Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Иммунопрофилактика гнойно-воспалительных инфекций у недоношенных новорожденных

РГ6 о

2 3 МАР ЁЙШТАЛЬШЙ НАУЧНО41СХЗЛ1ДОВАТЕПЬСЖИЙ ИНСТИТУТ

эпидшологаи госкомитета санэпвдщзора

российской федерации

На правах рукописи

ШЛОЩДОВА ОЛЬГА ШКТОРОВНА

ИММУНОПРОФИЛАКТИКА ПЮЙНО-ВОСЯШИТЕДЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

J4.00.I0 - инфекционные болезни Автореферат

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских на ¿тс

Иосгаа .. - 1994

Л

Работа выполнена в Нижегородском научно-исследовательском институте эпидемиологии и микробиологии.

Научный руководитель - действительный член РАМН* профессор И.Н.БГОХИНА '

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, црофессор Г.А.Самсыгина доктор медицинских наук, профессор Л.В.Феклисова

V .

Ведущее учреждение: Московская Медицинская Академия им.И.М.Сеченова

в часов на заседании Специализированного совета при Центральном научно-исследовательском инотитуте эпидемиологии Госкомсанэгшд-надзора России (ПП23, Москва, ул.Новогиреевская, д.З-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии Госкомсанэпид-надзора России. \

Зщцита диссертации состоится

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета кандидат-медицинских наук

Пименова М.Н.

общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Лечение и профилактика заболеваний, этиологически связанных с условно-патогенными микроорганизмами и клинически проявляющихся в форме гнойно-воспалительных инфекций, является одной из ванных проблем современной детской инфекционной патологии прежде всего в родовспомогательных учреждениях, так'как эта патология обусловливает значительный удельный вес в структуре неонатальной заболеваомости и летальности (Вольтищон Ю.Е., Дементьева Г.М., 1988; Семина H.A., Ковалева Е.П., Генчиков Л.А., 1989; Самсыгина Г.А., 1990; Прозоровский C.B., Генчиков Л.А., 199I; Дэ-вис П.А., Готефорс Л.А., 1987; Венцел В.П., 1990). В нашей стране количество внутрибольничных инфекций в среднем составляет 6,3$, у новорожденных они выявляются от 5 до I0¡?. Среди родившихся больными и заболевших в первые дни низки новорожденных около половины являются морфофункционально нозрелики (Самсыгина Т.к., 1990; Генчиков Л.А., 199I; Покровский В.И., Семина H.A., 1992).

Недоношенные новорожденные болеют гнойно-септическими инфекциями в 6-12 раз чаще, чем доношенные. До 70% инфекций новорожденных приходится на долга недоношенных детей, большая часть которых возникает на 2^3-ей неделе кизни (Мордвинова Н.Б., Шутова А.П., 1978; Адуева Т.П., Генчиков Л.А., 1979; Сохин A.A., 1980; Вельтшдев Ю.Е., Дементьева Г.М., 1988; Садовникова В.Н., Мумлодзе T.А., 1991;

ß er С tour /х. С. crC, 1965; HUÍ //.й- cff.t кед).

Заболеваемость сепсисом среди преждевременно рожденных в 1990 я 1991 гг., по данным ГЛЗ Российской Федерации, в 15,3 и 12,8 разп вше, чем у рожденных л срок детой. То г:е закономерность наблвдаэг-ся я в Нижегородском регионе ( в 12,4 и в 10,9 раза). Летальность от сепсиса у подецогиешшх, по данным разных автерез, колеблется с? 13.до ICO,*.

Основными причинами возникновения заболеваемости новорожденных являются высокая микробная обсемененность в условиях стационара и снижение защитных сил ребенка (Самсыгина Г.А., 1987; Захарь-евская Н.С. с соаат., 1987; Давидовский И.В.,1989; Войфферен В., 1984). ' -

Преждевременные рода обычно сопряжены с осложнениями во время беременности и экстрагенитальной патологией матери, что приводит к хронической гипоксии плода, которая оказывает неблагоприятное влияние на адаптации новорожденного и является ведущей в формирования нарушений иммунитета (Савельева Г.М., 1981; Федорова В.М., 1982; Токарев A.B., 1987). Поскольку иммунный потенциал новорожденного находится в прямой зависимости от степени его зрелости, то наибольший риск возникновения бактериальных инфенкций наблюдается у недоношенных с массой тела при рождении менее 1500 г, что связано с вирагенной незрелостью механизмов защиты и других регулирующих систем организма у.этих детей. У недоношенных детей концентрация

', осуществляющего основную антимикробную функцию в организме, в 2-3 раза нихе, чем у доношенных (Михайлова З.М., Афонина Л.Г., 1980; Калиничева В.И., Яковлев A.M., Анненкова И.Д., 1985; Ивановская Т.Н., 1986; Степанов С.А., 1991¿ , 1983; Ccfteb Ясг,-? ¡,.C.,&a¿&>urM , I983; //¿¿¿ //./¿. , I985. ^ J/uia¿t, S¿c/¿tO/JOaá?s & 19аа; Ю.Виктор B.X., Вуд Э.К.,1991). Использоваше заместительной терапии представляется перспективным для повышения антиинфекционной резистентности у этих детой.

