФ РС, перенесших ранний вид трансплантации СКК.

На рисунке 8 отображены средние значения выраженности неврологического дефицита по шкале 8СК1РР8 у пациенток групп РФ РС и ПФ РС, зафиксированные в стандартных точках исследования.

100 пп , 94,2 95,1

95 90 85 80 75 70

0 мес 3 мес б мес 12 мес

Рисунок 8. Динамика неврологического дефицита по шкале 8СЯ1РР8 после проведения ВДИТ+ТСКК.

При сравпегага точек 0 и 12 месяцев после ВДИТ+ТСКК также регистрировали значимые положительные изменения в неврологическом статусе у пациентов группы РФ РС при сравнении с исходными значениями (табл. 3).

При обследовании через 12 месяцев после ВДИТ+ТСКК отмечено увеличение средних показателей индекса ЗОИРРв у пациентов в группе РФ РС на 4,38±0,4 балла при сравнении с исходными средними значениями, что также соответствует статистически значимому положительному ответу на лечение (р=0,00251) (рис. 8, табл. 3).

Таблица 3. Анализ динамики неврологического дефицита с использованием шкалы

БСИт в группе РФ РС.

Переменная Показатели

Среднее Стандартное отклонение N (-критерий Р

ЗСМРРБ точка 0 89,889 7,84274

БСЩРРЭ точка 3 мес 91,486 5,19477 72 1,59031 0,09491

БСШРРв точка 0 89,889 7,84274

ЗСМРРБ точка 6 мес 93,903 1,53970 72 1,52104 0,07784

вСЫРРв точка 0 89,889 7,84274

БСШРРв точка 12 мес 95,417 0,78273 72 5,89825 0,00251

БСШРРЗ точка 3 мес 91,486 2,56348

ЗСМРРЗ точка 6 мес 93,903 3,01167 72 1,55281 0,09562

БСШРРЗ точка 3 мес 91,486 2,67327

ЗСИРРЭ точка 12 мес 95,417 3,78326 72 1,57329 0,08458

ЗСШРРБ точка 6 мес 93,903 2,78361

ЗСШРРЭ точка 12 мес 95,417 4Д9813 72 1,48493 0,11152

В точках 3 и 6 месяцев после ВДИТ+ТСКК значимых измепений в неврологическом статусе у пациентов группы ПФ РС при сравнении с исходными показателями отмечено не было (табл. 4).

При обследовании через 12 месяцев после ВДИТ+ТСКК, отмечено увеличение средних показателей индекса ЗСШРРБ среди пациентов группы ПФ РС на 3,48±0,5 баллов при сравнении с исходными средними значениями, что также соответствовало статистически значимому положительному ответу на лечение (р=0,00367) (рис. 8, табл. 4).

Таблица 4. Анализ динамики неврологического дефицита с использованием шкалы ЗСЫРРБ в группе ПФ РС.

Переменная Показатели

Среднее Стандартное отклонение N критерий Р

БСШРРЗ точка 0 78,427 9,07585

БОШте точка 3 мес 79,122 9,36818 82 1,53131 0,08968

вСШРРв точка 0 78,427 9,07585

БСИРРв точка 6 мес 79,195 8,98344 82 1,57661 0,08654

ЭСШРРв точка 0 78,427 9,07585

ЯСШРРЯ точка 12 мес 82,024 11,1819 82 2,52081 0,00367

ЗСШРРЗ точка 3 мес 79,122 9,16252

ЗСШРРЭ точка 6 мес 79,195 10,0835 82 1,35672 0,07581

вСЯЛте точка 3 мес 79,122 10,8653

8СК1РРЗ точка 12 мес 82,024 9,82376 82 1,48711 0,07635

БСШРРБ точка 6 мес 79,195 10,37621

.ЧСШРРБ точка 12 мес 82,024 11,97363 82 1,56242 0,07637

Проведен анализ выраженности неврологического дефицита по шкале БСЫРРв у пациентов группы РФ РС в зависимости от вида проведенной трансплантации.

