Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Иммунопрофилактика рецидива при хирургическом лечении поверхностного рака мочевого пузыря

На правах рукописи

Саранкин Александр Геннадьевич

Иммунопрофилактика рецидива при хирургическом лечении поверхностного рака мочевого пузыря

14 00 27-хирургия 14 00 14-онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗОБЭ5БЗ

Рязань-2007

003059563

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И П Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация Федеральное государственное учреждение «Российский научный центр рентгенорадиологии Роездрава»

Защита состоится «25» мая 2007 г в 12 00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208 084 04 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И П Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (390026, г Рязань, ул Высоковольтная, д 9)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «РязГМУ Роездрава» (390026, г Рязань, ул Шевченко, д 34)

Аристархов Владимир Георгиевич, доктор медицинских наук, профессор Куликов Евгений Петрович

Оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Пучков Константин Викторович доктор медицинских наук, профессор Русаков Игорь Георгиевич

Автореферат разослан «

»

2007г

Ученый секретарь диссертационного совета д м н, профессор А В Соколов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рак мочевого пузыря в общей статистике всех злокачественных новообразований составляет около 4% По данным Б П Матвеева и соавт (2001), заболеваемость раком мочевого пузыря увеличилась с 1989 по 1998 гг у мужчин с 9,7 до 11,7 случаев на 100 ООО населения, и у женщин с 1,3 до 1,6 на 100 000

За последние два десятилетия резко возросло количество информации о канцерогенезе, биологическом развитии, новых способах диагностики и лечения рака мочевого пузыря В последние годы установлено, что развитие отдельных форм рака мочевого пузыря сопряжено с дефектами в специфических супрессорных генах и изменениями в онкогенезе Известно, что в низкозлокачественных папиллярных переходноклеточных опухолях, ограниченных пределами слизистой, обнаруживается дефект хромосомы 9 и повышенная экскреция VEGF (васкулярный эндотелиальный фактор роста), тогда как изменения в хромосоме 17 (ген р53) выявляются только в опухолях, которые обладают высокой злокачественностью и становятся инвазивными [А С Переверзев 2002] Поэтому корреляция между генетическими аномалиями и клиническим течением различных форм рака мочевого пузыря позволяет совершенно иначе рассматривать его биологическую сущность В этой связи, поиск новых методов воздействия на опухолевый процесс с учетом появляющихся данных о канцерогенезе и биологическом «поведении» опухолей мочевого пузыря занимает умы исследователей всего мира и находит отражение в многочисленных публикациях последних лет Не случайно разделение рака мочевого пузыря на так называемый поверхностный и инвазивный Клиническое течение и подходы к лечению этих групп рака заметно отличаются Известно относительно благоприятное длительное течение папиллярных, неинвазивных опухолей мочевого пузыря, и крайне агрессивное - в случаях вторжения рака в мышечные слои стенки мочевого пузыря Установлено, что существующие формы рака мочевого пузыря могут развиваться на фоне действия различных этиологических факторов, или как сейчас принято говорить, факторов риска Имеются сообщения об этиологической роли человеческого папилло-мавируса (HPV) в развитии папиллярных форм рака мочевого пузыря

[Goldman P M et al, 1991] В то же время, сведения о частоте обнаружения папиломавирусной инфекции в различных опухолях мочевого пузыря скудны и противоречивы Так М Ludvig et al (1996) нашли данную инфекцию в 29% случаев переходноклеточного рака мочевого пузыря, Р М Goldman et al, 1991, обнаружил HPV у 100% больных переходноклеточ-ным раком, М Mvula et al, 1996, из 36 исследованных прераратов опухолей мочевого пузыря обнаружил HPV у 1 больного Не установлено влияние папилломавирусной инфекции на течение и развитие рака мочевого пузыря, и соответственно методы воздействия на инфекционный процесс в современных схемах лечения опухолей мочевого пузыря не предусмотрены На долю поверхностного (стадии CIS, Та, Т]) рака мочевого пузыря (ПРМП) приходится более 70% уротелиальных опухолей мочевого пузыря в мире Его особенностью является высокая склонность к развитию рецидивов после хирургического лечения, число которых может достигать 90% «Золотым» стандартом в хирургическом лечении ПРМП по сей день является трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР) Являясь эндоскопической и малотравматичной операцией, ТУР позволяет радикально удалить опухоль, при этом данную операцию можно проводить многократно Но, несмотря на все преимущества, ТУР не может претендовать на исключительную роль в лечении ПРМП ввиду очень большого числа рецидивов заболевания после операции

В качестве противорецидивного лечения после хирургического удаления опухолей мочевого пузыря чаще всего прибегают к внутрипузырным инсталляциям различных химиопрепаратов (митомицин С, доксорубицин, фармрубицин, ТиоТЭФ), иммунопрепаратов (вакцина БЦЖ, интерфероны, интерлейкин-2) Наиболее эффективными агентами признаются митомицин С и вакцина БЦЖ Внутрипузырная терапия позволяет снизить количество рецидивов ПРМП более чем на половину Однако, результаты лечения ПРМП до сих пор нельзя назвать удовлетворительными [А Г Мартов, 2000] В доступной нам литературе не найдено сведений о системном воздействии на макроорганизм больного ПРМП с целью улучшения результатов лечения, кроме назначения бропиримина

Цель исследовании

Улучшение результатов хирургического лечения поверхностного рака мочевого пузыря за счет улучшения обследования больных и применения системной иммунотерапии

Задачи исследования

1 Изучить состояние иммунитета у больных поверхностным раком мочевого пузыря на различных этапах течения заболевания

2 Изучить корреляцию системных иммунных нарушений и изменений происходящих в самой опухоли

3 Изучить влияние папилломавирусной инфекции на течение онкологического процесса, ассоциированного с HPV

4 Разработать и обосновать схему противорецидивного лечения поверхностного рака мочевого пузыря с включением системного применения человеческого рекомбинантного интерферона- а2Ь

5 Оценить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря по разработанной нами методике

Научная новизна работы

Изучено состояние иммунитета у больных поверхностным раком мочевого пузыря на различных стадиях течения заболевания

Впервые установлена взаимосвязь системных иммунных нарушений и патологических изменений происходящих непосредственно в опухоли мочевого пузыря

