Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Иммунологический мониторинг в динамике терапии острого и подострого бруцеллеза

,;, ч 9 3

МННИСТГРСТГЮ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН

АЛЛ\А-АТИ ИСКИ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ им. С. Д. ЛСФГ.НДИЯРОИЛ

На правах рукописи УДК: 616. 981. 42-097-08

С.МЛГУЛОВ ЗрГшрльмбиден Ынтикблевнч

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ В ДИНАМИКЕ ТЕРАПИИ ОСТРОГО И ПОДОСТРОГО БРУЦЕЛЛЕЗА

(14.00.10 — инфекционные болезни)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Алма-Ата—1992 гоД

Работа выполнена в Алма-Атинском Ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте им. С. Д. Асфендиярова.

Научные руководители:

заслуженный деятель науки Республики Казахстан, доктор

медицинских паук, профессор Е. С. Белозеров.

доктор медицинских наук К. Г». Садиков.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Г. С. Архипов.

кандидат медицинских наук, с. н. с. Л. Я. Цнрельсон.

Ведущая организация: Тюменский государственный медицинский институт.

Защита состоится « » 1992 г. в мае.

па заседании специализированного совета Д 079.04.03 в Алма-Атинском государственном медицинском институте.

Адрес Алма-Атинского государственного медицинского института: 480012, г. Алма-Ата, ул. Толе би, 88.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алма-Атинского государственного медицинского института.

Автореферат разослан 1992 года.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук,

доцент Р. Ф. СИДОРЕНКО

—'»

• !

' I

■•• ■ Ч I

Эпизоотическая обстановка по бру - '. целлезу в Казахстане остается ш-прежному напряженной, более того, в связи с катастрофическим состоянием сельскохозяйственной экономики страны, следует ожидать ее дальнейшего ухудиения. Приватизация собственности, при всех ее положительных сторонах, потребует коренной реорганизации ветеринарной службы, что не но -хет не привести к определенным издержкам. В этой связи нельзя надеяться на существенное снижение заболеваемости бруцеллезом среди населения.

Бруцеллез имеет выраженнуп склонность с загяяному и хроническому течению. В среднем каждый второй, заболевший острый и подострим бруцеллезом, становится хроническим больным. Среди комплекса причин высокой хронизации (трудиостк, связанные с ранней диагностикой, ре- и суперинфекция), в условиях инфекционного стационара, на первый план выходит проблема индивидуальной адекватной терапии, для обоснования которой необходимы лабораторные тесты, позволяющие контролировать течение болезни и прогнозировать исходи.

В основе патогенеза бруцеллезного процессу лелат весьма сложные взаимоотношения между возбудителем и пммушюй системой макроорганизма (Н.Д.Беклемишев, 1975). Било показано, что значительный удельный вес в противобруцеллезной защите и механизмах формирования патологического очага имеет три подсистема иммунитета: фагоцитоз клетками моноцигарно-макрофагальной система (3.!умадилова,1989), реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и антителогенез с последующим образованием иммунных, комплексов (В.Распопин,1988; Р.Розенсон,1989; К.Садыков,1991). Если реакция клеток моноцитарко-макрофагальной системы носит в рамках отдельных форм бруцеллеза в основном однотипный характер,

то факторы гуморального иммунитета, а в еще большей степени механизмы ГЗТ, подвержены значительным индивидуальным колебаниям, коррелирующим с течением болезни. Это создает предпосылки для возможности использования иммунологических тестов в качестве лабораторной основы индивидуализации терапии больных бруцеллезом.

Цель работы: Дать оценку возможности прогнозирования и им-куномониторинга при остром и подостром бруцеллезе, сопоставив данные катамнеза с показателями иммунитета в острый период.

Задачи_исследовагшя :

1. Изучить особенности течения и исходов острого и подост-рого бруцеллеза.

2. Изучить показатели клеточного иммунитета при этих формах заболевания.

3. Изучить показатели гуморального иммунитета при остром ц подостром бруцеллезе.

4. Провести сравнительный анализ катамнестических данных с результатами исследования иммунитета.

Основные положения, виносимне на защиту :

1. Клиника современного острого и подострого бруцеллеза //¿йй-'^^УЛ характеризуется преобладанием легких и среднетяже-лих форм с выраженной склонностью к затяжному течению и тенденцией к хрониз&цин.

2. При подостром бруцеллезе клинихо-лабораторные признаки ыогут проявляться раньше, чем через 3 месяца от начала заболевания. Очаговая-..имлтоыатика сопровождается изменениями показателей иммунитета, из которых наиболее характерными являются повышение интенсивности продукции миграции ингибирующего фактора

• (ШШ и снижение активности супроссоров ГЗТ.

3. Для острого бруцеллеза прогностически неблагоприятными

являются: отсутствие реакции (снижения содержания) со стороны Т-лимфоцитов, выраженное снияение содержания Т]- - клеток, высокие и крайне низкие показатели функции суирессорннх клеток.

4. Для подострого бруцеллеза прогностически ноблагопрпптпя-ми являются низкие и крайне высокие значения активности супрес-соров, нарастание уровня ЦИК и снижения уровня аиткгейенпя.

5. Выявляемость и уровень противобруцеллезныу. антигзл не имеют самостоятельного прогностического значений.

Научная новизна :

1. Впервые установлена конкретная взаимосвязь нейду отдельными показателями Т-системы иммунитета в разгар острого п под -острого бруцеллеза и исходами болезни.

2. Показана зависимость течения острого бруцеллеза от количества Т-клеток и их активности.

3. Показана роль клеток - регуляторов иммунитета (супреооо-ров) в формировании отдаленных последствий бруцеллеза.

и. Дополнен и представления о роли ЦМ в формировании патологического очага при бруцеллезе.

Практическое значение.- Результаты проведенных исследований дапт возможность прогнозировать течение и исход» острого к подострого бруцеллеза и оптимизировать тактику ведения больных с этими формами болезни.

Внедрение результатов исследования. Результаты работа внедрены в практику инфекционного отделения Семипалатинской областной больницц, Семипалатинской детской областной болыпщи, Алма-Атинской областной клинической больниц«.