Увеличение индекса БСМРРБ на 5,0±0,001 баллов при сравнении с исходными значениями у пациентов группы РФ РС при проведении раннего вида трансплантации СКК явилось статистически значимым событием (р=0,00428).

В группе пациентов РФ РС, которым проведен этапный вид трансплантации СКК отмечено увеличение на 5,1 ±0,002 баллов при сравнении с исходными значениями, что также оказалось статистически значимым событием (р=0,00343).

Уровень выраженности неврологического дефицита при этапном виде трансплантации СКК выше, чем в группе пациентов, которым проведен ранний вид трансплантации СКК.

Проведен анализ выраженности неврологического дефицита по шкале ЭСШРРЯ у пациентов группы ПФ РС в зависимости от вида проведенной трансплантации.

Увеличение индекса БСМРРБ на б,7±0,004 баллов при сравнении с исходными значениями у пациентов группы РФ РС при проведении раннего вида трансплантации СКК оказалось статистически значимым результатом проведенной терапии (р=0,00484).

При сравнении с исходными значениями в группе пациентов РФ РС, которым проведен этапный вид трансплантации СКК отмечено увеличение на 5,2+0,003 баллов, что также оказалось статистически значимым событием (р=0,00б25).

Уровень выраженности неврологического дефицита при этапном виде трансплантации СКК выше, чем в группе пациентов, которым проведен ранний вид трансплантации СКК.

По результатам анализа выявлены достоверные различия в динамике неврологического дефицита после ВДИТ+ТСКК, определяемые по шкале 8СМРР8 в точках 0 и 12 месяцев у пациентов обеих групп. Клиническое улучшение за 12 месяцев после терапии по данным индекса 8СЛ1РР8 наиболее выражено у пациентов, страдающих РФ РС, перенесших ранний вид трансплантации СКК.

Таким образом, шкала 8СЫРР8 может быть включена в алгоритм проведения ВДИТ+ТСКК:

1. Для уточнения степени выраженности неврологического дефицита у пациентов с небольшими значениями индекса ЕБ88 (1.5-3.0) до проведения ВДИТ+ТСКК.

2. Для принятия решения о виде проводимой ТСКК при пограничных значениях индекса ЕЭ88.

3. Для более точной оценки динамики неврологического статуса у пациентов после проведения ВДИТ+ТСКК.

Оценка результатов данных МРТ до п в ранине сроки после проведения ВДИТ+ТСКК

Сравнительная оценка результатов МРТ у больных РС до проведения и в ранние сроки после ВДИТ+ТСКК позволила определить динамику изменений количества, размеров и активности очагов в веществе головного мозга на фоне данного вида лечения. В рамках исследования проведена оценка динамики картины МРТ головного мозга у 154 пациентов в зависимости от формы течения заболевания. Из них, 72 пациентов РФ РС и 82 пациентов ПФ РС.

В группе отобранных для изучения больных в 100% заболевание проявлялось очагами демиелинизации. Очаги имели овальную форму, располагались преимущественно перивентрикулярно и супратенториально по ходу лучистого венца.

У больных ПФ РС чаще наблюдалось слияние очагов, а также их 100% субтенториальная локализация. В отличие от этого, у больных РФ РС субтенториальная локализация очагов встречались только в 72%. Также у больных ПФ РС отмечалось статистически значимое преобладание поражения спинного мозга.

При обследовании группы больных РФ РС было установлено, что под влиянием ВДИТ+ТСКК терапии в раннем периоде наряду с исчезновением активных очагов в ряде случаев происходило уменьшение их размеров и количества. Однако если активность очагов исчезала в 100%, то уменьшение размеров имело место только в 19,4% наблюдений, а уменьшение количества - в 22,6%.

