Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунологические и клинические аспекты различных вариантов течения ревматоидного артрита

На правах рукописи

АРТЕМЕНКО Наталья Алексеевна .

РГЗ од

- - !'Сч -ЗЕ9

ИММ У НОЛ ОГИ ЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.00.36 — аллергология и иммунология 14.00.05. — внуфешше болезни

АВТОРЕФЕРАТ

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском

университете

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

доктор медлцшгашх наук, профессор Сизнкшш Л.П.

доктор медицинских наук, профессор Насонов Е.Л.

академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор Чередеев А.Н.

доктор медицинских наук, профессор Зош1С Б.Я.

Ведущая организация: . Российский государственны!

медицинский университет им. Н.И.Ппрогова

Запцгга состоится « в » С/'/ОШ^?^ 1999 г. в _ часов на заседании

ддссерищцошюго совет К 084.53.05 при Ростовском государсшанюм медщнн-асом университете (344022,1.Ростов-на-Дону, пер.Нахичсваиа<ий, 29).

С дассертащкй можно ознакомиться в научной библиотеке Ростовского государственного мегдщинского университета.

Автореферат разослан «. Ь МтбЩтг.

Ученыйсекретарь

диссертационного совета Ткачева Т.Н.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РЛ) является распространенным аутоиммунным ревматическим заболеванием человека, характеризующимся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной тканей, развитием широкого спектра внссуставных проявлсшш (Балабанова P.M., 1997). Частота выявления РА в популяции доепп аег 1% (Sewell K.L.,Trenlham D.E.I995) Медицинское и социальное значение заболевания определяется несколькими обстоятельствами. Во-первых, основным проявлением РА являются, почта постоянные боли и прогрессирующее нарушение функции суставов, приводящие к снижению качества жизни, ранней ипвалпдизащш пациентов. Во-вторых, хронический воспалительный процесс увеличивает риск развития сопутствующих заболеваний (атеросклеропгаеское поражение сосудов; повышенная чувствительность к интеркурентным инфекциям, остеспоретические переломы и др.) В-третьих, достаточно часто лечение РА, проводомое цитостатика-ми, кортикостероидами, нестсроидпымп противовоспалительными препаратами, осложняется поражением желудочно-кишечного тракта, нарушением функции почек и других органов. Все это ухудшает качество и продолжительность жизни больных РА (Насонов E.JI., Баранов А. А.,Чнчасова Н. В ., 1997).

В настоящее время сложилось представление о РА как о генерализованном заболевании с вовлечением в па голошческнн процесс не только суставов, но и других внутренних органов (Сигндан Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М., 1S94). Считают, что поражение сосудов и внутренних органов быстрее развивается при тяжелом течении ревматоидного процесса (Combe В., Eliaou J-F., Daurs J-P., et al., 1995). Мнения о частоте встречаемости внесуставш.1х проявлсшш (ВП) РА противоречивы и, по данным разных авторов, составляют от 19% до 90% ( Балабанова P.M., 1997; Urbina-Joiro Н., Cardiel М.Н., Alcocer-Virela J., 1998). До настоящего времени дискутируется роль и место различных звеньев иммунокомгасксно-го воспаления в про1ресснровашш ревматоидного процесса.

Современные представления о патогенезе РА основываются на нескольких взаимодополняющих, кешхепциях, учитывающих участие Т-Л1шфощ1тов (Panagi G.S.,Lanchbury J.S.,Kitigsley G.H., 1992, 1997), моноцитов/макрофагов, цитокшгов (Brennan F.M., Chantry D., Jackson A. et al., 1998; Arend W., Dayer J.-M., 1994), роль автономных неиммуниых ме-

ханнзмов, определяющих «опухолеподобный» росл синовиальной ткани ц приводящих к деструкции хряща (Zvaiilcr N., Firestein G., 1994). Согласно Koopraan W.J. (1994, 1998), Т-завишмыи иммунный ответ, в котором участвуют активированные неизвестным этиологическим агентом CD4+-лнмфоцнш н моноциты/макрофаги, шрает ведущую роль на ранних стадиях РА, а в более поздний период заболевания начинают преобладать независимые от Т-Л1шфоцшов патологические процессы, верояшо, свя-зашплс со взаимодействием синовиальных клеток и компонентов внеклеточного матрикса. Несмотря на то, что синовиальные Т-лимфоциты обладают хелперной активностью в отношении синтеза В-лимфоцитамн антител, при РА, по данным Simon А.К., Seipell Е., Sieper J. (1996), преобладающим является развитое клеточных иммунных реакций. Вопрос о взаимоотношении различных звеньев иммунной системы в патогенезе РА остается дискуссионным.

