Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Иммунопатогенез, клиника и лечение рецидивирующего крупа у детей

На правах рукописи

РГБ ОД 2 9 Я Н В 2004

КЛАДОВА ОЛЬГА ВИКТОРОВНА

ИММУНОПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА И ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО КРУПА У ДЕТЕЙ 14.00.09. — Педиатрия 14.00.36. — Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2003

Работа выполнена в Российском государственном медицинском университете.

Научные консультанты:

Академик РАМН, профессор В.Ф.Учайкин

Академик МАИ, профессор,

лауреат премии правительства РФ В.В.Малиновская

Официальные оппоненты: Член-корреспондент РАМН, доктор

медицинских наук, профессор И.И.Балаболкин

Доктор медицинских наук, профессор С.Г.Чешик

Доктор медицинских наук, профессор Р.И..Атауллаханов

Ведущее учреждение - Московская медицинская Академия им.

И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится «_»_2004 г. в 14 часов

на заседании Диссертационного Совета Д 084.14. 02 в Российском государственном медицинском университете (117997, Москва, ул. Островитянова, д.1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ. Автореферат разослан *_»_2003г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

д.м.н., профессор Н.П.Котлукова

Принято к печати: 25 ноября 2003 года

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Проблема синдрома крупа давно известна как в отечественной литературе (Розанов С.Н., 1956; Нисевич Н.И.,1962; Блюменталь К.В.,1966), так и в зарубежной (Forders I., 1960; Stuart-Harris С.Н.,1963; Cherry J.D.,1979). Особенно на первом этапе актуальность этой проблемы определялась крупом дифтерийной этиологии. В 50-е годы, когда заболеваемость дифтерией значительно снизилась, оказалось, что круп особенно часто возникает в остром периоде ОРЗ, и его стали связывать с клиническими проявлениями и с непосредственным действием преимущественно вирусных (грипп, парагрипп и другие) и/или бактериальных патогенов. При этом большое значение придавалось возрасту ребенка, малым размерам гортани, мягкости хрящевого скелета. Чем меньше ребенок, тем больше относительная площадь, занимаемая рыхлой соединительной тканью в подскладочном пространстве, что увеличивает объем отека слизистой гортани (Грачева М.С., 1951; Байтяков В.В., 1970; Wald E.R., 1991; Ключникова С.0.,2002). Придавалось значение недостаточной дифференцировке нервного аппарата из-за того, что слиты 1 и 2 рефлексогенные зоны на всем их протяжении и не оформлена 3 рефлексогенная зона, рецепторы которой обильно разветвляются на всей слизистой подскладочного пространства, что способствует возникновению длительного спазма голосовой щели и стенозу гортани (Грачева М.С.,1953; Kunkel G., 1976).

В последние годы в литературе, особенно зарубежной, стали появляться сообщения о синдроме крупа у детей старшего возраста, который возникает к тому же неоднократно (Soler M., 1990; Waki E.Y.,1995). Кроме того, в большинстве исследований последних лет, посвященных изучению патогенеза синдрома крупа у детей, отмечается роль аллергии в развитии заболевания (Petit J.M.,1970; Hovi Т.О.,1981; Михайлова 3.M,1974; Студеникин М.Я., 1998; Пыцкий В.И.,1999; Лазарев В.В.,2003). Однако в

течение длительного времени и в настоящее время сообщения о значении аллергии в развитии синдрома крупа остаются дискутабельными. Так, Блюменталь К.В.(1966) высказывает мнение, что роль аллергического фактора при этом заболевании неясна. В подтверждение приводятся такие доводы: нет разницы в аллергическом анамнезе у больных ларинготрахеитом и у больных случайно подобранной контрольной группы; среди «детей-аллергиков» не обнаруживается большей частоты данного синдрома, чем среди остальных детей; нет доказанной связи синдрома ларинготрахеита с бронхиальной астмой, вазомоторным ринитом, крапивницей.

Нисевич Н.И. с соавт. в своей монографии «Круп у детей» (1973) называют аллергию как возможную причину развития стеноза гортани, но в то время не было методов диагностики, позволяющих выявить наличие аллергии.

За последние 2-3 десятилетия и у детей, и у взрослых отмечается значительный рост аллергии, поэтому в работах, правда немногочисленных, последнего десятилетия как в нашей стране, так и за рубежом роль аллергии в возникновении крупа рассматривают как одну из ведущих (Филатова Е.Т., 1970; Ботвиньева В.В., 1980; Pearlman D.S., 1989; Litmanovilch М, 1990; Лазарев В.В., 2003).

Достигнутый в настоящее время прогресс в изучении механизмов развития крупа явился основой для разработки новой концепции его патогенеза, согласно которой основу крупа как заболевания составляют не только инфекционные факторы, но и аллергическое воспаление верхних дыхательных путей и связанная с ним гиперреактивность бронхов. По данным ряда авторов (Абабий И.И.,1988; Евхаритская З.Е., 1983; Федосеев Г.Б., 1998) показано, что у детей с рецидивирующим крупом выражена гиперпродукция IgE, повышен уровень циркулирующих иммунных комплексов в сочетании с нарушениями микроциркуляторного гемостаза, депрессией функционального состояния клеток СМФ, интерфероногенеза.

патологией Т- и B-клеточного иммунитета, подобно таковым при бронхиальной астме.

Сообщается о семейных случаях трансформации рецидивирующего крупа в бронхиальную астму (Van-Bever-HP,1999; Chmie!ik-M,1997; Nicolai-T, 199G; Osvath-P,1994; Lindemann-H, 1993; Zach-M, 1990; Игнатова M.H.,1994; Лазарев B.B.,2003).

Установлено, что механизмы рецидивирования крупа основаны на значительном изменении иммунологической реактивности организма, связаны с его аллергизацией как инфекционными, так и неинфекционными агентами, включая неблагоприятные экологические, сезонные, метеорологические и даже социальные условия, что позволяет полагать о развитии хронического воспаления при этом заболевании. (Тарасов Д.И., 1984; Hoffman D., 1988; Berman S.,1991;FarmerT.L.,2000).

В литературе последних лет описаны основные факторы гиперреактивности дыхательных путей при рецидивирующих инфекциях: длительная продукция вирус-специфических IgE, lgE-опосредованное высвобождение гистамина, нарушение Т-клеточной регуляции продукции IgE, дисбаланс парасимпатической и ß-адренергической иннервации тонуса мускулатуры (Busse W.W.,1993). Но, данных литературы, указывающих на установление факта хронического аллергического воспаления дыхательных путей при рецидивирующем крупе, подобно таковому при других рецидивирующих заболеваниях, таких как бронхиальная астма, мы не встретили.

В отношении роли наследственного фактора при остром, и тем более рецидивирующем крупе, исследования не проводились.

Gruter L. (1967) указывает на возможность возникновения рецидивирующего «стенозирующего ларинготрахеобронхита» у детей-родственников, тем самым подчеркивая определенное значение наследственного фактора. Ботвиньева В.В.0980), Лазарев В.В.(2003) рассматривают атопнческн измененный преморбидный фон как

предрасполагающий фактор к частым респираторным заболеваниям и реализации на их фоне синдрома крупа. Доказано, что среди часто болеющих детей с агопией у 59% имеют место респираторные и кожные проявления, а у их родителей аллергические заболевания встречаются в 6 раз чаще.

Таким образом, все выше изложенное наводит на мысль о том, что рецидивирующий круп - это не только острое воспаление, которое может многократно повторяться и проходить с выздоровлением, а это формирование гиперреактивности дыхательных путей, в основе которого лежит хроническое, аллергическое воспаление, наследственно обусловленное. Однако требуются дальнейшие исследования в изучении роли аллергии в патогенезе рецидивирующего крупа и доказательства роли аллергического воспаления как основы патогенеза заболевания, ведущего к хронизации процесса, связанного с наследственной детерминированностью, что позволило бы представить рецидивирующий круп как самостоятельную нозологическую форму заболевания. Все это определяет актуальность настоящего исследования.

Целью работы явилось изучение клинических особенностей, нарушений клеточного, гуморального иммунитета, генетических маркеров фенотипирования для углубления представления об иммунопатогенезе и обоснования иммунокорригирующей терапии при рецидивирующем крупе у детей.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности рецидивирующего крупа.

2. Изучить маркеры атопии при рецидивирующем крупе у детей.

3. Определить характер микрофлоры верхних дыхательных путей.

4. Изучить исходы хронического аллергического воспаления в дыхательных путях при рецидивирующем крупе у детей.

5. Оценить эффективность рахчичных схем иммунокорригирующей терапии, направленной на коррекцию нарушенных функций Т- и В-

клеточного, гуморального звеньев иммунитета, клеток СМФ и интерфероногенеза у детей с рецидивирующим крупом. Научная иовизиа работы:

Впервые рецидивирующий круп рассматривается как самостоятельная форма заболевания, с иммуногенетической детерминированностью к развитию хронического аллергического воспаления; показаны НЬА маркеры при рецидивирующем крупе; установлены нарушения биоценоза ротоглотки, верхних дыхательных путей и выявлено наличие персистирующей внутриклеточной инфекции в иммунокомпетентных клетках;

комплексно представляются маркеры атопии и аллергического воспаления дыхательных путей: высокий уровень общего 1§Е, ИЛ-1 р,4,6,8,ФНО-а, низкий уровень ИФН-у, дифферепцировка Т-лимфоцитов по ТЫ типу, депрессия клеток системы мононуклеарных фагоцитов, и определена их роль п формировании хронического' аллергического воспаления с исходом в поствоспалительный фиброз дыхательных путей;

предложен способ диагностики поствоспалительного фиброза дыхательных путей при рецидивирующем стенозирующем ларинготрахеите и рецидивирующем обструктивном бронхите у детей;

оценены нарушения в иммунологическом реагировании в межрецидивном периоде рецидивирующего крупа;

патогенетически обоснована и оценена эффективность различных схем иммунокорригируюшей терапии препаратами Виферона в форме свечей, Виферона в форме геля, бактериальных лизатов ИРС19, Гепона, Анаферона детского;

разработаны протоколы лечения детей с рецидивирующим крупом с учетом степени выраженности изменений в иммунограмме, интерфероновом статусе, функциональном состоянии клеток СМФ.

Практическая значимость работы

Получены доказательства гиперэргии дыхательных путей у детей с рецидивирующим крупом, разработаны критерии диагностики, патогенетически обоснована иммунокорригирующая терапия, показана эффективность комбинированных курсов иммунокорригируюшей терапии, разработан алгоритм ведения, наблюдения и профилактики.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в практике лекционного курса и семинарских занятий кафедры детских инфекций с курсом вакцинопрофипактики ФУВ РГМУ. Разработанные программы диагностики и лечения рецидивирующего крупа внедрены в клиническую практику Морозовской детской клинической больницы, детских диагностических центров CAO и ЮАО, домов ребенка №5 CAO, №10 ЦАО, №9 ЮЗАО, детского дома №48 ВАО и рекомендуются для широкого использования в практическом здравоохранении.

Результаты работы послужили основанием: • Для получения патента на изобретение № 2204134 от 10 мая 2003 «Способ диагностики поствоспалительного фиброза дыхательных путей при рецидивирующем стенозирующем ларинготрахеите (крупе) и рецидивирующем обструктивном бронхите у детей», который внедрен в работу отделения крупа МДГКБ.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации обсуждены на научно-практической конференции педиатров России по «Фармакотерапии и фармакогенетике в педиатрии» (2000,2001,2003), на Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Внутриутробные инфекции плода и новорожденного» (2000), Конгрессах педиатров России (2001,2002), Конгрессах педиатров-инфекционистов (2002,2003), на Всероссийских

научно-практических конференциях с международным участием г.Санкг-Петербург (2000,2003), на I школе по иммунотерапии (2003), на пленарном и секционном заседаниях Московского отделения Союза Педиатров России (2003), на клинических конференциях отдела медицинской помощи детям и матерям Департамента здравоохранения г.Москвы (2003), Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2000-2003), научно-практических конференциях МДГКБ, НИИЭиМ им.Н.Ф.Гамалеи (1999-2003).

По теме диссертации опубликовано 48 печатных работ. Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащей 142 отечественных и 181 иностранного источника.

Текст диссертации изложен на 321 страницах машинописи, иллюстрирован 64 таблицами и 25 рисунками.

Объем и методы исследования Работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней с курсом вакцинопрофилактики ФУВ педиатрического факультета Российского Государственного Медицинского Университета в течение 1999-2003гг. Клиническая часть работы проводилась в Морозовской детской городской клинической больнице, доме ребенка №5 CAO, доме ребенка №9 ЮЗАО, доме ребенка №10 ЦАО Главного управления департамента здравоохранения г. Москвы.