Материалы работы были обсуждены: на совместном заседании кафедры детских инфекций, инфекционных болезней и проблемной комиссии по иммунологии Семипалатинского медицинского инстпту -та (1991 г.), на проблемной комиссии по иммунологии Алма-Атпн-ского медицинского института (1992 г.).

ч

Объем и_с?руктура ДиссеРТаЦии- Работа состоит из введения, ^ глав, заключения,; выводов, практических рекомендаций, списка литература, включающего 103 отечественных и 91 иностранных работ. Текстовая часть диссертации составляет 103 страниц. Работа иллюстрирована таблицами и II рисунками.

Материал и цотады исследования. Под наблюдением находилось 119 больных острый и 103 - подострим бруцеллезом. Диагноз выставляли на основании валоб, данных анамнеза, результатов кли -иичдсаогс п лабораторного обследования. При этом подтверждение диагноза 2 геыокультуре было в 2.^,9% случаев острого и 12,6% подострого бруцеллеза, реакция Райта была положительной соответственно Я 93,н 76/1%, Хеддльсона - 98,4$ и 92,2% случаев. Диагноз выставлялся в соответствии с классификацией Ё.С.Белозе-рова (1385). Помимо общеклинических исследований, проводившихся в динамике инфекционного процесса, у всего изучаемого кон -тингента проводилось динамическое исследование выявляемости и уровня протавобруцеляезннх антител в реакциях Райта, Хеддяьсо-на к пассивной гемагглитинации (РЛГА). Кроме этого, у части больных острым и подострим бруцеллезом изучали показатели, характеризующие активность инфекционного процесса (частота выяв-дяемости и уровень бруцеллезной антигенемии по Л.Г.Гориной и А.М.Олейникову (1975) и состояние иммунитета. Лля этого определяли в периферической крови количественное содержание Т-лимфо-цитов и их субпопуляций поС.Н^Св-Цд. с соавт.(1977), функциональную активность оффекторов и супрессоров ГЗТ в реакции тор-иохенш миграции лейкоцитов (РТМЛ) по Д.К.Новикову и В.И.Новиковой (1979) с интактной и предварительно облученной в дозо 1000 гл ■ кровью (В.Л.РаспопинДЭШ), а такие уровень циркулируем аккунких комплексов (П.Б.Стручков с соавг.,1906).

В качество контроля исследовали показатели иммунитета у

30 практически здорових лиц, раиео не контактировавыах с антигенами бруцелл. Все исследованние группи лиц били сопоставшш по полу и возрасту.

Статистическую обработку материала проводили и соответствии с общепринятыми методами вариационной статистики с использованием критериев Стьздеита.

РЕЗУЛЬТАТУ СОБСТВЕННИК ИССЛЭДОВ.ЩЙ

Наиболее виражешши синдромом при острой Зруцеялэзе б;«л синдром интоксикации с лихорадкой, иоглпмстьк, ознабсяи, голаз-ной болью. В зависимости от выраженности интоксикации различалось тяжелое (3,4$), среднетязкелое {НЭ,1%) и легкое течение болезни (53,5$)- У подавлявшего большинства больных (69,1/0 отно-чалось острое начало заболевания. При сток лихорадка носила у 41,2% оубфебрильный, у ,5% - неправилышЯ, у 21,1% - рекиттп-рующий, у 13,4$ больных - волнообразный характер. У 65,больных лихорадка длилась не более 2-х недель, у 21,0/5 больных она. продолжалась до месяца, у 10,9% лихорадка прекратилась на втором месяце болезни, и только у 1,1% больных лкхоркдка продолжалась дольше. У 3/4 больиих отмечалась слабость, подменная утомляемость, периодические головные боля. У 9,2$ болышх острым бруцеллезом отмечались нарушения сна. Бее эти симптомы исчезали после нормализации температуры, что св кзтслъствует об их интоксикационном генезе.

Со сторони сердечно-сосудистой система наблюдались умеренная гипотония, глухость сердечных тонов, появление систолического шума при аускультацпи, признаки дифЛузннх изменений в миокарде на ЭКГ (сглаживание и инверсия зубца Т,- незначительное смещение Т-компонента ниже изолинии и т.п.). Эти нарушения также исчезли по мере уменьшения активности инфекционного процесса.

У 69,7$ больных выявлялись признаки умеренной гепатомега-лии, которая в 35,случаев сопровождалась появлением болезненности при пальпации.

Из других локальных симптомов чаще всего наблюдались ми-алгии (54,6$ случаев), артралгии (40,:$), а также лимфоадепопа тии (68,1$), У больных пальпировалась селезенка.

Локальные симптомы также носили транзигорный характер и исчезали в динамике противобруцеллезной терапии.

При подостром бруцеллезе острое начало заболевания было отмечено у 74,3% обследованных больных, постепенное - у 2.5,'¿Ц. Лихорадка была зарегистрирована у 87,4$, при этом у оО,1% она носила субфебрильний, у 16,5$ - неправильный, у 9,7% - ремитти рующий, у 10,1% - волнообразный характер.

В зависимости от выраженности симптоматики у больных выделяли тякелое 0,9%), среднетяжедое (Ь5,б#) и легкое течение заболевания (36, %~).

Кроме лихорадки у больных наблюдались и другие общие симптомы: потливость (86,преимущественно в ночное время, повышенная влажность кош (63,1$), слабость (68,0$), головные боли (.52,4%), нарушение сна (7,8$). Эти симптомы, как правило, сопровождали лихорадку и исчезали по мере нормализации температуры.

У 64,1% больных подострим бруцеллезом наблюдались мйалги» у 55,3$ - артралгии, у 78,6% - лимфоаденопатия, у 85,5$ - ге-патомегалия, у 25,2$ - спленомегалия.

Эти явления, такие как и изменения со стороны сердечнососудистой системы: гипотония (55,3$), глухость сердечных тонов при аускультации (48,5$), систолический шум (15,5#), посиди транзцториый характер. В 30% случаев у больных были выявле ни изменения на ЭКГ, причем у 2 больных (1,9;*) рти изменения

были выраженными (признаки гипертрофии) и сочетались с клинической симптоматикой миокардита (глухость сердечных тонов, расширение границ сердца при перкуссии). Поражение сердечной нии-цн было доброкачественным, не сопровождалось выраженными нарушениями гемодинамики и хорошо поддавалось терапии.