Установлено, что в сшювиуме больных РА преобладают Т-лнмфощпы, которые способны активно связыва й,ся с эндотелналъньши клетками (ЭК) сосудов и мшрироватъ в ткани. Это может способствовать развитию поражений сосудов и внутренних органов при данном заболевании (Adams D.,Sha\v S., 1997). Доказана взаимосвязь активации ЭК с изменением уровня антител к фосфолипидам (АгФЛ) (Алекберова З.С., Решеншяк Т.М., Роденска-Лоповок С.Г. и др., 1995) ц фактора Виллеб-ранда (ФВ) (Баранов A.A., Шшшша Н.Т., Насонов Е.Л. и др., 1993). Однако, сведения о диагностической и прогностической значимости данных серолошческих маркеров у больных РА крайне немногочисленны и базируются на отдельных клинических наблюдениях.

Существует тесное биологическое взаимодействие между тромбоцитами и зндотелиалыюи высгнлкон капилляров. Тромбоциты поддерживают трофику и функционирование ЭК. При поврежденш1 эндотелия сосудов в тромбоцитах происходят отчетливые морфологические и метаболические изменения, приводящие к их aiperamm (Баркаган Л.З., 1993). Одним из важнейших условий, обеспечивающих эффективную адгезию тромбоцитов и гемостаз в случае повреждения ондогслиального слоя является наличие субэцдотелиального депо фактора Внллебранда (LindseyN.J., Dawson R.A., Henderson F.l. et al., 1993). Установлено усп-ленле агрегационной активносш тромбоцитов при РА (Бокарев И.Н., 1990), но взаимосвязь нарушений внутрисосудистого тромбообразовашш с эволюцией РА изучена недостаточно.

Тагам образом, изучение изменений клинических и иммунолошче-ааIX показателей у серопозитивгалх и сфонега лпзголх по 1яМ- ревматоидному фактору (РФ) больных с виесуставпъгми проявлениями (ВП) и суставной формой (СФ) ревматоидного процесса в зависимости от степени активности, давности заболевания и возраста пациентов определило направление данной работы.

Цель исследования

У сфопозипгеных п сфопегатпвпых больных РА при суставной форме и внесуставиых проявлениях изучить особешгосш иммунопатоге-неза в зависимости от степени активности, давности заболевания и возраста пациентов. Оценить значение изучаемых 1ммуполоп1ческнх и ге-мореологических показателей для прошоза прогрессировать ревматоидного процесса.

Задачи исследования

1. Выявить особегаюети изменения клншпсо-иммунологических показателей у серопозишвных и серонегатнвных по ^М-РФ пациентов в зависимости ог формы, давности ревматоидного процесса и возраста больных.

2. Исследовать содержание анштел, реагирующих с н-ДНК, АтФЛ и ФВ у больных с внесуставиыми проявлениями п суставной формой при серопозтивном и сфонегапшном вариантах заболева1ШЯ.

3. Оценить значение изменения иммунологаческих показателей для прогноза ггрсгрсссирования ревматоидного процесса.

4. Проанализировать ассоциацию внесуставных проявлений РА с повышением содфжаш1Я маркеров активации эидотелиальных клегок (АтФЛ н ФВ) и гемореологическими нарушениями.

Научная новизна

ГТроведенлая комплексная оценка изменения клинико-лзбораторных, рентгенологических и иммунологических данных позволила уточнить особегаюети патогенеза при различных формах и вариантах течения ревматоидного процесса. Определена роль клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, гемореологачесхих нарушений в ирогрсссироватш ревматоидного процесса. Установлено, что повышение содержания антител к фосфодпплдам, фактора Внллебранда, а также тромбоцитопеипя, увеличение агрегации и уменьшение дезагрегации

тромбоцитов позволяют прогнозировать развитие поражений сосудов п внутренних органов у больных РА. Выявлены особенности нммупопато-генеза ревматоидного процесса с учетом возрастных изменении и ети;цш-посш заболеваш1я.