Проводилось наблюдение за 300 пациентами, из них:

• 180 детей (в возрасте от 2,5 до 15 лет) с рецидивирующим крупом, которые составили основную группу;

Группу сравнения составили 120 детей, из них:

• 40 детей (в возрасте от 1,2 до 7 лет) с однократно развившимся крупом <ОК);

• 40 детей (в возрасте от 1,6 до 7 лет) с клиническими проявлениями рецидивирующего обструктивного бронхита (РОБ);

• 40 детей (в возрасте от 11 месяцев до 3,2 лет), часто и длительно болеющих ОРЗ (ЧБД);

• Проведена экспертная оценка историй болезни 1250 детей в возрасте от 6 месяцев до 15 лет, госпитализированных по поводу острого обструктивного ларингита (крупа) и рецидивирующего крупа в течение 1999-2002гг. в 18 инфекционное отделение МДГКБ г. Москвы.

С целью выявления иммунологических, аллергологических и воспалительных изменений со стороны бронхолегочного тракта был проведен комплекс лабораторных и инструментальных методов обследования. Методы исследования подбирались таким образом, чтобы можно было раскрыть патогенетические механизмы гиперреактивности дыхательных путей и атопического воспаления. Для этого проводились исследования по взаимодействию между клетками иммунной системы и медиаторами воспаления, играющих основную роль в формировании хронического аллергического воспаления, а также показатели гуморального иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов. Были проведены бактериологические и вирусологические исследования.

Кроме того, у детей с РК была определена генетическая предрасположенность к возникновению рецидивов крупа по системе НЬА. Для наглядности отображения изменений в иммунологическом реагировании исследовали показатели СМФ. С целью выявления и оценки степени фиброзирования стенки бронхов проводили компьютерную рентгенографию грудной клетки методом пространственной линейной фильтрации.

Методы исследований представлены в таблице.

ЧЬ Исследование Метод, реакция Кол-во исследо ваний

1 Биоценоз ротоглотки Культуральный 500

> Определение антигенов микоплазм в соскобе из !юсоглотки(М Pneumoniae и М.hominis) в мазках из носоглотки Реакция прямой иммунофлуоресценции (РИФ), реакция агрегат гемагглютинации (РАГА) 300

5 Определение антител к микоплазмам(М.Pneumoniae и М.hominis) Метод прямой гемагглютинации (РПГА), иммуноферментным анализом (ИФА) 300

t Определение хламидийных anTnreHOB(C.trachomatis, С. Pneumoniae, C.psittaci в мазках из носоглотки Реакции прямой иммунофлуоресценции (РИФ) 300

5 Определение антител к трем видам хламидий (С.trachomatis, С. Pneumoniae, C.pcittaci) Реакция непрямой иммунофлуоресценции (РНИФ) 300

5 Определение антител к респираторным вирусам Метод ИФА 88

7 Перекисное окисление липидов (ПОЛ) - продукты пероксидации: диеновые конъюгаты (ДК), малоновый диальдегид (МДА). Состояние эндогенных систем антиоксидантной зашиты оценивали по общей антиокислительной активности плазмы крови (АОА), содержанию токоферола (ТФ) в сыворотке крови. Метод спектрофотометрический на приборах СФ-26 JIOMO (Россия) и ФП-901 (Финляндия). 300

3 Исследование муколитического барьера (Ig в слюне) Метод ИФА 80 !

) Определение фенотипа субпопуляций лимфоцитов к основным дифференцировочным маркерам (CD3, CD4, CD8, CD 16, CD20) и активированным маркерам (CDllb. CD25, CD38. CD54, CD71, CD95, HLA DR) Метод проточной цито ф л юо ро м етр и и (FACScan фирмы «Beclon Dickinson», США) с моноклонатьными антителами (МКАТ) отечественного производства 600 |

(«МедБиоСпектр» и «Сорбент», Россия)

10 Определение сывороточных иммуноглобулинов 1рМ, ^С По Manchini G et а!.,(1965); 600

11 Уровень общего ^Е Метод И ФА 600

12 Определение фагоцитарной функции нейтрофилов и макрофагов Исследовали фагоцитарную активность, % фагоцитоза, фагоцитарный индекс, АФП (абсолютный фагоцитарный показатель) 600

13 Определение уровней интерлейкинов: ИЛ-1р,2,4, 6, 8, ФНО-а) Метод ИФА (пг/мл) (ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург) 600

14 Определение интерферонового статуса по С.С.Григорян и Ф.И.Ершову (1988) 150

15 Полиморфизм генов НЬА класса 11 (НЬА БЯВ1, БОА 1, БОВ1) В крови методом ПЦР исследуемой ДНК со смесями аллелеспецифических праймеров (PCR-MSSP) 50

16 Состояние клеток СМФ Метод «кожного окна» (по Rebuck J.W и Crowley J.А., 1955) 692

17 Эстеразная активность макрофагов Метод гистохимический (показатели неспецифической эстеразы в лизосомах путем обработки d-нафтилацетатом) 692

18 Поствоспалительный фиброз легких Метод компьютерной рентгенографии (пространственной линейной фильтрации - ПЛФ) 20

Результаты проведенных исследований были обработаны методами

вариационной статистики с помощью программ статистической обработки в «Microsoft Excel 7.0».

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенные исследования показали, что рецидивирующий круп в 34,4<7< формируется в возрасте до 3-х лет, заболеваемость им выше (в 2,3 раза) у

шьчиков. Рецидивы крупа в большинстве случаев (72%) протекают со енозом гортани I степени, реже (28%) - И степени.

Наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям лявлена у 68,2% детей, в 49,1% случаев наблюдения аллергические болевания в семье были связаны с развитием крупа и бронхиальной астмы. В 55,4% случаях имела место патология пренатального периода и в 36,8% интранатального периода. Больше половины матерей (55,8%) активно 'рили.

На раннем искусственном вскармливании находились 47,8% детей, юдолжительность грудного вскармливания детей с РК в основном была до х месяцев (46,7%).

При анализе условий жизни отмечено, что 79,6% детей проживали в :ловиях загрязнения воздушной среды внутренних помещений. В большинстве случаев наблюдения (84,4%) на первом году жизни были лявлены признаки атопического дерматита.

На момент обследования в изучаемой группе детей наблюдались 1едующие сочетания аллергических заболеваний: PIC сочетался с топическим дерматитом у 58 (32,2%) детей, РК - с аллергическим ринитом у 5 (20%), сочетанная атопическая патология имела место у 30 (16,7%) ациентов, изолированное течение РК было отмечено у 56 (31,1%) больных, астые ОРВИ (более 5 раз в году) имели место у 77,8% больных, повторные невмонии у 3,8% детей.

Анализ степени выраженности причинно-значимых аллергенов показал оливалентную сенсибилизацию к нескольким аллергенам у 81,7% детей.

При исследовании клинического анализа крови отмечалась тенденция к овышению содержания эозинофилов (8,2610,72% ) у большинства детей, 'реднее значение общего IgE составило - 325±33 МЕ/мл, при этом самый изкий уровень был 134 МЕ/мл, самый высокий - 768 МЕ/мл при норме до ЗОМЕ/мл.

Таким образом, можно отметить, что у детей с РК в подавляющем большинстве случаев выявлена отягощенность семейного аллертшогического анамнеза, патология у матерей в пре- и перинатальном периоде, неблагоприятные экологические условия проживания, наличие курильщиков в семье, поливалентная сенсибилизация, способствующая развитию сочетанной атонической патологии, значительное повышение общего

Большинство детей из группы контроля были первых трех лет жизни, в основном преобладали мальчики.

Семейный анамнез был отягощен по аллергическим заболеваниям только у детей с РОБ и ОК. Спектр причиннозначимых аллергенов в анамнезе у больных с ОК и РОБ значительно шире и аллергены встречаются чаще, чем УЧБД.

Респираторные инфекции регистрировались как у детей с РОБ, так и ЧБД более 5 раз за год. У всех детей отмечалось хроническое поражение косо- и ротоглотки, у пациентов с ОК, в связи с более ранним возрастом, хроническая патология ЛОР-органов еще не смогла сформироваться. 84,2% наблюдаемых больных, проживали в различных районах г. Москвы с вредными экологическими условиями (вблизи крупных автомагистралей, железных дорог, промышленных предприятий).

Таким образом, наблюдаемые дети как основной, так и контрольной групп, имели хронический воспалительный процесс со стороны верхних дыхательных путей, который наблюдался наиболее часто у больных с РК и РОБ.

При анализе частоты обнаружения РК было выявлено, что на протяжении 1994-1999гг. РК регистрировался приблизительно одинаково, а с 2000г. отмечается рост заболеваемости, что, скорее всего, отражает общее увеличение частоты РК.

Пик поступления в стационар приходится на период с сентября по март, причем в 65$ случаев поступают дети с РК, с ОК- 57,5$.

Развитие симптомов крупа у подавляющего большинства больных как рецидивирующей, так и однократной формой происходило в первые 2 дня течения ОРВИ. При поступлении в стационар состояние средней формы тяжести чаще отмечалось у больных с РК, тяжелой формы - у больных с ОК. Динамика клинических симптомов ОРВИ не отличалась в сравниваемых группах.

При изучении исходов рецидивирующего крупа было выявлено, что в группе детей с 5-летним катамнестическим наблюдением в возрасте старше 10 лет диагноз БА имели 3 (1,7%) детей. К настоящему времени диагноз Б А установлен у 8 (4,4%) детей. Проведенное обследование показало, что 38 (21,1%) детей этой группы в настоящее время страдают рецидивирующим бронхитом, у 8 (4,4%) не отмечено повторных эпизодов бронхообструкции, но выявлены другие формы атопии (поллииоз - у 4, аллергический риносинусит - у 2, атопический дерматит - у 2 детей).

В группе с 10-летним катамнестическим наблюдением диагноз БА имели 3 (69с) пациентов. У 16(32%) имеются другие формы атопия без крупа (поллиноз - у 9, аллергический риносинусит - у 3, атопический дерматит - у 4, причем у 4 из них отмечался как поллиноз, так и атопиченский дерматит). У 39 (78%) пациентов сформировалась хроническая патология верхних дыхательных путей (хронический ларингит - у 32 и хронический фарингит -у 7). Не выявлено рецидивирующих и хронических болезней органов дыхания или атонических заболеваний у 7(14%) пациентов.

Исходы РК мы сопоставили с семейной предрасположенностью к атопии и выявили, что дети с РК достоверно чаше имеют отягощенную наследственность по аллергическим заболеваниям, по сравнению с детьми с ОК: в 82.8% и 17,5% случаев, соответственно.

Мы изучили влияние сопутствующих аллергических заболеваний на формирование исходов РК. Установлено, что пищевую аллергию, чаще всего проявляющуюся кожными изменениями, в раннем возрасте имели все дети, у которых впоследствии сформировалась БА. Таким образом, наличие

пищевой аллергии и атопического дерматита у детей раннего возраста ухудшает прогноз заболевания и может служить неблагоприятным критерием исхода рецидивирующего крупа.

В биоценозе ротоглотки наиболее часто у детей обнаруживались стафилококки (при РК в 21%, РОБ - 7,4%, ЧБД - 10,1%) и стрептококки (при РК в 8,2%, РОБ - 4,6%, ЧБД - 4,6%), значительно реже - другие патогены (Рисунок 1).

микоплазмы (Micoplasma pneumoniae

хламидии (Chlamidia pneumoniae)

условно-патогенная флора

смешанная флора

Рнсунок 1. Биоценоз ротоглотки у детей с рецидивирующим крупом

Колонизация выделенных патогенов превышала норму в 2-4 раза, кроме того, выделялись патогены не характерные для микробиоценоза ротоглотки.

Согласно литературным данным «внутриклеточные» возбудители, такие как Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae могут иметь значение в гснезе бронхообструкции. В связи с этим нам представилось актуальным

изучить частоту распространенности этих инфекций у детей с PK, РОБ и ЧБД.

Анализ результатов исследования показал высокую степень инфицированности детей с PK и РОБ «атипичными» возбудителями и в меньшей степени у ЧБД: ассоциация с Ch.pn. выявлена у 41,3% пациентов с PK (у детей с РОБ и ЧБД в 20% и 5,4%, соответственно), с М. Рп - у 34,8% (у детей с РОБ и ЧБД в 22,5% и 24,3%, соответственно), наличие смешанной инфекции, обусловленной как Ch.pn., так и М.рп., установлено у 11,8% детей с PK.

У детей с PK хламидийный антиген обнаруживался чаще, чем у детей с РОБ и ЧБД (в 2,7 и 9,5 раза, соответственно). Антитела класса IgG к Ch.pn. у всех детей обнаруживались с одинаковой частотой, но диагностически значимые при PK и РОБ.

Микоплазменный антиген (М.рп. и M.hominis) обнаруживался в 2 - 2,5 раза чаше у детей с PK, чем у детей с РОБ и ЧБД. У ЧБД M.hominis не обнаруживалась. У детей с PK микоплазменные антитела класса IgM и IgG+lgM, выявляемые методом РПГА обнаруживались в 2,1 раза чаще, чем у детей с РОБ. методом ИФА - в 3,4 раза чаще, чем у детей с РОБ. У ЧБД антител не выявлялось.

При исследовании иммуноглобулинов в слюне было обнаружено, что у детей с PK достоверно снижены показатели slgA и IgA, уровень IgM был умеренно снижен. Концентрация IgG достоверно повышена, что могло свидетельствовать о длительной персистенции как условно-патогенной, так и патогенной флоры ротоглотки (Рисунок 2).