При помощи метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) исследованы удаленные опухоли на ДНК вирусов папилломы человека Впервые изучено течение онкологического процесса, ассоциированного с HPV

Впервые разработана, обоснована и внедрена в клиническую практику схема противорецидивного лечения поверхностного рака мочевого пузыря с включением системного применения человеческого рекомбинантного интерферона- а2Ь

Практическая значимость работы

Практическая ценность работы состоит во внедрении в клиническую практику методики противорецидивного лечения поверхностного рака мочевого пузыря с включением системного применения человеческого ре-

комбинантного интерферона-а2Ь (имеются 3 акта внедрения на местном уровне) Доказано, что применение сочетания системной и внутрипузыр-ной иммунотерапии при ПРМП эффективно и безопасно Разработанные методики обследования используются в алгоритме диагностики рака мочевого пузыря, используемом в работе Уронефрологического центра МУЗ ГКБ №11 г Рязани

Основные положения, выносимые на защиту

1 Поверхностный рак мочевого пузыря представляет собой упорно рецидивирующее заболевание, на течение которого влияют как местные факторы, так и состояние макроорганизма, и его иммунитета

2 Выявляемые при поверхностном раке мочевого пузыря системные иммунные изменения, выражающиеся в снижении показателей активности Т-лимфоцитов, а также высокая частота обнаружения ДНК вируса папилломы человека в опухоли, позволяют включать в комплекс противореци-дивного лечения системную иммунотерапию

3 Применение человеческого рекомбинантного интерферона- а2Ь системно в сочетании с внутрипузырной иммунотерапией БЦЖ в послеоперационном периоде у больных поверхностным раком мочевого пузыря эффективно в предупреждении рецидивов заболевания и безопасно

4. Разработанный алгоритм обследования больных поверхностным раком мочевого пузыря позволяет оптимизировать лечение данной патологии и улучшить результаты ее лечения

Апробация работы

Основные положения и результаты доложены на заседании Совета Областного Уронефрологического центра, (Рязань, 2005), на Городской конференции, посвященной вопросам лечения онкоурологических больных (Рязань, 2005) Окончательные результаты работы доложены на Всероссийской конференции, посвященной 60-летию Рязанского Областного Клинического Онкологического Диспансера (Рязань, 2006)

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 в центральной печати, а также методические рекомендации для врачей и интернов

Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, состоящего из 53 отечественных и 146 зарубежных источников Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 6 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В основу работы положен анализ результатов обследования, хирургического и противорецидивного лечения 147 больных поверхностным раком мочевого пузыря, находившихся на лечении в 11 городской клинической больнице г Рязани в период 1999 -2006гг

Обследованные нами больные разделены на 2 группы

1 86 больных ПРМП, подвергнутых хирургическому лечению, у которых исследованы показатели системного и местного иммунитета на различных этапах лечения и наблюдения

2 Из них 74 пациента с ПРМП, которые с 2002г обследованы на па-пилломавирусную инфекцию методом ПЦР, и у которых исследованы иммунологические показатели

Возраст больных - от 21 до 78 лет (в среднем 54,5 года) Из 86 обследованных 48 (55,8%) больных имели первичный рак, у 38 (44,2%) пациентов отмечалось рецидивное течение заболевания Мужчин было 62 (72%), женщин- 34 (28%)

У 86 больных, подвергнутых хирургическому лечению кроме исследования системного иммунного статуса, оценен также местный иммунный процесс в опухоли на гистологическом материале Исследование проведено на кафедре гистологии и биологии РязГМУ (зав кафедрой, Заслуженный деятель науки РФ, проф 10 И Ухов), изучена качественная и количественная сторона клеточных изменений в строме опухоли

Больные ПРМП, получавшие иммунотерапию в качестве противорецидивного лечения разделены на 3 группы + 4 группа - контроля

1 29 больных, у которых выявлен папилломавирус (НРУ+) получали внутрипузырную иммунотерапию БЦЖ в сочетании с системным введением человеческого рекомбинантного интерферона- а2Ь (5 пациентов НРУ+ не вошли в эту группу по разным причинам)

2 21 больной (HPV-) так же получавших БЦЖ и а2Ь- интерферон

3 22 пациента, пролеченных в стандартном режиме вакциной БЦЖ

4 75 больных ПРМП, не вошедшие в группу обследованных пациентов и которые в послеоперационном периоде не получали противореци-дивного лечения В этой группе ретроспективно оценены результаты хирургического лечения по частоте рецидивов и прогрессии за 1996-2005 гг

У всех больных был верифицирован переходно-клеточный рак различной степени дифференцировки G1-89 (60,5%), G2-77 (52,3%), G3- 17 (11,6%) По степени местной распространенности ПРМП у обследованных больных стадия Та определена у 60 (31,4%) пациентов, стадия Т1- у 123 (68,6%), рак in situ у наших больных выявлен не был

В таблице 1 представлено распределение пациентов по гистологическим параметрам

Таблица 1

Гистологические градации больных поверхностным раком мочевого

пузыря (п=147)

Стадия местного процесса Группа обследованных и пролеченных больных (п=86) Группа больных, получавших только БЦЖ тера-пию(п=22) Больные, не получавшие про-тиворецидивное лечение(п=75)

рТа 27 9 24

РТ| 59 13 51

G, 43 10 36

G2 34 9 34

G3 9 3 5

После беседы с больными проводили общий осмотр, пальцевое ректальное исследование Обязательными методами являлись цистоскопия, ультразвуковое исследование мочевыделительной системы, патогистоло-гическое исследование Обследование 86 пациентов включало определение качественного и количественного состава популяций Т и В-лимфоцитов периферической крови Иммунофенотипирование лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD 16, CD 19) проводили методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител НПЦ «Сорбент» и типирующих моноклональных сывороток производства НИИЭМ им Гамалеи

Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) обследовано 74 пациента на предмет папилломавирусной инфекции Материал, взятый непосредственно из опухоли исследовался на присутствие ДНК высокоонко-генных типов HPV 16, 18

Патогистологическому исследованию подвергнуты все 100% удаленных опухолей В работу включены исключительно больные с переходнок-леточным раком мочевого пузыря Исследовался материал, удаленный как в ходе открытых резекций мочевого пузыря, так и после ТУР Для точного стадирования в обязательном порядке изучались участки из массива опухоли и из ее основания Оценивалась степень дифференцировки опухоли (G) высокая, умеренная и низкая а также степень местной распространенности процесса по категории Т - Та, Tl, Tis Также изучался количественный и качественный состав клеточных элементов стромы опухоли