Практическая значимость

Установлено, что повышение содержания антител к фоефо.ишидам и фактора Внллсбранда ассощпгруготся с наиболее неблагоприятен формой РА — с внесусгавнымн проявлениями. Учитывая отмеченную возможность эволющш ссронсгативного варианта заболевания в серопо-зишвньш, предложено назначение средств базисной терапии больным РА вне зависимости от наличия РФ. Данные, полученные в результате исследовании, можно использовать для клинического н трудового прогноза, а также для оценки адекватности выбора терапевтических программ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У серопозптнвных больных с СФ п ВП РА отмечены более значительные, чем у серонсгативных, изменения клшшко-иммунологических показателей. При обоих вариантах РА у пациентов с поражением сосудов и внутренних органов в возрастной группе до 30 лет и у больных с давностью ревматоидного процесса до 5 лет отмечено максимальное значение клинических показателей и данных исследования иммунного статуса.

2. При обоих вариантах РА у больных с ВП отмечеио более высокое, чем при СФ, содержание антител, реагирующих с н-ДНК, АтФЛ, ФВ, что позволяет считать данную форму рев л: а гоидного процесса прогностически более неблагоприятной. Различие значений анализируемых показателен у положительных и отрицательных по ^М-РФ пациентов было статистически недостоверным.

3. Повышение содержания маркеров активации эндотелпальных клеток (АтФЛ и ФВ) н гемореодотческие нарушения —- тромбоцитопения, увеличение сгепени агрегации н сш1жение дезагрегации тромбоцитов — отражаюг высокий риск развития внесуставных поражении у больных РА.

4. При увеличении степени активности, давности ревматоидного процесса и возраста больных РА отмечено достоверное повышение содер-жашгя ФВ, усиление тромбецптопешш, увеличение степени агрегащш и снижение дезагрегации тромбоцитов.

Виедрснне результатов исследования в практику

Разработанные методы диагностики н прогноза прогрессировать РА внедрены в практическую деятельность отделений к ар. ш ор ев м а го л о -1ТП1 областной КЛИНИЧССКОЙ болыпгцы № 1 и городской больницы № 10 г.Ростова-на-Дону. Основные теоретические положешгя диссертации и результаты исследования используются при проведении практических занятий со студентами, интернами, ординаторами па кафедре внутренних, болезнен № 1, а также

включены в лекционный курс и семинарские занята для практических врачей — слушателей курса клинической нммунолопш факультета повышения квалификащш врачей Ростовского государственного медищш-ского университета (РГМУ).

Апробация работы

Результаты работа доложены на II Международном конгрессе по иммунореабилитащш (Израиль, 1997), на II Всеросагаском съезде ревматологов (Тула, 1997), на I и II научной конференщш РГМУ ( 1996, 1998 гг.), на I съезде кардиологов Юга России ( 1997).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе информационное письмо для врачей «Клиническая и лабораторная диагностика ревматических заболеваний».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста, из них ¡50 страниц занимает собственно текст диссертации и состоит из введения, шести глав (обзор литературы, материал и методы, 2 главы освещают результаты собственных исследовагаш, обсуждение полученных результатов), выводов, указателя литературы (70 отечественных п 175 иностранных источников). Диссертация содержит 8 рисунков и 37 таблиц.

Клиническая характеристика больных п методы исследования

Работа основана на материале клшшко-лабораторного, иммунологического и инструментального обследования 90 больных с диагнозом РА, установленным согласно критериям Американской ревматологической ассоциации (Arnett F.C., Edworthy S., Block D.A. et al., 1987). Пациенты находились под наблюдением в ревматологическом центре г.Ростова-на-Дону в период с 1990 по 1998 гг. Из 90 обследованных у 70

был диагностирован серопозитнвный РА, а у 20 — серонегативный вариант заболевания. Распределение иаииеитов в зависимости от пола, возраста, формы и степени активности РА, рентгенологической стадии заболевания, функциональной недостаточности суставов (ФНС) представлено в таблице 1. Средний возраст больных был 49,1 ±8,5 лет (от 20 до 76 лет), а продолжительность заболевания — 9,8+4,7 года (от 1 до 34 лет). В зависимости от возраста обследованные были разделены па три группы: молодые — до 30 лет, среднего возраста от 30 до 60 лег и старшая возрастная гр\ттпа — более 60 лет. При серопозитнвном варианте у 33 об-следовашилх были выявлены различные внесуставные проявления, а у 37 диагностирована СФ РА. При серонегагивном РА — у 11 и 9 пациентов соответственно. В контрольную группу былн включены 20 практически здоровых доноров, сопоставимых с основной группой по возрасту и полу.