На рисунке 9 представлены результаты динамики картины МРТ в группе пациентов РФ РС после проведения ВДИТ+ТСКК.

60% -

20% 0%

83,3% 88,9% 88,9%

16,7% 1ЯНИ 11,1% J§sfesSsI

3 месяца

• отрицательная динамика чСтабилизация

8,3%

6 месяцев

12 месяцев

Рисунок 9. Динамика картины МРТ в группе пациентов РФ PC после проведения ВДИТ+ТСКК.

В точке «3 месяца» после проведения терапии у 12 (16,7%) больных группы РФ PC, отмечена положительная динамика МРТ картины. Стабилизация зафиксирована у 60 (83,3%) пациентов. Отрицательная динамика в данный период обследования не зарегистрирована.

В точке «6 месяцев» после проведения ВДИТ+ТСКК у 8 (11.1%) больных труппы РФ PC выявлена положительная динамика МРТ картины. Стабилизация зарегистрирована в 64 (88,9%) случаях. Отрицательная динамика в данный период обследования не наблюдалась.

В точке «12 месяцев» после проведения ВДИТ+ТСКК у 6 (8,3%) больных группы РФ PC зарегистрирована положительная динамика МРТ картины. Стабилизация зарегистрирована у 64 (88,9%) пациентов. Отрицательная динамика зафиксирована в 2 (2,7%) случаях, что явилось редким событием.

На рисунке 10 представлены результаты динамики картины МРТ в группе пациентов РФ PC после проведения ВДИТ+ТСКК.

0% 0% 2,4%

100% 80% 60% 40% 20% 0%

90 2% 95,1% 97,5%

9,7% мммшмша 4,8%

•отрицательная динамика 5 стабилизация

3 месяца

6 месяцев

12 месяцев

Рисунок 10. Динамика картины в группе пациентов ПФ РС после проведения ВДИТ+ТСКК.

В точке «3 месяца» после проведения ВДИТ+ТСКК у 8 (9,7%) больных группы ПФ РС зарегистрирована положительная динамика МРТ картины. Стабилизация зафиксирована у 74 (90,2%) пациентов. Отрицательная динамика в данный период обследования не зарегистрирована.

В точке «6 месяцев» после проведения ВДИТ+ТСКК у 4 (4,8%) пациентов группы ПФ РС отмечена положительная динамика МРТ картины. Стабилизация зарегистрирована у 78 (95,1%) больных. Отрицательная динамика в данный период обследования не наблюдалась.

В точке «12 месяцев» после проведения ВДИТ+ТСКК положительной динамики МРТ картины (рис. 17, табл. 16) среди группы ПФ РС не отмечено. Стабилизация зарегистрирована у 80 (97,5%) пациентов. Отрицательная динамика зафиксирована 2 (2,4%) пациентов из группы ПФ РС, что явилось редким событием.

Проведен анализ данных МРТ картины пациентов группы РФ РС и ПФ РС в зависимости от вида перенесенной ВДИТ+ТСКК в течение 12 мес.

а отрицательная

динамика я стабилизация

к положительная динамика

60% 40% 20%

0% 4,0%

: 82,7% 87,0%

17,3%

9,0%

Ранний вид ТСКК

Поздний вид ТСКК

Рисунок 11. Данные МРТ картины пациентов группы РФ РС в зависимости от вида перенесенной ВДИТ+ТСКК в течение 12 мес.

100% 80%

0%

вь . . 4,4% 3,5%

86,3% ■ВвЩвИ 96,5%

9,3% 0%

I отрицательная динамика

I стабилизация

I положительная динамика

Ранний вид ТСКК Поздний вид ТСКК

Рисунок 12. Данные МРТ картины пациентов группы ПФ РС в зависимости от вида перенесенной ВДИТ+ТСКК в течение 12 мес.

