Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Иммунометаболические нарушения при различной степени тяжести преэклампсии

На правах рукописи

Воронцова Наталья Сергеевна

ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ПРЕЭКЛАМПСИИ

14.03.09 — клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0 ГЛ'1 7ПИ

. ; ! . ' -У

Курск-2014

005550078

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук, доцент Медведева Ирина Николаевна

Официальные оппоненты:

Калюжин Олег Витальевич - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии

Маврин Михаил Юрьевич - кандидат медицинских наук, негосударственное учреждение здравоохранения Центральная клиническая больница № 1 ОАО «Российские железные дороги», врач-уролог урологического отделения

Ведущая организация:

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится »(~<-МЭ^ л 2014 г. в 1 ^ часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России (http://www.kurskmed.corn).

Автореферат разослан (М-О^/ 2014 1

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Хчелевская И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Преэклампсия является актуальной проблемой современного акушерства и занимает ведущее место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. По данным различных авторов, частота развития преэклампсии у беременных в нашей стране колеблется от 7 до 16% и не имеет тенденции к снижению. В структуре смертности беременных, рожениц и родильниц тяжелые формы преэклампсии занимают одно из первых мест (Вихляева Е.М., 2009; Степанова Р.Н., Макарова О.М., 2010; Трунова Л.А., 2010; Частова E.H., 2013).

Неудовлетворенность врачей практического здравоохранения результатами лечения преэклампсии - грозного осложнения течения беременности во многом связана с тем, что, несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению различных аспектов преэклампсии беременных, до настоящего времени нет единой теории этиологии и патогенеза преэклампсии (Шема-наева Т.В. и др., 2010; Медведь В.И., Дуда Е.М., 2013; Brewster J.A. et al„ 2008). Указанное в значительной степени затрудняет своевременную диагностику, оценку степени тяжести и проведение профилактических мероприятий, являясь основой развития и прогрессировать этого осложнения течения беременности (Мозговая Е.В. и др., 2003; Степанова Р.Н. и др., 2013).

Все большее число исследователей рассматривают преэклампсию как модель полиорганной недостаточности, в основе которой лежит.генерализованная дисфункция эндотелиоцитов, тромбоцитов и трофобласта (Медвинский И.Д., 2000; Сюндюкова Е.Г. и др., 2013). Изучение механизмов формирования синдрома полиорганной недостаточности привело к признанию концепции системной воспалительной реакции, характеризующейся активацией фагоцитов - мак-тофагов/моноцитов, гранулоцитов, а также эндотелиоцитов, мастоцитов и тромбоцитов. В результате усиливается продукция свободных радикалов, цито-кинов, протеиназ, дериватов арахидоновой кислоты, что приводит к генерализации патологического процесса (Мурашко J1.E., 2007; Халфорд-Князева И.П. и др., 2013). Среди веществ, способных реализовать синдром генерализованной эндотелиальной дисфункции, в последнее время все больший интерес привлекают цитокины (Киселева Н.И., 2004).

Обобщая существующие научные данные, можно констатировать, что патогенез преэклампсии укладывается в синдром системного воспалительного ответа, установлена значимость иммунных нарушений и дисбаланса цитокиновой

регуляции процессов гестации при преэклампсии беременных (Лапина В.Г. и др., 2010; Тза1запз V. е1 а1„ 2008).

В настоящее время дискутируется роль иммуновоспалительного поражения эндотелия сосудистого русла при преэклампсии как значимого механизма, приводящего к системным нарушениям в организме беременных (Иванова О.Ю. и др., 2010).

Однако участие различных звеньев иммунной системы и оксидантного статуса, взаимосвязь иммунных и метаболических нарушений при различной степени тяжести преэклампсии до настоящего времени изучено не полностью.

Цель работы: установление нарушений иммунометаболического статуса у пациенток с преэклампсией различной степени тяжести до и после стандартного лечения.

Задачи исследования.

1. Установить выраженность иммунных нарушений у беременных с преэклампсией до лечения в зависимости от степени тяжести.

2. Определить метаболические нарушения у беременных с преэклампсией . до лечения при различной степени тяжести.

3. Установить иммунометаболическую эффективность стандартного лечения у беременных с преэклампсией различной степени тяжести.

4. Выявить корреляционные связи между клинической симптоматикой и лабораторными иммунометаболическими показателями у беременных с преэклампсией.