Оценка рентгенологических изменении костно-суставнон системы проводилась по модифицированному методу Шарпа (Кроль A.A. н со-авт., 1981), а степень активности ревматоидного процесса устанавливалась в соответствии с критериями Wilke S. ei al., (1993).

Таблица 1.

Общая характеристика обследованных больных РА

Показа- Кол-во ссропози- Кол-во сероиега- Общее кол-во

тели пивных больных тивных больных обследова!Шых

% 0 ' /0 %

Пол М 15 21.4 4 20 19 21,1

Ж 55 78,6 16 80 71 78,9

Возрасг 0-30 24 34,3 5 25 29 32,2

(годы) 30-60 36 51,4 11 55 47 52.2

> 60 10 14,3 4 20 14 15,6

Форма СФ 37 52,9 9 45 46 51,1

ВП 47,1 11 55 44 48,9

Степень I 10 14,3 7 35 17 18,9

акттшности и 51 72,9 10 50 61 67,8

III 9 12,9 3 15 12 13,3

Rg-стадия 1 4 5,7 2 10 6 6,7

II 45 64,3 10 50 55 61,1

III 11 15,7 4 20 15 16.7

IV 10 14,3 4 20 14 15,5

ФНС I 17 24,3 3 15 . 20 22,2

II 40 57,1 12 60 52 57,8

III 12 17,2 5 25 17 18,9

IV 1 1,4 - i 1,1

Для выявления внесуставных проявлений ревматоидного процесса, кроме клинического обследовашш, больным проводилась рентгенография грудной к:гегеи, электрокардиография, ультразвуковое исследование органов. реовазо1рафпя верхних и нижних конечностей.

Современные представления о развитии воспаления при РА связаны с участием различных клеток — лимфоцитов, нетрофилов, тромбощпов, эндотелия (Sewell K.L., Trentham D.E., ] 993). В связи с этим, закономерен интерес к нзменешпо данных иммунного статуса, серологических показателен и громбоцитарного звена гемореолопгческих нарушений у больных РА.

Иммунный статус пациентов оценивался согласно методическим рекомендациям (Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В., 1984). Исследование иммунной системы включало определение относнте:плюго и абсолютного количества СОз+-. CD4+-, CD«1", СОгИ-лимофоцнтов с помощью лазерного проточного i иггофлу epi imc'iрa EPIX-XL (Coulter SL, Франция) с использованием моноклей' ьных ашител ЛТз; JIT4, JTTg JIT21 шгстигута иммунологии РАМН (Москва, Россия). Сывороточные иммуноглобулины классов А, М, G определялись методом радиальной иммунодиффузш1 в геле (Manchini et al., 1965) с помощью моиоспецнфпчес1а1Х сывороток, изготовленных в НИИИВС им. И.И. Мечникова. Уровень циркулирующих иммунных комплексов определялся методом их осаждения полиэтн-ленгликолем по Климову В.Ю.(1988). Фу i íki шопа лы iyi о актив л осп, ней-трофилов исследовали с по.мощыо теста активации (НСТ-тест) как в спонтанном, так п спемул[фоваш¡ом варианте, а адаптационные резервы нейтрофнлов оценивали по коэффициенту стимуляции фагоцитов (КСФ).

Содержание антител, реагирующих с нуклеиновыми кислотами, антител к фосфолипндам класса IgM, lgM-РФ определяли методом твердофазного нммуноферментного анализа с использованием коммерческих реактивов фирмы «АГАБ» (Москва, Россия). Исследование содержания фактора Вн.тлесранда было проведено также методом твердофазного иммунофермешного анализа, но с использованием реактивов фирмы «Dako» (Даши) и междунаро;щых стандартов «NIBSC» (Великобритания).

Тромбоцитзрное звено гемореолошческих показателей — количество тромбоцитов, стелет, агрегации и дезагрегации тромбоцитов — оценивали согласно рекомендациям Баркагана JI.3. (1993).