В настоящее время в мировой медицинской практике стали успешно применять внутривенный иммуноглобулин для лечения и профилактики неонатальных инфекций у маловесных детей ( СМzà'û^etjrjß? ■ /¿Oí/a & et aâ. ( X988 ; £t/f¿C/?e¿/et at?. t I989).

Пассивная иммунокорригируодая терапия внутривенным иммуноглобулином позволяет создать необходимый резерв ^^ в период максимального его падения у новдрокдетеых разной степени зрелости.

Применение импортных препаратов для внутривенного введения недоступно для большинства населения-нашей страны в результате сокращения зарубежных поставок лекарственных средств и их высокой стоимости.

Основанием для применения отечественного иммуноглобулина для внутривенного введения (ВИГ), разработанного и доведенного до промышленного внедрения Нижегородским НИИ эпидемиологии и микробиологии, недоношенным новорожденным, явился выраженный терапевтический эффект, наблюдаемый в ряде клиник страны при его апробации у детей о различными формами инфекционно-воспалительных заболеваний (приказ Министерства здравоохранения СССР & 373 от 25.07.89 г.).

Цель исследования. Иммунобиологическое обоснование применения внутривенного иммуноглобулина недоношенным новорожденным для предупреждения инфекционно-воспалительных заболеваний.'

\Задачи:

1. Выбор информативных методов исследования для характеристики иммунной, резистентности новорожденных.

2. Изучение особенностей иммунной защиты новорожденных разного гестационного возраста.

3.. Разработка принципа иммунокоррокция новорожденных групп риска о применением внутривенного иммуноглобулина.

4. Клшшко-иммунологическая характеристика защитных функций организма недоношенного при применении внутривенного иммуноглобулина.

5. Оценка эффективности профилактики инфекционно-воспалитель-

ных заболеваний у новорожденных груш риска при введении внутри»

венного иммуноглобулина.

Научная новизна. Продлоген ко),тплакс методов по оценке защитных факторов новорожденного с включением метода определения Р-белка в сыворотке крови.

Впервые в качество иммунопрофилактичесного.средства недоношенным новоровденным применен внутривенный иммуноглобулин отечественного производства.

Применение иммуноглобулина для внутривенного введения проведено на втором этапе выхаетвания недоношенных в общем терапевтическом комплексе.

Разработаны 'дозы и. курс введения.

Дана швишкочишунологичоская оценка аиткинфекционной резистентности недоношенных новорожденных при ого вводешш.

Показана эффективность и безвредность препарата.

Практическая значимость работы.

1. Применение внутривенного иммуноглобулина отечественного производства недоношенным новорожденным в качество пммунопрофилак-тяческого средства на втором этапе выхаживания способствовало сн'и-;/.ониа частоты развития ннфокцяонно-восшзлительных заболеваний на 42/5, в том число гнойных инфекции в 2,9 раза по сраЕношт с доть.га, которым не пригонялся препарат.

2. По материалам работы издано информационное письмо:"Иммунопрофилактика внутриутробного инфицирования плода я гнойио-воспали-телышх заболеваний новорожденных детей". Н.Новгород, 1990 г.

3. Получена приоритетная справка № 4858030/14-86613 от 3 рен-тября 1990 г. на изобретение "Способ леченая недоношенности ребенка"

4. Приняты к печати методические рекомендации "Прогнозирование гнойно-воспалительных заболеваний новорожденных дотей и принципы их иммунопрофилактики".

5. Результаты работы внедрены на базе детской городской болыы-цы № 27 "Айболит", НИИ педиатрии г.г. Ташкента и Ашхнбада.

Положения, выносимые на защиту.

I..Недоношенные дети являются наиболее угрожаемым контингентом по возникновению гнойно-воспалительных заболеваний.

2. Применение внутривенного иммуноглобулина отечественного производства недоношенным новорожденным на втором этапе' выхаживания улучшает параметры гуморальной защиты при отсутствии угнетающего действия на клеточное звено иммунитета, а также способствует снижению частоты развития и'нфекционно-воспалителышх заболеваний на 42$, в том число гнойно-септических в 2,9 раза.

Апробация диссертации. \

Основные положения работы доложены на заседании проблемной комиссии по препаратам крови (Горький, 1990), на республиканской конференции "Экология и иммунитет" (Горький, 21-23 июня 1990), на 62 сессии общего собрания АШ СССР, посвященной проблемам инфекционных заболеваний (Москва, 19-23 марта 1991), на Всесоюзном симпозиуме "Новые методы прогноза патологического процесса" (Курск, 2930 мая 1991), на заседании семинара по проблемам эпидемиологии, микробиологии и-вирусологии о участием члонов Ученого Совета Нижегородского НИИ эпидемиологии и микробиологии (23 января 1992).

