Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Иммунологические нарушения при гнойно-септических заболеваниях послеродового периода и их коррекция препаратом плаферон

г л т л 4

,0 и МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЫЮГО

ОБЕСПЕЧЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ ПУЗШ

ТБИЛИССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ЛЮТЕЛИ СЕВЕРИАН КАРЛОВИЧ

ЖМУНОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА. И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРЕПАРАТОМ ПЛАФЕРШ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ТБИЛИСИ - 1992

Работа выполнена в Институте перинатальной медицины, акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения и социального обеспечения Республики Грузия. з

НАУЧНЫЙ ЕШВДЩГГЕЛЬ : НАУЧНЫ« КОНСУЛЬТАНТ :

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТ!! :

БВДУЩАЯ 0И1АШЗАШЯ

Защита диссертации состоится " V_1992 года

в У^Ь часов на заседании специализированного совета К 078.01.0; в Тбилисском государственном медицинском институте (380077 г. Тбилиси, проспект Зажа Пшавела, 33).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тбилисского •государственного медицинского института. ^

Автореферат диссертации разослан "§5." ^_г

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО СОВЕТА,

профессор - //. 71 жСеж?

И.Г. ШХЕУ.ЩЗЕ

доктор медицинских наук

З.А. БШШШ1ШЛИ

доктор медицинских наук, профессор Л.0. КШЕАСОНИЯ

доктор -медицинских наук, профессор Б.М. КОРСАНТИЯ

доктор медицинских наук, профессор Г.И. -ШСАЯ

Научно-исследовательский институт репродукции человека им. И. Жордан

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

■

х-лМ#.4льность проблемы. Гнойно-септические заболевания

Х13) послеродового периода характеризуются широкой распрс-рраненностыо среди рожениц, преимущественно у лиц молодого эзраста. Поэтому ранняя диагностика и лечение ГСЗ стали ервостепенной медико-социальной проблемой. Актуальность той проблемы многократно возрастает в связи с тенденцией к осту в последние годы частоты инфекционных осложнений после-одового периода (Сольнин Я.П. и соавт., 1982; Бакулева Л.П. соавт., 1982; Кинтрая П.Я. и соавт., 1983; Кулаков В.И. и оавт., 1984; Зак И.Р., 1985; Ноцвеап , 1981; Вг1оае V., 984). Создалась парадоксальная ситуация, когда с усовершен-твованием методов бактериальной диагностики, накоплением но-ой информации о возбудителях заболеваний (каковыми являются грессивнне формы бактериальной инфекции, резистентная к ан-ибиотикам микробная флора, грам-отрацательная аэробная я наэробная флора и т.д.), из-за трансформации клинической артйны заболевания, появления киломанифестных затяжных ва-иантов течений, затрудняется как своевременная диагностика СЗ, так и их лечение.

Анализ литературы показывает, что в настоящее время име-тся достаточно данных, указывающих на важную роль в разви-ии ГСЗ иммунной системы организма. Постулируется мнение,что щунологические нарушения в послеродовом периоде создают бла-оприятный фон как для развития патологического процесса, так для ее возможной хронизации (Головистикоа И.Н., 1983; Гурго-юй Б.Л. и соавт., 1981; Гриценко В.-И. и соавт., 1988; Глад-

ков К.К. и соавт., 1983; Добровольская И.А., 1988). Вместе с тем следует также отметить, что до настоящего времени нет ед ного мнения о характере иммунологических нарушений при ГСЗ в их роли в патогенезе заболевания; отсутствует также единодушие среди исследователей относительно целесообразности испол зования в терапии ГСЗ тех или иных даадунотропннх препаратов.

Цель и задачи исследования. Целью работы являлось научное обоснование необходимости применения иьзлуномодуляторов в комплексном лечении гнойно-септических заболеваний послеродо вого периода и установление их терапевтического эффекта. При этом решались следующие задачи:

1. Изучить содержание Т- и В-лимфоцитов и их основных субпопуляций в периферической крови больных ГСЗ послеродовм периода.

2. Проверить динамику показателей системы интерферона ( Л -ИРЛ) при ГСЗ.

3. Определить влияние препарата штаферон на клиническо< течение ГСЗ.

4. Оценить влияние препарата Плаферон на показатели и» ценной системы у рожениц при ГСЗ.