160 140 120 5 ,,К|

I » * 60

40

20

О

Рисунок 2, Показатели иммуноглобулинов в слюне у здоровых (1) и у детей с рецидивирующим крупом (2)

При исследовании перекисного окисления липидов было обнаружено, что содержание продуктов ПОЛ и показателей антиоксидантной системы достоверно отличались от нормальных значений. Уровень ДК достоверно превышал норму у всех детей: у ЧБД в 2,8 раза, при РОБ - в 2,9, у детей с РК в 3,9 раза.

Показатель МДА был повышен у ЧБД в 1,3 раза, при РОБ - в 1,4 и достоверно, в 4 раза при РК. Содержание эндогенного токоферола у ЧБД и детей с РОБ был повышен в 1,2 раза, что, вероятно, оказало влияние на показатель АОА, который был в норме у этих детей. У детей с РК уровень АОА и ТФ был снижен (Рисунок 3).

,1

-

1

2 :

и 2 Г~

МКД 1гА 1йМ 1еС

Рисунок 3. Показатели псрекисного окислення липидов в норме (1) и у детей с рецидивирующим крупом (2)

При исследовании Т-клеточного звена иммунитета было установлено, что уровень Т-лимфоцитов у детей с РК был повышен в 1,3 раза; у детей с РОБ, ОК и ЧБД практически соответствовал норме. Показатели активированных лимфоцитов (СВ71+кл.; С038+кл.; НЬА-БН+кл.) были достоверно снижены у детей с РК и РОБ, у детей с ОК и ЧБД уровень СБ71+кл. и СБ38+кл. приближался к норме. Адгезивная способность мононуклеарных клеток крови была достоверно повышена у детей с РК, умеренно повышена у детей с РОБ, у ЧБД и детей с ОК не превышала нормы. Уровень клеток, экспрессируюших СБ95+ у всех детей достоверно превышал норму в 4-5 раз.

Кроме того, у детей с РК отмечались выраженные изменения в Т-клеточном звене. Так на долю СП4+-лимфощггов приходилось всего 29,19/ клеток, а на долю СБ8+-лимфоцитов 70,3%, что нашло отражение в достоверном снижении индекса иммунорегуляции (ИРИ). У детей с РОБ, ОК и ЧБД на долю СВ4+ приходится 43,2% и 44,5%; а на долю С08+ - 56.8% и 55,5%, соответственно, при этом ИРИ умеренно снижен был у детей с РОБ и соответствовал норме у ЧБД и детей с ОК. Рецепторы для ИЛ-2 (ИЛ2К+) были снижены у всех детей (Рисунок 4).

%

54 -.

45 -

41» -

35 -

зо -25 ■ 24 -15 -10 -5 -О -

Здоровье ЧБД РОБ РК

дети

Рисунок 4. Показатели субпопуляций лимфоцитов С1)4+ и С1)8+ у больных с рецидивирующим крупом.

Таким образом, наиболее значимые изменения субпопуляций Т-лимфоцитов отмечались у детей с РК, менее выраженные при РОБ, при ОК и у ЧБД отмечались единичные изменения в регуляции Т-клеточного ответа.

Показатели субпопуляций лимфоцитов с фенотипом цитотоксичности (КК (С016+); СБ16+СВ8+) были достоверно снижены только у детей с РК; у детей с РОБ - умеренно снижены (в среднем в 1,6 раза); у детей с ОК - в 1,3 раза; у ЧБД имели тенденцию к норм&тизации.

Показатели гуморального иммунитета характеризовались гиперпродукцией В-лимфоцитов (С020+кл.) у детей с РК, достоверным повышением уровня ^О и ^Е и достоверным снижением У детей с

РОБ отмечалось достоверное снижение 1оА, при этом уровень 1оЕ соответствовал верхней границе нормы. У детей с ОК уровень ^А был снижен в 1,2 раза, ^Е в среднем не превышал нормы (у 9 детей был повышен), количество В-лимфоцитов было на нижней границе нормы. У ЧБД количество В-лимфоцитов было снижено в 1,3 раза: уровень ^А в 1,6

раза; уровень IgG превышал норму в 1,3 раза, IgE у всех детей соответствовал норме.

У детей с РК и РОБ отмечалось достоверно значимое повышение уровня нейтрофилов и эозинофилов; фагоцитоз у детей с РК был снижен в 1,6 раза; у детей с РОБ - в 1,3 раза; у ЧБД и детей с ОК не отличался от нормы. Фагоцитарный индекс был достоверно снижен только у детей с РК, при РОБ - умеренно снижен (в 1,2 раза) и соответствовал норме у детей с ОК и ЧБД. Абсолютный фагоцитарный показатель был наиболее выражен и превышал норму в 1,6 раза у детей с РК; у детей с РОБ в 1,4 раза; у ЧБД и детей с ОК приближался к нормальным показателям.

В цитокиновом статусе уровень ИЛ-1(3 in vivo у детей с РК повышен в 13 раз, спонтанная фракция in vitro - в 15,4 раза. У ЧБД эти изменения были однонаправленными и менее выраженными (в 1,7 и 2,3 раза, соответственно). Уровень ИЛ-2 in vivo у детей с РК повышен в 23,7 раза; спонтанная продукция in vitro - в 12,2 раза и индуцированная in vitro в 5,1 раза. У ЧБД - в 5,9; 3 и 1,3 раза соответственно. Уровень ИЛ-4 как in vivo, так и in vitro, у детей с РК достоверно превышал норму, у ЧБД отмечалось недостоверное повышение этих показателей. Уровень ИЛ-6 также достоверно был повышен как in vivo, так и in vitro (in vivo - в 2,1 раза; in vitro спонтанно - в 9 раз и индуцировано - в 25,6 раза). У ЧБД эти показатели умеренно повышены: в 1,1 раза и в 1,5 раза, соответственно. Повышение уровня ИЛ-8 и ФНОа имели аналогичную тенденцию, что и у ИЛ-6 (Рисунок 5).

бета альфа

Рисунок 5. Показатели цитокинового статуса у детей с рецидивирующим крупом (1) и в группе контроля (2)

Показатели интерферонового статуса (ИФН-сыв, ИФН-у) у детей с РК были достоверно снижены, ИФН-а был снижен в 1,5 раза, причем как спонтанная, так и индуцированная фракции. У детей с РОБ ИФН-сыв был снижен в 1,8 раза; ИФН-а - в 1,7 раза; ИФН-у- в 1,4 раза; у ЧБД - в 1,3- 1,41,4 раза, соответственно; у детей с ОК - в 1,2-1,3-1,5 раза, соответственно.

Таким образом, у детей с РК и в меньшей степени при РОБ имеется прогрессирующее хроническое аллергическое воспаление, выражающееся высоким уровнем ИЛ-1(3,4,6,8,ФНО-а. Повышение популяции СБ8+Т-клеток свидетельствует о хронической внутриклеточной инфекции. Имеющийся дефицит СБ4+Т-клеток подтверждает развитие фазы декомпенсации иммунологической защиты от инфекции. Об этом же свидетельствует низкий уровень фагоцитарной активности клеток. Усиленная продукция ИЛ-2 ТЫ-хелперами и ИЛ-4 ТИ2-хелперами свидетельствует об активности функции обеих субпопуляций, однако наличие высокого уровня 1«Е в сыворотке крови и низкого доказывало преимущественную активацию ТЬ2 клеток.

При исследовании функционального состояния клеток СМФ было выявлено достоверное снижение в среднем, до 8,5±2,16% при норме 75 ±1,1% миграционной активности макрофагов в зоне АВР у детей с РК. Все клетки были с признаками выраженной структурной деградации. Угнетение миграционной активности макрофагов у детей данной группы сопровождалось достоверным значительным снижением эстеразной активности макрофагов, в среднем, до 4±1,9 клеток, при норме 23±3 клеток с положительным окрашиванием на наличие этого лизосомального фермента, что свидетельствует о неполноценной активности лизосомального аппарата макрофагов. При этом в зоне АВР накапливалось значительное количество экссудата и грубых волокнистых структур в виде пучков (Рисунок 6, 6а).

Рис. 6. Накопление фибробластов и избыточная продукция коллагеновых волокон на фоне дефицита хемотаксиса макрофагов в зоне кожной асептической воспалительной реакции при РК и РОБ(15±0.8)

Рис.ба. Значительное снижение эстеразной активности в макрофагах в кожной асептической воспалительной реакции при рецидивирующим крупе и рецидивирующем обструктивном бронхите(РК и РОБ).

При исследовании состояния клеток СМФ у больных контрольных групп было обнаружено, что при ОК изменения в показателях были незначительны и мало отличались друг от друга, тогда как при РОБ выявленные изменения были значительно отклонены от нормы и приближались к изменениям при РК.

&

Таким образом, при РК и РОБ наблюдалось значительное угнетение показателей хемотаксиса и эстеразной активности макрофагов, а в зоне АВР признаки выраженного фиброзирования.

При проведении компьютерной рентгенографии, у детей с РК, РОБ и у ЧБД было обнаружено, что у детей с РК рентгенологическая картина была представлена инфильтративными воспалительными перибронхиальными изменениями, в виде множественных парных полосок перибронхиальных инфильтратов, обогащения легочного рисунка в латеральных и медиальных отделах, подчеркнутости межсегментарной и междолевой плевры, свидетельствующих о поствоспалительном фиброзе бронхиального дерева. У детей с РОБ' рентгенологически выявлялись признаки бронхита в безрецидивном периоде болезни. У остальных больных патологии в легких не выявлялось.

При исследовании генов системы НЬА класса II (НЬА Б(}А1,

Б0В1) у детей с РК была обнаружена повышенная встречаемость выявления гаплотипов: ВИВ1* 13, 04, 17, 16; БС>А1* 0102, 0103; БОВР 0201, 0502/4, 0602-8, 0601. У детей с РК доказана высокая ассоциативная связь с конкретными антигенами с БИВ!* 17(51,4%), О0>А1* 0103 (60%), ВОВ 1 * 0502/4 (40%). Не выявлено ни одного гена защищающего от развития РК.

В результате наличия ассоциативных связей генов системы НЬА с рецидивирующим крупом, заболевание следует рассматривать как генетически детерминированное.

Таким образом, при определении фенотипа ребенка с однократным крупом можно достоверно прогнозировать наличие аллергического воспаления, клиническим проявлением которого у наших детей стал рецидивирующий круп, что позволит своевременно начать проведение иммунокоррекции и избежать формирования хронического аллергического воспаления.

Результаты проведенных исследований показали, что для формирования хронического воспаления необходимы, прежде всего,

определенные факторы риска, основным из которых является генетическая предрасположенность. Экологические, социальные и другие факторы также составляют группу риска при хроническом воспалении, но они могут только усугублять его течение, а не являться основополагающим моментом в развитии воспаления и переходом его в хроническую форму.

По результатам наших исследований выявленные гаплотипы НЬА II класса связаны с иммунными расстройствами и гиперпродукцией ^Е. На основании этих фактов можно полагать, что РК развивается только у иммунокомпроментированных детей с высоким уровнем сенсибилизации организма.

Подобный генотип формирует неполноценную защиту мукоцилиарной системы, что подтверждается проведенными исследованиями.

У детей с РК уровень ^А значительно снижен, что коррелирует с низким уровнем сывороточного 1§А и ведет к снижению мукоцилиарного барьера В слюне также обнаружен повышенный уровень что

коррелирует с высоким уровнем сывороточного и возможно

свидетельствует о длительной персистенции патогенов в ротоглотке, способствующей вялотекущему хроническому воспалительному процессу.

Изменения в системе ПОЛ также свидетельствуют о длительной персистенции патогенов и способствуют содержанию высокого уровня клеток, экспрессируюших СОУ5+. Кроме того, факторы, которые должны удерживать клетку от разрушения (антиокислительная активность плазмы крови и токоферол) достоверно значимо снижены, что усиливает адгезивную способность мононуклеарных клеток крови и, в целом, способствует беспрепятственной колонизации патогенов. Результаты исследования биоценоза ротоглотки и обнаружение персистенции внутриклеточных возбудителей у детей с РК свидетельствуют о повреждении мукоцилиарного барьера

Несостоятельность саногенеза у детей с РК, возможна связана с неполноценной презентацией антигенов макрофагами на молекуле главного

комплекса гистосовместимости II класса, что подтверждается достоверно значимым снижением показателей НЬА БЯ на иммунокомпетентных клетках у детей с РК.

Снижение в^А в слюне, дисбаланс в системе ПОЛ, персистенция патогенов коррелирует с высоким уровнем продукции ИЛ-1р,6,8,ФНО-а у детей с РК, что свидетельствует о наличии вялотекущего инфекционного процесса.

Замедленная малоэффективная элиминация инфекционного патогена может приводить к сенсибилизации организма и формированию хронического аллергического воспаления. В пользу такого патогенетического механизма говорят описанные выше данные о преимущественной активации синтеза ИЛ-4 и гиперпродукции ^Е у больных с РК.