Научная новизна. У беременных с преэклампсией установлены изменения иммунного статуса в зависимости от степени тяжести. У пациенток с преэклампсией в плазме крови выявлено повышение продуктов перекисного окисления липидов, антипротеаз, С-реактивного белка и активности антиоксидант-ных ферментов дифференцированно в зависимости от степени тяжести заболевания. Изменения показателей иммунного статуса у беременных с преэклампсией коррелируют с динамикой метаболических показателей. Использование стандартной схемы в лечении преэклампсии не полностью корригирует нарушенные показатели иммунного и метаболического статусов.

Теоретическая и практическая значимость. Внедрение результатов исследования. Обоснована целесообразность включения в стандартную схему лечения беременных с преэклампсией препаратов с иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью. Впервые определены достоверные взаимосвязи между лабораторными показателями иммунного и метаболического статусов у

пациенток с преэклампсией различной степени тяжести. Установлены лабораторные показатели, позволяющие судить о течении заболевания и прогнозировании исхода преэклампсии. Расширены представления об участии иммунных механизмов в патогенезе преэклампсии в зависимости от степени тяжести.

Результаты исследования используются в работе ОГУЗ «Областной перинатальный центр» г. Курска, ГУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа». Материалы диссертации используются в учебных рабочих программах и лекционных курсах, на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Самарской государственных медицинских университетов и академий и медицинских факультетов Белгородского и Орловского государственных университетов.

Положения, выносимые на защиту.

1. При преэклампсии в зависимости от степени тяжести на системном уровне выявлены иммунные и метаболические нарушения.

2. Использование стандартного комплексного лечения у беременных с преэклампсией не оказывает выраженного корригирующего влияния на имму-нометаболические показатели на системном уровне, особенно у пациенток со средней и тяжелой степенью тяжести преэклампсии.

3. У беременных с преэклампсией различной степени тяжести статуса на системном уровне установлены достоверные положительные и отрицательные взаимосвязи между иммунными и метаболическими показателями.

4. Определены лабораторные показатели иммуннометаболического статуса при преэклампсии различной степени тяжести, изменения которых в процессе лечения объективно отражают его эффективность.

Степень достоверности и апробация работы. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы, факторный анализ, кластерный анализ, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973; Лакин Г.Ф., 1980). Статистически значимыми считали различия с р<0,05. Для иммунологических показателей рассчитывали коэффициент диагностической ценности, формулу расстройств иммунной системы, степень иммунных расстройств, рейтинговый алгоритм (Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов A.B. и др., 2003).

Основные положения диссертации представлены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы научно-практической медицины» (Брянск, 2009), VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009),

совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии ФПО, фармакологии, биологической химии, акушерства и гинекологии Курского государственного медицинского университета (2013).

Личный вклад автора. Автором составлены план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проводились обследование и лечение пациенток с преэклампсией различной степени тяжести, забор крови, анализировались лабораторные показатели иммунного статуса и процессов перекисного окисления липидов. Диссертантом самостоятельно выполнялись анализ и обобщение результатов, составление таблиц и графиков, написание диссертации, сопоставление с литературными данными. Доля автора в совместных публикациях составила 90-95%.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, 6 из которых в рекомендуемых изданиях ВАК РФ. В работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем н структура диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами и 2 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 169 отечественных и 46 иностранных источников.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования

Характеристика клинических наблюдений. Под постоянным наблюдением в ОБУЗ «Областной перинатальный центр» г. Курска находились 42 беременных с преэклампсией различной степени тяжести. Диагноз устанавливался на основании анамнеза, данных клинических и инструментальных методов обследования. В качестве контроля исследовали периферическую кровь 18 беременных женщин, у которых беременность протекала без осложнений.

Критериями включения в исследование были:

- беременные в возрасте 20-35 лет;

- женщины с верифицированным диагнозом: преэклампсия (гестоз) различной степени тяжести;

- письменное согласие на участие в проводимых исследованиях.

Лабораторные методы исследования крови проводились по общепринятым методикам в первые сутки поступления и на 16 сутки с момента поступления. При оценке гемограмм брались за основу физиологические нормы, соответствующие международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях (Меньшиков В.В., 1987).

Все больные были разделены на группы, стандартизованные по возрасту, сопутствующим заболеваниям, срокам беременности, прогнозируемой тяжести заболевания и проводимому лечению (табл. 1).

Всем пациентам производилось лечение, включающее стандартную фармакотерапию, тогда как пациенткам с тяжелым течением преэклампсии производилось оперативное родоразрешение.

Таблица 1

Распределение больных

Группы беременных Схема лечения Количество пациентов

Преэклампсия легкой степени тяжести Стандартное лечение, включающее консервативную фармакотерапию 14

Преэклампсия средней степени тяжести Стандартное лечение, включающее консервативную фармакотерапию 15

Преэклампсия тяжелой степени тяжести Стандартное лечение, включающее оперативное родоразрешение и фармакотерапию 13

Женщины с физиологическим течением беременности: 18

Все препараты вводили согласно рекомендациям «Регистра лекарственных средств России» (2010) и инструкциям по применению лекарственных препаратов.