В целом по сравнению с острим бруцеллезом, симптомы токси-ко-инфекционной природа при подостром бруцеллезе били Виражепи менее ярко и также как и в первом случае носили преходящий характер.

Кардинальным отличием псдострого бруцеллеза от острого является очаговость, которая у наблюдаемых нами больных била выявлена у 86 Д? и проявлялась в подавляющей большинстве Случаев в виде поражений опорно-двигательного еппарага.

Поражения суставов в виде моно- и полиартритов отмечались у больных в 48,5$ обычно в области нижних конечностей, сзкро-илеит - у 9,1%.

Клиника поражений опорно-двигательного аппарата при подостром бруцеллезе характеризовалась болями преимущественно в крупных суставах: тазобедренном, коленном, локтевом и лучоза-пястном, а также по ходу позвоночника, преимущественно в шей -ном и грудном отделах, артритами о ограничением Подвижности припухлостью и болезненностью, которые наиболее часто ьатраги-вали коленные суставы.

Ни у одного из больных не было диагносцировг.'о еэптнко -метастатических поражений костей и суставов. Спондилита нами наблюдались только у мужчин. Рентгенологически они проявлялись в виде сужения межпозвоночных щелей с элементами обызвествления межпозвоночных дисков.

Таким образом, ведущими механизмами в поражении опорно-двигательного аппарата у наблюдаемых нами больных явились

нервно-вегетативные и инфекционно-аллергические' процессы.

Поражения половой сферы у больного подосгрым бруцеллезом выявляются у мужчин в виде орхитов и орхоэпидидимигов в 5,8;? случаев. Эти явления носили транэиторный характер и разрешались при проведении противовоспалительной и этиотропной терапии.

Признаков поражений бронхо-легочного аппарата, достоверно связанных с бруцеллезным процессом, нами выявлено не было.

Всем больниц проводилась традиционная комплексная терапия, Бкмчаицая этиотропные, противовоспалительные, общеукрепляющие к десенсибилизирующие препараты и физиолечение."

По показаниям назначались седативные препараты, дезинток-сикздионная терапия. .

Зткотропнуо терапию (антибиотики) при остром бруцеллезе назначал» в соответствии со сложившимися правилами - курсами по 10 дней с.чередованиями препаратов разного механизма действия. Основными.антибиотиками являлись: левомицитин (2 грамма в сутки), тетрациклин (0,8 грамма в сутки) и стрептомицин (I грамм в сутки).

Индивидуально, вместо тетрациклина и стрептомицина, назначали рифампицик (0,6-0,9 грамма в сутки) и канамицин (I грамм в сутки).

При выраженной интоксикации терапию дополняли введением гемодеза (200-400 мл в/венно, капельно).

Несгероидные препараты в зависимости от характера лихорадки и интенсивности болевого синдрома назначали внутрь или па -рэнтарально (реопирин, аналь.ли, вольтарен, бруфен, индомета-цин).

Апшгнстаиинние препараты чача всего назначали на ночь. Седатнвний аффект от атих препаратов обычно был достаточный. При необходимости лечение усиливали милыми транквилизаторами.

Стероидные гормоны применяли в виде инъекций, предпочитая внутривенный капельный способ введения ма физрастворе или Ъ% глп -козе (200,0) в дозе 30-90 мг в сутки. По мере снижения активности инфекционного процесса, терапии дополняли адаптагешшми препаратами (сапарал, рантарин, элеутерококк), лечебной гимнастикой.

При подостром бруцеллезе мероприятия, направленные на борьбу с токсико-инфекционными проявлениями, дополнялись лечением очаговых проявлений болезни. При этом нестероидную противовоспалительную терапии (реопирин, вольтарен, ортофен и т.д.) в случае ее недостаточной эффективности дополняли кортикоото-роидной терапией, назначая гормоны внутрь (15-40 мг в сутки), на курс - 150-600 мг.

По мере угасания очаговой симптоматики больным назначали лечебную гимнастику и физиотерапию (диатермия, УВЧ), массаж.

В результате проведенной терапии у всех болышх состояние значительно улучшилось, исчезли признаки заболевания общего и локального характера.

Тем не менее, у --6,^6% больных острим бруцёллезом

впоследствии были отмечены рецидивы болезни. В большинстве случаев (79,3 £ 5,32^) эти явления наблпдались у больных, поступивших в специализированный стационар позднее, чем через месяц от начала болезни. Более, чем у 80." из них была выявлена очаговая симптоматика, что дало основание расценивать эти рецидивы как подострый бруцеллез. При этом у 5 из 24 больных (20,8 £ 8,29.1) повторные проявления болезни были отмечены раньше, чем через 3 месяца от начала заболевания. У 3 из них (12,5 £ 6,7%) клинические проявления бруцеллеза сопровождались четко выраженной очаговостью. У 2 из них были явления гонита, у I - орхит.

При падостром бруцеллеза полностью удовлетворяющие результаты лечения были достигнуты только у 41,3 i 6,23$ больных. У осталышх (53,7 - 6,23$) в последующем был диагносцирован хронический бруцеллез. При этом нельзя не отметить, что все наблюдаемые нами болькие с острим и подострим бруцеллезом проживали в очагах бруцеллезной инфекции и мн не могли исключить возможность раинфицирования.

Количественное содержание р крови Т-лимфоцитов и их суб-прпуляций (Г-хелперц, Т-супрессоры) определяли в динамике у 58 больных острым, у 63 болышх подострим бруцеллезом. Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц.

У здоровых, лиц содержание Е-РОК (Т-лимфоцитов) составило в среднем 968 t IIB кл/мм3,

У больных острым бруцеллезом в разгар инфекционного процесса содержание Е-РОК было в среднем по группе значительно низе нормы (-'¡58 t 54,1 кл/ми3). В динамике противобруцеллезной терапии содержание Е-РОК у больных острим бруцеллезом практи -чески не менялось и составило в период ранней реконвалесценции в среднем 462 ± 56,0 кл/мм3.

