Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Иммунореабилитация детей, больных пиелонефритом

На правах рукописи

СУПОНЯ ЮРИЙ НИКОЛАЕВИЧ

Иммунореабилитация детей, больных пиелонефритом

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара - 2002

Работа выполнена на кафедре педиатрии Института медицины и экологии Ульяновского государственного университета -

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор А.И.Кусельман

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.В.Русакова кандидат медицинских наук В.Е.Рахматулина

Ведущая организация: Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ

Защита состоится « 'Г » Л^ОЦЦИ/ыЛ^_2002 года в

« (/0 » часов на заседании диссертационного совета К 208.085.01 Самарского государственного медицинского университета по адресу: 443079, г.Самара, Московское шоссе, 2а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Самарского государственного медицинского университета (ул.Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан « »_2002г.

Ученый секретарь , ,

диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор: Л.И.Захарова

СПИСОК УПОТРЕБЛЯЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ИАТл - индекс аффинности Т-лимфоцитов

ИФА - иммунофермегатшй анализ

ЛБИ - лейкоцитарно-Б-лимфоцитарный индекс

ЛТИ - лейкоцитарно-Т-лимфоцитарньгй индекс

МИЛ - магнито-инфракрасно-лазерный

МИЛТД - магниго-инфракрасно-лазерный терапевтический аппарат

Тс - Т-супрессоры

Тх - Т-хелперы

ФА - фагоцитарная активность

ФЧ - фагоцитарное число

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

цмв - цитомегаловирус

цмви - цитомегаловирусная инфекция

- иммуноглобулины

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Пиелонефрит у детей считается распространенным заболеванием (Игнатова М.С., Коровина H.A., 1989) и наносит значительный экономический ущерб (Лоран O.E.,1999). Несмотря на имеющиеся схемы лечения, эффективность его недостаточна: не более чем в 60% случаев удается добиться 3-5 летней ремиссии, позволяющей снять пациента с диспансерного учета (Пытель Ю.А., 1994).

То, что пиелонефрит сопровождается нарушениями иммунного статуса, известно давно (Кириллов В.И., Зернов Н.Г., 1981). Однако, до настоящего времени преобладают схемы лечения этого заболевания, не включающие иммунокорригирующие препараты.

К настоящему времени опубликовано немало работ, посвященных изучению иммунного статуса при пиелонефрите у детей, однако еще недостаточно исследованы особенности иммунитета при различных стадиях пиелонефрита, при различной его длительности.

Несмотря на то, что этиологическая значимость вирусов, и в частности, цитомегаловируса в заболеваниях почек доказана еще Marcus М. Jensen (1967) и в настоящее время обсуждается вопрос о роли цитомегаловируса в различной соматической патологии (Малаховский Ю.Е., Шабалов Н.П., 2000), все же влияние цитомегаловируса на течение пиелонефрита изучено еще недостаточно.

Одной из первых практически доказала необходимость иммунореабилитации с длительным катамнезом Т.А.Славянская (1999).

Лишь небольшое число работ посвящено вопросам иммунокоррекции при пиелонефрите у детей (Кирилов В Н., 1990), а иммунореабилитации при этом заболевании посвящены единичные работы (Маковецкая Г.А. и соавг., 1999 и 2000).

До настоящего времени не проводился сравнительный анализ эффективности различных схем иммунореабилитации при длительном катамнезе у детей с пиелонефритом.

Между тем, иммунореабилитация может быть оптимальным направлением для лечения детей, т.к. она направлена не столько на коррекцию иммунных показателей, а на конечную цель - оздоровление ребенка и улучшение качества его жизни (Сепиашвили Р.И., 1997 и 2000).

Цель исследования - комплексная оценка современного течения пиелонефрита у детей и разработка оптимальных программ иммунореабилитации.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности современного течения пиелонефрита у детей, в том числе инфицированных цитомегаловирусом.

2. На основе применения современных методов исследования выявить особенности иммунной и гормональной систем у больных пиелонефритом

3. Разработать комплексные программы иммунореабилитации, апробировать их и определить оптимальные условия для применения их в клинической практике, в том числе в амбулаторных условиях.

4. Оценить отдаленные результаты применения программ иммунореабилитации у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности различных схем иммунореабилитации при пиелонефрите у детей в длительном, до 3,5 лет, катамнезе (в том числе схем с МИЛ-терапией и препаратом милайф, по литературным данным ранее для этих целей не применяемым).

Впервые выявлены «групповые пороги» иммунологических показателей, позволяющие прогнозировать эффективность

иммунореабилитации различными схемами. Все это позволило четко обосновать клинические и иммунологические критерии для назначения каждой из схем иммунореабилитации.

Впервые показано, что при пиелонефрите у детей часто имеет место аутоиммунный синдром, причем преобладают аутоантитела к кишечнику, что согласуется с представлениями Т.Б.Сенцовой (1992) и Б.А.Бердичевского (2000) о транслокации микроорганизмов из кишечника в мочевыделительную систему.

Уточнено влияние инфицированное™ цитомегаловирусом (ЦМВ) на течение пиелонефрита у детей, что выражалось в более раннем начале этого заболевания, более длительных обострениях и более коротких ремиссиях.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Для больных с затянувшимся или рецидивирующим пиелонефритом доказана необходимость иммунологического обследования. Обоснованы показания к назначению иммунореабилитации по каждой из 4 программ, разработанных нами.