- по степени выраженности стромальной клеточной инфильтрации (высокая, умеренная, низкая),

- по преобладающим клеточным элементам (плазмоциты, лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы)

Соотношение количества больных и проведенных методов исследования представлено в таблице 2

Таблица 2

Диагностический объем исследований у больных поверхностным

раком мочевого пузыря

Вид исследования Количество обследованных больных Количество исследований

1 Общеклинические методы, включая ПРИ 147 147

2 Клинические анализы крови и мочи 147 228

3 Цитологическое исследование смывов из мочевого пузыря 49 77

4 Иммунологическое исследование (Т, В-лимфоциты) 86 362

5 Патогистологическое исследование стандартное 147 211

6 Патогистологическое исследование стро-мального компонента 86 98

7 УЗИ мочевыделительной системы 136 143

8 Внутривенная урография 98 98

9 ПЦР исследование 74 74

10 Цистоскопия 147 598

Результаты обследования больных поверхностным раком мочевого пузыря

Иммунологическое обследование больным проводилось перед оперативным вмешательством, через 1 месяц после операции, и через 3 месяца У больных, которые наблюдались без рецидива от 1 года и более, проводилось иммунологическое обследование однократно по истечении 1 года

Иммунологические показатели у больных с ПРМП в стадии длительной ремиссии и при клинически определяемой опухоли представлены в таблице 3 Было выявлено снижение уровней СБЗ, С04 и СБ 16 лимфоцитов у больных с определяемой клинически опухолью по сравнению с контрольной группой Однако, по большей части, выявленные различия были незначительными (р>0,05) Установлено достоверное снижение иммуноре-гуляторного индекса (С04/С08) и абсолютных показателей СБ16 -лимфоцитов (ЫК-клетки) в этой группе У больных ПРМП, которые наблюдались без рецидива от 1 года и более, показатели клеточного иммунитета незначительно отличались от показателей контрольной группы

Таблица 3

Иммунологические показатели у больных поверхностным раком мочевого пузыря в стадии длительной (более 1 года) ремиссии и при клинически определяемой (первичной или рецидивной) опухоли до

Показатели Ремиссия п=43 Клинически определяемый 1-г п=67 Контрольная группа п=25

Лимфоциты(%) (10%) 34,2± 1,8 1,6±0,2 32,1 ± 1,3 1,5±0,3 36,0±0,2 2,5±0,1

СИЗ (%) (109/л) 61,6± 3,1 1,1±0,08 59,2 ± 1,3 0 9±0 1 62,6±0,3 1,2±0,1

СВ4 (%) (ю7л) 42,6 ± 1,9 0,51±0,05 34,4 ±2,1 0 35±0 1 38,9±2,0 0,39±0,1

С08 (%) (ю9/л) 21,0± 1,4 0,25±0,06 23,1 ± 1,5 0 29±0 01 20,6±1,1 0,22±0,03

СБ4/С08 2,0 ±0,07 1,48± 0,04* 1,88±0,06

СБ 19 (%) (109/л) 22,9 ± 1,7 0,26±0,07 23,4 ± 1,1 0,34±0,04 21,9±1,2 0,32±0,02

С016(%) (10%) 18,4 ±2,0 0,15±0,07 14,8 ±2,0 0 09±0 06* 17,7±1,6 0,16±0,05

пе(р<0,05)

достоверное различие с показателями в контрольной груп-

Обращает внимание возрастание значений СОЗ, С04, СБ16, С04/С08 у больных в стадии ремиссии Оценивая полученные данные можно говорить о восстановлении показателей иммунограмм в период длительной ремиссии у больных поверхностным раком мочевого пузыря

Выявленные иммунные нарушения у больных манифестными формами рака явились одним из оснований для назначения больным системной иммунотерапии

Из 74 обследованных биоптатов опухоли в 34 (45,9%) обнаружено присутствие ДНК папилломавирусов 16 и 18 типов По степени дифферен-цировки инфицированные опухоли разделились следующим образом (табл 4)

Таблица 4

Распределение биоптатов поверхностного рака мочевого пузыря по

степени дифферснцировки и местной распространенности среди _исследованных на нанилломавирусную инфекцию_

По степени дифферен-цировки Всего обследованных при помощи ПЦР (п=74) Биоптаты НРУ + (п=34)

о, 39 (52,7%) 25 (73,5%)

о2 27 (36,5%) 9 (26,9%)

Сз 8 (10,8%) 0

По местной распространенности

Та 27 (36,5%) 20 (58,8%)

т, 47 (63,5%) 14(41,1%)

Таким образом, преобладали высоко- и умеренно дифференцированные папилломавирус-положительные опухоли в исследованном материале Исследованы клеточные параметры иммунной системы периферической крови у больных ПРМП, у которых обнаружено присутствие папил-ломавируса, и отдельно - у которых данный инфекционный агент не был выявлен Иммунологическое исследование проводилось на момент обна-

ружения опухоли Контрольная группа - здоровые пациенты Анализируя полученные данные, которые представлены в таблице 5, было выявлено повышение процентного содержания и общего количества CD8 лимфоцитов у HPV+ пациентов по сравнению с контрольной группой, и связанное с этим показателем снижение иммунорегуляторного индекса Остальные различия в сравниваемых группах были не столь существенными

Таблица 5

Иммунологические показатели у HPV+ и HPV- пациентов с ПРМП __(Mim)__

Показатели HPV+ пациенты п=34 HPV- пациенты п=40 Контрольная группа п=25

Лимфоциты(%) (109/л) 35,2± 1,4 1,7±0,2 32,7 ± 1,1 1,6±0,3 36,0±0,2 2,5±0,1

CD3 (%) (109/л) 64,9± 3,0 1,6±0,08 58,8 ± 1,1 0 9±0 4 62,6±0,3 1,2±0,1

CD4 (%) (109/л) 36,6 ± 1,6 0,40±0,05 35,5 ±2,0 0 33±0 1 38,9±2,0 0,39±0,1

CD8 (%) (109/л) 25,0 ± 1,9 0,45±0,08* 22,1 ± 1,4 0 25±0 01 20,6±1,1 0,22±0,03

CD4/CD8 1,46 ±0,05* 1,60± 0,08 1,88±0,06

CD 19 (%) (107л) 20,9 ± 1,6 0,27±0,08 22,5 ± 1,2 0,35±0,06 21,9±1,2 0,32±0,02

CD 16 (%) (109/л) 13,1 ± 1,0 0,11±0,06 14,9 ± 1,9 0 14±0 05 17,7±1,6 0,16±0,05

Примечание *- достоверное различие с показателями в контрольной группе (р<0,05)