Иммунологические и биохимические методы исследования. Содержание Сз-, Сза-, С4-, С5-, С5а-компонентов комплемента, фактора Н, Сринг., ФИО, ИЛ-1а, ИЛ-8, ИЛ-4, ИЛ-10, РАИЛ в плазме крови определяли с помощью набора реагентов РгоСоп (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Определение иммунологических показателей проведено в лаборатории иммуноферментного анализа НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета, за что выражаем сотрудникам соответствующего подразделения глубокую признательность.

Выраженность перекнсного окисления липидов в крови оценивали по содержанию малонового диальдегида и ацилгидроперекисей (Бенисевич В.И., Идельсон Л.И., 1973; Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983). Кроме этого, определяли активность каталазы (Королюк М.А. и др., 1988), супероксиддисму-тазы (Макаренко Е.В., 1988) и общую антиокислительную активность сыворотки крови (Клебанов Г.И. и др., 1988). В плазме крови определяли уровень стабильных метаболитов оксида азота (Метельская В.А., Туманова Н.Г., 2005), а2-макроглобулина, ai-антитрипсина, С-реактивного белка и церулоплазмина (Камышников B.C., 2013).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характер и степень иммунных нарушений у беременных с преэклам-исией в зависимости от степени тяжести. У беременных с преэклампсией легкой степени тяжести при поступлении в стационар в плазме крови выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1а, ИЛ-8), ИЛ-2 и уровня противовоспалительных (ИЛ-4, РАИЛ) цитокинов (табл. 2).

У категории пациенток со средней степенью тяжести преэклампсии при поступлении в стационар в плазме в большей степени, чем у пациенток предыдущей группы, повышается уровень ФНО, ИЛ-la, ИЛ-8 и РАИЛ, тогда как концентрация ИЛ-4 повышена по сравнению с таковой в группе женщин с физиологическим течением беременности (табл. 2).

В плазме крови у пациенток с тяжелым течением преэклампсии достоверно выше, чем у предыдущих групп с легкой и средней степенями тяжести заболевания, концентрации ИЛ-la, ИЛ-4, РАИЛ, тогда как уровень ФНО, ИЛ-8 и ИЛ-2 на уровне пациенток с преэклампсией средней степени тяжести (табл. 2).

Кроме этого, у беременных с преэклампсией легкой степени тяжести в плазме крови выявлена активация системы комплемента, о чем свидетельствует повышение концентрации С4-компонента и снижение уровня С5з-компонента, при повышении уровня регулятора фактора Н (табл. 2).

Таблица 2

Уровень цитокинов, компонентов системы комплемента и иммуноглобулинов в плазме крови у пациенток с преэклампсиен различной степени тяжести (М±т)

Показатели 1 2 3 4

Физиологическое течение беременности Пациентки с преэклампсией

Легкая степень Средняя степень Тяжелая степень

ФНО, пг/мл 17,2±1,1 23,5±1,2'' 40,8±2,2*'":

ИЛ-1а, пг/мл 2,9±0,2 4,1±0,2*' 4,9±0,2*12 6,1±0,4"'"J

ИЛ-8, пг/мл 10,4±0,3 11,9±0,5*' 14,4±0,7''-" H^iOJ*1-'

ИЛ-4, пг/мл 18,5±0,4 24,3±0,3*' 25,8±0,9*' 33,2±1,8*'"3

РАИЛ, пг/мл 273,5±9,8 420,0±11,0*' 557,2±47,2*1'2 810,4±39,1*'"J

ИЛ-2, пг/мл 0,75±0,03 12,2±0,3*' 12,7±0,4'' 16,1 ±0,6'

Сз, мг/л 196,4±8,9 201,3±9,4 268,3±14,7*'-2 278,9±13,Г'-2

С3а, мг/л 49,4±5,6 56,8±4,1 60,3±5,5 81,3±10,1*'"J

С4, мг/л 155,6±11,3 326,5±28,0*' 337,2±17,1*' 353,1±16,Г'

С5, мг/л 108,6±9,1 91,4±8,8 107,3±7,9 138,1±5,8'1J

С5а, мг/л 81,8±5,24 60,7±4,4'' 93,5±4,4''-- 107,6±8,8*'"J

Ci-ИНГ., мг/л 386,3±17,9 400,6±12,8 428,7±17,Г' 461,7±18,9*''~

Фактор Н, мг/л 38,1±8,3 51,7±6,2*' 60,3±7,1*' 69,5±8,0'12

IgM, мг/дл 221,2±7,27 278,7±14,9*' 334,0±24,4*'-' 424,0±24,6*'"3

IgG, мг/дл 896,0±56,3 990,6±44,2*' 1050,6±44,2*' 1270,9±152,4*'"J

Ig А, мг/дл 187,6±27,9 89,0±15,0*' 72,8±5,Г'": 63^7,6*''

Прнмечанне. Здесь и далее в табл. звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05); цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы даны эти различия.