Применение программ иммунореабилитации, приводя к удлинению сроков ремиссии, дает реальный экономический, а также психологический эффект для пациентов и их родственников.

Научно-практические положения, явившиеся итогом настоящих исследований, включены в учебный процесс кафедры педиатрии Института медицины и экологии Ульяновского государственного университета.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Пиелонефрит у детей сопровождается разнообразными нарушениями иммунного статуса, которые зависят от активности пиелонефрита и его длительности и могут иметь место даже в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии.

2. Прогноз направленности изменений иммунологических показателей после иммунореабилитации по каждой из разработанных нами схем возможен на основе установленных нами «прогностических порогов».

3. Дети, больные пиелонефритом, с длительными (более 20 дней) или частыми (более 1 месяца в квартал) обострениями нуждаются в иммунореабилитации, применение которой приводит к увеличению удельного веса длительности стадии полной клинико-лабораторной ремиссии во всем времени наблюдения, сокращению продолжительности обострений, а также стабилизации показателей иммунной системы.

4. Выявление антител к кишечнику и печени и преобладание их в количественном отношении по сравнению с другими антителами (в том числе к почкам) свидетельствует о развитии аутоиммунного синдрома в процессе транслокации комплексов антиген-антитело из кишечника у детей, больных пиелонефритом.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Работа апробирована на межкафедралыюм заседании медицинского факультета Ульяновского государственного университета в 2001 году. Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях детских врачей Ульяновской области в 1996, 1998, 2000 годах, на конференции аспирантов, клинических ординаторов и студентов Ульяновского государственного университета в 1998 году, на республиканской конференции по герпесвирусным инфекциям у детей в 1998 году.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты внедрены и используются в детской городской клинической больнице № 1 и детской городской больнице № 3 г.Ульяновска, в учебном процессе кафедры педиатрии Института медицины и экологии Ульяновского государственного университета.

ПУБЛИКАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ. Перечень работ приведен в заключительной части автореферата.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на [JLj страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 68 таблицами и 16 рисунками. Библиографический указатель включает 309 источника, в том числе 228 отечественных и 81 иностранный.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа выполнялась на базе кафедры педиатрии Ульяновского государственного университета, детской областной клинической больницы им.А.С.Тураева (главный врач - заслуженный врач РФ Т.А.Губарева), детской городской клинической больницы № 1 (главный врач — А.К.Пронин), детской городской больницы № 3 г.Ульяновска (главный врач -В.Ф.Альберт).

В основу работы положены результаты обследования 108 детей, больных пиелонефритом (мальчики -17, девочки - 91), в возрасте от 7 месяцев до 15 лет.

Учитывая различные подходы к диагностике пиелонефрита, мы придерживались следующих критериев, основанных на рекомендациях М.С.Игнатовой (1989) и Г.А.Маковецкой и соавт. (1993, 1997);

1. Нейтрофильный характер лейкоцитурии, ее патологическая величина в 3 порциях трехстаканной пробы мочи (H.Thompson) или в пробе Нечипоренко и патологическая бактериурия, - как доказательство вовлечения мочевой системы в бактериальное воспаление.

2. Асимметричное нарушение паренхиматозной функции почек по данным радиоизотопной ренографии; повышение V max. и снижение V min. при допплерографии, нарушение концентрационной функции, «истинная» протеинурия (Товстолес К.Ф. и соавт., 1974), - как доказательство вовлечения в патологический процесс тубулоинтерстициадьной ткани.

3. Интоксикация, ускорение СОЭ, повышение уровня С-реактивного белка, -как доказательство активизации процесса.

Мы придерживались классификации пиелонефрита у детей, принятой на симпозиуме «Хронический пиелонефрит у"детей» (г.Москва, 1980).

В большинстве случаев (56,5%) беременность у матерей наших пациентов протекала патологически или на фоне различных заболеваний. Преморбидный фон у большинства детей отягощен: наиболее часто встречались вульвовагиниты (29 человек), хронические гастриты (25), перинатальная энцефалопатия (25), заболевания ЛОР - органов (23).

Значительная часть (48,2%) детей переведены на раннее искусственное вскармливание (до 3 мес.).

Генеалогический анамнез, а также наследственность РГЬА антигенов указывает на значительную предрасположенность детей к пиелонефриту, причем преобладала женская линия.

У родственников больных пиелонефритом детей разнообразной была патология и других органов и систем, причем самой распространенной оказалась патология желудочно-кишечного тракта.

Для значительной части детей (17,6%) было характерно отставание в физическом развитии.

Клиническая симптоматика была разнообразной, причем встречались у наблюдавшихся пациентов все симптомы, отнесенные А.И.Гнатюком и соавт. (1980) к основным синдромам - общей интоксикации (83,3%), желудочно-кишечный (46,3%), «урологический болевой» (42,6%), дизурический (37%) и мочевой (23.1%).

Наиболее частым возбудителем, высеваемым из мочи у детей, больных пиелонефритом, была Е.соИ (43,5%), остальные возбудители высевались гораздо реже: стафилококк - у 23,1% детей, протей - у 8,3%, прочие - еще реже - у 1,9% - 5,6% детей.

У 7 больных диагностирована хроническая почечная недостаточность, у 19 - нарушение концентрационной функции почек, у 82 детей функции почек были сохранными.