Таким образом, в патогенезе рецидивирующего крупа значение имеют:

1. Генетическая предрасположенность.

2. Неэффективная защита от внутриклеточных инфекций респираторного тракта

• замедленный клиренс инфекционных агентов и их антигенов с эпителия дыхательных путей

3. Хроническое аллергическое воспаление.

• угнетение некоторых звеньев иммунологической защиты (снижение С04+-лимфоцитов, макрофагов, уровня интерфероногенеза, истощение ТЪ1 -лимфоцитов)

• атипичный (неадекватный) тип иммунологического реагирования, ведущий к доминированию ТИ2-лимфоцитов, ИЛ-4 и гиперпродукции 1§Е

4. Гиперреактивность бронхов (отек, клеточная инфильтрация, спазм, фиброзирование стенок бронхов) (Рисунок 7).

Рисунок 7. Последовательность формирования хронического воспаления

Имеющиеся нарушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета послужили обоснованием проведения иммунокорригирующей терапии, основным назначением которой является подавление гиперпродукции 1§Е, устранение дисбаланса в ТЫ и ТЪ2 Т-клеточном звене иммунитета, снижение гиперпродукции цитокинов, активация клеток СМФ, системы интерферона, что прогностически должно способствовать уменьшению частоты и тяжести рецидивов крупа.

С целью коррекции выявленных иммунологических нарушений нами применялись препараты рекомбинатного а.2- интерферона в сочетании с антиоксидантамн (витаминами «Е» и «С» (Виферон) в суппозиториях и для местного применения - новая форма Виферона в форме геля для аппликации на слизистую носа и ротоглотки («Ферон»,Москва), бактериальные лизаты

ИРС19 («Солвей Фарма»), иммуностимулирующие препараты: Гепон («Имма Фарма», Москва), Анаферон детский («Материя Медика Холдинг», Москва). При возникновении бактериальных осложнений использовали

антибактериальный препарат Биопарокс («Сервье», Франция).

Под нашим наблюдением находился 681 больной (с РК- 100, ОК - 310, РОБ - 60, ЧБД -211), получавших различные схемы терапии:

198 детей с лечебной и профилактической целью получали различные иммунокорректоры, из них 123 больным (с РК-60 детей, с РОБ-28, ЧБД-35) была проведена коррекция выявленных иммунологических сдвигов путем назначения Виферона в форме свечей, Виферона в форме геля и бактериальных лизатов ИРС19; 25 ЧБД был назначен иммуностимулирующий препарат Гепон; 50 ЧБД получали иммуномодулируюший препарат Анаферон детский.

160 детей с ОК в остром периоде заболевания с лечебной целью получали иммуномодулируюшие и антибактериальные препараты, из них 50 больных получали Виферон-гель, 25 - Гепон, 50 - Анаферон детский, 35 больным, в связи с наличием бактериальных осложнений, был назначен антибактериальный препарат Биопарокс.

323 пациента (РК- 40, ОК- 150, РОБ- 32, ЧБД-101) составили группу контроля, из них 298 детей получали плацебо, 25 больных составили группу сравнения при получении антибактериального препарата.

Проводился мониторинг состояния Т-и В- клеточного звена иммунитета, уровня провоспалнтельных цитокинов, функционального состояния тканевых макрофагов, микрофлоры носо- и ротоглотки, внутриклеточной персистенции у детей с рецидивирующим крупом, получающих различные варианты иммунокорригируюшей терапии.

В результате проведенного обследования было выявлено, что на фоне терапии Вифероном в свечах в течение 1 месяца отмечается кратковременное

повышение показателей миграционной и эстеразной активности макрофагов, уровень которых через 6 мес. не отличался от исходного, но и не снизился через 12 месяцев наблюдения. Проводимая в течение 1 месяца терапия влияния на степень фиброзирования зоны АВР не оказала. В то же время отмечалось повышение уровня CD4+mi.. Как следствие этого отмечалось умеренное повышение а-ИФН, но показатели у-ИФН оставались без изменений. Через 6 и 12 месяцев наблюдения эти показатели сохранялись практически на одном уровне. Кроме того, достоверно, но непродолжительно снижалась гиперпродукции IgE, что, вероятно, связано с отсутствием динамических изменений уровня ИЛ-4,8. Достоверно снижался уровень ИЛ-6 и в 1,7 раза-HJI-ip, который не нарастал в течение 6-12 месяцев наблюдения. Уровень ФНОа имел тенденцию к снижению, но через 6-12 месяцев наблюдения соответствовал исходному.

Применение Виферона в течение 1 месяца способствовало снижению заболеваемости, так в течение 6 месяцев после окончания курса лечения дети не болели респираторными заболеваниями, а к 12 месяцам наблюдения в 30% случаях наблюдения регистрировались ОРВИ, при этом тяжесть течения заболевания была легкой, длительность - непродолжительной.

Таким образом, при применении Виферона в форме свечей в течение 1 месяца у детей с РК отмечается хороший клинический эффект и позитивные по ряду показателей изменения в иммунограмме, но непродолжительные.

Мы продолжили исследование и провели 1 и 3-х месячные курсы лечения препаратом Виферон в форме геля. На фоне проводимого лечения достоверно повышались показатели функциональной активности макрофагов лишь сразу после проведения 1 и 3-х месячных курсов лечения, остальные показатели не отличались от исходных. После 3-х месячного курса лечения фиброзирование зоны АВР было значительным только в 73% случаев, но к 6 месяцам возросло до 100%, во всех остальных периодах наблюдения было значительным - 100%. Продукции а-ИФН увеличилась в 1,3 раза и 1,7 раза после 1 и 3-х месячных курсов лечения, соответственно. Через 12 месяцев наблюдения уровень а-

ИФН соответствовал исходному при лечении в течение 1 месяца, а при 3-х месячном курсе сохранялся практически на прежнем уровне. Содержание клеток, экспрессируюших СБ95+ достоверно снизился сразу после 3-х месячного курса лечения, к 6-12 месяцам наблюдения умеренно повысился.

В результате проведенного лечения у детей не отмечалось обострения заболевания, уменьшилась гипертрофия небных миндалин, явления амигдалита, восстановилась слизистая задней стенки глотки, размеры лимфоузлов сократились до 0,3-0,5см. У детей, получавших Виферон-гель в течение 1 месяца концентрация в слюне б^А возросла в 1,3 раза; ^А и ^М в 1,2 раза; осталась на прежнем уровне. У детей, получавших Виферон-гель в течение 3-х месяцев концентрация в слюне в^А возросла в 1,9 раза; ^А в 1,8 раза; ^М в 1,4 раза; уровень снизился в 1,2 раза.

Полученные данные коррелировали с изменением в системе ПОЛ у детей с РК, РОБ и ЧБД, леченных Виферон-гелем в течение 1 месяца. Исходное содержание продуктов ПОЛ и показателей антиоксидантной системы достоверно отличались от нормальных значений. Уровень ДК превышали контрольные значения в 2,7 раза у ЧБД, в 2,9 у детей с РОБ, в 3,8 раза у детей с РК; МДА был повышен у ЧБД в 1,3 раза, у детей с РОБ - 1,4; у детей с РК - в 2,5 раза. Содержание эндогенного токоферола у детей с РОБ и ЧБД было повышенным в 1,2 раза, что, вероятно, оказало влияние на показатель АОА, который был в норме у этих детей. У детей с РК содержание эндогенного токоферола было снижено в 1,1 раза, а уровень АОА в 1,8 раза.

В результате проведенного лечения у детей с РОБ и ЧБД уровень ДК снизился в 1,1 раза, у детей с РК остав&чся на прежнем уровне; уровень МДА у ЧБД снизился в 1,2 раза, у детей с РОБ и РК в 1, 3 раза; уровень ТФ и АОА у детей с РОБ и ЧБД остался без изменений, у детей с РК отмечалась тенденция к нарастанию уровня ТФ.

Таким образом, топическое применение Виферона в форме геля в течение 1 месяца не оказывает существенного влияния на состояние общего иммунитета, но устраняет дисбаланс в системе ПОЛ, восстанавливая целостность

клеточной мембраны. Длительное применение Виферона в форме геля усиливает мукоиилиарную защиту, в результате чего прекращаются процессы инфильтрации и пролиферации слизистой ротоглотки, о чем свидетельствует снижение уровня клеточной адгезии (СВ54+кл.и С0116+кл. в 1,3 и 1,5, соответственно), уменьшение продукции интерлейкинов практически в 2 раза, нарастание уровня а-ИФН.

При применении бактериальных лизатов ИРС19 в течение 1 месяца нам не удалось выявить существенного влияния на состояние клеток СМФ. Незначительно снижался уровень провоспалительных цитокинов, но к 6 месяцам наблюдения нарастал, а к 12 - возвращается к исходным. Показатели Т-клеточного звена иммунитета и интерферонового статуса имели тенденцию к нарастанию после окончания курса лечения, однако уже к 6 месяцам наблюдения возвращались к исходным величинам.

Однако, выявленные нами незначительные изменения в иммунологическом статусе на фоне терапии, способствовали сохранению равновесия между колонизирующей микрофлорой ротоглотки и системой местной иммунологической зашиты. Так, у детей, получавших ИРС19 в течение месяца, был исследован биоценоз носоглотки. В результате проведенного обследования частота обнаружения ряда микроорганизмов снизилась примерно, в 3 раза. Общее количество высевов снизилось в 2,7 раза, что можно объяснить тем. что при введении ИРС19 происходит активация макрофагов, повышающих реактивность организма, что в первую очередь отражается на заболеваемости.

Заболеваемость ОРЗ у детей, леченных ИРС19, в течение последующих 3-х месяцев наблюдения после окончания курса лечения снизилась в 1,8 раза по сравнению с группой контроля.

На основании полученных данных, мы пришли к выводу, что назначение иммунокорригирующей терапии непродолжительными курсами (1 месяц) оказывает в ряде случаев хороший клинический эффект, но полностью не предотвращает, в дальнейшем, от возникновения рецидивов крупа и ОРЗ.

Кроме того, хотя и отмечаются некоторые позитивные сдвиги в иммунном статусе, они не способны повлиять на основные звенья патогенеза РК и препятствовать формированию хронического аллергического воспаления.

Полученные результаты исследования при применении иммунокорригирующей монотерапии в течение 1 месяца полностью не достигли желаемого эффекта в отношении его стабильности. Поэтому мы разработали комбинированные и пролонгированные схемы иммунокоррекции у детей с РК.

I схема: Виферон в форме свечей + Виферон в форме геля + ИРС19 (15 детей с РК);

II схема: Виферон в форме свечей + Виферон в форме геля (15 детей с

РК);

Следует отметить, что на фоне этой схемы лечения за период наблюдения -1 год, нами не зарегистрировано ни одного случая рецидива крупа.

В результате проведения длительной комбинированной терапии отмечалось увеличение количества С154+ Т-клеток, снижение количества СВ8+Т-клеток, индекс иммунорегуляции при этом составил 2,6. В результате этого значительно снизилась продукция провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-4, достоверно повысился уровень а-ИФН, который сохранялся высоким в течение всего периода наблюдения, но нормальных значений так и не достиг. Продукция у-ИФН увеличилась в 1,5 раза, но в дальнейшем продолжала Снижаться. Это привело к значительному снижению уровня сенсибилизации организма, о чем свидетельствует достоверно значимое снижение гиперпродукции ^Е и ИЛ-8.

Кроме того, отмечается снижение продукции ИЛ-6 и ФНОа и как следствие этому отмечается уменьшение выраженности фиброза в зоне АВР. Так, после окончания курса лечения значительный фиброз зоны АВР наблюдался у 67% больных, спустя 6 месяцев только у 47%, а через 12 месяцев лишь у 40%. У остальных детей степень коллагенизации зоны АВР была умеренной.

Следует отметить, что только при применении длительного курса иммунокорригирующей терапии количество клеток, экспрессирующих СГ)95+ снизилось в 2 раза, по сравнению с исходным. Отмечалось достоверное повышение хемотаксиса и эстеразной активности макрофагов после окончания курса лечения, которые оставались на том же уровне в течение всего периода наблюдения.

Через 9 месяцев после окончания курса комбинированной терапии (срок наблюдения 1 год) сохраняются достаточно высокие показатели функционального состояния клеток СМФ.

При проведении 2-х компонентной схемы лечения (Виферон в форме свечей+Виферон в форме геля) в течение 3-х месяцев миграционная активность макрофагов достоверно повышалась во все сроки катамнестического наблюдения (3, 6 ,12 месяцев). Показатели эстеразной активности так же достоверно повышались, но не приближались к нормальному уровню. Снизился уровень коллагенизации зоны АВР во все сроки исследования. Выявленные изменения связаны с достоверно значимым повышением уровня СБ4+кл., который не снижался в течение всего периода наблюдения, в то время как уровень СБв+кл. не изменился. Вследствие этого, показатели интерлейкинов достоверно снизились и практически приближались к норме. Кроме того, умеренно повысился (в 1,3 раза) уровень а-ИФН, однако продукция у-ИФН не наросла. Следствием всех этих изменений явилось достоверное снижение 1с1:. Уровень СБ95+кл. снизился в 1,7 раза и не повышался в течение всего периода наблюдения.