Научная новизна. Впервые:

- с помощью современных методов иммунологической диагностики обнаружен Т-клеточный иммунодефицит у рожениц ГСЗ;

- установлено, что для ГСЗ характерным является ищуно дефицит Т-хелперной популяции, при увеличении числа Т-супре соров и уменьшении индекса иммунорегуляции (ИИ);

- доказано благоприятное влияние препарата плаферон не клиническое течение ГСЗ;

- предложены некоторые механизмы действия плафзрона при ГСЗ.

Практическая ценность:

- Изучено действие плаферона на имадунохомпетентные клетки больных рожениц.

- Установлена эффективность препарата плаферон в комплексном лечении ГСЗ. Предложена оптимальная схема лечения препаратом.

- Установлена диагностическая значимость иммунологических параметров при оценке эффективности проводимой терапии и прогнозирования дальнейшего течения заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту:

- При ГСЗ послеродового периода обнаружен иммунорегуля-торный дисбаланс, выражающийся в дефиците Т-хелперов, увеличении числа Т-супрессоров и в существенном снижении ИИ. Указанные изменения коррелируют с клиническими формами заболеваний и с тяжестью течения, патологического процесса.

- При ГСЗ значительно снижается синтез -интерферона.

- Включение препарата плаферон в общепринятую схему лечения ГСЗ послеродового периода сопровождается коррекцией иммунологических показателей и, соответственно, более быстрым клиническим выздоровлением по сравнению с пациентами, не принимавшими этот препарат. У рожениц, леченных плафероном, ни в одном случае не отмечались рецидивы и переход заболевания в хронические формы.

Практическое внедрение результатов. Материалы диссертации послужили основой для внедрения в клинических «делениях Института акушерства и гинекологии для комплексного лечения

ГСЗ послеродового периода с включением препарата плаферон.

Апробация диссертации состоялась на совместном расширен ном заседании Института акушерства и гинекологии (8/1У-92 г. протокол № 3).

Основные положения диссертации били доложены на:

1. ХУШ республиканской научной конференции молодых медиков (Тбилиси, 1989).

2. XI объединенном съезде акушеров и гинекологов Грузит и Венгрии (Тбилиси, 1990).

3. У съезде акушеров и неонатологов Белоруссии (Брест, 1991).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научнш работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения» обзора литературы, характеристики клинического материа и методов исследования, раздела собственных исследований, oí суждения результатов, выводов и указателя литературы. Работ изложена на 93 страницах, содержит 12 таблиц и 2 рисунка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Настоящая работа выполнялась в условиях стационара.

Обследовано 100 рожениц с гнойно-септическими заболевг ниями в послеродовом периоде в возрасте от 20 до 45 лет; c¡ ди них 62 впервые рожавшие и 38 - повторные роженицы. В ка1 стве контроля обследовано было 20 практически здоровых ямп молодого возраста (18-25) и 12 здрровых рожениц.

Клинический диагноз ставился на основании клинико-лаб

)рных данных и данных инструментального обследования и почти з всех случаях подтвержденных бактериологическим исследовани-л удтериалов, взятых из йнфекционинх очагов.

Клиническая характеристика больных представлена в таб-

ице 3 I.

Таблица I

Общая клиническая характеристика больных ГСЗ

Нозологические фрш -Количестворожениц

абс.число %

!осла родовая языа 4 4

■ндометрит 12 12

егроэпдометрит 28 28

[араг/,етри7 8 8

днексит послеродового :ериода 4 4

[ельвеоперитониг 36 36

!етрофлебит 8 8

ВСЕГО: 100 100

Оценку тяжести производили по совокупности аяамнестичес-их клинических и лабораторных данных. Легкое течение ГСЗ наб-юдалссь в 14% случаев; этд группа больных в основном была редставлена роженицам-, у которых диагносцирована послеродо-ая язва, адаексит послеродового периода.? 48 рожениц заболе-ание протекало в среднетяжелой форме. В этой группе были объ-динены роженицы с диагнозом метроэндометрита, при наличии ельвеоперитонига и параметрита. 38 женщин, в ос:-о г ном с диаг-

нозом пельвеоперитонита и метрофлебита, были отнесены к труп с тяжелым течением заболевания.

Для всестороннего обследования больных были использован клинические наблюдения, лабораторные исследования в динамике а также бактериологические и иммунологические исследования, : торые проводили спустя 1-5 дней (в среднем 3-5) после родов при выписке из стационара. Предметом иммунологических исслед ваний являлись моновуклеарвуе клетки больных и здоровых лиц. В работе использовались следующие методы: количественное опр' деление основных популяций Т- и В-ттфощтов и их субпоцуляц методом непрямой шмунофлюоресценцта с применением моноклона ных антител против лимфоцитов человэка фирмы Ortho Pharraacen cals. Определяли интерфероновув активность лейкоцитов методом В.Д.Соловьева и Т.А.Бектедароза (1981).