Анализ полученных данных показал (рисунки 11, 12), что в период наблюдения среди пациентов группы РФ PC, перенесших ранний вид трансплантации СКК, положительные изменения картины МРТ имели место у 8 (17,3%) человек, стабилизация показателей МРТ картины выявлена у 38 (82,7%) случаев. Отрицательной динамики по МРТ у больных в данной группе не зарегистрировано.

Среди пациентов группы РФ PC, перенесших этапный вид ТСКК, положительная динамика картины МРТ отмечена у 3 (9,0%) больных, стабилизация показателей МРТ выявлена у 22 (87,0%) человек. Отрицательной динамики по МРТ зарегистрировано в 1 (4,0%) случае.

По данным обследования пациентов группы ПФ PC, перенесших ранний вид ТСКК, положительный результат МРТ отмечен у 3 (9,3%), стабилизация показателей МРТ картины выявлена у 23 (86,3%) больных. Отрицательная динамика зарегистрирована у 1 (4,4%) человека.

Среди пациентов группы ПФ PC, перенесших этапный вид ТСКК, положительной динамики картины МРТ не зарегистрировано, клиническая стабилизация показателей МРТ выявлена у 49 (96,5%) человек. Отрицательная динамика показателей МРТ картины отмечено в 2 (3,5%) случаях.

По результатам исследования МРТ пациентов обеих групп во всех точках исследования наиболее выражены показатели стабилизации состояния, при которых не наблюдалось изменений количества очагов, их размеров и активности во всех точках исследования. При этом, значимых различий динамики картины МРТ между пациентами обеих групп не выявлено.

Положительные изменения в картине МРТ среди пациентов обеих групп после ВДИТ+ТСКК, выявленные в ходе исследования, оказались незначимым событием.

Отрицательная динамика, зарегистрированная в обеих группах пациентов через 12 месяцев после ВДИТ+ТСКК, и проявлявшаяся

29

увеличением размеров и количества очагов демиелшшзации, оказалась редким событием.

В ходе исследования отмечено, что среди пациентов обеих групп, перенесших ВДИТ+ТСКК, имеет место тенденция к улучшению в клинической картине (по результатам анализа с использованием шкал неврологического дефицита ЕБ88 и БСШРРБ), при этом преимущественно выявляется стабильная картина МРТ.

Данные проявления могут указывать на то, что при положительных изменениях в неврологическом статусе у пациентов, перенесших ВДИТ+ТСКК, положительной динамики картины МРТ может не наблюдаться. Вышеуказанные наблюдения могут быть обусловлены длительностью течения заболевания и зависеть от вида проведенной ТСКК.

Особенности иммунологических показателей в ранние сроки после

ВДИТ+ТСКК

Оценка показателей иммунологического статуса у пациентов РС в ранние сроки после проведения ВДИТ+ТСКК позволяет определить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета на фоне данного вида лечения.

Для этого у 33 больных (18 пациентов, страдающих РФ РС, и 15 пациентов - страдающих ПФ РС), перенесших ВДИТ+ТСКК проведена оценка показателей иммунологического статуса в точках 3,6 и 12 месяцев.

Показатели клеточного звена иммунитета: уровень лейкоцитов, Т-лимфоцитов, СБ-4 Т-лимфоцитов, СБ-8 Т-лимфоцитов, а также иммунорегуляторного индекса. Показатели гуморального звена иммунитета: уровень иммуноглобулина в (1дв) и В-лимфоцитов.

Для сравнения использованы средние значения иммунологических показателей среди пациентов обеих групп.

По данным динамики уровня лейкоцитов у пациентов РФ РС и ПФ РС

после проведения ВДИТ+ТСКК во всех точках исследования средние

показатели уровня лейкоцитов крови находятся в пределах нормативных

30

значений (4000-9000* юЧл), что может свидетельствовать о стабильном течении периода восстановления иммунного ответа после проведенного лечения.