У данной категории пациенток повышена концентрация иммуноглобулинов классов Мив, тогда как концентрация 1еА ниже уровня таковой у здоровых беременных женщин (табл. 2).

У беременных с преэклампсией средней степени тяжести при поступлении в плазме крови отмечается повышение уровня С3, С4, С5а-компонентов комплемента и их регуляторов - фактора Н и Сгинг., ^М, тогда как у пациенток с тяжелой преэклампсией в крови отмечается более значительное повышение уровня не только С3, С4, С5а-компонентов, но и С3а, С5-компонентов, а еще в большей степени повышается уровень ингибиторов - Сгинг. и фактора Н (табл. 2).

Таким образом, для преэклампсии характерна иммуносупрессорная направленность параметров иммунной системы, следствием данной ситуации является значительная активация макрофагально-фагоцитарной системы с продукцией ИЛ-1а пропорционально тяжести преэклампсии. Выработка данного цитокина в первоначальном виде является защитной. Патологический процесс при преэклампсии определяется степенью тяжести данного акушерского синдрома и носит дополнительно гормонапьнозависимый характер. Следствием указанных нарушений является изменение концентраций таких цитокинов, как ФНОа и связанный с ним ИЛ-8 (Вихляева Е.М., 2009; Степанова Р.Н., Макарова О.М., 2010; Трунова Л.А., 2010).

Подтверждением декомпенсации иммунного гомеостаза в условиях преэклампсии пропорционально тяжести состояния является увеличение концентрации рецепторного антагониста ИЛ-1 (РАИЛ), что наблюдается в наших исследованиях. Кроме этого, развитие преэклампсии сопровождается существенными изменениями в системе комплемента. В норме активные компоненты системы комплемента, образуемые при первичном иммунном ответе, практически не поступают в кровоток, т.е. имеет место локальный характер их действия. При преэклампсии определение в периферической крови высоких уровней С5а-компонента комплемента и С4 свидетельствует о нарушении принципа локальности их функционирования и генерализованной активации системы комплемента.

Оксидантные нарушения у беременных с преэклампсией в зависимости от степени тяжести. У пациенток с легкой степенью тяжести преэклам-псии в плазме крови повышен уровень МДА и активность каталазы и СОД, кроме этого у данной категории пациентов выше концентрация церулоплазми-на, неоптерина, а,-антнтрипсина и оь-макроглобулина, С-реактивного белка (табл. 3).

У пациенток с преэклампсией средней степени тяжести в плазме крови выше уровень МДА, агантитрипсина, сь-макроглобулина, неоптерина, СРБ, но в меньшей степени повышен уровень церулоплазмина и снижается ОАА (табл. 3).

Таблица 3

Метаболический статус в плазме крови у пациенток с преэклампсией

различной степени тяжести (М±т)

1 2 3 4

Показатели Здоровые Пациентки с преэклампсией

Легкая ■ Средняя Тяжелая

степень степень степень

МДА, мкмоль/л 1,9±0,1 3,4±0,2*' 4,0±0,1*''" 3,7±0,3*'

АГП, усл. ед. 0,3±0,04 0,3±0,05 0,4±0,06 0,3±0,04

ОАА, % 50,1 ±0,9 50,5±1,5 44,0±2,3*'^ 45,2±1,9*'";

СОД, усл. ед./мл 18,8±0,9 31,6±1,6*' 31,2±1,7'' 34,4±1,Г'

Каталаза, кат/л 22,6±1,6 32,4±1,4*' 29,6±2,3'' 35,2±1,3*м

Неоптерин, пг/мл 5,4±0,2 6,3±0,3'' 8,4±0,б"'- 13,0±0,8"''3

Церулоплазмин, мг/дл 63,2±2,0 75,1±2,9*' 69,2±6,Г'" 105,4±4,9*'"'

СМш, мкмоль/л 3,6±0,2 3,4±0,1 3,4±0,1 3,9±0,1*"")

агантитрипсин, г/л 2,1 ±0,08 2,8±0,Г' 4,1±0,2*'": 4,6±0,2*'":

аз-макроглобулин, г/л 2,4±0,1 2,9±0,Г' 5,4±0,3*'-' 7,1±0,3*'"'

СРБ, мг/дл 3,3±0,3 4,5±0,2*' 5,3±0,3*''" 5,б±0,7''-"

У пациенток с тяжелой преэклампсией при поступлении в стационар в плазме крови в большей степени, чем в предыдущих группах, повышена активность каталазы и уровень церулоплазмина, неоптерина, а2-макроглобулина (табл. 3).