В задачи нашей работы входило также исследование корреляции местных и системных иммунологических проявлений у больных ПРМП Ретроспективно проведен анализ клинического течения ПРМП во взаимосвязи с системными иммунологическими изменениями и стромальной клеточной реакцией в опухоли В патог истологическом материале клеточная ин-

фильтрация сгромы оценена качественно (по преобладающим элементам), и количественно (степень выраженности инфильтраций- высокая, умеренная, низкая). Установлено, что у больных Г1РМП при высокой степени клеточной инфильтрации в СТроме опухоли, выявлялось снижение показателей Т - клеточного иммунитета в периферической крови. Как видно на рисунке I, у больных ПРМП, у которых отмечена высокая насыщенность сгромы Опухоли и мм уно компетентны ми клетками наиболее значимо уменьшались показатели CD8 и нммунограммах ( различия показателей CDS в группах выраженной и скудной клеточной инфильтрации стромы достоверны, р<0,05).

Рис. 1. Соотношение выраженности стромалыюй клеточной инфильтрации с показателями Т клеточного иммунитета.

Высокая инфильтрация стромы лимфоцитами, макрофагами, плазмо-цитами у больных ПРМП по-видимому отражает функциональную недостаточность иммунных клеток, когда количеством неполноценных клеток организм больного стремится реализовать адекватный иммунный ответ на растущую опухоль. В клинике данное наблюдение подтверждалось более

агрессивным течением бластоматозного процесса у пациентов с интенсивной инфильтрацией стромы опухоли иммуноцитами (табл 6)

При этом опухоли с незначительной инфильтрацией стромы были в основном единичные (п=17)

Таблица 6

Клиническое течение поверхностного рака мочевого пузыря у больных с различной выраженностью стромальной клеточной инфильтрации(п=86)

Степень выраженности клеточной инфильтрации Рецидивы в течение 1 года Прогрессия (по Т, О)

Высокая, п=27 17(62,9%) 3 (11,1%)

Умеренная, п=40 13 (32,5%) 2 (5%)

Низкая, п=19 2 (10,5%) 0

Из 21 больного, у которых выявлена достаточно интенсивная инфильтрация стромы нейтрофилами при умеренной или слабо выраженной лимфоидной реакции, клинически в течение 1 года у 16 выявлен рецидив Плазмоцитарная, макрофагальная, лимфоцитарная и смешанная инфильтрация в равной степени отражалась на рецидивировании и прогрессии в зависимости от количественного присутствия клеток (табл 7) С увеличением количества клеточных элементов, менялось их соотношение в сторону увеличения количества лимфоцитов и нейтрофилов

Иммунодефицит, имеющий вторичный характер, развивался под действием различных факторов, и, по видимому, являлся одной из причин ре-цидивирования ПРМП

Выявляемые у больных ПРМП системные иммунные нарушения имели отражение в патологических процессах, наблюдаемых непосредственно в опухоли Состав клеточных элементов в строме опухоли, определяемый при стандартном патогистологическом исследовании, как выяснилось, может отражать состояние макроорганизма При анализе течения заболевания, частоты рецидивирования ПРМП, сопоставлении лабораторных и морфологических данных, выявляется определенная взаимосвязь системных иммунных изменений и онкопатоморфологических процессов

Таблица 7

Показатели рецидивирования и прогрессии поверхностного рака мочевого пузыря в связи с качественным составом клеточных инфильтратов в строме опухоли

Преобладающие клетки в строме опухоли и степень выраженности их присутствия Рецидивы в течение 1 года (п=32) Прогрессия (по T.G) (п=5)

Высокая, п=12 9 1

Нейтрофилы Умеренная, п=9 7 1

Низкая, п=0 0 0

Высокая, п=10 6 1

Лимфоциты Умеренная,п=17 3 1

Низкая, п=9 1 0

Высокая, п=2 1 0

Макрофаги Умеренная, п=5 2 0

Низкая, п=5 1 0

Высокая, п=3 1 1

Плазмоциты Умеренная, п=9 1 0

Низкая, п=5 0 0

Таким образом, у обследованных нами больных выявлены определенные иммунные изменения, свидетельствующие в пользу иммунозависимо-сти онкологического процесса при ПРМП Так, из полученных нами данных видно, что опухолевый рост сопровождался снижением показателей Т-клеточного иммунитета у больных ПРМП

При исследовании опухолевого материала на HPV, установлена высокая частота обнаружения ДНК человеческого папилломавируса в папиллярных, низкозлокачественных опухолях (TaGl, TaG2, T1G1) Данный вид новообразований достаточно часто рецидивирует без прогрессии У таких больных рецидивы развивались на фоне имуносупрессии, что подтверждалось данными иммунологического исследования

Результаты иммунотерапии больных поверхностным раком мочевого пузыря после хирургического лечения

Из 147 больных поверхностным раком мочевого пузыря 108 была выполнена стандартная трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря, 39 больных были подвергнуты открытым резекциям

Показаниями для назначения противорецидивной иммунотерапии в послеоперационном периоде являлись

1 Для назначения внутрипузырной вакцинотерапии БЦЖ- опухоли с умеренным и высоким риском рецидивирования и прогрессии (в соответствии с рекомендациями Европейской Ассоциации Урологов по раку мочевого пузыря, 2003)

2 Для назначения системной иммунотерапии- снижение показателей клеточного иммунитета при обследовании в предоперационном периоде

Всего иммунотерапию в послеоперационном периоде получили 72 пациента с поверхностным переходно-клеточным раком мочевого пузыря за период 2002-2006 гг Из них 50 больным проведена внутрипузырная иммунотерапия в сочетании с системной 22 человека получили стандартный 6-недельный курс внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ, группу контроля составили 75 пациентов с ПРМП, не получавших противореци-дивное лечение