Всем больным проводилась комплексная традиционная тераг Учитывая результаты проведенных исследований легким течением ГСЗ, а также данные литературы о наличиг связи между тякеси заболевший и глубиной иммунологических нарушений, плаферош терапию проводили только среднетяжелым и тяжелым больным.

Лечение плафероном проводилось в среднем 10 дней; сами непродолжительный курс составил 7 дней, максимальный - 14 д Плаферон вводили внутримышечно один раз в день. Суточная до препарата составила в среднем 0,085 мг белка на кг веса. Вв дение препарата прекращали после исчезновения симптомов и токеакации.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Имеющиеся а литературе данные свидетельствуют о важной ли нарушений з именной системе в развитии ГСЗ. Несмотря неоднородность полученных результатов, они убедительно до-зивагат, что показатели иммунологического статуса больных 3 дают дополнительную информацию о степени патологического оцесса, характере клинического течения и прогнозе заболевая, а таете эффективности проведенной терапии.

Результаты иммунологического обследования рожениц с ГСЗ едставленк в габлгце 2. Было установлено, что во всех груп-х больных наблэдаегся изменение количественного соотношения б^унорегуляторных лимфоцитов: уменьшение числа общей популя-и Т-лиыфоцитов (статистически не достоверно). Важно отметить, о характерным иммунологическим дефектом при ГСЗ является де-цит Т-х од г.} р с.,.*, при увеличении числа Т-супрессоров, в резуль-те чего происходит достоверное снижение имадунорегуляторного декса (ИИ).

Как втшгс таблицы, обнаружена коррелятивная связь меж-клиническами формами заболевания и степенью имадунологичес-х нарушений. Наиболее низкий показатель числа Т-хелперов КТ4) был выявлен у больных пельвеолперитонитов (27,8+4,1, > 0,001) и метрофлебитом <20,1+5,6, р<0,001). Снижение ко-чества Т-хелперов в остальных группах обследуемых рожениц азалось статистически недостоверным. Что касается количеот-Т-супрессоров, то их число оказалось повышенным во всех уппах обследуемых, с достоверным отклонением от нормальных казателей в группах больных параметроэндометр: м (34,3+2,4,

ю

р<0,01) и пелъвеоперитонитом (36,4+3,2, р<0,02), однако бе четкой корреляции с клиническим течением заболеваний. Более объективным критерием, по нашему шешш, является индекс имц; норегуляции (0КТ4/0КТ8), который существенно снижался во все; исследуемых группах, с наиболее низким показателем при педъ-веоперигониге (0,85+0,20, р< 0,001) ш метрофлебиге (0,62+0,0: р< 0,001).

Таблица 2

Количественное соотношение основных популяций Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляции при ГСЗ ( В 56 )

Нозологи- Число _Т- и В~лим$оцитц

ческие

формы п ТЗ Т4 Т8 Т4/Т8 В

I. Парамегро- 48 68,9+2,8 34,3+2,1 34,4+ 1,00+ 18,1+

эндоыетрит 2,4 " 0,29~ 2,1"

2. Пельвеопе- 36 65,2+3,1 27,8+4,1 36,4+ 0,85+ 16,4

ритонит 3,2 " 0,20~ 4,2

3. Метрофлебит 8 58,1+4,2 20,1+5,6 32,2+ 0,62+ 17,1

6,1 ~ о.оГ 3,9

4. П Р Я 4 68,1+8,9 39,6+4,2 26,1+ 1,53+ 19,2

4,6 " 0,19" 4,6 '

5. Дднексит Ш 4 70,5+9,2 40,2+6,1 22,2+ 1,81+ 17,6

3,4 " 0,21 2,5

6. Доноры 20 75,0+2,4 47,3+2,5 23,2+ 2,19+ 18,6

2,2 ~ 0,16" 2,1

7. Здоровые ро- 12 69,7+4,2 36,9+2,4 28,6+ 1,36+ 21,4

женицы 2,2 ~ 0Д9 4,8

У рожениц с ГСЗ сниженным оказался показатель -ИРЛ (рис.1) и при этом установлена прямая корреляция между тяжес

заболевания и уровнем интерферона.

Неинформативным оказалось изучение числа В-лимфоцитов, которые при различных клинических формах ГСЗ достоверно не менялись (по сравнению с контролем). Суммируя результаты имму-

16

Г

Р^ 0.001

¡г

рс 0,001

Р^аоо!