Подтверждение диагноза пиелонефрит и динамическое наблюдение за пациентами проводилось общеклиническими и инструментальными исследованиями, включающими клинические, бактериологические анализы мочи, биохимические анализы крови (мочевина, креатинин, холестерин, общий белок, белковые фракции, К, Са, а по показаниям -аланиламинотрансфераза, аспартатаминотрансфераза); экскреторную урографию, микционную цистотрафию, по показаниям - урофлуометрию, цистоскопию, радиоизотопную ренографию; девочкам - консультацию гинеколога и соскобы на энтеробиоз.

Наряду с этим исследовался иммунный и гормональный статус перед началом иммунореабилитации, через 1 мес., 3 мес., 6 мес. и 9 мес. после окончания ее.

При этом определялись: относительное и абсолютное число лимфоцитов периферической крови; количество Т и В лимфоцитов по методу

N.Mendes и с помощью моноклональных антител методом иммунофлюоресценции; определение теофиллинчувствительных и тсофиллинрезистентных лимфоцитов по методу S.Limatibul и A.Shore; содержание Ig А, М, G в сыворотке крови по методу G.Mancini; ЦИК по M.Haskova и соавт. в модификации Ю.А.Гриневич и А.Н.Алферова; фагоцитоза по методу Д.Н.Маянского и соавт.; антител класса G к тканевым антигенам (ткани легкого, сердца, тонкого и толстого кишечника, печени, почек, нативной и денатурированной ДНК) методом ИФА-фирма «Навина», г.Москва; уровня кортизола в сыворотке крови методом твердофазного ИФА стандартными тест-системами фирмы «Алкор-Био» (г.Санкт-Петербург); уровня трииодгиронина (Тз), тироксина (Т4), свободного тироксина (T-4f) -системами «Иммунотех», г.Москва; антител типа IgG и IgM к ЦМВ наборами «Лабсистемс», «Human»; антител типа IgG и IgM к вирусу простого герпеса набором фирмы "Вектор-Бест" (г.Новосибирск).

Пиелонефрит у наших пациентов чаще всего протекал на фоне аномалий развития, дизметаболических нефропатий и воспалительных заболеваний мочевыводящих путей. Наиболее часто встречались: циститы (27 детей), пузырно-мочеточниковые рефлюксы (25), дизметаболическая нефропатия (24); иной нефрологической патологии, кроме пиелонефрита не было только у 19 детей. К моменту начала наблюдения продолжительность заболевания была от 10 дней до 11 лет.

В основном под наблюдением находились дети длительно болеющие (более 3 лет) - 70 человек.

С 3 лет заметно преобладание девочек, а в более раннем возрасте количественные различия несущественны.

Большинство детей были инфицированы цитомегаловирусом (75,6%) и вирусом простого герпеса (80,4%).

Математическая обработка проводилась с помощью пакета медико-биологических программ на основе использования программируемого калькулятора "Citizen SRP-4S» и на компьютере типа IBM. Оценка достоверности вычисленных различии проводилась по нормированному отклонению Z (Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н., 1990).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Отмечено, что первые симптомы пиелонефрита у инфицированных ЦМВ появлялись в среднем около 2 лет и 3 мес., а у неинфицированных значительно позже, в среднем — на 6 мес. Средняя продолжительность обострений у инфицированных детей была приблизительно на 3 дня дольше.

В стадии полной клинико-лабораторной ремиссии на начало наблюдения было 42 человека.

Сравнение средних величин показателей иммунитета и гормонального статуса в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии с аналогичными

показаниями здоровых детей выявило статистически достоверное различие некоторых из них. Отмечаемое снижение по сравнению со здоровыми ЛБИ, СЭ-8 абс., повышение и повышение ЦИК, свидетельствуют о том, что и в стадии полной клиншсо-лабораторной ремиссии имеет место продолжающийся иммунопатологический процесс. Остальные показатели, хотя в среднем и не отличались от нормы, все же не давали картины полного благополучия, т.к. при групповом частотном анализе по А.М.Земскову (1994) выяснено, что по всем показателям иммунного и гормонального статуса были дети как с пониженными, так и с повышенными их величинами.

Такие значения и разброс показателей объясняются отчасти инфицированностью ЦМВ и разной длительностью заболевания. Установлено, что у инфицированных ЦМВ достоверно выше СО-4 абс., иммупорегуляторный индекс, а также ниже СЭ-8 относит. Кроме того, у инфицированных ЦМВ ниже аффинность Т-лимфицитов, что свидетельствует об их функциональной незрелости. У инфицированных оказались выше значения в и М, С1>72, что можно объяснить постоянной антигенной стимуляцией. Установлено также, что чем длительнее заболевание, тем ниже уровень СВ-8, что вероятно свидетельствует об усилении аутоиммунного компонента. Кроме того, ФЧ у больных с длительностью заболевания более 3 лет выше, чем у тех, кто болел менее 1 года.

Установлено, что между уровнем кортизола и СГ)-3 абсолют, имелясь обратная зависимость: г = -0,55, р < 0,05. Это объясняется антимитотическим воздействием кортизола на Т-лимфоциты (Драник Г.Н., 1994). В целом можно сказать, что стадия полной ремиссии не является состоянием полного благополучия. В этой стадии в организме идут скрытые процессы, которые могут приводить к обострению болезни.