Вместе с тел, лри остром бруцеллезе.наблюдались значительнее индивидуальные колебания уровня Т-лимфоцитов (от 264 до 992 кл/мм3)- У 8 из наблюдаемых 50 пациентов (13,6;?) уровень Е-РОК был выше, чем 724 кл/мм3 (М-2//2 контрольной группы). У 6 из них (75 t 15,3$) в катамнезе били отмечены рецидивы заболевания, в то время как в целом по группе рецидивы были у 41,1 - 6,46% больных этой формой болезни. Разница в показателях статистически достоверна (Р^ 0,05).

Среднее содержание T/i-POK, включающих индукторы/хелперы, у здоровых лиц было 381 t 16,7 кл/мм3. У больных острым бруцел лазом содеркание Т -клеток составило в среднем в период раз-

rapa заболевания 187 - 26,0 кл/мм3. В динамике протшзобруцел-лезной терапии этот показатель практически не изменялся и составил в среднем 162 ±20,0 кл/мм3.

Индивидуальные колебания в содержании Г/г.-РОК, как и колебания содержания E-РОК, были довольно значительными (от 67 до 421 кл/мм3). Статистически достоверной разницы л проценте рецидивов в зависимости от содержания этих клеток нам выявить не удалось.

Содержание Tj-POK, включающих супрессоры/киллерн, у практически здоровых лиц составило по нашим данным в среднем 218 ± 14,2 кл/мм3. В целом по группе больных острым бруцеллезом содержание TJ- - РОК составило 120 ± 24,7 кл/км^, что статистически достоверно ниже, чем в контрольной группе. Это снижение носило стойкий характер. После проведенной терапии содержание Tj- - РОК у больных острим бруцеллезом не изменилось, составив в среднем по группе 128 ± 22,0 кл/мм3.'

Индивидуальные колебания составили в разгар заболевания от 64 до 236 кл/мм3. У 5 пз 58 наблюдаемых больных (8,6± 12,5$) показатели содержания T¿> - P0H были ¡шяе 78,6 кл/мм3 (М - 2X1). У 4 и? них (80 ± 17,9$) в последующем били отмечены рецидивы заболевания, что статистически достоверно (Р^.0,05) выше, чем в целом в группе больных острым бруцеллезом (41,7 ± 6,46).

Соотношение Тд/Tj- ~ клеток (хелпешо-супрессорное соотношение) у практически здоровых лиц было в среднем 1,75 ± 0,17. У больных острым бруцеллезом в разгар заболевания этот показатель в целом по группе составил 1,38 ± 0,38, что стотистичеегси значимо не отличается от контрольных цифр. В динамгке противо-бруцеллезной терапии Т/а/ Т^- - соотношение такие че изменялось и составило 1,44 ± 0,34.

Таким образом, анализ показателей, характерлзуя^их содер-

женив Т-лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови больных острым бруцеллезом, дает основание для следующего заключения:

1. При остром бруцеллезе наблюдается стойкое снижение

Т-лимонитов, в большинстве случаев не связанное с характером течения болезни.

2. Зго снижение происходит как за счет Tw-, так и за счет Т> - фракции Т - лимфоцитов, так как их соотношение при остром бруцеллезе достоверно не отличается от контроля и не изменяется в динамике противобруцеллезной терапии.

3. Умеренные отклонения показателей содержания Т-лиыфоци-гоз и их субпопуляций не иыеот самостоятельного прогностического значения к fíe могут бить достоверными критериями при прове-декии имнукомоккторинга.

'*. Вирахеиние отклонения количественных показателей Т-сис-V8iíü иммунитета от среднегрупповах - повышенное содержание Т-л:щ-оцитсв, приближающееся к контрольным значениям и резко сметенное содержание фракцки супресооров/киллеров у больных остри;-; бруцеллезом могут свидетельствовать о повышенном риске хрокизации бруцеллезного процесса.

Для выяснения, частоты встречаемости данных признаков у tíojiiuux острым.бруцеллезом, мы подсчитали количество случаев, когда высокое содержанке E-РОК сочеталось с низким содержанием Tí- - FOK.

Из 13 случаев резкого отклонения в содержании E-РОК и Т^-РОК у больных только в одной случае эти признаки сочетались. "J этого больного б последук'деи развился подострий бруцеллез. Таетм образе:«, кз 58 больных остра» бруцеллезои у 12 наблюдалось либо высокое содераанио Е-РОК (7 больных), либо низкое «одержанав - РОК О» больных), либо то и другое виесге (I боль-

гз

ной), что составляет 20,7 - 5,32%. У 9 нз них в катакнезе был зарегистрирован переход острого бруцеллеза в последующую ф>е,зу (15,5 ^ 4,75$ от группы в целом и 75,0 £ 12,от подгруппы с наличием данного признака).

Таким образом, при анализе содержания Г-лпмфоцитОв я их субпопуляций у больных острым бруцеллезом в 20,7 5,37$ случаев выявляется признак, позволяющий на 75,0 - 12,5$ прогнозировать возможность хронизации бруцеллезного процесса.

При подостром бруцеллезе такие,как и при остром, уровень В-РОК у болышх в среднем по группе был стойко сняяен в точение всего периода наблюдения и составил в острый период '<53 -42,0 кл/мм3, в период ранней реконвалесцепщг,! - 436 ^ 39,0 кл/мм3. У лиц с благоприятным исходом заболевания (Д-= 26) зти показатели в острый период и после проведенного лечения, составили соответственно 447 - 62,3 и 455 - 57,9 кл/мм3, при последующей хронизации бруцеллезного процесса - 464 ^ 52,7 и 421 -54,5%. Эти показатели статистически значимо пике контрольная, но практически не различаются между собой.

При этом наблюдались значительные индивидуальные колебания в содержании Т-лимфоцитов, однако статистически значимой связи уровня Е-РОК с последующей хронизацией болезни нами выявлено не было.

Содержание Г^- РОК при подостром бруцеллезе было также достоверно снижено, как в период разгара клинических проявлений (131 ± 16,2 кл/мм3), так и в динамике противобруцелйезной терапии (126 £ 17,0 кл/мм3).