1

4о.6 0

\

32, С

1С 5

Рис.1. Уровень сА -ГОЛ у больных ГСЗ ^ -ГОЛ у доноров,

ГI П- больные парамегроэндометритом, веоперитонит, { [- метрофлебит, зая язва.

///! - здоровые роженицы, - пель-

III ¡1- после родо-

нологических исследований остается впечатление, что иммунодефицит при ГСЗ может быть следствием массивной инфекции, постоль ку установлена возможность повреждения имэдунокомпетентных клеток инфекционным агентом, что существенно отражается на их функциональной активности. Не исключено также, что иммунорегу-ляторный дисбаланс связан с теми метаболитическими сдвигаем в

организме, которые являются характерными для беременности и которые часто являются причиной перераспределения популяции лимфоцитов ( Vialliea et al., 1979, Klein et al., 1988). Емес-те с тем, нельзя не обратить внимания на тот факт, что иммунная система здоровых рожениц претерпевает схожие с больными ГСЗ изменения, т.е. тенденция к уменьшению.числа Т-хелавров к увеличению Т-супрессоров, Несмотря на отсутствие статистичесга достоверных отклонений в этих параметрах, индекс ишунорегуля-ции оказался достоверно ниже, чем у доноров (р<0,02).

Малочисленность исследований не дает нам возможности делать далеко идущие выводы, однако мы можем сделать предположение, что исходное состояние иммунной системы рожениц может служить благоприятным фоном как для развития инфекционных осложнений, так и для хронизацип инфекционного процесса, следовательно, степень фоновых иммунологических нарушений может служить и прогностическим критерием дальнейшего развития заболевания.

Результаты иммунологического обследования больных ГСЗ послужили поводом для включения в комплексную ираниэ кмадуно-тропного препарата, и в этом качестве наше внимание привлек . плаферон.

Препарат плаферон, обладающий антигипоксическим, дезш-токсикационным, антивирусным, а также ямзлуномодул'лг-^здхш свойствами представляет собой смесь физиологически активных веществ, которые осуществляют свое влияние на функцию клул,-посредством взаимодействия со специфическими рецепторами (Бахуташвили A.B., 1991). Более того, в последние годы усыновлено, что входящие в состав препарата имадуяомодулирущие пептида непосредственно влияют на Т-хелперп при.заболеваниях,

вторые характеризуются Т-хелперним дефицитом (Л.Иегер,1988, Паавег ег а!,, 1988),

Дли лечения больных ГСЗ плаферон был применен наш впер-не. Наблюдаемые 80 рожениц были разделены на 2 группы: в I •руппу вошли 41 больная со средним и тяжелым течением заболе-¡ания, которым, наряда' с комплексным лечением, проводилась шаферонотерапия; вторую (2) группу составили 39 рожениц с 'СЗ, с аналогичными клиническими вариантами заболевания, ко-■орым лечение плафероном не првводилось.

На фоне проводимой терапии у больных отмечалось достоверно быстрое исчезновение признаков воспаления и интоксикации; в частности, зто коснулось таких симптомов как температурная реакция, ознобы, адипатия, апорексия. Вместе с тем, г больных, получавших плаферон, более быстро и полно нормализовались лабораторные показатели. Как следствие, продолжительность пребывания в стационаре у больных основной группы (по ¡равнению с пациентами, не принимавшими плаферон), была достоверно меньше. Заано отметить таете, что по катамнестическгш данным выявлен отдаленный клинический эффект лечения плафероном; в частности, в первые 6 месяцев после родов все больные основной группы были практически здоровыми, тогда как у пациентов, леченных традиционными методами, в 8 случаях отмечена хроническая генитальная инфекция.

Таким образом, проведенные исследования убедительно показали, что препарат плаферон(в сочетании с традиционными методами лечения) оказался высокоэффективным терапевтическим средством при ГСЗ.

Высокая терапевтическая активность плаферона подтверждается и данными иммунологического исследования в динамике (таб-

лица 3).