В стадии частичной ремиссии на момент начала наблюдения были 22 человека. У них отмечалось увеличение ЛТИ по сравнению со здоровыми: 4,29 ± 0,44 и 3,20 ± 0,50 (р < 0,05). Этот индекс (ЛТИ) А.М.Земсков (1986) считает наиболее связанным с клиническим состоянием больных и указывающим на значительный количественный дефицит Т-лимфоцитов. Частотный анализ клеточного иммунитета в стадии частичной ремиссии в сравнении с полной клинико-лабораторной ремиссией по А.М.Земскову и В.М.Земскову (1994) показывает, что в стадии частичной ремиссии гораздо реже встречаются пациенты с пониженным количеством Т] абсолютных лимфоцитов, чем в стадии полной ремиссии (5,3% и 57,1%) и чаще встречаются дети с повышенным ИАТл (68,4% и 51,4%), что свидетельствует об усилении реакции организма на воспаление.

Показатели гуморального иммунитета и фагоцитоза свидетельствовали о том же: ПИК ?т™овых - 52.*1 ±7,29 у.с., а в стадии частичной ремиссии -85,20 ± 12,31 ( р < 0,01) 1§ О - 9,80 ±4,17 мг/мл и 14,90 ± 2,27 мг/мл ( р < 0,01), 1ё М 1,17 ± 0,09 мг/мл и 2,19 ± 0,27 мг/мл (р < 0,01), СБ - 72 относит.,

10,61% ± 1,49% и 7,4% ± 0,95%. Имелась тенденция к более частой встречаемости повышенного уровня кортизола, чем пониженного (43,5% и 16%).

В активной стадии пиелонефрита на момент начала наблюдения было 44 пациента. В иммунологическом отношении в активной стадии отмечалось частое снижение абсолютных показателей CD-3, Tj, Т2, Тз, CD-4, CD-8, что объясняется частой лейкопенией, статистически достоверное повышение Ig G, Ig M, Ig E, частое снижение CD-72, повышение ЦИК, что является подтверждением мнения Б.И.Шулутко (1996), что в основе пиелонефрита лежит инфекционно-индуцированное иммунное повреждение почечной ткани, которое реализуется вторичным иммунодефицитом.

Поскольку пиелонефрит может сопровождаться аутоиммунным повреждением почечной ткани, а у детей возможен гематогенный путь инфицирования почек, то могут быть изменения и других тканей. Нами впервые проведено исследование аутоантительного ответа как к почкам, так и к другим органам: кишечнику, печени, легким, сердцу.

Установлено, что преобладают антитела к тонкому (у 24 детей), толстому (23) кишечнику, к печени (16) человек, а вовсе не к почкам (7 детей), причем выявление антител к кишечнику не зависело от активности и длительности пиелонефрита.

У большинства детей с наличием антител к кишечнику отмечалось клиника дискинезии желудочно-кишечного тракта (запоры, поносы, усиленное газообразование, нелокализованные боли в животе). Taie как отсутствует влияние активности пиелонефрита на частоту выявления антител к тканевым антигенам, можно предположить, что изменение со стороны кишечника являются первичными по отношению к пиелонефриту.

Следовательно, мы подтвердили ранее высказанные суждения Т.Б.Сенцовой (1992), Б.А.Бердичевского (2000) о транслокации E.coli и ее этиологической роли в развитии пиелонефрита и инициальных изменениях в кишечнике.

Поскольку пиелонефрит сопровождается нарушениями иммунного статуса, а лечение без иммунологической коррекции не приводит во многих случаях к длительной, более 3 лет, ремиссии, позволяющей снять больного с диспансерного учета, необходимо проведение иммунореабилитации, под которой понимается сложный лечебный процесс, направленный на восстановление нормального функционирования иммунной системы и достижение полноценной клинической ремиссии, вплоть до полного выздоровления при различных заболеваниях, протекающих на фоне иммунопатологических состояний различного происхождения (Сепиашвили Р.И., 2000).

Для сравнения эффективности нами составлены различные схемы иммунореабилитации на основании ранее известных компонентов. Все

больные пиелонефритом дети разделены методом случайной выборки на 5 групп: А, Б, В, Г, Д.

Группа А (17 человек) - иммунореабшштация такгивином - 1,5-2,0 мкг/кг подкожно - 5 дней подряд, затем еще 2 инъекции через 7 и 14 дней -по литературным данным после его применения повышается уровень Т-лнмфоцитов, Ig G, комплемента; одновременно внутрь дибазол от 0,001 до 0,005 (по возрасту) 3 недели по 1 разу в день - улучшает фагоцитоз, стимулирует интерферон; после окончания приема медикаментов - настой спорыша 10:200 от 1 чайной до 1 столовой ложки 3 раза в день 3 недели -усиливает фагоцитоз и повышает количество Т-лимфоцитов; в той же дозе и в тот же срок - настой листьев березы 20:200 с добавлением соды -повышает уровень Т-лимфоцитов; настойка элеутерококка по 1 капле на год жизни утром и днем - повышает уровень lg.

Группа Б (17 человек) - таблетки левамизола 1,5 мг/кг внутрь 1 раз в день трехдневными курсами с четырехдневными перерывами - 4 цикла -повышает уровень E-РОК, Ig G, Ig М; после окончания - фитотерапия: листья крапивы 10:200 - 3 недели (от 1 чайной ложки до 1 столовой ложки по возрасту) - повышает уровень Т-лимфоцитов, одновременно настой травы зверобоя в той же дозе — повышает уровень lg, - травы назначались на 3 недели.