Иммунотерапию проводили на 3-7 сутки после операции при отсутствии температурной реакции, начинали проводить курс системной иммунотерапии человеческим рекомбинантным интерфероном-а2Ь (препарат «Виферон», ректальные суппозитории по 500 000 МЕ, производства ООО Ферон, РФ) Суточная доза 1 млн МЕ, длительность курса 3-4 недели

3-х недельный курс иммунотерапии считали достаточным, т к к этому времени у больных, получавших ИНФ-а, отмечено повышение процентного содержания CD4, CD16 и иммунорегуляторного индекса, достоверным было увеличение CD16 в абсолютных цифрах (табл 8)

Сразу по окончании курса системной иммунотерапии, начинали инсталляционный курс внутрипузырной иммунотерапии (препарат «Имурон» в амп по 25 мг производства НИИЭМ им Гамалеи, РФ) Инстиляции не

производились с учетом противопоказаний наличие активного туберкулеза в анамнезе, при длительных хронических системных заболеваниях с резким снижением иммунитета (ВИЧ-инфекция и т д ), при резком снижении емкости мочевого пузыря (<100 мл), острых воспалительных заболеваниях сопровождающихся лихорадкой, при некупируемой макрогематурии

Перед применением разводили препарат в 50 мл физиологического раствора Вводили внутрипузырно по 100 мг вакцины 1 раз в неделю, 6 недель подряд

Таблица 8

Иммунологические показатели у больных ПРМП до и после проведенняЗх недельного курса системной иммунотерапии _ (М±т) п=34 _

Показатели До лечения После системной

иммунотерапии

лимфоциты, (%) 32,1 ± 1,2 34,6 ± 1,9

(109/л) 1,5±0,2 1,9±0,1

СОЗ(%) 59,2 ± 1,3 60,5 ± 1,3

(109/л) 0,9±0,1 1,0±0,1

СЭ4 (%) 34,4± 2,1 40,8 ±2,1

(109/л) 0,35 ±0,1 0,51±0,1

СЭ8 (%) 23,1 ± 1,5 25,9 ± 1,2

(109/л) 0,25±0,01 0,6±0,1

С04/С08 1,48 ±0,04 1,58 ±0,4

СО 19 (%) 23,4 ± 1,1 22,9 ± 1,8

(109/л) 0,34±0,01 0,2±0,1

С016(%) 14,8 ±2,1 16,7 ± 1,7

(109/л) 0,09±0,01 0,22±0,1*

Примечание достоверное различие с показателями до лечения (р<0,05)

Результаты лечения больных ПРМП, оцениваемые по срокам наступления рецидивов, а так же по прогрессии заболевания, представлены в таблицах 9, 10, II, 12

Отдельно проанализировано число рецидивов в течение 1 года после оперативного лечения, как наиболее важный показатель эффективности лечения

Таблица 9

Показатели рецидивирования и прогрессии у больных поверхностным раком мочевого пузыря (НРУ+), получавших сочстанную иммунотерапию но сравнению с больными ПРМП, получавшими в послеопера-

ционном периоде только виутрнпузырную БЦЖ терапию

Показатели рецидивирования и прогрессии HPV(+) больные, получавшие ИНФ+БЦЖ (п=29) Больные, получавшие БЦЖ (п=22) Достоверность

Рецидивы в течение 1 года 4(13,8%) 8 (36,3%) Р<0,05

Рецидивы в длительные сроки наблюдения До 31 мес 6 (20,6%) До 48 мес 12 (54,2%) Р<0,05

Прогрессия по Т 0 2 (9%) р>0,05

Прогрессия по в 3 (10,3%) 3 (13,6%) р>0,05

Как видно из таблицы 9, в группе больных инфицированных HPV, и получавших сочетанную иммунотерапию, выявлено достоверное уменьшение числа рецидивов по сравнению с группой пациентов, у которых противорецидивное лечение заключалось только во внутрипузырной БЦЖ терапии

Таблица 10

Показатели рецидивирования и прогрессии у больных поверхносгным раком мочевого пузыря (НРУ+) получавших сочетанную иммунотерапию по сравнению с больными, не получавшими протнворецидивного лечения

Показатели рецидивирования и прогрессии HPV(+) больные, получавшие ИНФ+БЦЖ (п=29) Больные,не получавшие противо-рецидивное лечение (п=75) Достоверность

Рецидивы в течение 1 года 4(13,8%) 40 (53,3%) Р<0,05

Рецидивы в длительные сроки наблюдения До 31 мес 6 (20,6%) До 108мес 54 (72%) Р<0,05

Прогрессия по Т 0 10(13,3%) Р<0,05

Прогрессия по в 3 (10,3%) 8(10,6%) Р>0,05

Таблица 11

Показатели рецидивирования и прогрессии у больных поверхностным раком мочевого пузыря (HPV-) получавших сочетанную иммунотерапию по сравнению с больными ПРМП, получавшими в послеоперационном периоде только внутрипузырную БЦЖ терапию

Показатели рецидивирования и прогрессии HPV(-) больные, получавшие ИНФ+БЦЖ (п=21) Больные, получавшие БЦЖ (п=22) Достоверность

Рецидивы в течение 1 года 5 (23,8%) 8 (36,3%) Р>0,05

Рецидивы в длительные сроки наблюдения До 33 мес 7 (33,3%) До 48 мес 12 (54,2%) Р>0,05

Прогрессия по Т 1(4,5%) 2 (9%) Р>0,05

Прогрессия по в 3 (14,3%) 3 (13,6%) Р>0,05

Таблица 12

Показатели рецидивирования и прогрессии у больных поверхностным раком мочевого пузыря (HPV-) получавших сочетанную иммунотерапию по сравнению с больными, не получавшими противорсцидивного

лечения

Показатели рецидивирования и прогрессии HPV(-) больные, получавшие ИНФ+БЦЖ (п=21) Больные, не получавшие противорецидивное лечение (п=75) Достоверность

Рецидивы в течение 1 года 5 (23,8%) 40 (53,3%) Р<0,05

Рецидивы в длительные сроки наблюдения До 33 мес 7 (33,3%) До 108мес 54 (72%) Р<0,05