Таблица 3

Влияние препарата плаферон ка количественные изменения Т-лимфоцктсв и их субпопуляции при ГСЗ

Исследуемые Время иссле- тз Т4 Т8 Т4/Г8

группы дований % %

I группа т до лечения 69,3+2,6 35,3+2,3 32,9+2,3 1,32+0,

( п= 41) .2 после лечения 73,9+1,9 45,2+3,5 22,2+1,9 2,16+0,

2 группа 3 до лечения 69,3+2,6 32,3+3,2 35,2+3,2 1,32+0,1

( п = 39) 4 после лечения 68,1+3,8 35,7+3,1 29,3+2,3 1,38+0,2

Доноры ( п =20) 5 75,0+2,4 47,3+2,9 23,2+2,2 2,19+0,1

Р1-2 > 0,1 < 0,01 0,01 < 0,01

Р3-4 > од > 0,1 0,1 > 0,1

Р1-5 N. У од < 0,01 0,01 < 0,01

Р2-5 > 0,1 > 0,1 0,1 > 0,1

Р3-5 > од < 0,01 0,01 < 0,01

Р4-5 > од < 0,05 С,1 < 0,01

Улучшение иммунологических показателей сразу после окончания курса плаферонотерапии и нормализация этих показателей к моменту выписки больных из стационара свидетельствует об им-муномодулирукг;ей активности препарата. У больных, на получавших плаферон, также наблюдалось клиническое улучшение, однако без нормализации иммунологических показателей. При выписке из стационара в 38$ случаев был обнаружен нкг-кий уровень Т-хелпе-

увеличенными, по сравнению с нормой, оставались показа-ш Т-супрессоров, в результате чего сниженным оказался инее иммунорегуляции; отставал от нормы показатель ИРЛ.

Пяаферонотерелая не сопровождалась какими-либо осложне-тага местного или общего характера. В результате лечения ачительно сократились сроки госпитализации и был достигнут иественный экономический эффект за счет сокращения сроков тибактериальной терапии и кейко-дней.

ВЫВОДЫ

1. При гнойно-септических заболеваниях послеродового пе-года обнаруживаются значительные нарушения в Т~клеточном им-штете, выражающиеся в дефиците числа Т-хелперов, увеличе-ги количества Т-супрессоров, в результате чего снижается, ин-¡кс имцунорегуляции (0КТ4/0КТ8). Указанные изменения коррелятат с клшическими формами заболевания и наиболее часто (781%) выявляются у больных пельвеоперигонитом и мегрофлебитом.

2. Включение препарата плаферон в комплексную терапию эльных ГСЗ сопровождается более быстрым клиническим улучше-аем по сравнению с теми больными, которым лечение плафероном е проводилось. Плаферонотерапия значительно ускоряет обратное азвитие клинических симптомов болезни, нормализацию лабора-орных показателей.

3. Установлена иммуномодулирупцее действие плаферона в роцессе лечения ГСЗ. Плаферон корригирует параметры клеточ-ого звена иммунитета, повышая число Т-клегок с фенотипом ®Т4 и уменьшая число Т-супрессоров (0КТ8); нормализуется со->гношеяие Т4/Т8, т.е. индекс иммунорегуляции.

4. Комплексное изучение показателей иммунной систем при ГСЗ послеродового периода дает дополнительную информ о характере патологического процесса, прогнозе дальнейше: течения заболевания и оценке эффективности лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЖ01ВДАЦИИ

1. Проведение иммунологических исследований при ГС.1 целесообразно для ранней диагностики заболевания и прогн зирования дальнейшего течения инфекционных осложнений.

2. Иммунорегуляторный дисбаланс, обнаруженный при В может служить в качестве предиктора инфекционных осложни послеродового периода.

3. Комплексное лечение больных ГСЗ с применением пл ферона способствует значительному повышению эффективност: лечения и медико-терапевтических показателей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Имыунокоррегирупцая терапия послеродовых гнойно-

тических заболеваний // ХУШ республиканская научная конф <

ция молодых медиков (тезисы докладов), Медико-социальные росы охраны материнства и детства. - Тбилиси, 1989.- С.!

2. Iiamunocorrection therapy of the postnatal pyoaep diseasea // Recent progreaa in perinatal medicine, progi Abstracta. Eudapeat. - 1989. - P. 81 - 82 ( Bivileisfc li Z.A.).

3. The role of Изозоте In the prevention and treat-

t of the postnatal and postoperative pyoaeptio diseases // ient progress in perinatal medicine VII. Edited Ъу I.Gati, iapost, - 1991. - 2.5-11 ( BiMleisávili Z.A.).

4. Некоторые иммунологические аспекты послеродовых )йно-септических заболеваний и их значение в профилактике течении // II объединенный съезд акушеров и гинекологов гзии и Венгрии. - Тбилиси, 1990. - С.48-52.

5. Некоторые новые аспекты в лечении гаойно-септичес-

I заболеваний в акушерстве // У съезд акушеров и неонатс-гов Белоруссии. - Брест, 1991. - С.47-49.