Группа В (36 человек): МИЛ-терапия аппаратом МИЛТА производства ПКП ГИТ (г.Москва) - повышает уровень Т и В лимфоцитов с нормализацией Тх : Тс соотношения, активизирует фагоцитоз, меньше изменяется уровнь сывороточных Ig - на область сердца 2 мин., 5 ГЦ, на область передней и задней проекции почек - 50 ГЦ по 2 мин.; на vena jugularis - 2 мин., 50 ГЦ - на курс лечения 10 сеансов; после данной терапии - грудной сбор № 2: корень солодки - способствует повышению уровня Ig; листья мать-и-мачехи и листья мяты - улучшают фагоцитоз. Сбор назначался на 3 недели.

Группа Г (20 человек) - таблетки «милайф» (биомасса мицелия высшего гриба ВС-917). В состав этого препарата входят 18 аминокислот, в том числе - незаменимые - триптофан, лизин, метионин, маннин, ненасыщенные жирные кислоты, убихинон Qé, Q9, Q10, витамины группы В, фолиевая кислота, никотоновая кислота в естественных легкоусвояемых соединениях. Назначался из расчета 7-13 мг/кг на прием 2 раза в день курсом длительностью 30 дней. Этот препарат, исходя из литературных данных, нормализует показатели как клеточного, так и гуморального иммунитета, является индуктором интерферона.

Таким образом, все вышеупомянутые схемы действуют на основные звенья иммунитета.

Группа Д (18 человек) - контрольная (базовое лечение, без иммунореабилитации).

Больные всех групп получали базовое лечение: антибактериальное в чередовании с мочегонными фитопрепаратами.

Эффективность иммунореабилитации оценивалась по комплексным клиническим показателям: 1) рост удельного веса полной клинико-лабораторной ремиссии, т.е. свободных от проявлений болезни промежутков времени во всем времени наблюдения: Sj/Di - S/D (%), где Si - сумма всех эпизодов полной ремиссии после иммунореабилитации, Di — все время наблюдения после иммунореабилитации, а S и D - соответствующие показатели до иммунореабилитации; 2) сокращение средней продолжительности обострений: L] - L, где L! - средняя продолжительность обострений после иммунореабилитации а L - до иммунореабилитации.

Произведен анализ влияния на клиническую и иммунологическую эффективность следующих факторов: форма пиелонефрита, стадия заболевания, его длительность, инфицированнность ЦМВ.

Установлено, что применение схемы В эффективнее в стадии ремиссии. Для других схем различий, связанных со стадией заболевания, не было выявлено. Однако установлено, что эффективность зависела от величины S/D: если этот показатель был ниже уровня (для каждой группы своего), то эффективность в этом случае была выраженной. Этот уровень мы называем порогом. Если же S/D был выше этого порога, эффект мог отсутствовать (рис.1).

Зона неясного прогноза 1 S/D > 38% Т4. S/D>67,8% t4 S/D> 50,2% Т4. S/D > 38% Ti L

Зона выраженного S/D < 38% TT S/D < 67,8% TT S/D <50,2% TT S/D <38% TT

эффекта

схема А схема Б схема В схема Г

Рис.1. Прогностические пороги отношения длительности ремиссии ко всему времени наблюдения в зависимости от схем иммунореабилитации

В каждой группе иммунореабилитации выявлена подгруппа с отношением S/D ниже порога (подгруппа выраженного эффекта). В этих подгруппах рост удельного веса свободных от проявлений болезни промежутков времени во всем времени наблюдения был статистически достоверным (таб.1).

Таблица 1

Изменение отношения длительности ремиссии Ко всему времени наблюдения (подгруппа выраженного эффекта) после иммунореабилитации

А Б В Г

Б/О М 20,8% 38,4% 15,0% 24,7%

ш 3,1% 6,7% 2,0% 6,4%

Ш М 67,9% 94,7% 48,0% «3,5%

т 1.3% 3,1% 4,1% 6,5%

47,1% 56,3% 33,0% 55,8%

п 9 9 18 10

Р < 0.05 < 0.05 <0.01 <0,05

Для группы Д (контрольной) выявить подгруппу со статистически достоверными изменениями не удалось.

Сокращение средней продолжительности обострений в целом между группами достоверно не отличалось, т.к. в каждой группе индивидуальные различия Ь) - Ь были велики от значительного эффекта до его полного отсутствия.

Выявлено, что сокращение средней продолжительности обострений связано с длительностью заболевания. Если заболевание длилось менее 1 года, то лучший показатель — в группе Б: Ц — Ь = - 33,2 дня, худший - в группе Г = - 2,4 дня (р<0,05).

Эффективность иммунореабилитации по показателю - Ь не зависела от инфицированности ЦМВ, стадии, форм пиелонефрита.

Установлено, что в каждой группе эффективность зависела от начального уровня средней продолжительности обострения (Ь): если Ь больше определенного уровня, для каждой группы своего «нижнего порога», то после иммунореабилитации средняя продолжительность обострения обязательно уменьшится, а если меньше, то может как уменьшиться, так и увеличиться (рис.2).

Гр.А

Гр.Б

Гр.В

Гр.Г

Гр.Д

>21,5 дня 4-1 1 < >65,2 дня 14 > 147,7 днл 4-4 к J >69,8 дня 44 к . >117,5 дня 44 к

<21,5 дня Т4- <65,2 дня Т4- < 147,7 дшТ4 <69,8 дня Т4- < 117,5 дня Т4

М(Ь!-Ъ)= М(Ь,-Ь)= М(Ь1-Ь)=М(Ь1-Ъ)=

118,8 дня 253,5 дня 194,4 дня 71,3 дня

нижнии порог

Рис.2. Изменение средней продолжительности обострения после иммунореабилитации

Анализ иммунологических реакций на применение различных схем путем сравнения средних величин иммунологических показателей до и после иммунореабилитации бьш малоинформативным, т.к. реакции внутри каждой группы были разнонаправленными. Форма пиелонефрита, стадия, длительность заболевания, инфицироваиность ЦМВ достоверного влияния на характер иммунной реактивности не оказали.