Повышенная интенсификация процессов перекисного окисления липидов и активизация протеазных систем представляют собой важнейшие факторы, обусловливающие мембранодестабилизирующие явления (Степанова Р.Н., Ма-

карова О.М., 2010; Трунова Л.А., 2010), Полученные данные свидетельствуют, что у беременных с преэклампсией уровень первичных и вторичных молекулярных продуктов ПОЛ был заметно повышен и сопряжен с тяжестью преэк-лампсии. У беременных с гестозом тяжелой степени интенсивность ПОЛ была наибольшей.

Эффективность стандартного лечения иммунометаболических нарушений при преэклампсии различной степени тяжести. На фоне стандартной фармакотерапии у пациенток с преэклампсией легкой степени тяжести наблюдается еще большее повышение уровня в плазме крови ИЛ-8, РАИЛ и ИЛ-2 (рис. 1).

Рис. 1. Эффективность стандартного лечения иммунометаболических нарушений при преэклампсии легкой степени тяжести. Примечания:

1. Радиус окружности - показатели у беременных без преэклампсии (1 группа):

2. -—- показатели у беременных с преэклампсией до лечения (2 группа);

3. — - — ■ - показатели у беременных с преэклампсией после СЛ (3 группа); 4- О - Р > 0>05 между показателями по отношению к 1 группе;

5. С_> - р < 0,05 между показателями по отношению к 2 группе.

При этом использование стандартного комплексного лечения у больных с преэклампсией легкой степени тяжести повышает уровень С5а-компонента комплемента в плазме крови и фактора Н (рис. 1).

Использование стандартной фармакотерапии у пациенток с легкой степенью тяжести преэклампсии в плазме крови нормализует концентрацию иммуноглобулина класса в и корригируется уровень 1§А, но повышается уровень церулоплазмина, агантитрипсина, а2-макроглобулина и СРБ по сравнению со значениями до лечения (рис. 1).

Применение стандартного лечения у больных с преэклампсией средней степени тяжести не оказывает существенного влияния на уровень изучаемых в плазме крови цитокинов, вызывая лишь повышение уровня РАИЛ (табл. 4).

Использование стандартного лечения у пациенток со средней степенью тяжести преэклампсии позволило корригировать, но не до уровня контроля, концентрацию С4-компонента системы комплемента, не оказывая влияния на уровень С3, С5а и Сгинг. и фактора Н (табл. 4).

Назначение стандартного лечения пациенткам со средней степенью тяжести преэклампсии позволило полностью нормализовать концентрацию ^М, ^О, не полностью корригировать уровень 1цА и повысить активность СОД и концентрацию церулоплазмина (табл. 4).

У пациенток с тяжелой степенью преэклампсии в плазме крови после проведенного стандартного лечения снижается, но не до уровня нормы, уровень неоптерина, тогда как концентрация ИЛ-1а достоверно выше, чем до лечения (рис. 2).

На фоне стандартного лечения у пациенток с тяжелой преэклампсией уровень компонентов системы комплемента оставался на прежнем уровне, за исключением концентрации С5а-компонента, уровень которого нормализовался до уровня беременных женщин без преэклампсии (рис. 2).

Комплексное стандартное лечение у женщин с преэклампсией позволило корригировать уровень оь-макроглобулина, 1§М, ^О и повысить концентрацию СРБ (рис. 2).

Таблица 4

Иммунометаболический статус у пациенток со средней степенью тяжести преэклампсии на фоне стандартного лечения (М±ш)

Показатели 1 2 3

Здоровые Пациентки с преэклампсией

До лечения После лечения

ФНОа, пг/мл 17,2±1,1 35,6±2,4*' 33,2±1,8*'

ИЛ-1а, пг/мл 2,9±0,2 4,9±0,2*' 5,14±0,2*'

ИЛ-8, пг/мл 10,4±0,3 14,4±0,7*' 13,76±0,7*'

ИЛ-4, пг/мл 18,5±0,4 25,8±0,9*1 27,8±2*'

РАИЛ, пг/мл 273,5±9,8 557,2±47,2*' 726,0±41,6*1-"