Статистическая обработка полученного цифрового материала осуществлялась с помощью критерия t Стыодента и нспараметрического критерия Мака-Уитни-Внлкоксоиа.

Результаты собственных исследований и нх обсуждение Известно, что наиболее характерным проявлением ревматоидного процесса является хроническое деструктивное поражение суставов. В lpynnc серопозитивныл больных 52,9° с страдали СФ РА, а q^c.'ijr отрицательных по IgM-РФ пациентов СФ была выявлена у 45%. Средний возраст больных при серопозитивном РА составил 42,6±9,1 года (от 20 до 64 лет) с давностью заболевания 6,1 ±4,3 года (от 2 мес. до 17 лет). При серо-негативном варианте ревматоидного процесса средний возраст пациентов с СФ был 44,4±8,7 (от 23 до 76 лет), а продолжительность заболевания — 4,1 ±2,4 года (от 5 мес. до 34 лет). При обоих вариантах РА у больных с СФ и ВП чаще всего поража;шсь мелкие суставы кистей и стоп.

Среди наблюдавшихся пациентов у 47,1% при серопозитивном и 55,00/о при ceponei ативном РА были выявлены различные ВП. У ссропо-зитивпых пациентов с ВП средний возраст составил 46,3±8,5 года (от 20 до 67 лет), а продолжительность РА - 9,8+6,1 года (от 3 мес до 36 лет). У отрицательных по IgM-РФ больных с ВП РА средний возраст был 50,9±10,2 (от 23 до 76 лег), а давность заболевания 8,8±5,6 года (от 8 мес до 34 лет). При обоих вариантах ревматоидного процесса отмечалась тенденция к увеличению частоты выявления ВП РА в зависимости от продолжительности заболевания. И у серопозитивиых, и у ссронегашв-ных пациентов при давности заболевания до года частота обнаружс!шя ВП составила 27,9%, в последующие годы постспегаю увеличивалась и при продолжительности РА более 10 лег досыпала 68,?° о. Это можно объяснить не столько утяжелением патологическою процесса, сколько переходом субклииических форм в клинически распознаваемые (Крель A.A. и соавт., 1992). При обоих вариантах РА среди ВП домишфовали поражения сердечно-сосудистой системы.

Учитывая, что клшшко-рентгснологнческис проявления поражения суставов у больных РА позволяют объективно оценивать прохрессирова-ние болезии (Копьсва Т.Н., Веиикова М.С., 1992), были проанализированы изменения клинических показателей и количества костных эрозий у пациентов с СФ, ВП при серопозитивном и серонегативиом вариантах ревматоидного процесса.

Только время утренней скованности у положительных по IgM-РФ больных с СФ и ВП РА было достоверно выше (124,95±6,45мин и 160,58± 7,37шш.)> чем у ссронегатавных пацшзггов (93,29±6,05шш и 137,64±6,11мин.). При обоих вариантах ревматоидного процесса ВП ассоциировались с достоверно более высокими, чем при СФ, временем утренней скованности и значениями суставного индекса (IgM-РФ (+) СФ — 23,02 ±2,71; ВП — 37,28±3,75. IgM-РФ (-): СФ — 13,94±2,15; ВП — 30,51±2,86). И у серопозитнвных, и у серонег апшных пациентов старше 60 лет ВП РА встречались чаще, чем в друшх возрастных группах (у молодых больных — 8,3% н20,0%; в средней возрастной группе — 52,8% и 45,5%; в старшей — 80,0%. и 75,0%. соответственно). Это может быть связано с возрастными метаболическими изменениями у этих больных, способствующими более быстрому нрогрессированшо поражений сосудов и внутренних органов. ВГ1 РА чаще диагностировались у пациентов с постоянной высокой воспалительной активностью и выраженным эрозивным артритом чгов целом согласуется с данными других авторов (Сег-vera R., Aslierson R.A., Lie J.T., 1995).

При обоих вариантах РА у больных с СФ и ВП изменения клшшко-рентгенолошческих данных в зависимости ог давности заболевания и возраста пациентов имели однонаправленный характер. У серопозитнвных и ссронегативных пациентов максимальное значаще суставного счета и суставного индекса отмечено у молодых больных и в старшей возрастной группе. У пациентов с давностью заболевания менее года выявлено наиболее значительное увеличение суставного счета, что свидетельствует о выраженном суставном синдроме при дебюте заболевашм. Наименее выраженные изменения анализируемых клинических показателей отмечены у страдавших РА более 10 лет.