Показатели лимфоцитов с фенотипом цитотоксичности значительно повысились, что способствовало процессам саногенеза как в отношении вирусных, так и бактериальных патогенов.

Так, у 38 детей с РК был исследован уровень антител к респираторным вирусам. Были обнаружены антитела к вирусу гриппа А (Н1N1) в титре 1:20; к вирусу гриппа А (Н31\'2)- 1:116; к вирусу гриппа В - 1:100; к парагриппу- 1:4 (диагностически значимые титры 1:20- 1:40).

После окончания курса лечения титр антител к вирусу гриппа А (НINI) повысился в 2,4 раза(1:48); к вирусу гриппа A (H3N2) - в 2 раза (1: 235); к вирусу гриппа В - в 3,6 раза (1:364); к парагриппу- в 25 раз (1:100).

Хламидийный антиген был первоначально обнаружен у 4 (26,7%). Хламидийные антитела у 3(20%), в том числе у 2(13,3%) к Ch. pneumoniae и у 1(6,7%) к Ch.trachomatis, все антитела были класса IgG.

Микоплазменный антиген обнаружен в мазках из носоглотки у 5(33,3%) детей, в том числе антигены М. pneumoniae у 3(20%), М.hominis у 1(6,7%), у 1(6,7%) выявлено сочетание М. pneumoniae + M.hominis. У 3(20%) детей в сыворотке крови методом РПГА обнаружены антитела к М. pneumoniae в титрах 1:32, все антитела были класса IgM, у 1(6,7%) - IgG+IgM.

При исследовании этих же сывороток методом ИФА у всех 5(33,3%) детей были обнаружены антитела класса IgM и IgG в диагностически значимом титре 1:400.

После проведенного курса лечения хламидийный антиген сохранялся у 2(13,3%). Хламидийные антитела у 4(6,70%) к Ch. pneumoniae класса IgG.

Микоплазменный антиген (М. pneumoniae+M.hominis) продолжал выделяться в мазке из носоглотки у 1(6,7%) ребенка.

У всех детей снизился титр антител к М. pneumoniae до 1:8:16, все антитела были класса IgM

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что применение монотерапии и комбинированных схем лечения, в первую очередь оказывают хороший клинический эффект заключающийся в уменьшении рецидивов заболевания и снижении заболеваемости ОРЗ. Учитывая тот факт, что у детей с PK имеются нарушения практически в каждом звене иммунитета (местном и общем, интерфероногенезе, СМФ) возникает необходимость в подборе комбинированных схем лечения препаратами из разных групп. Так, эндогенное применении а2- интерферона (Виферона) восполняет имеющийся дефицит экзогенного а-ИФН.

Бактериальные лизаты действуют по принципу вакцины: сначала активизируются тканевые макрофаги подслизистого слоя ротоглотки, происходит презентация патогена в результате чего активизируются В-лимфоциты, обеспечивая в первую очередь повышение уровня в^А, способствующего снижению адгезии, ведущей к уменьшению колонизации микроорганизмов и их длительному персистированию, что в результате также приводит к снижению уровня сенсибилизации организма и прогрессированию процесса воспаления.

Сравнивая результаты оценки действия терапии, следует отметить, что только при длительных сроках применения иммунокорригирующих препаратов возможны позитивные изменения в иммунологическом реагировании.

Таким образом, оценка вариантов проводимой иммунокорригирующей терапии (по длительности, формам, комбинациям препаратов) показала, что комбинированная терапия с применением как Виферона в форме свечей + Виферон в форме геля, так и Виферона в форме свечей + Виферон в форме геля + бактериальные лизаты ИРС 19 в течение 3 месяцев оказывает выраженный клинический эффект и корригирует иммунологические нарушения. Но, при применении Виферона в форме свечей + Виферон в форме геля + бактериальные лизаты ИРС19 отмечались более достоверные и длительно сохраняющиеся изменения в иммунограмме, что позволило нам считать ее наиболее эффективной (Рисунок 8).

Рисунок 8. Показатели хемотаксиса (1) и эстеразной активности макрофагов (2) до и после лечения Вифероном в свечах + Виферон-гелем + ИРС-19 у детей с рецидивирующим крупом (курс лечения 3 месяца)

Следует отметить, что применение Виферона в форме геля в течение 3-х месяцев восстанавливает состояние защитного барьера ротоглотки, подтверждением чего служит улучшение показателей как местного, так и общего иммунитета.

В то же время, применение этих же препаратов в качестве монотерапии дает кратковременный и маловыраженный эффект, уже через 6 месяцев после их отмены, имеющиеся селективные изменения в иммунограмме возвращались к исходным величинам.

Поэтому монотерапия у больных РК, РОБ, ЧБД может использоваться в качестве неспецифической профилактики повторных ОРВИ.

Лечебный эффект, проявляющийся значительным снижением выраженности аллергического воспаления у больных с РК, возможен лишь при продолжительном до 3-6 мес., комбинированном и, скорее всего, неоднократном курсе лечения иммунотропными препаратами.

Все вышеизложенное указывает на то, что у детей с РК патогенетически обосновано применение иммунокорригирующей терапии, которая должна использоваться не только для вторичной профилактики, но и составлять основу базисного лечения заболевания.

При обследовании детей с ОК мы выявили отягощенный семейный анамнез по аллергическим заболеваниям, наличие причинно-значимых аллергенов. Изменения в иммунном статусе у детей с ОК были связаны со снижением уровня рецепторов для ИЛ-2 (ИЛ2И+кл.), ^А - в 1,2 раза, уровня нейтрофилов и эозинофилов; фагоцитоза - в 1,1 раза, у- и а-ИФН и повышением у 9(22,5%) детей уровня ^Е в 1,4 раза.

Выявленные нарушения в иммунологическом реагировании у детей с ОК не являются признаками иммунодефицита, но в тоже время патогенетически обосновывают назначение иммунокорригирующей терапии.

В настоящее время к иммунотропным препаратам предъявляются определенные требования. Современный иммуномодулятор должен ингибировать вирусную репродукцию и стимулировать как неспецифическую (местную), так и специфическую (общую) иммунную защиту организма

С этой целью мы использовали новый отечественный препарат Гепон, препятствующий активной репликации чужеродных агентов и восстанавливающий нарушенные звенья неспецифической местной и специфической иммунной защиты.

Под наблюдением находились 100 детей в возрасте от 1 года до 14 лет. В их числе было 50 детей, которые составили основную группу: из них 25 больных ОРЗ с синдромом крупа (у 20 была I степень стеноза, у 5 -II) и 25 - часто болеющих ОРЗ из дома ребенка в периоде относительного благополучия (у 3 из них был РК; у 6 - РОБ; 16 - болели ОРЗ практически ежемесячно). Все дети относились к категории часто болеющих. У 34 детей (у 31 с ОК и у 3-х ЧБД) при ОРЗ отмечалась обструкция дыхательных путей, у 15 была выражена

лимфоаденопатия, у 23 гипертрофия небных миндалин, у 27 явления атопического дерматита

В результате проведенного лечения Гепоном продолжительность лихорадки сокращались в 2,6 раза; явления ларингита в 2,1 раза; ринита в 2,2 раза; на фоне лечения Гепоном продуктивный кашель с эффектом разжижения мокроты появлялся со 2-3 дня, а в группе сравнения - после 3-4. Исчезновение грубого сухого кашля на 2-3 день терапии Гепоном регистрировалось у 75% детей, независимо от степени стеноза а в группе сравнения - только у 38% (Рисунок 9).

Рисунок 9. Клинические симптомы ОРЗ и СЛТБ у детей, леченных Гепоном на фоне симптоматической и антибактериальной терапии

Для оценки профилактической эффективности Гепона у часто болеющих детей учитывалась динамика повторных ОРЗ, длительность их течения и выраженность проявлений клинических симптомов. На фоне 30-дневного профилактического курса Гепона ОРЗ не регистрировались, тогда как в группе сравнения эпизодов ОРЗ было 0,6 на ребенка. В течение последующих 3-х месяцев наблюдения в основной группе число ОРЗ составило 0,5 раза; а в группе контроля 1.6 раза. Длительность течения одного эпизода ОРЗ в днях

составила- 3,2 ± 0,3 дня; в группе контроля - 6,9+0,1. При этом отмечено достоверное укорочение продолжительности клинических симптомов у детей основной группы, заболевание протекало в легкой форме, состояние детей не требовало госпитализации в стационар, назначения антибиотикотерапии, не отмечалось развития обструкции дыхательных путей. В группе контроля выраженных изменений в течении ОРЗ не отмечалось.

Назначение профилактического курса Гепона способствовало уменьшению частоты респираторных заболеваний в первые 3 месяца наблюдения.

Таким образом, в нашем случае наблюдения выраженный клинический эффект можно объяснить иммуномодулирующим действием Гепона за счет содержания в нем 14 аминокислот, препятствующих активной репликации чужеродных агентов и восстанавливающих нарушенную естественную местную защиту мукоцилиарной системы.

Применение Гепона позволяет избежать развития бронхиальной обструкции, назначения антибиотикотерапии по-видимому за счет иммунокоррекции местной и обшей иммунологической зашиты, ведущей к инактивации патогенной флоры и уменьшению воспаления в целом.

Выявленная лечебная и профилактическая эффективность Гепона позволяет рекомендовать его в комплекс базисной терапии при однократном крупе и иммунореабилитации у часто болеющих детей.

Учитывая низкий уровень интерферонов у детей с ОК и тот факт, что продукция интерферона является важным компонентом полноценного иммунного ответа на вирусную инфекцию и во многом определяет характер течения инфекции наше внимание привлек препарат Анаферон детский, содержащий антитела к гамма - интерферону, которые способны оказывать не блокирующее, а иммунорегулируюшее действие в сверхмачых дозах.

В исследовании принимали участие 100 детей в возрасте от 6 месяцев до 14 лет. Все дети находились в стационаре по поводу впервые возникшего крупа.

У 25 детей был исследован интерфероновый статус (ИФН-статус) до назначения Анаферона детского и через 5 дней после получения препарата. Определение ИФН-статуса проводили по методу, предложенному С.С.Григорян (1988).

Препарат Анаферон детский - 0,3 г назначали детям с ОК в остром периоде болезни по 1 таблетке через каждые 30 минут в течение первых двух часов, затем, начиная с этого же дня, по 1 таблетке 3 раза в день, в течение 5 дней на фоне сопутствующей терапии, включающей в себя симптоматическую терапию.

До назначения Анаферона детского повышенный (> 4 ЕД/мл) уровень ИФН (сс/р, у) в сыворотке крови отмечался у 65,4 % детей, через 5 дней уровень ИФН в сыворотке снизился в 1,5 раза. У 23,1% детей была обнаружена спонтанная продукция ИФН, после лечения ни у одного из детей не было отмечено наличия спонтанной продукции ИФН. До начала лечения сниженная способность к синтезу ИФН-ос/р в ответ на стимул (< или =80 Ед/мл) отмечалась у 73,1% детей, у 7 детей (26,9%) отмечалась исходно высокая способность к синтезу ИФН-а/р (>80 Ед/мл).

Выявленные положительные сдвиги в интерфероногенезе способствовали быстрому купированию основных симптомов заболевания.

Таким образом, применение Анаферона детского способствует нормализации ИФН в сыворотке крови, повышению способности лейкоцитов к синтезу функционально активных ИФН-сс и ИФН-у, что в целом ведет к выделению вируса из организма и выздоровлению.

При исследовании иммунного статуса у ЧБД не было отмечено наличия иммунодефицита, отмечались лишь небольшие изменения, связанные с умеренным снижением показателей активированных лимфоцитов, адгезивной способности мононуклеарных клеток крови, рецепторов для ИЛ-2 и уровня лимфоцитов с фенотипом цитотоксичности, содержание клеток, экспрессирующих С095+ превышало норму в 4 раза. Показатели гуморального иммунитета также были умеренно снижены: уровень ^А почти

в 2 раза, уровень превышал норму в 1,3 раза; другие показатели соответствовали норме. Показатели интерферонового статуса (сс-ИФН и у-ИФН) также были умеренно снижены. Кроме того, отмечались нарушения в функциональной способности лимфоцитов, макрофагов и нейтрофилов на основании обнаружения высокого уровня провоспалительных цитокинов. Выявленные изменения свидетельствовали о наличии селективного нарушения в иммунологическом реагировании, что также явилось показанием для назначения Анаферона детского с целью профилактики у ЧБД.

С целью профилактики ОРВИ было обследовано 200 детей в возрасте до 3-х лет, где Анаферон детский назначали в дозе 0,3г(1 таблетка) 3 раза в день в течение 1 и 3 месяцев; при возникновении ОРЗ у этих детей дозу препарата увеличивали до лечебной.

В результате проведенного курса профилактики Анафероном детским в течение 1 месяца дети болели ОРЗ в 3 раза меньше; в течение 3-х месяцев - в 2,3 раза. Все случаи заболевания были без осложнений, тогда как в группе контроля у 9 детей отмечались бактериальные осложнения, требующие проведения антибактериальной терапии (Рисунок 10).