Снижение уровня Т-лимфоцитов при подостром бруцеллезе происходит также и за счет - клеток. Так, если в контрольной группе уровень Ъ--Р(Ж, включающих супрессоры/киллеры, / соста -

еил Б среднем 214 ± 14,2 кл/мм3, то при подостро'м бруцеллезе в разгар заболевания уровень отих клеток бил почти в 2,4 раза ниже 1| составил 92,0 - 22,4 кл/мм3. Зто снижение, также как и снижение Е- и Те-РОК, носило стойкий характер (уровень у - РОК в период ранней реконвалесценции подострого бруцеллеза составил 104 t 12,0 кл/мм3).

Степень снижения уровня ^ - клеток практически не была связана с исходами при катамнестическом наблюдении, так как разница в результатах исследований уровня - РОК в зависимости от исходов подострого бруцеллеза была статистически недостоверна как при использования средних цифр, так и пороговых значений.

Анализ значений Та/Т*- - соотношений момет свидетельство-¥ &

вать о той, что при общем снижении содержания обеих их исследованных субпопуляций Т-Д1ш$оцитов несколько преобладает снижение Тй-клотох. Тем но менее, статистическая обработка полученных данных нз позволяет говорить о статистически значимых изменениях показателя соотношения Т^г/ Ти — РОК ни в динамике противобру-целлезной терапии, ии в зависимости от исходов подострого бруцеллеза. Не было выявлено и статистически достоверных взаимосвязей между индивидуальными показателями," значительно отклоняющимися от пороговых значений (М - 2Ш здоровых лиц) и исходами подострого-бруцеллеза.

Таким образом, при анализе количественного содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций у больных подострим бруцеллезом били получены результаты, свидетельствующие о том, что:

1. При подостром бруцеллезе, как и при остром, независимо от исходов заболевания, наблюдается стойкое снижение содержания Т-димфоц^гов периферической крови.

2. Это связано со снижением содераания как Т/с-, тик и

Т^ - клеток.

3. В отличие от острого бруцеллеза, при подостром но удалось выявить пороговых значений содержания Т--лимфоцитов и их субпопуляциП, отклонения от которых были бы достоверно связаны с характером исходов болезни.

Результаты исследования функциональной активности Т-линфо-цитов в реакции торможения миграции лейкоцитов на бруцеллип и:>-казали значительные изменения этих показателей как при острой, так и при подостром бруцеллезе.

3 контрольной группе средний показатель торможения миграции лейкоцитов на бруцеллиц составил 3,33 £ 3,14$. У 73,лиц этой группы показатель ториозкения миграции не отличался статистически значимо от среднего. У остальных 26,6% здоровых лиц показатель тормонения миграции бил виае или ниже нормы (по 13,3,? соответственно).

При остром бруцеллезе усиления миграции в Р'ГМЛ на бруцел-лин ми ни у одного из обследованных не наблвдали. Почти 3/'( обследованных отвечали продукцией М1Й в ответ ка бруцеллин

, у остальных 25,8$ обследованных статистически достоверной реакции на бруцеллин в Р'ГМЛ не было. После проведенной терапии у 57 из 58 обследованных и РТМЛ с бруцеллином было зарегистрировано статистически достоверное выделение МИФ (93,3 £ 1,71$ случаев). Прирост положитэлышх результатов после проведенной терапии был статистически значимым и составил 24,1$.

Мы сравнили частоту положительных результатов в РТМЛ с бруцеллином в группах с различными исходами острого бруцеллеза, в зависимости от наличия или отсутствия признаков хронизащш процесса. В группа больных, у которых в катамнезе не было признаков активизации бруцеллезного процосса, в 88,2 - 5,52% случаев наблюдалось достоверное подавление миграции лейкоцитов пг:]

контакте клеток крови с бруцеллином. После проведенной терапии у всех больных из этой группы РТМЛ била положительной.' В группе с последующими рецидивами наблюдалась иная картина. У 45,8$ больных РТМЛ была отрицательной. Это статистически достоверно выше, чем в первой группе. И у 54,2$ больных РТМЛ была положительной, что статистически значимо ниже, чем в первой группе.

Интенсивность продукции МИФ при остром бруцеллезе также значительно отличалась как от показателей контрольной группы, так и в зависимости от исходов процесса. В целом в группе больных острым бруцеллезом этот показатель составил 19,7 - 1,9% в разгар заболевания и 34,6 - е период ранней реконвалесцен-ции. У больных с благоприятным исходом острого бруцеллеза уровень продукции МИФ был наиболее высоким (^5,1 - 2,3$) и статистически достоверно превышал данный показатель группы с последующей хронизацией процесса (13,2 ± 2,5%), где этот показатель бил'наиболее низким. Исчезновение клинических признаков бруцеллеза характеризовалось повышением функциональной активности ММ-продуцирувцих клеток до уровня 33,0-35,9$.

Таким .образом, показатель активности продукции МИФ-при остром бруцеллезе отличается динамичностью и меняется в зависимости от степени активности бруцеллезного процесса. Можно предположить, что изменения активности продукция.МИФ связаны либо с изменениями функции эффекторов ГЗТ, либо с изменением активности супрессорных клеток.

Для оценки степени влияния этих факторов на конечный результат РТМЛ, мы проанализировали данные, полученные при использовании интактных и облученных в дозе 1000 рад образцов крови.

После элиминации радиочувствительных клеток показатель торможения миграции в группе больных острым бруцеллезом существенно увеличился и составил в среднем по группе 42,4-3,2$ в

период разгара заболевания. Практически с такой же интенсивностью продуцировался МШ? и в период ранней реконвалесценции (48,2 ± 2,2%). Разница между этими двумя показателями статис-. тически недостоверна. Поскольку показатель торможения миграции лейкоцитов в РТМЛ с облученной кровью характеризует функцию эффекторов ГЗГ, можно предположить, что колебания в результатах РТМЛ с необлученной кровью зависят прежде всего от функции радиочувствительных супрессоров. До лечения активность супрес-соров в среднем по группе больных острым бруцеллезом составила 53,6 ± 3,2$. При осложненном варианте течения острого бруцеллеза уровень активности супрессоров еще выше ¡г превышает 70$. Благоприятное течение болезни характеризуется умеренной активность«) супрессоров (в среднем по группе уровень супрессии составил 39,6 ± 4,0%).