При проведении анализа наиболее выражена динамика уровня лейкоцитов в группе РФ РС за первые 6 месяцев (р=0,019) после ВДИТ+ТСКК, в группе ПФ РС во второй половине исследования (р=0,00007) после ВДИТ+ТСКК.

Проведенные результаты анализа могут означать, что сравнительная оценка динамики восстановления иммунологических показателей двух групп пациентов на основании дашшх уровня лейкоцитов малоинформативна.

В связи с этим, следует провести более детальный анализ, рассмотрев динамику уровня Т-лимфоцитов - как показателей состояния клеточного звена иммунитета.

По данным динамики уровня Т-лимфоцитов у пациентов РФ РС и ПФ РС после проведенной терапии во всех точках исследования средние показатели уровня Т-лимфоцитов находятся в области нижней границы нормативных значений (800-2200* 10®\л), что может быть обусловлено иммуносупрессивным воздействием метода в указанный период исследования и проявляется постепенным восстановлением клеточного звена иммунитета после проведенного лечения.

При проведении анализа, статистически значимая динамика уровня Т-лимфоцитов на фоне проведенного лечения выявлена в группе РФ РС в точке 6 месяцев (р=0,046). Динамика уровня Т-лимфоцитов среди группы пациентов ПФ РС оказалась статистически незначимой (р>0,05).

Для выявления динамики восстановления клеточного звена иммунитета и определения характера выявленных изменений уровня Т-лимфоцитов в результате иммуносупрессивного действия метода, проведено сравнение динамики показателей пула СЭ-4 и пула СО-8 Т-лимфоцитов.

По данным динамики уровня СО-4 Т-лимфоцитов у пациентов РФ РС и

ПФ РС после проведения ВДИТ+ТСКК во всех точках исследования средние

31

показатели уровня СБ-4 Т-лимфоцитов находятся в диапазоне ниже границы нормативных значений (600-1600*10б\л), что также может быть обусловлено иммуносупрессивным воздействием метода в указанный период исследования и отражает постепенное восстановление данного пула клеток после проведенного лечения.

Статистически значимая динамика уровня СБ-4 Т-лимфоцитов в группе РФ РС выявлена в точке 12 месяцев (р=0,03425) после ВДИТ+ТСКК и в группе ПФ РС также в точке 12 месяцев (р=0,00792) после ВДИТ+ТСКК, что может свидетельствовать о замедленном темпе восстановления уровня пула СО-4 Т-лимфоцитов на фоне иммуносупрессивного воздействия метода.

По данным динамики уровня СО-8 Т-лимфоцитов у пациентов РФ РС и ПФ РС после проведения ВДИТ+ТСКК во всех точках исследования средние показатели уровня СБ-8 Т-лимфоцитов находятся в пределах нормативных значений (190-650*10%!). В данном случае выявленные изменения могут указывать на стабильное восстановление данного пула клеток после проведенного лечения.

Статистически значимая динамика уровня СЭ-8 Т-лимфоцитов в группе РФ РС выявлена в точке 6 месяцев (р=0,003), в группе ПФ РС - в точке 6 месяцев (р=0,006) после ВДИТ+ТСКК.

Таким образом, выявлена определенная тенденция восстановления показателей: преобладали процессы стабилизации пула СБ-8 Т - лимфоцитов и недостаточно интенсивные темпы стабилизации показателей СВ-4 Т-лимфоцитов.

Сравнение показателей уровня отдельно взятых пулов иммунокомпетентных клеток (СО-4 и СВ-8 Т-лимфоцитов) у пациентов обеих групп оказалось недостаточным. С целью оценки интенсивности темпов восстановления иммунитета оказалось возможным проследить при анализе уровня иммунорегуляторного индекса (соотношения СБ-4 и СБ-8 Т-лимфоцитов).