ИЛ-2, пг/мл 0,75±0,03 12,7±0,4*' 12,92±0,3*'

С3, мг/л 196,4±8,9 268,3±14,7*' 281,4±15,6*'

Сза, мг/л 49,4±5,6 60,3±5,5 67,3±4,8*'

С4, мг/л 155,6±11,3 337,2±17,Г 295,40±20,2*'":

С5, мг/л 108,6±9,1 107,3±7,9 97,2±8,1

С5а, мг/л 81,8±5,24 93,5±4,4*' 94,20±7,6*'

С1-ИНГ., мг/л 386,3±17,9 428,7±17,1*' 409,3±10,Г'

Фактор Н, мг/л 38,1±8,3 60,3±7,Г' 58,3±6,2"'

^М, мг/дл 221,2±7,27 334,0±24,4*' 2П,0±27,7''

мг/дл 896,0±56,3 1050,6±44,2"' 768,0±68,5*"

^А, мг/дл 187,6±27,9 72,8±5,Г' 95,40±8,3*'";

МДА, мкмоль/л 1,98±0,15 4,0±0,Г'' 4,04±0,2*'

ОАА, % 50,1 ±0,99 0,4±0,06 48,40±2,5

СОД, усл. ед./мл 18,8±0,99 44,0±2,3*' 34,20±2,1*'

Каталаза, кат/л 22,65±1,6 31,2±1,7*' 35,40±0,9*'~

Неоптерин, пг/мл 5,4±0,2 8,4±0,б"' 8,12±0,3*'

Церулоплазмин, мг/дл 63,2±2,05 29,6±2,3*' 78,60±3,8'1'2

а|-антитрипсин, г/л 2,16±0,08 69,2±6,1* 4,16±0,3*'

аг-макроглобулин, г/л 2,49±0,17 3,4±0,1 5,64±0,5"'

СРБ, мг/дл 3,35±0,33 4,1±0,2*' 6,32±0,7*''~

Рис. 2. Эффективность стандартного лечения иммунометаболических нарушений при преэклампсии тяжелой степени тяжести.

Примечания:

1. Радиус окружности - показатели у беременных без преэклампсии (1 группа);

2. —- показатели у беременных с преэклампсией до лечения (2 группа);

3. — — — ■ - показатели у беременных с преэклампсией после СЛ (3 группа);

4. О - Р > 0.05 между показателями по отношению к 1 группе;

5. С_5 - р < 0,05 между показателями по отношению к 2 группе.

Сравнение суммарного количества отличных показателей от уровня нормы у больных с преэклампсией выявило, что если до лечения таких показателей было 74,0% при легкой степени тяжести и 92,6% - при тяжелом течении, то на фоне стандартной фармакотерапии снижается процент таких показателей до 66,6% при легком течении и до 85,2% при тяжелом (табл. 5).

Таблица 5

Эффективность стандартной фармакотерапии у пациенток с преэклампсией различной степени тяжести

Показатели (% от общего количества показателей) Легкая Средняя Тяжелая

Отличные от уровня нормы до лечения 74,0 85,2 92,6

Нормализованные 7,4 11,1 7,4

Корригированные 26,6 25,4 32,1

Неизмененные 40,0 48,7 53,1

Отличные от уровня нормы после стандартной терапии 66,6 74,1 85,2

При анализе матрицы множественной корреляции Спирмена между показателями иммунного и метаболического статусов на фоне проводимого стандартного лечения у пациенток с преэклампсией получены были достоверные связи (табл. 6).

Так, положительные взаимосвязи были получены между концентрацией МДА и РАИЛ, С4; активностью каталазы и концентрацией РАИЛ, С4, С^инг., фактора Н, ^А; уровнем церулоплазмина и концентрацией ФНОа, ИЛ-1а, неоптерина, Сз, С,-инг., иммуноглобулинов классов М и О; концентрацией аг АТ, ИЛ-1а, ИЛ-2, С3; концентрацией СРБ и ФНОа, ИЛ-1а, ИЛ-8, РАИЛ (табл. 6). Отрицательные связи нами были получены между уровнем 1дА и концентрацией МДА, СРБ, активностью каталазы; концентрацией С3 и ОАА сыворотки крови (табл. 6).