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Рисунок 10. Частота ОРВИ у детей, леченных Анафероном детским (1) и группы контроля (2)

Во время проведения профилактического курса лечения Анафероном детским в течение 1 месяца 9 детей заболели ОРЗ; при получении Анаферона детского в течение 3 месяцев 35 дегей заболели ОРЗ. Ни в одном случае наблюдения детям не была назначена антибактериальная терапия

При исследовании ИФН-статуса биологическим методом не было отмечено значимого повышения титра ИФН-а и у в сыворотке. Через 1 месяц профилактического приема препарата содержание ИФН-а и у в сыворотке, спонтанная продукция лимфоцитами ИФН-а и у, а также индуцированная продукция лимфоцитами ИФН-а и у осталась на прежнем уровне. Через 3 месяца - индуцированная продукция ИФН-а возросла в 2,3 раза, а индуцированная продукция ИФН-ув 1,2 раза.

Результаты проведенного исследования показали, что Анаферон детский при профилактическом приеме в течение 3-х месяцев повыш&т способность

лейкоцитов периферической крови к синтезу ИФН-а и ИФН-у, увеличивая сопротивляемость острым респираторным инфекциям и препятствуя развитию вторичного иммунодефицита у часто болеющих детей.

Таким образом, выявленная лечебная эффективность Анаферона детского позволяет рекомендовать его в комплекс базисной терапии у детей с ОК. В условиях отсутствия специфической профилактики ОРВИ, использование неспецифических средств профилактики представляется наиболее актуальным.

В большинстве случаев синдром крупа имеет вирусную природу и не требуют назначения антибактериальной терапии, но нередко при крупе в патологический процесс вовлекается сапрофитирующая бактериальная флора и возникают бактериальные осложнения в виде отита, лимфаденита, тонзиллита, фарингита и др., по поводу которых многие дети многократно получают антибактериальные препараты. В настоящее время вопрос о мимизации нежелательных последствий системных антибактериальных средств остается нерешенным, в связи с чем особый интерес привлекают антибиотики для местного применения. С этой точки зрения особый интерес привлекают антибиотики для местного применення-фюзафюнжин (Биопарокс).

Под наблюдением находилось 40 больных с впервые возникшим крупом на фоне ОРВИ с клиническими проявлениями бактериальной инфекции по типу фаринготонзиллита (9 детей), отита (7 детей), гнойного ринита (32 ребенка), эпиглоттита (3 ребенка) в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. О развитии бактериальной инфекции свидетельствовало наличие серозно-гнойного отделяемого из носа с неприятным запахом, возникновение отита, явлений гранулезного фарингита с наложениями слизисто-гнойного секрета на задней стенке глотки.

Все больные поступили в стационар в первые 1-2 дня от начала заболевания и получали общепринятую базисную терапию: щелочные ингаляции, муколитические, десенсибилизирующие препараты, сосудосуживающие капли в нос. Из них 25 больных в качестве единственного

средства этиотропной терапии получали Биопарокс (основная группа) и 15 больных - системный а)ггибиотик Ампициллин (группа сравнения). Биопарокс назначался по 4 ингаляции через рот и по 4 ингаляции в каждый носовой ход 4 раза в день. Ампициллин или ампиокс назначали из расчета 100 мг/кг в 3 приема. Курс лечения продолжался в среднем 5 дней.

До назначения терапии и спустя 5 дней от начала лечения Биопароксом в испытуемой группе и группе сравнения (получавших Ампициллин) оценивали состав микрофлоры ротоглотки, где наиболее часто у детей с OK обнаруживались стафилококки (42,6%) и стрептококки (16,7%), значительно реже - другие патогены.

После лечения Биопароксом общее количество микрофлоры снизилось в 1,6 раза, а при лечении Ампициллином наоборот увеличилось в 1,2 раза.

Позитивные изменения в биоценозе ротоглотки у леченных Биопароксом произошли за счет уменьшения частоты обнаружения стафилококков, стрептококков, кроме того, у леченных не обнаруживались Br. Catarrhalis, Bacillus, эшерихии и не происходило роста грибковой флоры, тогда как у леченных Ампициллином положительные сдвиги в биоценозе ротоглотки были не столь существенными и у них значимо увеличилась частота обнаружения грибковой флоры и стрептококков. Среди леченных Биопароксом наступила эрадикация 36,4% выделенных микроорганизмов, а в группе контроля эрадикации не произошло в эти же сроки наблюдения (Рисунок 11).

Таким образом, при лечении Биопароксом больных с OK, имеющих бактериальные осложнения в отличие от применения системного антибиотика, в динамике заболевания дисбиотические изменения микрофлоры ротоглотки имели тенденцию к нормализации качественного и количественного состава, что значительно повлияло на продолжительность основных клинических симптомов заболевания и длительность пребывания больных в стационаре.

Staphylococcus Streptococcus

Candida

Staphylococcus

Streptococcus

Candida

Рисунок 11. Микрофлора ротоглотки до (I) и через 5 дней (II) после лечения Биопароксом

Микрофлора ротоглотки до (I) и через 5 дней (II) после лечения Ампициллином

Таким образом, полученные результаты позволяют высказаться о преимуществе топического применения антибиотика у детей с ОК. Ингаляция Биопарокса непосредственно в зону поражения способствует созданию высокой терапевтической концентрации антибиотика в очаге инфекции в максимально короткие сроки, что способствует более эффективной эрадикации возбудителей в очаге воспаления без системного депрессивного антибактериального действия на иммунную систему.

Проведенные исследования позволили нам научно обосновать и разработать алгоритм наблюдения детей с рецидивирующим крупом (Рисунок 12).

Рисунок 12. Алгоритм обследования и наблюдения детей с крупом

Согласно разработанным ранее критериям при наличии у ребенка раннего возраста трех и более эпизодов синдрома крупа на фоне ОРВИ и имеющего наследственную отягощенность по аллергическим заболеваниям и другие формы атопии следует предположить диагноз рецидивирующий круп. Эти дети нуждаются в консультации инфекциониста, аллерголога, иммунолога с целью проведения дополнительного обследования и решения вопроса о назначении им базисной терапии и проведения вторичной профилактики крупа.

Всем остальным детям с синдромом крупа первых лет жизни необходимо провести анализ информативных факторов риска формирования рецидивирующего крупа.

При отсутствии информативных факторов ребенок нуждается в наблюдении педиатра, а при возникновении повторного крупа - в комплексном обследовании.

При наличии множественных информативных факторов ребенок с синдромом крупа принадлежит к группе высокого риска по развитию

рецидивирующего крупа и нуждается в дополнительном обследовании, наблюдении педиатра и проведении первичной профилактики заболевания. Основными принципами первичной профилактики рецидивирующего крупа у детей первых трех лет жизни с впервые возникшим крупом являются:

• Повышение адаптационных возможностей организма ребенка к воздействию средовых факторов (естественное вскармливание детей первого года жизни, лечение сопутствующих соматических и инфекционных заболеваний, выявление и этиотропное лечение персистирующих форм инфекции).

• Коррекция иммунологических сдвигов с помощью назначения длительных (не менее 3-х месяцев) курсов комбинированного лечения Вифероном в форме свечей, Вифероном в форме геля и другими иммунотропными препаратами.

• Устранение или максимально возможное уменьшение контакта с триггерными факторами инфекционного и неинфекционного происхождения. Дополнительное обследование детей из группы высокого риска по развитию рецидивирующего крупа включает:

• исследование генов НЬА II класса (ГЖ) на предмет наличия связи заболевания с гаплотипами ГЖВ 1*17, БОА 1 * 0103, ОС>В 1 * 0502/4

• исследование общего и специфических 1дЕ;

• исследование показателей субпопуляций лимфоцитов ТЫ и ТЬ2 по продукции ИЛ-4,6,8, ФНО-а, а- и у-ИФН;

• исследование показателей активированных лимфоцитов, фракции клеток с фенотипом цитотоксичности, уровня интерфероногенеза, гуморального иммунитета и муколитической зашиты;

• исследование адгезивной способности мононуклеарных клеток крови, количества клеток, экспрессирующих СБ95+, фагоцитоза, миграции нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов в очаг поражения;

• исследование инфильтрации и фиброзирования стенок бронхов с

помощью компьютерной рентгенодиагностики методом

пространственной линейной фильтрации;

ВЫВОДЫ

1. Рецидивирующий круп - это самостоятельное заболевание, в основе которого хроническое аллергическое воспаление с гиперэргией дыхательных путей.

2. Рецидивирующий круп формируется у детей раннего и дошкольного возраста; мальчики заболевают в 2,3 раза чаще, чем девочки. Обострения при рецидивирующем крупе протекают со стенозом гортани 1 степени.

3. У детей с рецидивирующим крупом отягощен семейный аплергологический анамнез, имеет место патология у матерей в пре-и интранатальном периоде, ранний перевод на искусственное вскармливание, поливалентная сенсибилизация, неблагоприятные экологические условия проживания, курильщики в семье.

4. Рецидивирующий круп - генетически детерминированное заболевание, маркируемое антигенами НЬА-ВЯВ 1*17(51,4%); О0А1* 0103 (60%); ОС>В1* 0502/4 (40%), указывающими на наличие ассоциативной связи болезни с выявленными гаплотипами.

5. Хроническое аллергическое воспаление при рецидивирующем крупе документируется высоким уровнем общего ^Е, ИЛ-1р,4,6,8, ФНО-а, низким содержанием у-ИФН; снижением содержания С04+ Т-клеток и повышением С158+ Т-клеток, снижением фракции клеток с фенотипом цитотоксичности (МК(С016+); СБ16+СВ8+), ослаблением функции клеток СМФ.

6. При рецидивирующем крупе имеет место несостоятельность мукоцилиарной защиты с высокой инфицированностью детей вирусными и бактериальными патогенами.

7. Характер иммунологических нарушений при рецидивирующем крупе патогенетически обосновывает проведение курсов иммуномодулирующей терапии, направленной на восстановление показателей как местного, так и общего иммунного ответа.

8. У детей с крупом курсы лечения различными иммунотропными препаратами (Вифероном в форме свечей и геля, ИРС19, Гепоном, Анафероном детским), а также их комбинированное применение в течение 3-х и более месяцев предупреждает развитие повторных случаев заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При возникновении у детей различного возраста приступов стеноза гортани более 3-х раз следует диагностировать «рецидивирующий круп», за такими детьми устанавливается диспансерное наблюдение и проводится дополнительный комплекс лабораторного обследования и профилактическое лечение.

Критериями диагностики хронического аллергического воспаления при рецидивирующем крупе следует считать гиперпродукцию 1аЕ, нарушение эффекторных реакций в системе мононуклеарных фагоцитов, Т- и В-клеточном звене иммунитета, цитокиновом статусе и системе интерфероногенеза.

Критериями фиброза дыхательных путей при рецидивирующем крупе являются: степень коллагенизации зоны асептической воспалительной реакции, изменения в легких, выявленные методом цифровой компьютерной рентгенографии.

НЬА-гагслотапы 17 (51,4%); БОА1 * 0103 (60%); Б(2В1* 0502/4

(40%) являются иммуногенетическими маркерами рецидивирующего крупа.

План диспансерного наблюдения за ребенком с рецидивирующим крупом включает в себя:

• наблюдение у педиатра, инфекциониста, аллерголога 1 раз в 3 месяца;

• осмотр стоматолога, оториноларинголога с санацией хронических очагов инфекции 2 раза в год;

• комплексное лабораторное обследование, состоящее из исследования микробиоценоза ротоглотки, персистенции вирусных и бактериальных патогенов, секреторных иммуноглобулинов, ПОЛ, интерферонового и иммунологического статуса;

• инструментальные методы обследования: тест «кожное окно», рентгенография легких методом пространственной линейной фильтрации;

• проведение коррекции иммунных нарушений иммуномодулируюшими препаратами Вифероном в форме свечей и геля, ИРС19, Гепоном, Анафероном детским, используемых в виде моно- и комбинированной терапии.

Больные с рецидивирующим крупом должны наблюдаться в специализированном лечебно-диагностическом центре.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Role of cytokines in development of atopic inflammation in recidivating croup in children. // European Cytokine Network November 2000, Voiume 11 Special issue, p. 15. (соавт. V.F.Uchaikin V.V.Malinovskaya, F.S.Kharlamova)

2. Influence of recombinant interferon^!, in get (Viferon-gel) on interferon status in children with often and prolonged diseases.// European Cytokine Network November 2000, Voiume 11 Special issue, p. 185

(coaBT.M.N.Soloviova, V.F.Uchaikin, A.A.Shcherbakova. E.N.Makarova)

3. Significance of Interferon-"/ in regulation of immune response in children with often and prolonged disease.// European Cytokine Network

November 2000, Voiume II Special issue, p. 16 (соавт. V.F.Uchaikin, V.V. M ali novskaya, F.S. Kharlamova)

4. Патогенетическое обоснование терапии бактериальными лизатами у часто болеющих детей.//Тезисы докладов. Москва 10-14 апреля 2000г. VII Российский национальный конгресс. «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО» с.213. (соавт. Малиновская В.В., Мороз А.Ф).