Изменения зависели от выявленных нами «порогов», верхнего и низшего: если показатель у конкретного больного до иммунореабилитации был выше верхнего порога, то он после иммунореабилитации всегда понижался, а если ниже нижнего порога, то всегда повышался, если же находился между порогами, то мог или повышаться или понижаться (зона неопределенного прогноза). Конкретные величины порогов приводятся в таблице 2.

Таблица 2

Верхние и нижние пороги иммунологических и гормональных показателей по группам иммунореабилитации

Группы Пороги верхний и нижнйй— А Б В Г Д

СП-3 относ.,% +71/64 +69/57 84/63 +71/60 -

СЭ-3 абсол.хЮ^/л 2,84/2,84 +2,25/1,34 +2,27/1,37+ 2,95/0,95 2,60/1,12

Т] относ.,% 20/7 22/12 15/5 20/6 -

Т, абсол.х 10'7Л - 0,33/0,15 0,29/0,15 0,55/0,25 -

Т2 относ.,% - 18/18 32/21+ +22/14 -

Та абсол.х 109/л - 0,76/0,57 0,71/0,41 1,08/0,42 -

Тз относ.,% +0,84/0,51 +35/33+ +28/22 +34/27 +35/21

Ъ абсол.х 10у/л +0,84/0,51 1,30/0,63+ +1,00/0,63+ 1,20/0,24 -

СП-4 относ., % +48/32 58/47+ - +44/37 +43/35

СБ-4 абсол.х 107„ 2,57/0,79 +1,50/0,86+ +1,24/1,14+ +1,32/0,66 + 1,28/0,64

СЦ-8 относ., % 30/5 +24/23+ 32/11 28/11 -

С абсол.х 107,, +0,53/0,26 +0,75/0,34+ 0,94/0,27 1,13/0,19 0,86/0,33

СО-72 относ., % 15/7+ 12/5 14/6 +9/6 +10/10+

С 1>72 абсол.х 107л 0,80/0,74 +0,27/0,13 0,32/0,11 +0,28/0,11 -

СО-4/СО-8 9,60/1,37 +2,13/0,93 5,00/1,40 +3,50/1,53 -

ЦИК 106/72+ 90/76+ 132/76+ 148/53+ +72/19,8

Фагоцитарная активность, % - +81/80+ 95/66+ +81/68+ -

Фагоцитарное число + 1,72/1,71+ +1,74/1,64+ +1,78/1,74+ + 1,72/1,71+ -

0, мг/мл - - 16,00/9,00+ 16,70/11,50+ 14,20/-

]д А, мг/мл - 3,26/0,92 - +2,00/1,92+ +1,41/1,20+

М, мг/мл +1,00/0,90+ +1,75/1,68+ +1,84/1,52+ 2,25/1,00+ -

ЛТИ 4,00/3,00+ 5,28/3,29 5,70/2,29+ 5,26/2,68+ 3.83/2.50+_ 32,00/29,50

ЛЕИ 33,00/11,50 38,00/22,10+ 40,00/19,30

ИАТл 24,00/20,00 85,00/28,60 63,00/12,00 86,00/23,00 -

Группы Порого-^.^ верхний и нижнйй-~. А Б В Г Д

Тироксин общ., н/моль/л - 140/140 161/130 168/110 -/100+

Трийодтиронин, н/моль/л 2,65/0,10 +1,70/0,63 - 3,20/1,80+ -

Тиреотропный гормон, МКМЕ/ил - - 0,80/- 0,70/- -

Кортизол, н/моль/л +4601- +345/330+ +390/210 400/320+

13 Е, МЕ/мя - - 86,60/24,00 88,50/88,00 -

Примечание: + - совпадает с показателями здоровых. Для гр.Д пороги

указывают на колебания показателей при базовом лечении.

Пороги имеют прогностическое значение: зная отношение любого показателя к соответствующему порогу, можно предположить в какую сторону (повысится или понизится) он будет изменяться после нммунореабилитации.

Наличие верхнего и нижнего порога свидетельствует оо иммуномодулирующем характере влияния всех схем нммунореабилитации.

Изменения (понижения, если показатель превышает верхний порог и повышения, если он - ниже нижнего) не всегда были статистически достоверными. Достоверные изменения приведены в таб.3.