В период ранней реконвалесценции показатель активности супрессоров снижался во всех сравниваемых группах. Обращает на себя снимание то, что после проведенной терапии показатели активности практически одинаковы во всех трех группах. Надо полагать, что такие значения активности супрессии (около 30;?) являются оптимальными при остром бруцеллезе. В то хе Еремя, у этих больных наблюдались довольно значительные ¡;ндивэдуаль -ные колебания значений активности супрессий - от 2,4 до 100$.

Для дальнейшего анализа мы использовали наименьава и наибольшее среднее арифметическое из Есех вышеприведенных показателей. За низшее пороговое значение супрессии было принято Ц<?4%-2'>&, за верхнее - что составило соответствен-

но 20,3 а 75,6%. В период разгара заболевания у II из 58 обследованных уровень супрессии был выше 78,6% (18,9 ± 5,15$). У 9 из них (81,9 - II.4%) в последующем были выявлены призйззц подссгрого бруцеллеза. Крайне низкие значения супрессии наябо-

лее часто встречались в период ранней реконвалесценции. У 9 человек в этот период (15,5 t 4,75$) показатель супрессии был шше 20,3%, У 8 из них в катамнезе били выявлены признаки под-острого процесса (88,9 1 10,5^), что статистически достоверно выие, чем г целом по группе (р/- 0,05).

У 6 из 58 больных острим бруцеллезом высокие значения супроссйи ( > 78,бй в острый период сменялись низкими (¿20,3/5) в период ранней реконвалесценции. У них в последующем развилась клиника иодострого бруцеллеза.

Таким образом, анализ показателей, характеризующих функ-цкональнуп активность эффекторов и супрессоров ГЗТ при остром бруцеллезе, свидетельствует о том, что: а) у большинства больных в период разгара заболевания выявляются признаки сенсиби -лизации к антигенам бруцелл. В период ранней реконвалесценции процент больных,положительно реагирующих в Р1МЛ но бруцеллин, увеличивается (р^.0,01); б) вероятность неблагоприятного течения острого бруцеллоза (переход в подострый) достоверно увеличивается у лиц, не реагирующих продукцией МН$ в РТМЛ на бруцеллин; в) способность клеток-аффекторов ГЗТ к продукции МИФ и интенсивность МИФ-продукции обратно пропорционально записи-'•ч от активности супрессоров ГЗТ; г) признаком, ухудшающим прогноз при остром бруцеллезе в период разгара, являются высокие ч>78,6^) значения супрессии. Прогностически неблагоприятными признаками являются также низкие ( -¿20,3*) значения супрессии в период ранней реконвалесценции, а также резкое снижение показателей активности супрессоров ГЗТ с высоких до низких цифр.

Результаты исследования функциональной активности эффекторов ГЗТ в Р'_.<Ш с бруцеллином при подостром бруцеллезе показали, что статистически достоверное усиление миграционной ак-

тивности подвижных лейкоцитов периферической крови в присутствии рабочих доз бруцеллина было выявлено в 17,5 - 4,78,$ случаев, что достоверно не отличается от контроля. Отсутствие реакции мигрирующих лейкоцитов на бруцеллин наблюдалось в 6,3 1 3,07$ случаев Су здоровых лиц в 73,4 - 8,1$ случаев). У 76,2 1 5,71% больных наблюдалась статистически достоверно выраженная положительная реакция торможения миграции лейкоцитов, инкубированных в присутствии бруцеллина, что значительно выле, чем в контроле.

В динамике противобруцеллезной терапии процент больных, клетки которых в присутствии бруцеллина усиливали миграционную активность, снижался.

Динамика показателей продукции МИФ в зависимости от характера течения болезни изменялась незначительно. Так, у лиц с благоприятными исходами подострого бруцеллеза усиление миграционной активности лейкоцитов встречалось <цо лечения з 15,4 £ 7,08;?, после лечения в 3,8 ± 3,77%, подавление соответственно в 80,8 £ 1,44% и 88,5 £ 6,27,2 случаев. Разница в динамике статистически недостоверна. В случае последующей хронизации бруцеллезного процесса, усиление миграции до лечения было в 18,9 t 6,39%, после лечения - в 5,4 £ 3,72$, подавление миграции соответственно в 73,0 £ 7,29 и 78,4 - 6,76%.

Данные, характеризующие интенсивность продукции МИФ клетками периферической крови больных подострим бруцеллезом, свидетельствуют, что до лечения интенсивность продукции МИФ у больных подострим бруцеллезом была значительно выше, чем при остром (19,7 £ I,9$) и составила 34,4 - '¿,1% (Р 0,001). После проведенного лечения величина этого показателя при остром (34,6 1 1,8%) и подостром (29,г £ г,бруцеллезе статистически значимо не отличались.

При благоприятных исходах подострого бруцеллеза средний уровень торможения миграции составил 29,8 - 47$ (25,1 - 2,3% -при остром), в динамике терапии - 31,3 ± 4,4% (35,9 £ 2,1% -при остром бруцеллезе). Таким образом, если в целом по группам больных подострим и острым бруцеллезом показатель, характери-зушций активность Шй-продуцирующих эффекторов ГЗТ, в разгар заболевания значительно отличался, то при благоприятном течении заболевания его значения были практически одинаковыми в обеих сравниваемых группах.

При относительно неблагоприятных исходах подострого бруцеллеза (признаки хронизации процесса по данным катамнеза) показатели активности продукции Мй$ принципиально отличались от таковых при остром бруцеллезе (соответственно 37,9 £ 3,8 и 13,2 £ 2,5£, Р 0,001), то есть превышали их в 2,9 раза. После проведенного лечения сравниваемые показатели в обеих группах практически не отличались (соответственно 28,2 £ 3,4 и 33,0 1 2, ¡»£).