Структура и объем диссертация.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и приложения. Библиографический указатель включает 149 отечественных я 105 иностранных литературных источников. Работа содержит 144 страницы машинописного текста, 7 таблиц, 9 рисунков.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ _

Материалы и методы.

Объектом исследования являлись новорожденные разной степени доношенности - 307 .человек.

Клинико-яммунологическле исследования проведет в период 1989-1991 гг. на базе специализированного отделения второго этапа выхаживания недоношенных детской городской больницы № 27 "Айболит" г.Нишюго Новгорода у"229 недоношенных с гвстациошшм возрастом от 28 до 37 недель и массой тела от 800 до 2500 г. С Iой стопенью недоношенности обследовано 58 детей, рожденных на 35-37® недело бере-

пй

ценности с массой тела от 2050 г. до 2500 г, со П - 66 человек, ронденных на 32-34^ неделе беременности с массой тела от 1530 г до 2000 , с - 54 ребенка, возраст гестащш которых соотавил 29-31 неделю, а масса тела от 1020 г до 1500 г и 1Уй - 51 ребенок с возрастом гестащш 24-28 недель и массой тела от 800 г до 1000 г.

Всем детям были обеспечены оптимальные условия уходв и режима ¿юкарлишвания. Состояние новоровденных соответствовало стеишш их зролости. У детей при рождении отмечались признаки гипоксии к ате-

лектазы легких разной степени выраженности. Оценка по шкале Апгар 3/5 баллов у детей с глубокой недоношенностью и 5/7 баллов у недоношенных 1-П степени. Неврологический статус новорожденных соответствовал их гестационному возрасту. Конъюгационная желтуха выявлялась у 55% наблвдаемых новорожденных: 25 детей родились с проявлениями пренатальной гипотрофии 1-1У ст., клиника инфокциошю-воспалительных заболеваний в неонатальном периоде наблюдалась у 89 человек (26 - о диагнозом пневмония, 24 - ОРШ, 39 человек с

14 .

гнойно-септической патологией: в виде конъюктивита - 24 ребенка, отита - 5, пиодермии - 5, абсцесса - I, инфекции мочевыводящих путей - 2 гепсиса - 2).

Все дети родились от матерей с различными отклонениями в течении беременности или родов. Почти у половины женщин (43,беременность сопровождалась поздним токсикозом, у 37% - постоянной угрозой прерывания. Инфекционно-воспалительные заболевания наблюдались у 60,2$ женщин, преимущественно в третьем триместре. У 25,6% матерей, рода осложнились длительным безводным периодом, у 11,5% - предлежанием плаценты, у 15% - рода были разрешены путем кесарева сечения.

В качестве контрольной была взята группа здоровых новорожденных - 78 детей, родившихся в срок от здоровых матерей с физиологическим течением беременности и родов, в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар 8/10 баллов. Период адаптации протекал без особенностей.

Из апробированных II-ти тестов по оценка нарушений нм>/унэбио-логической за'диты достаточно информативным! при минимальном количестве исследуемой крови (I мл) явились следующие: индекс завер- '

■ценности фагоцитоза, комплементарная активность крови, титр Р-белка, уровень иммуноглобулинов > А, М, хелперно-супрессорный коэффициент. '

Определение индекса завершенности фагоцитоза (ИЭ1>) осуществляли методом-В.М.Бергмана и Е.М.Славской в модификации З.Е.Матусис и .С.И.Пылаевой (1972). Определение гемолитической активности комплемента проводили методом Г.Ф.Вагнер (1963). Концентрацию иммуноглобулинов классов ([, А, М в сыворотке крови оценивали методом радиальной диффузии в геле по Манчини (1965). Фенотипическая характеристика лимфоцитов и их субпопуляций была изучена с использованием моноклональных антител серии ИКО в реакции непрямой иммунофлуорос-ценции с применением фитомеченных фрагментов антител к им-

муноглобулинам мыши (Новиков В.В., 1991). В работе применяли моно-клональные антитела (МКА) ИК0-90, направленные к СД^ антигену (зрелые Т-клотки), ИКО-86, направленные к СД| антигену (Т-хелперы), ИКО-31 - к СД^ антигену (Т-супроссоры), ИГО-12, выявляющие СД^ антиген (В-лимфоциты) (Барышников А.Ю., 1989). Кроме того, при анализе результатов оценивали соотношение СД^ и СДд клеток (хелперно-супрессорный коэф^циент).

Наряду с традиционными методами оценки резистентности оргагаз-ма, был использован новый, предложенный Л.Я.Кульбергом с соавторами (1985-1987) тест на обнаружение Р-белков в кровотоке. Уровень рогу-ляторных (Р) белков в организме коррелирует с тяяшетыо патологического процесса и является универсальным показателем гомеостаза в организме в целом. Статистическая обработка данных проводена на компьютере типа 1ВМ фирмы ,, с помощью пакета программ

по анализу данных

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛВД>ВАШ1Й

Защитные факторы у новорожденных разного гестационного возраста.