Таблица 3

Эффективность нммунореабилитации в зонах гарантированного эффекта (выше верхнего порога и ниже нижнего) по группам

——^Группы Пороги — А Б В г д

верхний и нижний

СО-З М + т П 49.81+ 8 52.00+ 3 - - 48.70± 9 - -

относ.,% 3.29 2.52 3.03

М1 ± Ш1 65.80± 2.07 ** 61.31+ 1.85 ** 64.70+ 1.88 **

СО-З М+т П 1.12+ 13 0,91+ 7 - - 0.83+ 9 - -

абсол.хЮ'7, 0.12 0.09 0.03

М1 +Ш1 1.82+ 1.72+ ** 1.25+ **

0.13 0.23 0.10

Т] относ.,% М + т М| ±Ш1 п 24.70+ 0.66 15.00+ 3.22 3 ** 4.20± 0.58 1В.00± 0.30 5 **

Т1 абсол.х М±ш п - - - - - 0.12+ 8 - -

ю'/„ М. +Г-.. 0.02 0.41± 1 0.08 **

—___Группы Пороги ^^ верхний и нижний А Б В Г д

Т2абсол.х 10'/, М±ш М| ± ГП! и 0.35+ 0.02 0.591 0.08 8 ** 0.281 0.03 0.70+ 0.15 8 **

Т3 относ.,% М±ш М1 + пи п 15.30+ 1.70 28.001 2.00 7 1* 15.50+ 2.10 25.30+ 2.21 7 **

Т3 абсол.х ю7„ М±ш М1 ± та п 0.43+ 0.04 0.85+ 0.06 7 ** 0.32+ 0.02 0.71+ 0.09 4 0.49+ 0,004 0.68+ 0.04 12 **

СЭ-4 относ, % М ±п М, ±Ш1 п 35.16+ 2.61 46.911 1.65 8 ** 33.701 0.75 46.801 1.37 8 ** 33.801 1.06 44.001 1.94 9 ** 55.401 2.04 35.001 4.56 10 **

СЭ-4 абсол.х! 09/л М ±т М] ± ГП! п 0.51+ 0.04 1.181 0.16 6 ** 2.11+ 0.20 1.16+ 0.19 6 **

С15-8 относ., % М ±т М] ±га: п 31.80+ 3.25 16.401 3.18 8 ** 42.001 2.36 14.301 3.18 12 »* 6.25+ 0.25 20.00+ 5.25 4

СМ/СО-8 М 1т М] + Ш] п 0.81+ 0.03 4.51 + 0.75 12 ** 7.90+ 1.01 1.86 + 0.60 3 **

ЛТИ М ±т М1 ±П\1 п 5.421 0,42 3.10± 0.10 8 ** 6.711 0.85 3.391 0.29 4 ** 6.291 0.70 3.85+ 0.29 9 ** 6.47± 0.51 3.531 0.38 8 **

ИАТл М±т М1 + Ш1 п 100.00 ±9.47 42.39+ 12.06 3 ** 13.14+ 2.12 141.49 ±47.57 5

С 0-72 относ., % М±ш М] ± Ш! п 3.331 0.29 10.671 1.16 4 ** 0.07+ 0.0007 0.24+ 0.05 8 *

С1Э-72 збсоя.х10®/л М±т М1 ±Ш! п 0.061 0.02 0.241 0.03 4 **

ЛЕИ М+т М] ±Ш1 п 64.33± 10.73 33.81+ 5.19 6 **

-----Группы

Пороги А Б В Г д

верхний я нижний

^ О, мг/мл М ±т П - - - - 29.30+ 8 25.26± 5 - -

3.89 1.78

М| ± т! 15.60+ * 14.43+ **

2.77 1.09

А, мг/мл М ±т □ - - - - 0.82± 14 - - - -

0.10

М| ±Ш1 1.19+ *

0.08

Фагоцитар- М ±т п - - 65.61± 5 - - 54.61± 9 - -

ная 3.43 3.97

активность, М, + т, 85.41 + ** 80.61+ #*

% 2.48 1.83

Фагоцитар- М + гг. п " 1 " 1.52+ 4 1.63+ 6 1.57± 6 - -

ное число 0.06 0.02 0.04

М, + т5 1.84+ 1.74+ ** 1.98+ *

0.12 0.03 0.05

ЦИК, у .е. М±т п - - 138.00 6 155.00 6 - - 96.80+ 6

±14.89 ±11.27 8.53

М| ±Шт 67.58+ ** 109.00 ** 59.00+ **

15.64 ±6.82 10.32

Кортизол, м ± т 11 - - - - 223.00 5 - - - -

н/моль/л ±16.09

| М, ±111! 338.00 **

1 ±16.44

Примечание: * - р < 0,05; ** - р < 0,01 между показателями до и после иммунореабилитации.

Из таблицы следует, что схема А оптимальна для иммунореабилитации только по клеточному иммунитету; Б - по клеточному иммунитету и фагоцитозу; В - повышает аффинность (влияя на Тз), повышает иммунорегуляторный индекс, а также влияет на 1д, фагоцитоз, ЦИК, кортизол (единственная из всех схем); Г- наиболее универсальна (17 иммунологических показателей клеточного, гуморального иммунитета и фагоцитоза).

Группа Д (контрольная): под влиянием базового лечения статистически достоверно улучшается только ЦИК и ЛТИ, но ухудшается СО - 4 относ., по остальным показателяхМ статистически достоверных изменений нет.

Длительность иммунологического эффекта различна по разным иммунологическим показателям в разных группах, но не превышает 6 месяцев в группах А, Б, В, а в группе Г достигает 9 месяцев.

ВЫВОДЫ

1. Пиелонефрит чаще всего протекает на фоне различных аномалий строения почек и мочевыводящих путей, обменной патологии, функциональных расстройств и воспалительных заболеваний мочевыводящих путей (72,2%). Для него характерна определенная стадийность, сопряженная с соответствующими иммунными изменениями. Более раннее начало пиелонефрита и более короткие ремиссии ассоциируется с инфицированностью ЦМВ.