Поскольку интенсивность продукции МИФ в РТМЛ находится под контролем, супрессорных клеток и в основном определяется их активностью, мы провели анализ данных, полученных при исследовании функции радиочувствительных супрессоров ГЗТ в динамике лечения подострого бруцеллеза в зависимости от исходов за-боле! _,ния.

Обращает на себя внимание то, что после лечения значения активности супрессоров у больных подострым бруцеллезом были практически одинаковыми (Р> 0,05) - от 29,1 - 4,6$ в группе выздоровевших до 36,1 £ 4,0$ в группе с последующей хропизаци-ей процесса. Практически такие же значения показателей супрессии были отмечегш нами и в период ранней реконвалесценции острого бруцеллеза. И в.том, и в другом случае шкзла место актив-

ность супрессоров, снижающая интенсивность продукции МИ<5 на 30-35$.

В разгар бруцеллезного процесса эти показатели значительно различаются. В целом по группе больных подострим бруцеллезом активность супрессоров в этот период болезни была значи -тельно (в 2,3 раза^нике, чем при остром - соответственно 24,1 ± 3,5 и 55.6 í 3,2% Ср 0,001).

При благоприятном течении болезни сравниваемые показатели существенно но различались (р>0,05),' однако в случаях относительно неблагоприятного течения бруцеллезного процесса разница в показателях при подостром и острой бруцеллезе была весьма существенной. Показатели супрессии при подостром бруцеллезе были в этом случае в 4,1 раза ниже, чем при остром (соответственно 17,4 ± 3,9 и 71,2 - 3,7$). Таким образом, в отличие от острого бруцеллеза, при котором рецидивирующее течение характеризуется высокими значениями супрессии в период разгара заболевания, для неблагоприятного течения подострого бруцеллеза характерна низкая функциональная активность супрессоров, что на наш взгляд качественно отличает две этих формы бруцеллеза.

Для оценки прогностической значимости крайних отклонений от среднестатистических показателей мы, также как и при остром бруцеллезе, вывели пороговые значения из 70$ вероятности (М 1 2/Л-), используя наиболее низкие и наиболее высокие усредненные показатели активности супрессоров, полученные при изучении подострого бруцеллеза, и получили соответственно 9,6 и 44,1$.

В период ярких клинических проявлений подострого бруцеллеза у 14 из 63 больных показатели активности супрессоров были ниже, чем 9,6$ (22,2 ± 5,56$). У 12 из них в последующем были выявлены признаки хропизации процесса (85,7 ± 9,35$), что ста-

тистически значимо лыше, чем л целом по группе (58,7 ^ 6,2%). Достоверной связи кезду высокими показателями супрессии и исходами гюдострого бруцеллеза нам выявить не удалось.

Таким образом, при подострои бруцеллезе данные, г.олучен-ниа при исследовании функциональной активности эффекторов и супрессоров ГЗТ, могут свидетельствовать о тон, что: а) у 3/4 больных подострим бруцеллезом, также как н при остром, удается выявить признаки сенсибилизации к антигенам бруцолл в РГМЛ с бруцеллинон; б) при атом интенсивность продукции МИФ при подострон бруцеллезе значительно ниже, чек при остром; в) интенсивность МЛФ-продуцарувцей активности эффекторов ГЗТ определяется функционированием пяоток-супрессоров и обратно про -порциональпа их активности; г) вероятность перехода подостро-го течения бруцеллеза в хронический достоверно увеличивается при низких значениях супрессия в разгар подострого бруцеллеза.

В разгар заболевания частота выявления бруцеллезной антИ-генеиим при остром бруцеллезе составила 91,4 - 3,69%. После проведенного лечения частота ее выявления существенно снизи -лась и составила 37,9 t 4,37% (р г- 0,01). Также достоверно снизился и средний уровень аптигенемии: до лечения он составил 1.36 - 0,02, после лечения 0,49 - 0,03 (здесь и долее уровень антигенемпи приведен в 1/^2 титра).

й группе выздоровевших больных частота выявления и уровень антигенг -ик били в острый период достоверно ниже, чем у больных с последующим переходом в подострый бруцеллез и составили соотвотственно 84,1 ^ 2,161 и 1,12 - 0,04. После проведенного лечения частота выявления и уровень бруцеллезной ентиге-немии не отличечись от показателей в остальных группах.

Наибольпие частота и уровень бруцеллезной антигенемии бы-

ли выявлены у больных с относительно неблагоприятным исходом острого бруцеллеза. У них частота выявления антигенов бруцелл в периферической крови приближалась к 100$ (р>0,05), а уровень антигенемии достигал 1,66 - 0,05, что статистически значимо выше, чем во всех сравниваемых группах и в контроле. После проведенного лечения частота выявления и уровень антигене-мии у этих больных были практически такими же, как и в других группах.

Ми провели корреляционный анализ между показателями ак -тивности супрессоров и частотой выявляемое«! бруцеллезного антигена и выявили высокую положительную взаимозависимость этих показателей 0,62.

Взаимосвязи между'отрицательными результатами, полученными при исследовании антигенеиии, а также высокими ( >1:384) значениями уровня антигенеиии и исходами острого бруцеллеза мы не выявили. При подостром бруцеллезе до лечения антигены бруцелл выявлялись в 66,1% случаев, после лечения - в 31,1%. Уровень антигенемии до лечения составил 1,13, после лечения-0,49 1/^. Разница в частоте выявляемости и уровнях бруцеллезных антигенов до и после лечения достоверна.

В группе с благоприятным течением болезни частота выявления антигена бруцелл была достоверно выше, чем в целом по группе подострого бруцеллеза (82,6%) и значительно выше, чем в группе с последувщей хронизацией бруцеллезного процесса (41, После лечения частота выявления и уровни бруцеллезной антиге-немии в сравниваемых группах были практически одинаковыми. Частота выявления и уровни антигенемии коррелировали мэаду собой + 0,44), кроме того, частота выявления бруцеллезной антигенемии находилась в прямой корреляционной зависимости с функциональной активностью супрессоров (Х^* + 0,57).

Таким образом, для подострого бруцеллеза характерны корреляционные взаимосвязи между частотой выявления и .уровнями антигенекии, как при остром бруцеллезе.