При анализе показателей защитных факторов у здоровых доношенных и недоношенных новорожденных, различия отмечаются с первой недели жизни. В сыворотке крови недоношенных детей концентрация ^^, осуществляющего основную антимикроб:г/ю функцию в организме, снижена пропорционально степени зрелости плода. Это связано с недостаточной передачей от матери к плоду, особенно у глубоконедоно'лешшх

детей. Уровень в возрасте 7-3 дней у недоношенных Ш степени

составил 485,0+49,2 мг$, у недоношенных 1У ст. - 337,2+43,9 мг$, что в 3,0--1/ раза ниже в сравнении со здоровыми деть.™ (1497,0+ +37,2 мг$). В последующие недели жизни в результате естественного катаболизма антител наблюдалось прогрессирующее падение ^^ в кровотоке с наибольшей интенсивностью на 2-ой неделе в среднем в 1,46 раза (р-^-0,001). Некоторую компенсацию оказывает увеличенный синтез макроглобулинов у маловесных дотей, однако антитела этого класса обеспечивают лишь частичную защиту.

В зависимости от степени зрелости детей при рождении выявлено ослабление гемолитической активнооти комплемента: у здоровых новорожденных - 56,1+3,6/?; у недоношенных I ст. - 56,5+4,8$; П ст. -

- 46,7+5,0$; Ш ст. - 43,4+5,1$; Г/ ст. - 37,5+6,7$ (р> 0,05) И, как следствие дефицита сывороточных опсонинов, снижение фагоцитарного резерва крови (И32 у доношенных - 4,2+0,5; у недоношенных 1ст.

- 2,9+0,8; П ст. - 2,0+0,3; Ш ст. - 2,2+0,5; 1У ст. - 1,8+0,2)

(р ^ 0,05). К месячному возрасту ИЗЗ ушнкаился по сравнению с первоначальными значениями в среднем в 2,3 раза (р г. 0,001).

При исследования с помощью МКА субпопуляций лимфоцитов периферической крови недоношенных новорожденных было выявлено, что число СДд - клеток равнялось 42,8+7,1$ и было гаже суммарного количества СД^ и - клеток (27,6+4,6$ и 25,6+5,9$). Вероятно,превышение суммы СД^ +. СДд -. клеток над общим количеством СД^-лимфоцитов связано с более ранней экспрессией антигенов СД^ и СД^ на мембранах Т-лимфоцитов в процессе дифферещщровки Т-клеток (Барышников А.Ю., 1989).

Известно, что нормальное соотношение Т-зселперов и Т-супрессо-ров в крови здоровых детей в раннем неонатальном периоде приближается к 2,0. Однако, в наших исследованиях иммунорегуляторный индекс оказался значительно ниже и составил в сродном 1,0 у недоношенных 1-2-й недели кизни. Достаточно высокое содержание СД^, клеток, равное 31,8+8,0$, в функциональном отношошш неполноценны, на что указывает низкая способность их к выработке антител.

Очевидно, процесс дифференцировки лим$оидной системы недоношенного ребенка в раннем адаптационном периоде еще не завершен.

На фоне сникоиных показателей антшшфекционной резистентности

\

мы наблюдали увеличение титра Р.-белка в сыворотке крови недоношенных новорожденных (1:64000 - 1:1280С0).

Проведенные исследования свидетельствуют о неполноценности всех звеньев иммунной системы недоношенных новорожденных, причем степень недостаточности пропорциональна степени зрелости плода. . Эти дети наиболее предрасположены к частым бактериальным и вирусным инфекциям, осложняющимся септическими состояниями.

Исходя из этого, наряду с общепринятой терппией, обосновано назначение препарата, восстанавливающего дефицит гуморальных факторов защиты.

Отечественный препарат иммуноглобулин для внутривенного введения создан благодаря научным разработкам Нижегородского НИИЭМ (Киселева И.А. с соавторами,'1976). Метод получения препарата основан на слабом кислотно-ферментативном гидролизе с последующим удалением фермента, что позволяет получить препарат, состоящий на 60-70$ из мономерных форм молекул , около 15-25$ рас-

щеплено в основном с образованием фрагментов, которые, как

известно, не теряют способности связывать антиген. По уровню а спектру антител препарат но отличается от внутримышочного. Антикомплементарная активность снижена в 50-100 раз по сравнению с внутримышечным иммуноглобулином, что обуславливает его безопасность при внутривенном введении. Вирусологическая безопасность препаратов иммуноглобулинов, созданных на основе спиртового метода гарантирована.