Прогрессия по Т 1(4,5%) 10(13,3%) Р>0,05

Прогрессия по в 3 (14,3%) 8(10,6%) Р>0,05

У больных HPV (+), которые получали ИНФ+ БЦЖ терапию выявлено достоверное снижение количества рецидивов как в ранние, так и в длительные сроки наблюдения, а также уменьшение процента прогрессии по Т по сравнению с больными, не получавшими противорецидивное лечение

В группе пациентов HPV (-), которым проведена иммунотерапия ИНФ в сочетании с внутрипузырной иммунотерапией БЦЖ отмечалось заметное снижение количества рецидивов в различные сроки наблюдения по сравнению с больными из группы больных, получавших только БЦЖ, однако различия не были достоверными

При сравнении группы больных HPV(-) ИНФ+БЦЖ и больных, не получавших противорецидивное лечение, видно достоверное уменьшение числа рецидивов ПРМП в различные сроки наблюдения

Сводные данные по частоте рецидивирования и прогрессии представлены в таблице 13

Таблица 13

Результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря

Показатели ре-цидивирования и прогрессии 29 ПРУ (+)пациентов, получавших ИНФ+БЦЖ 21 НРУ(-) больной, получавших ИНФ+БЦЖ 22 больных, получавших только БЦЖ 75пациентов получавших только хирургическое лечение

Рецидивы в течение 1 года 4 (13,8%) 5 (23,8%) 8 (36,3%) 40 (53,3%)

Рецидивы в длительные сроки наблюдения До 31 мес 6 (20,6%) До 33 мес 7 (33,3%) До 48 мес 12 (54,2%) До 108 мес 54 (72%)

Прогрессия по Т 0 1 (4,5%) 2 (9%) 10(13,3%)

Прогрессия по 3 (10,3%) 3 (14,3%) 3 (13,6%) 8 (10,6%)

Все больные, получавшие сочетанную иммунотерапию, закончили лечение Поводов для отмены противорецидивного лечения нами не усмотрено Каких-либо осложнений и побочных явлений при проведении иммунотерапии интерфероном не отмечено Серьезных осложнений внутрипу-зырной иммунотерапии вакциной БЦЖ нами не наблюдалось К побочным эффектам можно отнести такие местные и системные реакции, как дизурия и цистит—45% больных, лихорадка до 2 суток и гриппоподобное состояние у 19% больных, макрогематурия—у 5% Выраженность указанных симптомов была низкой или умеренной, и никто из 50 больных не отказался от продолжения лечения Максимальные сроки наблюдения за больными, получавшими сочетанную иммунотерапию, составили 33 месяца Рако-во-специфичная выживаемость—100%

Таким образом, анализируя полученные данные, можно сказать, что сочетание системной и внутрипузырной иммунотерапии позволяет снизить частоту рецидивов поверхностных папиллярных форм рака мочевого пузыря по сравнению как с контрольной группой, так и с группой больных, получавших только БЦЖ- терапию Особенно заметно значительное сни-

жение числа рецидивов у больных поверхностным раком мочевого пузыря, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией

В нашем исследовании существенного влияния иммунотерапии на показатели прогрессии поверхностного рака мочевого пузыря заболевания не выявлено

В длительные сроки наблюдения количество рецидивов ПРМП увеличивается, что, по-видимому, является основанием для проведения более долгосрочных курсов лечения

ВЫВОДЫ

1 Состояние иммунитета у пациентов с клинически определяемым поверхностным раком мочевого пузыря носит характер вторичного Т- клеточного иммунодефицита

2 При поверхностном раке мочевого пузыря имеется взаимосвязь системных иммунных изменений и местных клеточных проявлений строме опухоли, выражающаяся в повышении клеточной стромальной инфильтрации при снижении показателей Т-клеточного звена иммунитета

3 Критериями для назначения системной иммунотерапии при поверхностном раке мочевого пузыря являются снижение показателей клеточного иммунитета, а также высокая (45,9%) частота обнаружения ДНК папилломавирусов в папиллярных поверхностных опухолях

4 Сочетание внутрипузырной иммунотерапии БЦЖ с системной иммунотерапией интерфероном позволяет снизить частоту рецидивов папиллярных форм ПРМП у инфицированных HPV пациентов до 13,8% в течение 1 года, у неинфицированных больных—до 23,8% в течение 1 года после оперативного лечения При этом выявлено восстановление нормальных показателей клеточного иммунитета

5 Учитывая возрастание количества рецидивов в среднем на 8,2% в длительные (до 33 мес ) сроки наблюдения после сочетанной иммунотерапии, целесообразно не ограничиваться индуцирующим курсом БЦЖ терапии, проводить отсроченные курсы системной иммунотерапии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Всем больным поверхностным раком мочевого пузыря целесообразно проводить иммунологическое обследование с оценкой Т,В-лимфоцитов периферической крови в предоперационном периоде и в дальнейшем при обнаружении рецидива заболевания Также, больным ПРМП показано ПЦР-обследование биоптатов удаленных опухолей на па-пилломавирусную инфекцию в целях адекватного планирования противо-рецидивного лечения

2 Больным поверхностным раком мочевого пузыря с умеренным и высоким риском рецидивирования и прогрессии, при снижении показателей Т-клеточного звена иммунитета а также при обнаружении ДНК папил-ломавирусов в опухолевой ткани можно рекомендовать в качестве агента, усиливающего эффективность внутрипузырной иммунотерапии БЦЖ— интерферон а2Ь системно Лекарственная форма ИНФ-а2Ь, показавшая свою эффективность-отечественный препарат «Виферон», который назначается Зх недельным курсом по 1 млн МЕ в сутки Препарат выпускается в виде ректальных суппозиториев, и вводится по 500 ООО МЕ дважды в день

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Место рентгенокомпыотерной томографии в диагностике новообразований мочевого пузыря // Организация онкологической службы, лечение и реабилитация больных злокачественными опухолями основных локализаций материалы межрегиональной науч-практ конф - Рязань, 1996 - С 102-104 - (Соавт Жиборев Б Н , Ананьин А М , Сорокин Г П , Торопов В К)

2 Вопросы комплексного лечения рака мочевого пузыря // Организация онкологической службы, лечение и реабилитация больных злокачественными опухолями основных локализаций материалы межрегиональной науч-практ конф - Рязань, 1996 - С 45-47 - (Соавт Жиборев БН, Лобанов В А , Лобанов Д В , Котанс С Я , Коненков 10 Б , Смирнов А И )