По данным динамики уровня иммунорегуляторного индекса у пациентов РФ РС и ПФ РС после проведения ВДИТ+ТСКК средние значения показателя у пациентов группы РФ РС имели умеренные колебания от низкого уровня показателя до нормативных значений (1,0-2,5) в точках исследования. В группе пациентов ПФ РС средние значения показателя в течение всего исследования сохранялись в пределах нормативных показателей (1,0-2,5).

Выявлена статистически значимая динамика уровня иммунорегуляторного индекса в группе РФ РС в точке 12 месяцев (р=0,02284) после ВДИТ+ТСКК. В группе пациентов ПФ РС статистически значимой динамики иммунорегуляторного индекса не отмечено (р>0,05).

Выявленные изменения могут быть обусловлены ранней стабилизацией уровня СО-8 Т-лимфоцитов, что происходит в связи экспансией данного пула клеток на ранних сроках после проведешюй ВДИТ+ТСКК, на что указываег значимая динамика показателей.

Уровень СБ-4 Т-лимфоцитов в обеих группах пациентов сохранялся в диапазоне ниже нормативных показателей и не достигал стабильных значений, что может свидетельствовать об иммуносупрессивном характере воздействия на данный пул клеток.

Полученные в ходе исследования значения иммунорегуляторного индекса могут свидетельствовать в пользу более динамичных восстановительных процессов у пациентов РФ РС.

На ранних сроках (3 месяца) после проведения терапии в данной группе пациентов показатель иммунорегуляторного индекса находится в диапазоне ниже нормативных значений, что указывает на более высокий риск развития осложнений, связанных с иммуносупреесией. Данное обстоятельство необходимо учитывать при наблюдении больных РС и проводить исследование уровня иммунорегуляторного индекса в ранние сроки после ВДИТ+ТСКК.

Таким образом, в группе пациентов РФ РС отмечается лабильность восстановительных процессов показателей клеточного звена иммунитета на ранних сроках (3 месяца) с последующей стабилизацией в более поздние сроки (12 месяцев) после проведения ВДИТ+ТСКК.

Для оценки степени восстановления гуморального звена иммунитета проведено изучение динамики уровня и В-лимфоцитов в ранние сроки после ВДИТ+ТСКК.

По данным динамики уровня у пациентов РФ РС и ПФ РС после проведения ВДИТ+ТСКК во всех точках исследования средние показатели уровня находятся в пределах нормативных значений (8,0-18,0 г\л). Данные проявления отражают стабильное восстановление гуморального звена иммунитета после проведенного лечения.

Наиболее значимая динамика уровня выявлена в группе ПФ РС в точке 12 месяцев (р=0,00717) после ВДИТ+ТСКК. Тогда как в группе пациентов РФ РС статистически значимой динамики уровня ^О не отмечено (р>0,05).

По данным динамики уровня В-лимфоцитов у пациентов РФ РС и ПФ РС после проведения ВДИТ+ТСКК во всех точках исследования средние показатели уровня В-лимфоцитов находятся в пределах нормативных значений (100-500*10в\л). Данные проявления отражают стабильное восстановление пула клеток после проведенного лечения.

Анализируя полученные данные, в обеих группах пациентов динамика уровня В-лимфоцитов оказалась статистически незначимой (р>0,05).

Таким образом, в обеих группах пациентов отмечается лабильность восстановительных процессов показателей гуморального звепа иммунитета с последующей стабилизацией в различные сроки после проведения ВДИТ+ТСКК.

В ходе исследования выявлено незначимое иммуносупрессивное воздействие метода на изменения лабораторных показателей пациентов вне

зависимости от формы течения заболевания, что позволяет достичь

длительного положительного клинического эффекта.

Выводы

1. По результатам оценки неврологического статуса и картины МРТ в ранние сроки после ВДИТ+ТСКК отмечена значимая положительная динамика в группе пациентов, страдающих РФ РС и перенесших раннюю трансплантацию. Данные изменения проявлялись достоверным снижением индекса ЕС88, увеличением индекса 8СЫРР8, а также стабильными показателями картины МРТ.