При рентгенологическом нсследовашш у больных с серопозитнвным и серонегатшзным вариантами ревматоидного процесса максимальное количество эрозий было выявлено в старшей возрастной rpynne(IgM-РФ (+) СФ - 31,67 ±4,96; ВП — 43,04±5,60. IgM-РФ (-): СФ — 26,92+1,75; ВП — 35,08+1,48), а также у страдавших РА более 10 лет (IgM-РФ (+) СФ — 28,39±4,56; ВП — 37,48+3,12. IgM-РФ (-): СФ — 20,02+1,68; ВП — 29,45±1,15). Полученные данные отражают значительные костно-деструктивные изменения в этих группах больных. Минимальное количество костных эрозий отмечено у молодых пациентов п обследованных с давностью РА менее года.

Выраженность суставного синдрома и эрозивный процесс более значительные у серопозитивных, чем у ссронсгаггашых больных, свидетельствуют о более неблагоприятном прогнозе данного варианта РА. Однако, формнровашю анкилозов, поражешвт сосудов и внутрсшшх органов, значительно ухудшающих прогноз ссронегатнвных пащтеитов, не позволяют расцсшшать данный вариант заболевания как доброкачественный.

Исследование иммунного статуса больных РА выявило выраженные нарушения клеточных и гуморальных иммутшых реакций. При обоих вариантах ревматоидного процесса у страдавших СФ заболевания выявлено достоверное повышение уровня С04+-лф, нммуио-регуляториого индекса (ИРИ), лейкоцитов и снижение СОз+-лф по сравнешпо с результатами обследования доноров. Содержание СОз4-лф достоверно отличалось от показателе!! донорской 1руппы только у серопозитивных болтаных. У положительных по ^М-РФ пациентов с СФ РА уровень лейкоцитов и СОз+-лф был достоверно выше, чем у ссронегатнвных. пациент ов с этой форм011 заболевашш (рис. 1).

При изучешш фагоцитарного звена у больных РА анализировали изменения результатов теста спонтанной активации неГпрофилов и коэффициента стимуляции фагоцитов (КСФ) в зависимости от варианта течения и формы заболевания. При обоих вариантах ревматоидного процесса значения анализируемых показателей достоверно отличались от резу льтатов обследоваштя доноров. У серопозитивных больных с СФ РА значение НСТ-теста было достоверно выше, а КСФ — ниже, чем у серо-нега пшиых пациентов с этой формой заболевашш.

При обоих вариантах РА у страдавших СФ отмечено более высокое содержашю ^М, ^О, ЦИК, чем у доноров. Различие концентрации ^А у положительных и отрицательных по 1«М-РФ больных с СФ РА и в контрольной группе было статистически недостоверным. У серопозитивных пациентов с СФ содержание иммуноглобулинов основных классов и ЦИК достоверно не отличалось от результатов обследования серонега-ттшных больных, с этой формой РА.

И у положительных, и у отрицательных по 1уМ-РФ больных с ВП РА отмечено достоверное повышение уровня СО^+-лф; ИРИ, лейкоцитов и снижение СО^-лф по сравнению с результатами обследоваштя доноров (рис. 2).

—Т>.....РФ(+)

- -Л - РФ(-)

Доноры

Рис. 1. Илшунный статус у серонозитилпых и ссропсгатпвпых больных с СФ РА (%)

Эго согласуется с данными большинства авторов (QuayJe A.J., Chomarat Р., Miossec Р. et al., 1993), в то время как в исследованиях Trentham D.E. (1993) не было уст ановлено достоверных различий между содержанием Т-лф в периферической крови больных РА и в контроле. У пациентов с ВП в зависимости от варианта заболевания достоверно изменялось только содержание лейкощггов. При обоих вариантах ревматоидного процесса ВП ассоциировались с достоверным повышением содержания лейкоцитов, СОз+-, СО-^-лф, ИРИ и снижением CDs^-лф по сравнению с аналогичными данными страдавших СФ РА.