Внутривенный иммуноглобулин был применен 141 недоношенному при следующих состояниях:

1) глубокая недоношенность Ш-1У степени на фоне энцефало- и пнев-мопатии - 70 детей;

2) недоношенность П-Ш-1У степени с присоединением инфекционно-воспалительной патологии - 46 детей;

3) недоношенность + внутриутробная гипотрофия - 25 детей.

Препарат применялся на 2-3-й неделе жизни, в комплексе с мероприятиями по выхаживанию недоношенных двух- или трехкратно в дозе 375-500 мг на I кг массы тела с Ъ% глюкозой внутривенно капаль-но (5-6 к.шель в минуту) с интервалом 48-72 часа.

Клинико-иммунологическая характеристика защитных функций организма недоношенного при применении внутривенного иммуноглобулина

Клинически положительное действие ВИГ определялось уже на следующий день после введения препарата. Улучшалось общее состояние ребенка, повышалась двигательная активность, цвет копшх покровов приобретал розовый оттенок. Физиологические рефлексы вызывались быстрее: так, например, сосательный рефлекс у недоношенных Ш и 1У степени появлялся на 5 дней раньше, чем в соответствующих группах детей без иммунотерапии. Ежесуточная прибавка в массо тела с 10,0-20,0 возрастала до 30,0-40,0, а прибавка в массе тела за I месяц превысила таковую в контрольной группе в среднем на 145,0+10,1 , (р^ 0,01).

Пра наличии' шгфекщгацко-вэспалительного процесса уменьшались симптомы интоксикации. У 14 детей с гнойно-септическими проявлениями (конъюктнвит,' пиодермия, отит), леченных ЕГГ, разрешение гнойного процесса происходило в 2 раза быстрое, чем в контрольной группе (9,5+2,3 дня и 18,5+3,1 дня) соответственно■(р ^ 0,05). У глубоконедоношонных детей при наличии пновмопатии ателекразн в легких купировались в 1,5-1,8 раза быстрее (р 0,05). Однако, анализируя продолжительность точения острых респираторных заболеваний и пневмонии, мы не отмотили столь значительной разницы, как в предыдущих случаях, длительность их течения сокращалась в среднем на 2 и 4 дня соответственно (8,5^2,7 в сравнении с 10,0+.2,5 • при ОРЗ п 12,011,5 в сравнении с 16,3+2,4 при пневмонии) (р>0,С5).

Извостно, что уменьшение лейкоцитов периферической крови но-, ворояденнпго происходит в первой декаде жизни и наиболее значитсль-

но у глубоконедоношенных. В наших исследованиях на 2-й неделе жизни колебания количественного состава лейкоцитов выражались следующими цифрами: от 8,5 109/л+1,7 до" 11,5 109/л+1,1 (р > 0,05), а лимфоцитов - от 50,7+2,75? до 61,0+2,9$ (р > 0,05). По окончания применения ВИГ га не обнаружили достоверных различий как в количестве лейкоцитов, так и лимфоцитов периферической крови в сравнения с контрольными данными на протяжении одного месяца наблюдений. Независимо от степени зрелости' поворошенного колебания обоих показателей соответствовали возрастным особенностям.

На фоно иммуноглобулиновой терапии но развивались вторичные очаги инфекция, а локализованные формы ГВЗ ни в одном случае не реализовались в септический процесс. Курс антибактериальной терапии сокращался на 30-50$ в зависимости от тяжести. патологии.

Побочные реакции в виде крапивницы отмечались у троих. Все дети были выписаны из стационара с выздоровлением.

Полооттольная динамика клинических данных сопровождалась улучшением в «монологических показателях. Предакфузионныэ уровни сывороточного после применения ВИГ у недоношенных 1-П-И степени через 1-3 суток возрастали в среднем до уровня рожденных в срок детой, у недоношенных 1У стопени они достигали 498+35,1 мг$, у отдельных лиц 659-675 мт% и на протяжении 1-1,5 мосяцев оставались в сродном в 2 раза выше, чем в групло без иммуноглобулина.

Быстрое первоначальное повышение в каждой гестаццонной

группе сменялось снижением его уровня сначала быстрым в 1-а неделю и более медленным в последутате. Такая из формакодинамика сы-

З^У

горотоппог!) описана кчзстрзттчя автора«/:! при приушошш

слндоглобулина нодоношошгим новорожденным в аналогичной ситуации

фёсътя/Л jggg. -fee Ж<£.

, 1990). Двухфазное снижение уровня можно

объяснить перераспределением его в ткани и восстановлением равновесия. Концентрация сывороточного ^^ в 1,5-2-месячном возрасте у недоношенных 1-й степени составила 571+27,5 мг$, П-й степени -667,3+77,1 мг$, Ш степени - 504,3+25,4 мг$ и 1У степени - 439i6+ +35,1 МГ/S что достоверно выше, чем в сравнительной группе: уровен tysf У недоношенных П степени в таком ке возрасте в среднем равен 390,0+44,2, у недоношенных Ш creneiui - 301,0+77,4, у недоношенных 1У- степени 144,0+22,8.