2. При этапной трансплантации положительная динамика наблюдалась реже, преобладала стабилизация показателей, наиболее выраженная в группе пациентов ПФ РС. Значимой динамики неврологического статуса и картины МРТ в период исследования отмечено не было.

3. Клиническое ухудшение, выявленное в обета группах (у 4 пациентов), и характеризующееся увеличением индекса ЕОББ и снижением индекса БСШРРЗ, также как и отрицательная динамика картины МРТ в виде новых очагов демиелинизации, явились редким событием.

4. Иммунорегуляторный индекс - наиболее динамичный показатель степени восстановления иммунитета в ранние сроки после проведения ВДИТ+ТСКК.

5. Оптимизация существующего алгоритма лечения РС с использованием ВДИТ+ТСКК возможна за счет применения шкалы оценки неврологического дефицита БСШРРЗ и иммунорегуляторного индекса.

Практические рекомендации

1. Метод ВДИТ+ТСКК эффективен и рекомендован для лечения больных с различными формами РС.

2. Для достижения наилучших результатов при лечении РС показано проведение раннего вида трансплангации.

3. До проведения ВДИТ+ТСКК (при пограничных значениях индекса EDSS) для уточнения степени выраженности исходных показателей рекомендовано применение шкалы неврологического дефицита SCRIPPS.

4. После проведения ВДИТ+ТСКК рекомендовано динамическое наблюдение пациентов для оценки динамики выраженности неврологического дефицита (EDSS и SCRIPPS), картины МРТ и иммунорегуляторного индекса, в особенности у пациентов РФ PC.

Публикации по теме диссертации

1. Круглина Р.В., Новик A.A., Кузнецов А.Н., Китаев В.М., Белова И.Б., Карташов А.В, Федоренко Д.А. Мониторинг данных МРТ у больных рассеянным склерозом после проведения высокодозной иммуносупрессивной терапии с последующей трансплантацией стволовых кроветворных клеток. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. 2010. Т.5., №1 С.64-70.

2. Шевченко Ю. Л., Новик А. А., Кузнецов А. Н., Афанасьев Б. В., Лисуков И. А., Козлов В. А., Рукавицын О. А., Ионова Т. И., Мельниченко В. Я., Федотов Ю. Н., Федоренко Д. А., Базий Н. И., Шаманский С. В., Кулагин А. Д., Курбатова К. А., Карташов А. В., Круглина Р. В., Осипова Н. Э. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток у больных с прогрессирующими формами рассеянного склероза. Неврологический журнал, 2010, №3. С. 9-15.

3. Шевченко Ю.Л., Федотов Ю.Н., Кузнецов А.Н., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И., Федоренко Д.А., Карташов A.B., Круглина Р.В., Курбатова К.А., Новик A.A. Варианты стратегии высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты длительного мониторинга. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. 2012. Т.7., №2 С.3-8.

Перечень сокращений

ВДИТ+ТСКК - высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией стволовых кроветворных клеток МРТ - магнитно-резонансная томография

ПФ PC - первично-прогрессирующая форма рассеянного склероза PC - рассеянный склероз

РФ PC - ремиттирующая форма течения рассеянного склероза СКК - стволовые кроветворные клетки ЦНС - центральная нервная система

EDSS - шкала инвалидизации (Expanded Disability Status Scale)

SCRIPPS - шкала оценки неврологического статуса (The Scripps Neurological

Rating Scale (NRS)

Подписано в печать 01.11.2013 г. Формат 60x90 1/16 Печать на ризографе. Тираж 100 экз. Заказ № 21468. Объем: 4,25 усл. п.л. Отпечатано в типографии ООО "Алфавит 2000", ИНН: 7718532212, г. Москва, ул. Маросейка, д. 6/8, стр. 1, т. 623-08-10, www.alfavit2000.ru