3 Проблемы диагностики и лечения рака мочевого пузыря // Акту-

альные вопросы лечения онкоурологических заболеваний материалы 2-й Всероссийской науч конф с участием стран СНГ - Обнинск, 1997 - С 2931 (Соавт Жиборев Б Н , Лобанов В А , Сорокин Г П )

4 Алгоритм диагностики рака мочевого пузыря методические рекомендации для клинических ординаторов и врачей урологов - Рязань, 2000 - 7 с (Соавт Жиборев Б Н , Лобанов В А , Вижгорордский В Б )

5 Оценка бластоматозного процесса и иммунотерапия в предупреждении рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний Тема рак мочевого пузыря материалы 4-й Всероссийской науч конференции с участием стран СНГ - Москва, 2001 - С 57 (Соавт Жиборев Б Н , Аристархов В Г , Ухов Ю И , Страхов Е В )

6 К вопросу о стандарте лечения поверхностного рака мочевого пузыря Иммунотерапия // Материалы научно-практической конференции молодых ученых - Рязань, 2003 - С 186-188

7 Значение местного, системного иммунитета и инфекции в оценке прогноза, выбора методов лечения поверхностного рака мочевого пузыря // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний Материалы 5-й Всероссийской науч конференции с международным участием — Обнинск, 2003 - С 141 (Соавт Жиборев Б Н , Ухов Ю И , Аристархов В Г )

8 Оценка иммунных факторов в мониторинге и при лечении поверхностного рака мочевого пузыря // Диагностика и лечение больных онкологического профиля межрегион со науч тр - Рязань, 2004 - С 171174

9 К проблеме иммунотерапии поверхностного рака мочевого пузыря // Диагностика и лечение рака мочевого пузыря тезисы докладов -Нижний Новгород, 2005 - С 76-78 - (Соавт Жиборев Б Н )

10 Новые подходы к иммунотерапии поверхностного рака мочевого пузыря //Диагностика и лечение онкологических заболеваний основных локализаций межрегион сб науч тр - Рязань, 2006 - С 207-214 (Соавт Аристархов В Г , Куликов Е П )

11 К вопросу об иммунотерапии поверхностного рака мочевого пузыря // Эндокринные нарушения в хирургии и урологии материалы науч-

ных исследований - Рязань, 2007 - С 268-277

12 Роль иммунологических показателей и папилломавирусной инфекции в обосновании сочетанной иммунотерапии поверхностного рака мочевого пузыря // Российский медико-биологический вестник - Рязань, 2007 - № 2 - С 59-63 (Соавт Ю И Ухов, Давыдкина В С )

Научное издание

Александр Геннадьевич Саранкин

ИММУНОПРОФИЛАКТИКА РЕЦИДИВА ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ПОВЕРХНОСТНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Бумага офсетная Гарнитура Times Печать ризографическая Уел печ л 1,5 Тираж 100 экз Заказ №1046

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И П Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 390026, г Рязань, ул Высоковотьтная, 9

Отпечатано в редакционно-издательском отделе ГОУ ВПО «РязГМУ Росздрава» 390026, г Рязань, ул Т Шевченко, 34

Опухоли мочевого пузыря, включая новообразования типа папиллом с относительно доброкачественным течением, относятся к числу распространенной онкологической патологии. Рак мочевого пузыря в общей статистике всех злокачественных новообразований составляет около 4%. Изучение динамики структуры заболеваемости раком мочевого пузыря населения России за 1990-1997 гг. свидетельствует о росте показателей в 1,1-1,5 раза у мужчин во всех экономических районах [25].

За последние два десятилетия резко возросло количество информации о канцерогенезе, биологическом развитии, новых способах диагностики и лечения рака мочевого пузыря. В последние годы установлено, что развитие отдельных форм рака мочевого пузыря сопряжено с дефектами в специфических супрессорных генах и изменениями в онкогенезе. Известно, что в низкозлокачественных папиллярных переходноклеточных опухолях, ограниченных пределами слизистой, обнаруживается дефект хромосомы 9 и повышенная экскреция VEGF (васкулярный эндотелиальный фактор роста), тогда как изменения в хромосоме 17 (ген р53) выявляются только в опухолях, которые обладают высокой злокачественностью и становятся инвазивными. Поэтому корреляция между генетическими аномалиями и клиническим течением различных форм рака мочевого пузыря позволяет совершенно иначе рассматривать его биологическую сущность. В этой связи, поиск новых методов воздействия на опухолевый процесс с учетом появляющихся данных о канцерогенезе и биологическом «поведении» опухолей мочевого пузыря занимает умы исследователей всего мира и находит отражение в многочисленных публикациях последних лет. Не случайно разделение рака мочевого пузыря на так называемый поверхностный и инвазивный. Клиническое течение и подходы к лечению этих групп рака заметно отличаются. Известно относительно благоприятное длительное течение папиллярных, неинвазивных опухолей мочевого пузыря, и крайне агрессивное - в случаях вторжения рака в мышечные слои стенки мочевого пузыря. Особое место занимает рак in situ, который хотя и относится к группе поверхностного рака, по сути своей, обли-гатный прединвазивный рак, и является высокозлокачественным. Установлено, что существующие формы рака мочевого пузыря могут развиваться на фоне действия различных этиологических факторов, или как сейчас принято говорить, факторов риска. Проведенные исследования С.Н. Spruck et al. (1993), Т. Uchida et al. (1995) доказали воздействие курения на мутацию гена-супрессора р53, играющего ключевую роль в развитии инвазивного рака мочевого пузыря. Вместе с тем имеются сообщения об этиологической роли человеческого папилломавируса (HPV) в развитии папиллярных форм рака мочевого пузыря [110]. В то же время, сведения о частоте обнаружения папило-мавирусной инфекции в различных опухолях мочевого пузыря скудны. Так М. Ludvig et al. (1996) нашли данную инфекцию в 29% случаев переходнок-леточного рака мочевого пузыря. Не установлено влияние папилломавирус-ной инфекции на течение и развитие рака мочевого пузыря, и соответственно методы воздействия на инфекционный процесс в современных схемах лечения опухолей мочевого пузыря не предусмотрены. На долю поверхностного (стадии CIS, Та, Ti) рака мочевого пузыря (ПРМП) приходится более 70% уротелиальных опухолей мочевого пузыря в мире. Его особенностью является высокая склонность к развитию рецидивов после хирургического лечения, число которых может достигать 90%. «Золотым» стандартом в хирургическом лечении ПРМП по сей день является трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР). Являясь эндоскопической и малотравматичной операцией, ТУР позволяет радикально удалить опухоль, при этом данную операцию можно проводить многократно. Но, несмотря на все преимущества, ТУР не может претендовать на исключительную роль в лечении ПРМП ввиду очень большого числа рецидивов заболевания после операции.