Повышений урощя после применения иммунотерапии ВИГ со-

провождалось увеличением сывороточного t хотя не столь зна-

чительно, как fy^"* У недоношенных разной степени^ зрелости колебания в процентное отношении не превышали 35,8$, а концент-■ рация его в крови наростала по мера увеличения возраста ребенка. Уровень ^ в леченнух группах изменению практически не подаерга. ся. ■ •

Итак, предложенный нами способ имунотерапии недоношенных ¡эаз ной степени зрелости позволяет восполнить естественный дефицит ан тител, не оказывая тормозящего влияния на их синтез.

. Общая гемолитическая активность комплемента у недоношенных 1-П степени оставалась практически на прежнем уровне и'лишь у недоношенных Ш-1У степени повышалась в среднем на 17,1$.

Положительное влияние ЩГ на функциональную способность фаге цитов оценивалось нами по завершающей стадии фагоцитоза, которая позволяет получить суммарное представление о фагоцитарной функцш лейкоцитов.

Несмотря на почти пропорциональное снижение ИЗФ в соответствии со степенью .зрелости недоношенных, средние величины этого показателя возрастают в 1,5-2 раза'во всех гестационных группах после применения ШГ по сравнению о исходными цифрами. Кривая увеличения средних показателей ИЭ$ после инфузии ВИГ в оцроделенной• степени напоминает кривую повышения уровня сывороточного ъ

аналогичной ситуации.

Максимальное повышение ИЭФ происходит в первые дни после вливания и затем постепенно снижается с сохранением при этом более высоких значений по сравнению с контрольными: на 2-й неделе жизни 3,4+0,4 и 1,810,2 (р^ 0,001), на 3-й - 2,4+0,3 и 1,4+0,3 (р<0,05), на 4-й - 2,0+0,3 и 1,6+0,1 Ср>0,05), на 6-й - 1,81+0,2 и 1,1+0,15 (р<0,001) соответственно. Следовательно, недостаток, опсонинов в . период новорожденное™ у недоношенных может быть компенсирован вве- ' дение.м с помощью ВИГ антител клзсса « чт° повышает опсони-

ческуто активность неонатальной сыворотки п увеличивает бактерицидный эффект фагоцитов. . -

Наблюдения ряда исследователей свидетельствуют о том, что введенный внутривенно. иммуноглобулин оказывает влияние на весь каскад фагоцитарных реакций {ХанкойЖ , 1988-1989; -Жке ~ М </. , , 1990). " •

В наших исследова!шях внутри каждой гестационной группы были выделены две подгруппы детей, отличающиеся по величине дозы и кратности введения внутривенного иммуноглобулина. Первая подгруппа из 41 недоношенного (1*7 детей 1-П степени зрелости и 24 - Ш-1У степени) получили Е',ГГ в количестве 375-500 от/кг массы тела 2-3-кратно и вторая подгруппа из 33 человек (16 детей 1-П степени но-

доношенности и 17 - Ш-1У степени) получили препарат в меньшем количестве - от 250 до 375 мг/кг массы тела однократно (табл.).

С учетом трех иммунологических параметров ( , ,

ИЗФ) нами определено дрстовернов пршышение показателей и

ИЗО (p-.rO,001) и (р <0,05) в первой.подгруппе по сравнению со второй в течение месячного периода после.инфузии, концентрация fy^ также была повышена, хотя не достоверно. Изменения в иммунных показателях коррелировали о уровнем 'инфекционно-воспалительной заболеваемости у этих детей в первом полутодии. Так, из 41 ребенка в 1-й подгруппе заболел 21, а из 33 детей во 2-й подгруппе заболело 24, причем гнойно-воспалительные заболевания превалировали во 2-й подгруппе среди глубоконедоношенных. Итак, наилучшие клинико-имму-нологичоские результаты были достигнуты в той подгруппе детей, где ШГ был применен в дозе не меное 375 мг/кг массы тела 'двух-трох-кратло.

Через 2-3 недели после применения ВИГ У 19 нодэношонных новорожденных был оценен иммунофенотип лимфоцитов периферической кро-,ви. Исходя из средних значений,\небольшое снижение отмечено нами в содержании СДд клеток "(42,8+7,075? до инфузии ВИГ и 38,7+3,5$ после), в остальных популяциях имело место повышение их-процентного содержания, хотя статистически не значимое: СД^ с 27,6+4,до 36,8+4,8$, СДд - с 25,6+^,9$ ДО 30,6+3,2$, СД^ - с 31,8+8,03$ до 40,2+3,9$. Хелперно-супрессорный коэффициент имел тенденцию к уве-■ личению (с .1,0 до введения препарата до 1,2 после введения). Мы не обнаружили значительной редукции в популяции лимфоцитов при воздействии заместительной терапии ВИГ.