В то же время, при подостром бруцеллезе, в отличие от острого, прогностически неблагоприятными является низкие значения частоты выявляемое™ антигенекии.

Частота выявления и уровень иротивобруцеллезпых антител ко меняется в дпнамико терапии. Так, при остром бруцеллезе до лечения онг:;телз к бруцвллак с РА били вуявлеиц в 93,5,«, после лечения - в 92,75 случаев. Уровень антител до лечения составил в среднем 1,84 ± 0,054, после лечения - 1,81 ± 0,061. По было выявлено различий в частоте выявляемости и титрах антител и в группах с различными исходами острого бруцеллеза. В группе больных с благоприятными исходами частота выявления антител к антигенам бруцелл била до и после лечения соответственно 95,5

и 93,%, уровень витител - 1,82 1 0,092 и 1,79 ± 0,089 УШ- .

& ■

В группе с относительно неблагополучным течением острого бруцеллеза частота выявления была в динамике терапии соотвегст -веино 90,2 к 91,1$, уровень" антител 1,87 - 0,101 и 1,84±0,099 1/ЙАг . Разница в показателях между сравниваемыми группами и -в динамике противобруцеллезной терапии недостоверно. При подостром бруцеллезе в разгар заболевания частота выявления антител против антигенов бруцелл составила в среднем 90,1%, после лечения - 88,Уровень антител ) до лечения был 1,62,

после леченк- - 1,68. Частота выявления и уровни антител достоверно не изменялись в зависимости от результатов катамнеза.

Пороговых значений уровней антигенемии и противобруцеллез-ных антител, взаимосвязанных с исходами инфекционного процесса при остром ч подостром бруцеллезе, нами не выявлено.

В целом по группе больных острым бруцеллезом уровень ЦИК

(в единицах экстинции) был до лечения 0,607 ± 0,03, в группе с последующим выздоровлением - 0,610 - 0,07, в группе с рецидивами^- 0,601 - 0,09. В динамике противобруцеллезной терапии уровни ЦИК во всех,, сравниваемых группах сминались и приближались к показателям контрольной группы (разница статистически недос -товерна) . При подостром бруцеллезе уровни ЦИК достоверно не отличались от контрольных в разгар заболевания и в период ранней реконвалесценции. Достоверннх отличий уровней ЦИК в зависимости от-исходов болезни выявлено не было.

Таким -образом , для прогнозирования течения бруцеллезного процесса наиболее значимыми являются показатели, характеризую -щие функциональную активность эффекторов и супрессоров ГЗТ, а также данные, отражающие частоту и уровень бруцеллезной антиге -немии.

ВЫВОДЫ

1. Острый и подострый бруцеллез характеризуется преимущественно легким и средкетяжелым течением с выраженной (до 40-60$) склонностью к хронизации. При этом признаки подострого бруцеллеза могут проявляться раньше, чем через 3 месяца от начала заболевания и сопровождаться отчетливо выраженной иммунологической перестройкой организма.

2. В период разгара острого и подострого бруцеллеза показатели иммунитета, а также лабораторные данные, характеризующие активность инфекционного процесса (уровень антигенемии), могут служить прогностическими критериями исходов болезни. При этой наиболее информативными являются тесты, характеризуете количественные и функциональные параметры Т-системы иммунитета, а также выявляющие наличие и отражавшие концентрации бруцзллезних

антигенов в периферической крови.

3. Лабораторная картина при остром бруцеллезе характеризуется высокими уровнем и частотой выявления бруцеллезных антигенов, противобруцеллезных антител и циркулирующих иммунных комплексов, снижением содержания Т-линфоцитов периферической крови за счет Т/£- и - фракций, умеренно выраженной сенсибилизацией эффекторов ГЗТ к антигенам бруцелл на фоне значительной активности супрессоров ГЗГ. При этом прогностически неблагоприятными лабораторными показателями являится: резкое снижение содержания Т^--клеток, отсутствие достоверного снижения содержания Т-лимфоцитов, значительное повышение функциональной активности супрессоров ГЗТ, резкое снижение их- активности в динамике проти-вобруцеллезной терапии, высокий уровень бруцеллезной антигене-мии в период разгара заболевания.

Лабораторная картина при подостром бруцеллезе характеризуется менее выраженной бруцеллезной антигенемией, умеренный уровней ЦИК, снижением содержания Т-клеток за счет Т/с-и Т^--фракций при высокой активности эффекторов ГЗТ и низкой активности супрессорных клеток. При этом прогностически неблагоприятны-, ми являится лабораторные показатели: низкая активность супрессоров ГЗТ и низкий уровень бруцеллезной антигенемии.

5. Уровень ЦИК отражает активность инфекционного процесса, но достоверно не связан с исходами острого и подострого бруцеллеза.

6. Показатели выявляемое«! и уровня противобруцеллезных антител не отражают активность инфекционного процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Для оптимизации тактики терапии острого и подострого бруцеллеза рекомендуется использовать иммунонониторинг, приме -няя тесты, характеризующие Т-систему иммунитета и активность

инфекционного процесса.

2. Наиболее показательными тестами иимуномониторинга являются:

а) определение содержания Т-ллмфоцитов и Т^. - клеток периферической крови ;

б) оценка функциональной активности супрессоров ГЗТ;

в) оценка выявляемое™ и уровня бруцеллезной антигенемии.

СПИСОК РАБОТ, ОПгаШШНШ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Г. Иммунологический мониторинг как критерий выбора тактики при терапии бруцеллеза // Тезисы докладовЗГобъедиивнного съезда гигиенистов, эпидемиологов, микробиологов, паразитологов и инфекционистов Казахстана. - Ална-Ата, 1991. - Т.7. -С.263-264.

2. Антителогенез и гиперчувствигельность замедленного типа в иммунном ответе на антигены бруцелд // Здразоо^ранениз Казахстана. - 1992. - №. - С.

3. Клянико-иммунологические особенности подострого бруцеллеза // Здравоохранение Казахстана. - 1992. - № . - С.

БОЛ ОУС г.Семипалатинск Заказ 1} 533 Тираж 100 экз.1992г.