2. В активной стадии отмечается частое снижение абсолютных показателей содержания в сыворотке крови СБ-З, Ть Тг, Т?, СО-4, СБ-8, СО-12, повышение уровня ЦИК. В стадии частичной ремиссии происходит увеличение ЛТИ, увеличивается число больных с высоким уровнем ИАГл (т.е. снижается аффинность). В стадии полной ремиссии остается сниженным ЛБИ и уровень СО - 8 абс. при повышенных значениях С, ^ М, ЦИК, что обусловлено субклиническим инфекционным процессом.

3. Выявленные «пороги» иммунологических показателей позволяют прогнозировать их изменения при иммунореабилитации в зависимости от применяемых схем.

4. Иммунологическая эффективность составленных нами программ иммунореабилитации заключалась в следующем:

- для тактивина и дибазола с последующей фитотерапией (схема А) -достоверное улучшение клеточного иммунитета;

- для левамизола с последующей фитотерапией (схема Б) — улучшение клеточного иммунитета и фагоцитоза;

- для МИЛ-терапии с последующей фитотерапией (схема В) -улучшение аффинности Т-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса, уровня кортизола, гуморального иммунитета;

- для МИЛАИФА (схема Г) — улучшение клеточного, гуморального иммунитета и фагоцитоза.

5. Разработанные программы иммунореабилитации сказываются оптимально на течении пиелонефрита у детей, увеличивая продолжительность ремиссии, сокращая частоту и продолжительность обострений. Величина отношения продолжительности ремиссии к длительности наблюдения возрастала (в зависимости от применяемой схемы на 33% - 56,3%);

6. Положительные результаты иммунореабилитации, судя по клиническим и иммунологическим данным, могут сохраняться до 6 мес. (схемы А, Б, В), максимально - до 9 мес. (схема Г).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным пиелонефритом детям с длительными (более 20 дней) или частыми (более 1 мес. в квартал) обострениями необходимо проводить

иммунологическое обследование и обследование на инфицировашюсть

цмв.

2. При нарушениях только клеточного иммунитета возможно применение схемы: такгивин + дибазол + фитотерапия (настой спорыша, листьев березы, экстракт элеутерококка) - схема А.

3. При нарушениях клеточного иммунитета и фагоцитоза целесообразнее назначение схемы Б: левамизол + фитотерапия (листья крапивы + зверобой).

4. Применение схемы В (МИЛ - терапия + корень солодки + листья мать-и-мачехи + листья мяты) целесообразнее в стадии ремиссии при нарушении аффинности Т-лимфоцитов, индекса СО-4/'СО-8. гуморального иммунитета и значительном снижении уровня кортизола.

5. При нарушении клеточного гуморального иммунитета и фагоцитоза целесообразнее назначение схемы Г: МИЛАИФ.

6. При дисфункциях кишечника у больных пиелонефритом детей целесообразна его санация для уменьшения риска аутоиммунного синдрома и предотвращения рецидива пиелонефрита.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кишечная инфекция как один из факторов, провоцирующих пиелонефрит // Новое, прогрессивное - в практику здравоохранения. Тезисы XXIV научно-практической конференции врачей Ульяновской области. -Ульяновск, 1989. - С. 176-178.

2. Некоторые особенности изменения концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови у дегей с заболеваниями мочевыделительной системы // Новые технологии в педиатрии. - Самара, 1995. - С.90-91/ Соавт. А.МЛачужникова, А.А.Травина/.

3. Иммунореабилитация детей, больных хроническим пиелонефритом //Научно-практическая конференция детских врачей Ульяновской области 19-20 декабря. - Ульяновск, 1996. - С.37-38./Соавт. А.И.Кусельман/.

4. Изучение иммунного статуса у детей с хроническим пиелонефритом //Современные вопросы практической медицины. Тезисы XXXIII научно-практической конференции врачей Ульяновской области. - Ульяновск. Центр медицинской профилактики, 1998. - С. 281-283./Соавт. А.И.Кусельман, Э.Ф.Шеленец, И.Ф.Закирова/.

5. Применение препарата милайф при некоторых заболеваниях детей// Человек и лекарство. V Национальный конгресс. Тезисы докладов. -М.,1998. - С. 379,/Соавт. А.И.Куселыман, М.А. Смирнова, Т. А. Индирякова, Л.А. Айзикович/.

6. Влияние сезонности на возникновение и обострение пиелонефрита и на уровень иммунитета при нем // Ученые записки Ульяновского

Государственного Университета. Серия "Клиническая медицина". Выпуск 2(3). - Ульяновск, 1998. - С. 149-151.

7. Особенности течения пиелонефрита у детей, инфицированных ЦМВ // Герпесвирусные инфекции у детей. ( Материалы научно-практической конференции детских врачей). - Ульяновск, 1998. - С. 28-29. /Соавт. А.И.Кусельман/.

8. Оценка некоторых показателей гормонального статуса у детей, больных пиелонефритом, инфицированных вирусом семейства герпес //Там же. - С. 61-62./Соавт. М.А.Смирнова, И.Л.Соловьева, Л.А.Родионова/.

9. Аутоиммунный ответ при хроническом пиелонефрите у детей // Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии (Материалы научно-практической конференции). - Ульяновск, 2000. - С. 45. /Соавт. А.И. Кусельман/.

lO.Immunorehabilitatioii of children with pyelonephritis // International journal on immunorehabilitation / 2000.-№ 3.-P. l27./Co - author A. I. Kuselman /.

Выражаю глубокую благодарность за помощь в проведении данного исследования А.П.Черданцеву и М.А.Смирновой.