Таблица

Результаты применения внутривенного иммуноглобулина в зависимости от дозы я кратности вливаний

Доза ■(мг/кг) : Крат: носгь : БЛИ— : взний . : 2/3 93 :Здо- ¡Забо-

:.: л- : бо : дотеД: : ч/з 1-2 : ч/з 3-4 : недели : недели ч/з 1-2 : ч/з 3-4 :.ч/з 1-2 :ч/з 3-4 недели г недели :недели ¡недели .ри- :вые левшие :в теч. :6 мес.

I? 375-500 2-3 812,8+59,7 712+55,8 68,2+17,5 78+10,0 2,04+0,5 2,4+0,1 II 6(4)

16 375 I 368,4+18,0 281+68,2 43+5,1 50,3+2,0 1,4+0,3 1,5+0,3 7 9(4)

24 ту 375-500 2-3 737+70,0 498,7+58,4 56,2+7,7' 39,5+9,1 2,7+0,6 2,0+1,0 9 15(4)

17 375 I 328+40,8 250+61,8 49,7+7,1 29+4,5 1,6+0,3 0,85+0,3 2 15(10)

:-П р^ 0,001 р-е 0,001 р > 0,05 р4 0,05 р> 0,05 р/0,ф

.р^ 0,001 р-^0,01 р> 0,05 р> 0,05 р >0,05 р^0,05

Титры Р-белка определяли у 46 недовешенных, которым был применен ВИГ. У 70/6 недоношенных новорожденных, свободных от ИВЗ в неонатальном периоде, обнаружилаеь тенденция к снижению титра Р-белка в сыворотке кровя через 2-3 недели после проведенной терапии ВИГ; а через 5-7 недель 30% из них имели уровень Р-белка, соответствующий нормальному уровню взрослого человека (1:8000). Понижение уровня Р-белка в сыворотке кровя недоношенных совпадало с клиническим улучшением в состоянии ребенка, а именно: увеличением ежесуточной прибавки в массе тела с 10-20 до 30-40,0, положительной динамикой в неврологическом статусе, уменьшением ателектазов в легких. Дети, у которых неонатальный период осложнился присоединением ик-фекционно-воспалительного заболевания в форме острого респираторного или гнойного процесса, несмотря' на кммунокорре.ъощю, уровень Р-белка в сыворотке оставался на высоких цифрах.

В группе недоношенных, где ВИГ применен не был, титр Р-белка в сыворотке крови оставался высоким на протяжении всего периода наблюдения независимо от наличия ИВЗ. Клиническое улучшонле в состоянии у этой группы детей наступало гораздо медленнее.

\

Определение титра Р-белка в крови может служить диагностическим критерием в оценке нарушения иммунобиологического равновесия у новорожденных групп риска и явиться дополнительным тостом для назначения иммунокоррягирутощей терапии.

Катамнестическое наблюдение было проведено в 'течение 6 месяцев за 152 недоношенными (00 человек, кому был применен БИТ в комплексной терапии П-го этапа внхавдвакпя и 62 человека - без 3;ГГУ.

У большинства детей из группы лечения ВИГ период пребывания в стационаре протекал без осложнений. Инфакционно-вбспалнтельные

заболевания (вирусно-бактериальной природы) наблюдались у 17,6$ детей, в то время как в группе сравнения они были диагностированы у 42,5$ недоношенных.

В группе с ВИГ преобладающий в нозологии ГВЗ были отиты, конъюнктивиты, дакриоциститы и одна инфекция мочевыводящих путей. В параллельной контрольной группе, кроме вышеназванных ГВЗ, при о о-; единялись'абсцесс, пиодермии и сепсис. Сочеташше формы инфекций наблюдались у 5,8$ леченных ВИГ и у 14,8$ нелеченных.

Сравнительный анализ заболеваемости недоношенных в последующий период наблюдений определил ту же тенденцию, т.е. на протяжении 6 месяцев жизни инфекционно-воспалительная заболеваемость наблюдалась у недоношенных, леченных'ВИГ в 49,4$ случаях, у но леченных - в 91,4$.

Таким образом, при катамнестическом наблюдении за 'здоровьем детей в течение 6 месяцев удалось отметить снижение частоты инфек-ционно-воспалительных заболеваний на 42$, в том числе гнойно-септических в 2,9 раза у недоношенных, которым в неонатальном периоде был применен внутривенный'иммуноглобулин.

вывода ' . .

1.-Недоношенные новорожденные характеризуются сниженной антиинфекционной резистентностью, которая прямо пропорциональна степени зрелости, ребенка.

2. Предложенный в работе'комплекс методов по оценке защитных фавторов новорожденного (индекс завершенности фагоцитоза, комплементарная, энергия крови,'титр Р-белка, уровень иммуноглобулинов

^ , А, М, хелперно-супрессорный коэффициент) обеспечивает достаточную информативность и позволяет использовать минимальное количество крови.

3. Новым подходом в профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний и повышением яммупорезистентности новорожденных групп риска является иммунокоррекция внутривенным иммуноглобулином отечественного производства.