У больных с ВП при обоих вариантах РА и у доноров различие значений анализируемых показателей фагоцитоза было статистически достоверным. Поражение сосудов и внутренних органов у положительных по IgM-РФ пациентов сопровождалось достоверным увеличением значении HCT-геста и уменьшением КСФ но сравиешно с дашплмн серонега-тивных больных. При обоих вариантах заболевания у пациентов с ВП изменения значений анализи руемых показателей фагоцитоза были более

выраженными, чем у страдавших СФ РА. Это можсг быть связано с тем, что при наличии ВП процесс фагоцитоза активируется не только в суставах, но и в сосудах, внутрешшх органах.

Рис. 2. Иммунный статус у серонозитшшых и ссроштативных больных с ВП РА (%)

Содержание ЦИК у больных с ВП при обоих вариантах

РА было достоверно выше, чем у доноров. Содержание 1§А статистически достоверно отличалось от показателей контрольной группы только у ссропознтпвных больных с ВП РА. У положительных по 1^М-РФ пациентов с ВП РА только содержание ЦИК достоверно отличалось от данных, полученных при обследовании серопсгативной группы с этой формой заболевания. При обоих вариантах ревматоидного процесса поражение сосудов и внутрешшх органов ассоциировалось с достоверным повышением концентрации ^М, ЦИК по сравнению с результатами обследования страдавших СФ.

У ссропозипгоных и ссронегативиых больных с СФ и ВП выявлены изменения иммугаюго статуса в зависимости от степени активности, дав-

ЦИК

. • р©{+) а - РФ(-)

Доноры

поста заболевания и возраста пациентов. Отмечено, что с возрастанием активности ревматоидного процесса у больных с СФ при обоих вариантах заболевания увеличивалось количество CD3+-, С04+-лф, ИРИ и уменьшалось содержание СОв+-лф. И у положительных, п у отрицательных по IgM-РФ больных до 30 лет- нарушения клеточного звена иммунного статуса сопровождались максимальным содержащем С04+-лф (54,61+1,23 и 48,85+0,93), ИРИ (4,59±0,77 и 3,81±0,12), лейкоцитов (7,21±0,26 и 6,83+0,19) и минимальным количеством С08+-лф (Ю,82±1,17и 12,83±0,28). При давности ревматоидного процесса от 1 до 5 лет у положительных и отрицательных по IgM-РФ пациентов с СФ РА отмечено наиболее значительное повышение содержания СБз^-лф (60,82±1,68 н 57,61±1,29), С04+-лф (50,59+1,12 и 49,78±1,15), ИРИ (5,20+1,01 и 4,37±0,45), лейкоцитов (8,91±0,72 и 7,14±0,85) и снижение уровня СБз+-лф (9,72±1,14 и 11,39+0,85). У пациентов старшей возрастной группы и у страдавших РА более 10 лет отмечены наименее выраженные изменения анализируемых показателей иммунного статуса. У больных с ВП при обоих вариантах заболевания анализируемые показатели иммунного статуса в зависимости от степени активности, давности заболевания и возраста пациентов изменялись так же, как при СФ РА. Результаты исследования согласуются с данными о том, что па ранних стадиях ревматоидного процесса ведущую роль играет Т-зависнмый иммунный ответ (Cohen S.B.A., Katsikis P.D., Chu C-Q. et al., 1995).

У больных РА отмечена активация нейтрофилов, вызванная фагоцитозом продуктов деградации суставного хряща (Metealf D., 1991). Несмотря на сохранность спонтанной активности и кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов, выявлено истощение их адаптационных резервов, что верифицировалось уменьшением КСФ при увеличении степе-mi активности, давности заболевания и возраста пациентов. Результаты исследования свидетельствуют об усилении фагоцитарной активности нейтрофилов при выраженном вошалнтетъно-деструктивиом процессе в суставах и внутренних органах у больных РА.

При ревматоидном процессе высокая активность заболевания и значительные воспалительные изменения в органах и тканях сопровождались выраженной поликлональиой B-клеточной активацией.