Таблица

Матрица множественной корреляции Спирмена между показателями иммунного и метаболического статусов

МДА АГП ОАА СОД Катал аза ЦП СМмо а,-АТ а2-МГ СРБ

ФНОа 0,71 0,44 -0,76 0,64 0,69 ш 0,29 0.85 0,64 0,82

ИЛ-1а 0,71 0,31 -0,66 0,74 0,75 0,82 0,33 0,83 0,73 0,82

ИЛ-8 0,79 0,66 -0,79 0,57 0,69 0,73 0,01 0,80 0,42 0,81

Неоптерин 0,53 0,13 -0,62 0,64 0,60 0,82 0,56 0,78 0,79 0,72

ИЛ-4 0,66 0,18 -0,57 0,77 0,74 0,79 0,40 0,78 0,79 0,78

РАИЛ 0,81 0,36 -0,52 м? 0,85 0,66 0,05 0,73 0,62 0,81

ИЛ-2 0,64 0,23 -0,65 0,71 0,70 0,83 0,44 0,81 0,77 0,79

С, 0,64 0,49 -0,82 0,51 0,58 0,83 0,30 0,83 0,55 0,77

Сза 0,54 0,06 -0,54 0,70 0,64 0,79 0,55 0,75 0,52 0,71

С4 0,83 0,43 -0,51 0,79 0,84 0,60 -0,08 0,69 0,82 0,79

с5 0,16 -0,09 -0,50 0,31 0,23 0,69 0,77 0,57 0,67 0,43

С5з 0,26 0,22 -0,70 0,21 0,23 0,73 0,59 0,65 0,50 0,49

Сринг. 0,63 0,27 -0,70 0,66 0,83 0,84 0,45 0,66 0,74 0,78

Фактор Н 0,75 0,37 -0,67 0,75 0,83 0,80 0,26 0,78 0,69 0,84

1вМ 0,66 0,25 -0,66 0,71 0,82 0,83 0,42 0,71 0,75 0,80

до 0,58 0,12 -0,58 0,71 0,77 0,81 0,51 0,67 0.81 0,74

1ВА -0,84 -0,46 0,56 -0,78 -0,84 -0,64 0,04 -0,73 -0,54 -0,81

Примечание: курсивом выделены достоверные показатели (р<0,05).

Основываясь на полученных результатах, можно констатировать, что наиболее диагностически ценными показателями являются: концентрации ре-цепторного антагониста ИЛ-1, С4-компонента системы комплемента, церуло-плазмина и активность каталазы, поэтому данные показатели могут использоваться в работе профильных лечебно-профилактических учреждений для оценки эффективности степени тяжести иммунометаболических расстройств, динамики течения заболевания, прогнозирования его исхода у беременных с преэк-лампсией.

Можно заключить, что выраженность эндогенной интоксикации при пре-эклампсии сопряжена с изменениями показателей иммунометаболического статуса, в частности с изменением активности антиоксидантных систем, уровня протеаз, СРБ, иммуноглобулинов различных классов, а также интенсификацией процессов перекисного окисления липидов. Отмечено, что стандартизированная базисная терапия преэклампсии приводит к незначительному лабораторному улучшению состояния беременных.

Полученные данные показывают, что современные схемы терапии должны быть пополнены не только иммуномодуляторами, но и препаратами, обладающими способностью регулировать метаболизм, поскольку восстановление клеточного метаболизма позволит уменьшить выраженность мембранодеструк-тивных явлений — одного из основных источников продукции эндотоксинов, с одной стороны, и восстановить функциональное состояние иммунного гомео-стаза — с другой.

ВЫВОДЫ

1. У больных с преэклампсией легкой степени тяжести при поступлении в стационар в плазме крови выявлено повышение уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1а, ИЛ-8, ИЛ-4, РАИЛ), ИЛ-2, неоптерина, С4-компонента, фактора Н и снижение уровня С5а-компонента.

2. У пациенток со средней степенью тяжести преэклампсии при поступлении в плазме в большей степени, чем у пациенток с легкой степенью тяжести, повышается уровень ФНОа, ИЛ-1 а, ИЛ-8, неоптерина и РАИЛ, возрастает уровень С3, С4, С5а-компонентов комплемента и их регуляторов — фактора Н и Сгинг.

3. В плазме крови у пациенток с тяжелой преэклампсией достоверно выше, чем у больных с легкой и средней степенью тяжести, концентрации ИЛ-1а, неоптерина, ИЛ-4, РАИЛ, С3а, С5-компонентов, уровень ингибиторов системы, комплемента-С,-инг. и фактора Н.

4. У пациенток с легкой степенью тяжести преэклампсии в плазме крови повышен уровень МДА, церулоплазмина, агантитрипсина и а2-макроглобулина, С-реактивного белка и активность каталазы и СОД, тогда как у пациенток с преэклампсией средней степени тяжести в плазме крови достоверно выше уровень МДА, агантитрипсина, а2-макроглобулина, СРБ и снижается ОАА. У пациенток с преэклампсией тяжелой степени тяжести при поступлении в стационар в плазме крови в большей степени, чем в предыдущих группах, повышена активность каталазы и уровень церулоплазмина, а2-макроглобулина.