5. Показатели интерфероногенеза у часто болеющих детсй.//Тезисы докладов. Москва 10-14 апреля 2000г. VII Российский национальный конгресс. «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО» с.216 (соавт. Малиновская В.В., Орлова Т.Г.)

6. Применение ИРС-19 при ОРВИ со стенозирующим ларенготрахеитом и обструктивном бронхите у детей.//Тезисы докладов. Москва 2-6 апреля 2001г. VIII Российский национальный конгресс. «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО» с.159 (соавт. Щербакова A.A., Харламова Ф.С., Легкова Т.П., Фельдфикс Л.И., Учайкин В.Ф.)

7. Патогенетическое обоснование Виферонотерапии при рецидивирующим крупе у детей.//Тезисы докладов. Москва 2-6 апреля 2001г. VIII Российский национальный конгресс. «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО» с.270 (соавт. Малиновская В.В., ^Харламова Ф.С., Легкова Т.П., Фельдфикс Л.И., Гриненко H.A., Учайкин В.Ф.)

8. Применение препарата Виферон-гель© для местной иммунизации при рецидивирующим крупе у детей. II Тезисы докладов. Москва 2-6 апреля 2001г. VIII Российский национальный конгресс. «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО» с.271 (соавт. Малиновская В.В., Харламова Ф.С., Соловьева М.Н., Легкова Т.П., Фельдфикс Л.И., Гриненко H.A., Учайкин В.Ф.)

9. Иммунологические критерии эффективности терапии при рецидивирующем крупе у детей. // Тезисы докладов. Москва 8-12 апреля 2002г. IX Российский национальный конгресс. «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО» с.271 (соавт. Ф.С. Харламова A.A. Щербакова, Т.П. Легкова)

10. Влияние системы перекисного окисления липидов (ПОЛ) на функциональную активность клеток СМФ и полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) у детей с частыми инфекционными заболеваниями (ЧИЗ). // Материалы 111 съезда иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, Россия - 16-20 сентября 2000) Аллергология и иммунология том 1,№2 сентябрь 2000 года с.133 (соавт. В.В. Малиновская, Ф.С. Харламова, Н.В. Деленян, A.A. Щербакова)

11. Роль аллергического воспаления в патогенезе рецидивирующего крупа у детей. II Материалы 111 съезда иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, Россия - 16-20 сентября 2000) Аллергология и иммунология том 1,№2 сентябрь 2000 года с.40 (соавт. В.В. Малиновская, В.Ф. Учайкин, Ф.С.Харламова, A.A. Щербакова)

12. Полиморфизм генов HLA класса И (HLA DRB1, HLA DQA1, HLA DQB1) у детей с рецидивирующим крупом. // Материалы 111 съезда иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, Россия - 16-20 сентября 2000) Аллергология и иммунология том 1,№2 сентябрь 2000 года с.133 (соавт. Мапиновская В.В., Учайкин В.Ф.)

13. Показатели иммунного статуса у часто болеющих детей с хламидийной и микоплазменной инфекциями. И Материалы III съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины 11-13 сентября 2000 года, г. Москва. Проблемы внутриутробной инфекции плода и новорожденного с.270 -271 (соавт. Учайкин В.Ф., Малиновская В.В., Харламова Ф.С.)

14. Клинико-патогенетическое значение системы мононуклеарных фагоцитов при рецидивирующем крупе и обструктивном бронхите у детей. // Новые технологии в терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей 21-23 ноября 2000 года Санкт-Петербург с.34 (соавт. Харламова Ф.С., Щербакова A.A.)

15. Лечение синдрома крупа по программе протокола. // Новые технологии в терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей 21-23

ноября 2000 года Санкт-Петербург с.63 (соавт. Учайкин В.Ф., Савенкова М.С., Карасева Е.И.)

16. Результаты применения препарата «Афлубин» в неспецифической профилактике острых респираторных заболеваний у часто болеющих детей. // «Эпидемиология и инфекционные болезни» №6 2001г. с.56-57 (соавт. В.Ф. Учайкин, А.А.Щербакова, З.А. Блистинова)

17. Амиксин в комплексной терапии гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций у детей. // «Педиатрия» Специальный выпуск Инфекционные болезни у детей 2001г. с.73-74 (соавт. В.Ф. Учайкин, Ф.С.Харламова, В.М.Новикова, Т.П.Легкова)

18. Лечение Эреспалом ОРЗ у детей. // «Педиатрия» Специальный выпуск Инфекционные болезни у детей 2001г. с.74-77 (соавт. В.Ф.Учайкин, А.Н. Степанов, Ф.С. Харламова, Т.П. Легкова, Ю.В. Полякова, Л.И. Фельдфикс)

19. Результаты применения интраназальной вакцины (бактериального лизата) ИРС19 у часто болеющих детей с синдромом крупа и другими поражениями бронхолегочнои системы. // «Детский доктор» №2/2001 с.26-31

(соавт. Ф.С.Харламова, A.A. Щербакова, Т.П. Легкова, A.A. Знаменская, В.Ф. Учайкин)

20. Клинико-патогенетическое обоснование применения бактериальных лизатов (ИРС19) у часто болеющих детей. // «Современные вопросы педиатрии» том 1, №3, 2002 г., с.36-39 (соавт. Ф.С. Харламова, Т.П. Легкова, В.Ф. Учайкин)

21. «Первый опыт интраназального применения Гепона у детей с респираторными инфекциями. // Педиатрия №2, 2002 г., с.86-88

(соавт. Ф.С. Харламова, A.A. Щербакова, Т.П. Легкова, Л.И. Фельдфикс, А.А.Знаменская, Г.С.Овчинникова, В.Ф. Учайкин)

22. Клинико-патогенетическое значение системы мононукпеарных фагоцитов при рецидивирующем крупе у детей. // «Детские инфекции», №1, 2002 г., с. 17-21 (соавт.А.А.Щербакова, Ф.С. Харламова, В.Ф. Учайкин)

23. Эффективное лечение синдрома крупа с помощью иммуномодулятора «Гепон». // Русский Медицинский Журнал, том 10, №3, 2002 г., с. 138-141 (соавт., Ф.С. Харламова, A.A. Щербакова, Т.П. Легкова, Л.И. Фельдфикс, В.Ф. Учайкин)

24. Клинико-иммунологические критерии эффективности комбинированной иммунокорригирующей терапии при рецидивирующем крупе и обструктивном бронхите у детей. // «Детские инфекции», №1, 2002 г., с.24-28 (соавт. М.Н.Соловьева, А.А.Щербакова, Ф.С.Харламова, В.С.Сускова)

25. Новые подходы к этиотропной терапии гриппа и ОРВИ. // «Детские инфекции», №1,2002 г., с. 38-40 (соавт. Ф.С.Харламова)

26. Лечение острых респираторных заболеваний со стенозирующим ларинготрахеобронхитом Анафероном детским. // «Детские инфекции», №1, 2002 г., с. 44-48 (соавт. С.А.Сергеева В.Ф.Учайкин.)

27. Профилактика гриппа и острых респираторных заболеваний сочетанным введением вакцины Инфлювак и бактериального лизата ИРС-19. // «Детские инфекции», №1, 2002 г., с. 65-68 (соавт. О.В.Шамшева, Г.А.Ельшина)

28. Сумамед в лечении осложненных форм острых респираторных инфекций у детей. // «Детские инфекции», №2, 2003г., с.23-30

(соавт. В.Ф.Учайкин, Ф.С.Харламова, Т.П.Легкова, В.Ю.Крылатых)

29. Альгирем как средство этиотропной терапии при ОРВИ у детей раннего возраста. // «Детские инфекции», №2, 2003г., с.36-40 (соавт. Ф.С.Харламова, Т.П.Легкова, А.А.Знаменская, В.Ф.Учайкин)

30. Клинико-патогенетическое значение показателей иммунитета при рецидивирующем крупе у детей. Н «Детские инфекции», №4, 2003г., с. 19-

23 (соавт. В.В.Малиновская, В.С.Сускова, Ф.С.Харламова, Т.П.Легкова,

A.А.Знаменская, В.Ф.Учайкин)

31. Арбидол в профилактике и лечении гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций у детей. // «Педиатрия», №6, 2002г., с.61-65 (соавт. В.Ф.Учайкин, А.М.Шустер, Б.Л.Медников)

32. Способ диагностики поствоспалительного фиброза дыхательных путей при рецидивирующем стенозирующем ларинготрахеите (крупе) и рецидивирующем обструктивном бронхите у детей. // Бюллетень изобретений и открытий, 2003, 10.05, №13 (соавт. Ф.С.Харламова,

B.Ф.Учайкин, А.А.Щербакова)

33. Пути снижения заболеваемости гриппом и другими респираторными инфекциями у детей. // Тезисы докладов на 1-й конгресс педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей», 4-6 декабря, 2002г., с. 72 (соавт. Диканская Н.В., Погодина Т.Ф., Учайкин В.Ф.)

34. Новый отечественный индуктор интерферона - «Анаферон детский» в педиатрической практике. // Тезисы докладов на 1-й конгресс педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей», 4-6 декабря, 2002г., с. 72 (соавт. Дмитриева О.Ю., Лория О.В.,Царапкина А.В..Рыжова Е.А., Учайкин В,Ф.)

35. Арбидол как средство профилактики респираторных заболеваний у школьников. // Тезисы докладов на 1-й конгресс педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей», 4-6 декабря, 2002г., с. 73 (соавт. Калмыкова Т.Н., Никулина Ю.Е., Погодина Т.Ф., Учайкин В.Ф.)

36. Новые направления в патогенетической терапии ОРЗ со стенозирующим ларинготрахеобронхитом. // Тезисы докладов на 1-й конгресс педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей», 4-6 декабря, 2002г., с. 73-74 (соавт. Легкова Т.П., Фельдфикс Л.И., Фомина В.Л., Учайкин В.Ф.)

37. Применение топического иммунокорректора (Виферон - гель) у часто и длительно болеющих ОРЗ детей. // Тезисы докладов на 1-й конгресс педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей», 4-6 декабря, 2002г., с. 74-75 (соавт. Малиновская В.В., Макарова Е.Н., Брагина Г.С., Учайкин В.Ф.)

38. Влияние Биопарокса на микробиоценоз ротоглотки у детей с респираторными заболеваниями бактериальной этиологии. II Тезисы докладов на И-й конгресс педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей», декабрь, 2003г., с. 85 (соавт. Ф.С.Харламова, Т.П.Легкова, В.Ф.Учайкин)

39. Микроэкологический статус у детей с инфекциями верхних дыхательных путей. // Тезисы докладов на П-й конгресс педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей», декабрь, 2003г., с.84 (соавт. Ф.С.Харламова, А.Ф.Мороз, В.Ф.Учайкин)

40. Биопарокс в лечении острых респираторных заболеваний бактериальной этиологии у детей. // Тезисы докладов на И-й конгресс педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей», декабрь, 2003г., с. 200 (соавт. О.В.Кладова, Ф.С.Харламова, Л.И.Фельдфикс, В.Ф.Учайкин)

41. Новая форма Римантадина (Альгирем) при лечении детей раннего возраста с острой респираторной вирусной инфекцией. // Тезисы докладов на Н-й конгресс педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей», декабрь, 2003г., с. 86 (соавт. Ф.С.Харламова, Н.А.Гриненко. В.Ф.Учайкин)

42. Клинико-патогенетическое значение СМФ при РК и РОБ у детей. II Сб. матер. Научно-практ. Конф. «Новые технологии в терапии и профилактике заболеваний у детей» СПб, 21-23.11.2000, с.42 (соавт.Ф.С.Харламова, А.А.Щербакова. В.Ф.Учайкин)

43. Хламидийная инфекция у детей раннего возраста с частыми ОРЗ. // «Внутриутробная инфекция у детей», Волгоград, 28-31.05.2000. с.64 (соавт. В.Ф.Учайкин, Ф.С.Харламова, В.Р.Мартынова, Н.И. Колкова, Е.Ю.Моргунова)

44. Микоплазменная инфекция у часто болеющих детей. Л «Внутриутробная инфекция у детей», Волгоград, 28-31.05.2000. с.65 (соавт. В.В.Малиновская, И.В.Раковская, Л.Г.Горина, С.А.Гончарова, Н.А.Гамова)

45. Новая лекарственная форма отечественного а2-интерферона (виферон-гель) у часто болеющих детей. // Тезисы докладов. Москва 8-12 апреля 2003г. X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», с.519 (соавт. Малиновская В.В., Соловьева М.Н., Брагина Г.С.)

46. Клинико-бактериологическая и иммунологическая эффективность Виферона у детей с рецидивирующим крупом. // Тезисы докладов. Москва 8-12 апреля 2003г. X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»,с.518 (соавт. Макарова E.H., Малиновская В.В., Харламова Ф.С.)