В качестве противорецидивного лечения после хирургического удаления опухолей мочевого пузыря чаще всего прибегают к внутрипузырным инстилляциям различных химиопрепаратов (митомицин С, доксорубицин, фармрубицин, ТиоТЭФ), иммунопрепаратов (вакцина БЦЖ, интерфероны, интерлейкин-2). Наиболее эффективными агентами признаются митомицин С и вакцина БЦЖ. Внутри пузырная терапия позволяет снизить количество рецидивов ПРМП более чем на половину. Однако, результаты лечения ПРМП до сих пор нельзя назвать удовлетворительными [15]. В доступной нам литературе не найдено сведений о системном воздействии на макроорганизм больного ПРМП с целью улучшения результатов лечения, кроме назначения бропиримина.

Цель исследования

Улучшение результатов хирургического лечения поверхностного рака мочевого пузыря за счет улучшения обследования больных и применения системной иммунотерапии.

Задачи исследования

1. Изучить состояние иммунитета у больных поверхностным раком мочевого пузыря на различных этапах течения заболевания.

2. Изучить корреляцию системных иммунных нарушений и изменений происходящих в самой опухоли.

3. Изучить влияние папилломавирусной инфекции на течение онкологического процесса, ассоциированного с HPV.

4. Разработать и обосновать схему противорецидивного лечения поверхностного рака мочевого пузыря с включением системного применения человеческого рекомбинантного интерферона- а2Ь.

5. Оценить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря по разработанной нами методике.

Научная новизна работы

Изучено состояние иммунитета у больных поверхностным раком мочевого пузыря на различных стадиях течения заболевания.

Впервые установлена взаимосвязь системных иммунных нарушений и патологических изменений происходящих непосредственно в опухоли мочевого пузыря.

Исследованы удаленные опухоли на папилломавирусную инфекцию. Впервые изучено течение онкологического процесса, ассоциированного с HPV.

Впервые разработана, обоснована и внедрена в клиническую практику схема противорецидивного лечения поверхностного рака мочевого пузыря с включением системного применения человеческого рекомбинантного интерферона- а2Ь.

Оценены ближайшие и отдаленные результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря по разработанной методике.

Практическая ценность

Практическая ценность работы состоит во внедрении в клиническую практику методики противорецидивного лечения поверхностного рака мочевого пузыря с включением системного применения человеческого рекомбинантного интерферона-а2Ь (имеются 3 акта внедрения на местном уровне). Доказано, что применение сочетания системной и внутрипузырной иммунотерапии при ПРМП эффективно и безопасно. Разработанные методики обследования используются в алгоритме диагностики рака мочевого пузыря, используемом в работе Уронефрологического центра МУЗ ГКБ № 11 г.Рязани.

Апробация работы

Основные положения и результаты доложены на заседании Совета Областного Уронефрологического центра, (март 2005г г.Рязань), на Городской конференции, посвященной вопросам лечения онкоурологических больных (апрель 2005г. г.Рязань). Окончательные результаты работы доложены на Всероссийской конференции, посвященной 60-летию Рязанского Областного Клинического Онкологического Диспансера (сентябрь 2006г. г.Рязань).

Выводы

1. Состояние иммунитета у пациентов с клинически определяемым поверхностным раком мочевого пузыря носит характер вторичного Т- клеточного иммунодефицита.

2. При поверхностном раке мочевого пузыря имеется взаимосвязь системных иммунных изменений и местных клеточных проявлений строме опухоли, выражающаяся в повышении клеточной стромаль-ной инфильтрации при снижении показателей Т-клеточного звена иммунитета.

3. Критериями для назначения системной иммунотерапии при поверхностном раке мочевого пузыря являются: снижение показателей клеточного иммунитета, а также высокая (45,9%) частота обнаружения ДНК папилломавирусов в папиллярных поверхностных опухолях.

4.Сочетание внутрипузырной иммунотерапии БЦЖ с системной иммунотерапией интерфероном позволяет снизить частоту рецидивов папиллярных форм ПРМП у инфицированных HPV пациентов до 13,8% в течение 1 года, у неинфицированных больных—до 23,8% в течение 1 года после оперативного лечения. При этом выявлено восстановление нормальных показателей клеточного иммунитета.

5.Учитывая возрастание количества рецидивов в среднем на 8,2% в длительные (до 33 мес.) сроки наблюдения после сочетанной иммунотерапии, считаем целесообразным не ограничиваться индуцирующим курсом БЦЖ терапии, проводить отсроченные курсы системной иммунотерапии.

Практические рекомендации

1. Всем больным поверхностным раком мочевого пузыря целесообразно проводить иммунологическое обследование с оценкой Т,В-лимфоцитов периферической крови в предоперационном периоде и в дальнейшем при обнаружении рецидива заболевания. Также, больным ПРМП показано ПЦР-обследование биоптатов удаленных опухолей на папилломавирусную инфекцию в целях адекватного планирования противорецидивного лечения.

2. Больным поверхностным раком мочевого пузыря с умеренным и высоким риском рецидивироваиия и прогрессии, при снижении показателей Т-клеточного звена иммунитета а также при обнаружении ДНК папилломавирусов в опухолевой ткани можно рекомендовать в качестве агента, усиливающего эффективность внутрипузырной иммунотерапии БЦЖ—интерферон а2Ь системно. Лекарственная форма ИНФ-а2Ь, показавшая свою эффективность-отечественный препарат «Виферон», который назначается Зх недельным курсом по 1 млн. ME в сутки. Препарат выпускается в виде ректальных суппозиториев, и вводится по 500 ООО ME дважды в день.