5. На фоне стандартной схемы лечения у пациенток с легкой степенью тяжести преэклампсии количество показателей иммунометаболического статуса, отличных от уровня нормы, снижается с 74,0% до 66,6%, у беременных со средней степенью тяжести - с 85,2% до 74,1%, а у больных с тяжелой степенью тяжести преэклампсии - с 92,6% до 85,2% показателей.

6. Наиболее диагностически ценными для оценки эффективности степени тяжести иммунометаболических расстройств, динамики течения заболевания, прогнозирования его исхода у беременных с являются в плазме крови концентрации рецепторного антагониста ИЛ-1, С4-компонента системы комплемента, церулоплазмина и активность каталазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам с преэклампсией различной степени тяжести заболевания рекомендовать клиническое апробирование иммуномодуляторов и антиокси-дантов.

2. Для объективной оценки степени тяжести преэклампсии и прогнозирования исхода в дополнение к стандартным лабораторным и инструментальным методикам рекомендовать исследование в крови концентрации рецепторного антагониста ИЛ-1, С4-компонента системы комплемента, церулоплазмина и активность каталазы.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о выраженности иммунометаболических изменений и нарушениях структурно-функциональных свойств красных клеток крови у пациентов с гипертонической болезнью.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Воронцова, Н.С. Распространенность гестоза и генетическая детерминированность эритроцитов по системе ABO / Н.С. Воронцова, И.Н. Медведева, A.A. Конопля // Аллергология и иммунология. — 2009. — Т. 10,№2.-С. 245.

2. Воронцова, Н.С. Взаимосвязь детерминированности эритроцитов по системе ABO и резус-фактору п распространенность гестоза / Н.С. Воронцова, И.Н. Медведева, A.A. Конопля // Аллергология и иммунология. — 2009.-Т. 10,№2.-С. 245.

3. Воронцова, Н.С. Генетическая детерминированность эритроцитов и распространенность гестоза / Н.С. Воронцова, И.Н. Медведева, A.A. Конопля // Сборник науч.-практ. работ «Актуальные вопросы научно-практической медицины». - Брянск, 2009. - С. 296-299.

4. Состояние системы комплемента при различной тяжести течения гестоза / Н.С. Воронцова, A.A. Конопля, И.Н. Медведева, В.П. Гаврилюк // Системный анализ и управление в биомедицинскпх системах. — 2012. — Т. 11, №4.-С. 1049-1053.

5. Воронцова, Н.С. Иммунометаболические нарушения при различной степени тяжести гестоза / Н.С. Воронцова, A.A. Конопля // Курский науч.-практ. вести. «Человек и его здоровье». - 2012. - № 3. - С. 52-56.

6. Воронцова, Н.С. Состояние цитокинового статуса и эффективность стандартной фармакотерапии при различной тяжести течения гестоза / Н.С. Воронцова, A.A. Конопля, И.Н. Медведева // Научные ведомости Бел-ГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2012. - № 22 (141). Выпуск 20/1. - С. 67-70.

7. Метаболизм эритроцитов при различной степени тяжести гестоза / Н.С. Воронцова, Т.И. Мирошниченко, A.A. Конопля, И.Н. Медведева // Вестннк новых медицинских технологий. - 2013. - № 1. (1.02.2013) (http://medtsu.tula.ru/VNMT/BulIetin/E2013-l/4097.pdf).

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГП - ацилгидроперекиси ИЛ-2 - интерлейкин-2 ИЛ-4 - интерлейкин-4 ИЛ-8 - интерлейкин-8 ИЛ-1 а — интерлейкин-1 а МДА - малоновый диальдегид

ОАА - общая антиокислительная активность сыворотки крови ПОЛ — перекисное окисление липидов РАИЛ - рецепторный антагонист ИЛ-1 Сгинг. - ингибитор Сркомпонента комплемента С3 - компонент комплемента С3 С3а- компонент комплемента С3а С4 - компонент комплемента С4 С5 - компонент комплемента С5 С5а - компонент комплемента С5а СЛ - стандартное лечение СМмо - стабильные метаболиты оксида азота СОД - супероксиддисмутаза СРБ — С-реактивный белок Фактор Н - компонент системы комплемента ФИО - фактор некроза опухоли ^А - иммуноглобулин класса А - иммуноглобулин класса в ^М— иммуноглобулин класса М

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 29.04.2014 г. Подписано в печать 30.04.2014 г. Формат 30х42'/8 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 270"А" Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.