47. Комбинированная терапия Вифероном и Виферон-гелем хламидийной и микоплазменной инфекций у ЧБД. // Материалы VI съезда иммунологов и аллергологов СНГ (2003) Аллергология и иммунология том 1,№2 октябрь 2003 года с. 142 (соавт. В.В.Малиновская, И.В.Раковская, В.Р.Мартынова)

48. Эффективность и безопасность лечения Биопароксом острых респираторных заболеваний с бактериальными осложнениями. // «Детские инфекции», №4,с.28-33(соавт. Ф.С.Харламова, Л.И.Фельдфикс,

H.А.Гриненко, В.Ф.Учайкин)

АВТОРСКИЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА. ПАТЕНТЫ

I. Способ диагностики поствоспалительного фиброза дыхательных путей при рецидивирующем стенозируюшем ларинготрахеите (крупе) и рецидивирующем обструктивиом бронхите у детей.

Патент на изобретение № 2204134 от 10 мая 2003г. выдан Российским агентством по патентам и товарным знакам

По данным Международной классификации болезней (МКБ) 10 пересмотра «синдром крупа» соответствует диагнозу: Острый обструктивный ларингит.

Эта проблема широко известна в педиатрической практике (13, 88, 96,129). В зарубежной литературе понятие синдрома крупа отождествлено с ларингитом (183, 186, 232, 322).

Под термином «круп» понимается клинический синдром, сопровождающийся хриплым или сиплым голосом, грубым «лающим» кашлем и затрудненным (стенотическим) дыханием (13, 88, 96, 124).

До 50-х годов 20 столетия преобладал круп дифтерийной этиологии. Позднее, когда в 50-е годы заболеваемость дифтерией значительно снизилась благодаря специфической иммунопрофилактике, в стационары продолжали поступать дети с синдромом крупа не дифтерийной этиологии. В результате ряда исследований (13, 43, 87, 166, 205, 293) было доказано, что круп возникает в начальном периоде ОРЗ и его клинические проявления связаны с непосредственным действием, преимущественно, вирусных (грипп, парагрипп и другие) и/или бактериальных патогенов, тропных к эпителия слизистых дыхательных путей и особенно к гортани, где возникает выраженный очаг воспаления и с учетом относительной узости гортани, рыхлости окологлоточной клетчатки, подвижности гортанных хрящей у детей раннего возраста (от 1 года до 5 лет) часто возникает стенозирование по типу крупа, или, например, бронхиальной обструкции при возникновении RS-инфекции в связи с гиперплазией бронхиального эпителия и возникновением множественных ателектазов (53, 120, 164, 289). Но, даже и при крупе дифтерийной природы считали, что причина возникновения сужения гортани связана не только с образованием дифтерийных пленок, а большое значение играет возраст ребенка и анатомо-физиологические особенности строения гортани (8, 9, 309). В условиях малых абсолютных размеров гортани, мягкости хрящевого скелета, рыхлого и вытянутого надгортанника создаются особые предпосылки для компонентов стеноза: спазма, отека и нарушения реологических свойств мокроты (9). Кроме того, в связи с тем, что пластинки щитовидного хряща у детей сходятся под прямым утлом (у взрослых он острый), голосовые связки (складки) становятся непропорционально короткими, и до 7 лет глубина гортани превышает ее ширину. Чем меньше ребенок, тем больше относительная площадь, занимаемая рыхлой соединительной тканью в подскладочном пространстве, что увеличивает объем отека слизистой гортани (33). У детей первых трех лет жизни гортань, трахея и бронхи имеют относительно меньший диаметр, чем у взрослых. Узость всех отделов дыхательного аппарата значительно увеличивает аэродинамическое сопротивление. По данным С.О.Ключникова и соавт. (2002г.) отек слизистой бронхов всего на 1 мм вызывает повышение сопротивления току воздуха в трахее более чем на 50%. Для детей раннего возраста характерны недостаточная ригидность костной структуры грудной клетки, свободно реагирующей втяжением уступчивых мест на повышение сопротивления в воздухоносных путях, а также особенности положения и строения диафрагмы. Недостаточна и дифференцировка нервного аппарата из-за того, что слиты 1 и 2 рефлексогенные зоны на всем их протяжении и не оформлена 3-я рефлексогенная зона, рецепторы которой обильно развлетвляются на всей слизистой подскладочного пространства, что способствует возникновению длительного спазма голосовой щели и стенозу гортани (32, 221).

Однако, в последние годы в литературе, особенно зарубежной, появляются сообщения о появлении синдрома крупа у детей старшего возраста, который возникает к тому же неоднократно (286, 308).

По мнению ряда авторов (Степанов Э.А., Разумовский А.Ю. и др., 2002г.) рецидивы крупа у детей старшего возраста развиваются в связи с наличием анатомических изменений гортани в виде дефектов развития. Но, даже отдавая должное такой точке зрения, следует все же отметить, что она не отвечает на главный вопрос почему описанные морфологические субстраты бывают при респираторных инфекциях у всех детей, тогда как синдром бронхиальной обструкции, клинически проявляющийся в форме крупа, возникает не чаще 7% (126). Данная проблема широко обсуждается как в отечественной (28, 35, 39, 50), так и в иностранной литературе (176,188, 213, 318). В США, например, от бронхиальной обструкции умирает больше детей, чем от всей другой бронхолегочной патологии вместе взятой (162, 196, 220). В России такой статистики нет. Но, если учесть, что синдром крупа по г. Москве встречается у 7,5-8% детей с ОРЗ, уровень заболеваемости которой составляет около 60-90 тыс. на 100 тыс. детского населения, станет очевидно, что общее количество больных с этим тяжелым заболеванием составит около 5-6 тысяч.

В последние годы все чаще высказывается мысль об аллергическом воспалении и гиперреактивности верхних дыхательных путей при этих синдромах, особенно при их рецидивирующих формах (190, 202, 231), роли факторов внешней среды (56) и наследственной предрасположенности (1, 21, 258, 261, 262), однако фактических данных о патогенезе крупа практически не приводится.

Подобное состояние проблемы обусловлено многими обстоятельствами. Несомненно, что ведущими среди них является отсутствие в педиатрической практике оценки степени предрасположенности к развитию крупа, не разработаны методы диагностики, лечения и профилактики рецидивирующего крупа.

Очевидно, требуются дальнейшие исследования в изучении роли аллергии в патогенезе рецидивирующего крупа и доказательства роли аллергического воспаления как основы патогенеза заболевания, ведущего к хронизации процесса, связанного с наследственной детерминированностью, что позволило бы представить рецидивирующий круп как самостоятельную нозологическую форму заболевания. Все это определяет актуальность настоящего исследования.

Цель и задачи исследования

На основании изучения клинических особенностей и нарушений клеточного, гуморального иммунитета и генетических маркеров фенотипирования углубить представление об иммунопатогенезе рецидивирующего крупа и обосновать иммунокорригирующую терапию данного заболевания у детей.

В соответствии с поставленной целью задачами исследования были:

1. Изучить клинические особенности рецидивирующего крупа.

2. Изучить маркеры атопии при рецидивирующем крупе у детей.

3. Определить характер микрофлоры верхних дыхательных путей.

4. Изучить исходы хронического аллергического воспаления в дыхательных путях при рецидивирующем крупе у детей.

5. Оценить эффективность различных схем иммунокорригирующей терапии, направленной на коррекцию нарушенных функций Т- и В-клеточного, гуморального звеньев иммунитета, клеток СМФ и интерфероногенеза у детей с рецидивирующим крупом.

Научная новизна работы

Впервые рецидивирующий круп рассматривается как самостоятельная форма заболевания, с иммуногенетической детерминированностью к развитию хронического аллергического воспаления; показаны HLA маркеры при рецидивирующем крупе; установлены нарушения биоценоза ротоглотки, верхних дыхательных путей и выявлено наличие персистирующей внутриклеточной инфекции в иммунокомпетентных клетках; комплексно представляются маркеры атопии и аллергического воспаления дыхательных путей: высокий уровень общего IgE, ИЛ-1 (3,4,6,8,ФНО-а, низкий уровень ИФН-у, дифференцировка Т-лимфоцитов по Th2 типу, депрессия клеток системы мононуклеарных фагоцитов, и определена их роль в формировании хронического аллергического воспаления с исходом в поствоспалительный фиброз дыхательных путей; предложен способ диагностики поствоспалительного фиброза дыхательных путей при рецидивирующем стенозирующем ларинготрахеите и рецидивирующем обструктивном бронхите у детей; оценены нарушения в иммунологическом реагировании в межрецидивном периоде рецидивирующего крупа; патогенетически обоснована и оценена эффективность различных схем иммунокорригирующей терапии препаратами Виферона в форме свечей,

Виферона в форме геля, бактериальных лизатов ИРС19, Гепона, Анаферона детского; разработаны протоколы лечения детей с рецидивирующим крупом с учетом степени выраженности изменений в иммунограмме, ингерфероновом статусе, функциональном состоянии клеток СМФ.

Практическая значимость работы

Получены доказательства гиперэргии дыхательных путей у детей с рецидивирующим крупом, разработаны критерии диагностики, патогенетически обоснована иммунокорригирующая терапия, показана эффективность комбинированных курсов иммунокорригирующей терапии, разработан алгоритм ведения, наблюдения и профилактики.

Объем работы

Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащей 142 отечественных и 181 иностранного источника.

ВЫВОДЫ

1. Рецидивирующий круп - это самостоятельное заболевание, в основе которого хроническое аллергическое воспаление с гиперэргией дыхательных путей.

2. Рецидивирующий круп формируется у детей раннего и дошкольного возраста; мальчики заболевают в 2,3 раза чаще, чем девочки. Обострения при рецидивирующем крупе протекают со стенозом гортани I степени.

3. У детей с рецидивирующим крупом отягощен семейный аллергологический анамнез, имеет место патология у матерей в пре- и интранатальном периоде, ранний перевод на искусственное вскармливание, поливалентная сенсибилизация, неблагоприятные экологические условия проживания, курильщики в семье.

4. Рецидивирующий круп - генетически детерминированное заболевание, маркируемое антигенами HLA-DRB1* 17(51,4%); DQA1* 0103 (60%); DQB1 * 0502/4 (40%), указывающими на наличие ассоциативной связи болезни с выявленными гаплотипами.

5. Хроническое аллергическое воспаление при рецидивирующем крупе документируется высоким уровнем общего IgE, ИЛ-1(3,4,6,8, ФНО-а, низким содержанием у-ИФН; снижением содержания CD4+ Т-клеток и повышением CD8+ Т-клеток, снижением фракции клеток с фенотипом цитотоксичности (NK(CD16+); CD16+CD8+), ослаблением функции клеток СМФ.

6. При рецидивирующем крупе имеет место несостоятельность мукоцилиарной защиты с высокой инфицированностью детей вирусными и бактериальными патогенами.

7. Характер иммунологических нарушений при рецидивирующем крупе патогенетически обосновывает проведение курсов иммуномодулирующей терапии, направленной на восстановление показателей как местного, так и общего иммунного ответа. 8. У детей с крупом курсы лечения различными иммунотропными препаратами (Вифероном в форме свечей и геля, ИРС19, Гепоном, Анафероном детским), а также их комбинированное применение в течение 3-х и более месяцев предупреждает развитие повторных случаев заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При возникновении у детей различного возраста приступов стеноза гортани более 3-х раз следует диагностировать «рецидивирующий круп», за такими детьми устанавливается диспансерное наблюдение и проводится дополнительный комплекс лабораторного обследования и профилактическое лечение.

Критериями диагностики хронического аллергического воспаления при рецидивирующем крупе следует считать гиперпродукцию IgE, нарушение эффекторных реакций в системе мононуклеарных фагоцитов, Т- и В-клеточном звене иммунитета, цитокиновом статусе и системе интерфероногенеза.

Критериями фиброза дыхательных путей при рецидивирующем крупе являются: степень коллагенизации зоны асептической воспалительной реакции, изменения в легких, выявленные методом цифровой компьютерной рентгенографии.

HLA-гаплотипы DRB1* 17 (51,4%); DQA1 * 0103 (60%); DQB1* 0502/4 (40%) являются иммуногенетическими маркерами рецидивирующего крупа.

План диспансерного наблюдения за ребенком с рецидивирующим крупом включает в себя:

• наблюдение у педиатра, инфекциониста, аллерголога 1 раз в 3 месяца;

• осмотр стоматолога, оториноларинголога с санацией хронических очагов инфекции 2 раза в год;

• комплексное лабораторное обследование, состоящее из исследования микробиоценоза ротоглотки, персистенции вирусных и бактериальных патогенов, секреторных иммуноглобулинов, ПОЛ, интерферонового и иммунологического статуса;

• инструментальные методы обследования: тест «кожное окно», рентгенография легких методом пространственной линейной фильтрации;

• проведение коррекции иммунных нарушений иммуномодулирующими препаратами Вифероном в форме свечей и геля, ИРС19, Гепоном, Анафероном детским, используемых в виде моно- и комбинированной терапии.

Больные с рецидивирующим крупом должны наблюдаться в специализированном лечебно-диагностическом центре.