4. Применение внутривенного иммуноглобулина в критической для жизни и здоровья недоношенного неонатальный период в общем терапевтическом комплексе в дозе 375-500 от/кг массы тела дву-, трехкратно позволило сократить продолжительность течения заболеваний: ГВЗ

в 1,9 раза, ателектазы легких в 1,7 раза, пневмонию но 4 дня, увеличить прибавку в га с се тела за I месяц п среднем-на '145,0.

5. Концентрация в первыо сутки поело введения препарата возрастала до уровня розданных в срок детей' и на протяжения 1,5-2-х месяцев превшала контрольные цв$ри в 1,5-3,1 раза.

6. Внутривенный иммуноглобулин в дозо 375-500 .мг/кг тасСы тола способствует улупешт параметров гуморальной защити нодопоиюн-ных при отсутствии угнетающего действия на клеточное звено.

7. Прлкененяэ ЕП? не оказывает отряцатэлыгого воздействия на адаптационные реакции со сторона лейкоцитов я ллмЬоцятов у недоношенных разно]! степени зрелости.

0. Дяцаг'лчосков наблюдение за здорельзм догеЯ а тачонпо в мо-сяцов я юзпшко-яабораторяыэ дшпг.'о ссядотольствуте о госокс& аи-.тш!нфекцзонной эффективности и безопасности применения ЕПГ новорожденным групп риска в указанной дозе.

9. Эффективность иммунопрофилактики у недоношенных составила 42$, что обеспечило снижение инфекционно-воспалительных заболеваний почти в 2 раза, а гнойно-септических - в 2,9 раза.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТИЛЕ

ДИССЕРТАЦИИ ■ ' '

1. Казакова М.А., Миловидова О.В., Чуднер A.B. Влияние отклонений в течении беременности на формирование факторов иммунитета у недоношенных детей // Адаптация здоровых новорожденных и при патологических состбяниях. Сб.науч.тр. - Горький, 1987. - с.16-21.

2. Миловидова О.В. Иммунобиологическое состояние новорожденного как фактор риска в развития ГВЗ, вызванных условно-патогенными микроорганизмами // Гигиенические аспекты изучения' биологического загрязнения объектов окружающей среды. Мат. X Всес.конф. -M., 1988. - с.131-132. ' •

3. Захарьевская Н.С., Усачева С.Ю., Миловидова О.В. Роль эко-• системы акушерских стационаров в возникновении гнойно-воспалительных заболеваний у новоровденных различных групп риска // Экология и иммунитет-. Мав.Респ.науч.-прак.конф. -.Н.Новгород, 1990. - с. 92-95.

4. Миловидова О.В., Усачева С.Ю., Захарьевская II.С., Чуднер A.B. Иммунокоррнгируицая терапия недоношенных,новорожденных внутривенным иммуноглобулином // Реабилитация иммунной системы. Тез. 2 Межд.симп. - Цхалтубо, 1990. - с.215.

5. Балыкина Т.Л.,. Щельцина Н.Ю......Миловидова О.В. и др.

Иммунопрофилактика внутриутробного инфицирования плода и гнойно-

воспалительных заболеваний у новорожденных детей // Информационное письмо МЗ Р05СР 16.II.89. - Горький, 1990. - • 12С.

6. Миловидова О.В., Маяндкая И.В., Чуднер A.B. ..Лазарева Л.Г. Способ лечения недоношенности ребенка // Заявка на предо,изобретение. Приоритетная справка J6 4858030/14-86613 от 3.09.90.

7. Киселева И.А., Миловидова О.В., Лазарева Л.Г., Чуднер A.B. Возможность применения иммуноглобулина для внутривенного введения новорожденным групп риска // Актуальные вопросы медицинской биотехнологии. Мат.конф. - Томск, 1991. - т.2 - с.14-16.

8. Захарьевская Н.С., Усачева С.Ю., Миловидова О.В., Талаева С.Б. Методологические особенности иммунобактериологического обследования новорожденных // Новое в практике лабораторных исследований. -Респ. сб. науч. тр. -Н.Новгород, 1991. - с.70-76..

9. Миловидова О.В., Каталагина Т.П. Оценка резистентности но- • ворожденннх с помощью определения Р-белка // Новые методы прогноза патологического процесса. Тез.Всес.симп. - М., 1991. - с.33.

10. Миловидова О.В., Чуднер A.B., Табачкова С.Ю. и др. Дока-затели иммунитета у недоношенных новорожденных при иммунокоррекции внутривенным иммуноглобулином // Тез.докл. I съезда иммунологов России. - Новосибирск, 1992. - с.302.

11. Новиков В.В., Барышников А.Ю., Перфильева K.M., ... Миловидова О.В. и др. Клинический набор моноклональных антител для определения клеточного иммунитета // Тез.докл.меяд.симп. по аллергологии и клинической иммунологии. - Алма-Ата, 1992. - т.2 т с.228.