При обоих вариантах РА у больных с СФ содержание IgM, IgG, ЦИК статистически достоверно изменялось в зависимости от степени активности ревматоидного процесса, а различие концентрации IgA было

статистически недостоверным. Отмечены некоторые особенности нзмене-Ш1Я показателей гуморального звена иммушюго статуса в зависимосш от возраст серопозитивных и серонегапшных больных СФ РА. Наиболее значительное увеличение содержания анализируемых маркеров выявлено у пациентов до 30 лег (^М-РФ (+):1§М 1,79±0,18 г/л; 16,24+0,41 г/л; ЦИК 137,61±5,41 усл.ед; ^М-РФ(-): 1ёМ 1,71±011 г/л; ДО 15,07±0,21 г/л; ЦИК 116,27±5,39 усл.ед). В зависимосш от давности заболевания содержания ^М, ЦИК достоверно изменялось у больных прн обоих вариантах РА. Наиболее выраженное увеличение значений анализируемых показателей гуморального иммунитета отмечено у страдавших СФ РА от 1 до 5 лет (1ёМ-РФ (+): ЦМ 2,14+0,08 г/л; [¿'О 16,82+0,19 г/л; ЦИК 148,91±8,35 усл.ед; 1яМ-РФ(~): 1дМ 1,97±0,04 г/л; ДО 14,09±0,18 г/л; ЦИК 114,79±4,56 усл.ед).

Наименее значительные изменения показателей гуморалыюго звена иммушюго статуса выявлены у пациентов старшей возрастной группы и при давности заболевахшя более 10 лет. При серопозитивном и серонсх а-тивном РА у больных с ВП отмечен такой же, как при СФ, характер на-рушешш гуморальных иммунных реакций в зависимости от степехш активности, давности заболевания и возрасга пациентов.

У больных с ВП РА выявлено увеличение содержания ^М-РФ по сравнению с результатами обследования страдавших СФ — 0,750±0,062 и 0,502±0,048 усл.ед соответственно. При обеих формах РА изменение зна-чешш анализируемого серолошческого маркера имели однонаправленный характер со степенью активности заболевания. И прн СФ, и при ВП выявлены достоверные различия содержания 1«М-РФ у больных разных возрастных групп. Наиболее высокш! уровень серологического маркера отмечен у молодых пациентов (при СФ — 0,691 ±0,068 усл.ед., при ВП — 0,834+0,072 усл.ед), а наименее выраженные изменения у больных старшей возрастной группы (при СФ — 0,372+0,039 усл.ед., при ВП — 0,518+0,054 усл.ед).

При обеих формах РА уровень 1«М-РФ достоверно изменялся в зависимости от давности ревматоидного процесса. Наиболее значительное повышение содержания 1^'М-РФ выявлено у страдавших РА от 1 до 5 лет (при СФ — 0,728±0,047 усл.ед., при ВП — 0,836+0,039 усл.ед), а минимальное значешхе анализируемого серологического маркера отмечено у пациентов с давностью заболевания свыше 10 лет (при СФ — 0,316±0,028

усл.ед., при ВП — 0,437+0,023 усл.ед). Результаты исследования согласуются с данными других авторов о том, что повышение содержание ^М-РФ является неблагоприятным прогностическим признаком и свидетельствует об агрессивности ревматоидного процесса (\Vollheim Р.А., 1996).

Как у серопозцгивных, так и у серонегапшных больных с СФ РА отмечено значительное повышение содержания антител, реапгрующих с н-ДНК. Изменение значение анализируемого показателя в зависимости от варианта заболевания у пациентов с СФ было статистически недостоверным (рис.3).

—??—РФ(+) - а - РФ(-)

Доноры

Рис. 3. Содержание антител, реагирующих с н_ДНК, АтФЛ, ФВ, тромбоцитов, степень их агрегации и дезагрегации у серопозитив-ных и сероиегатнвнмх больных СФ РА (%)

У пациентов с СФ при обоих вариантах РА содержание АтФЛ достоверно не отличалось от показателей доноров. Различие значений анализируемого серологического маркера у больных с СФ, положительных и отрицательных по 1«М-РФ, также было ст атистически недостоверным.

При обоих вариантах ревматоидного процесса у пациентов с СФ концентрация ФВ была достоверно выше, чем у доноров. Различие зна-чешш анализируемого серологического показателя у пациентов с СФ, положительных и отрицательных по ^М-РФ, было статистически недостоверным.

У серопозиишных и серонегапшных больных с СФ содержание тромбоцитов, степеш» их а1регащш и дезагрегации достоверно отлича-

лись от аналогичных показателей доноров. У положительных по 1§М-РФ пациентов с СФ изменения тромбоцитарпого звена гемореологических показателей были выражены в большей степешг, чем у серонегативных больных с этой формой РА. Выявлена достоверно более значительная тромбоцитопения, увеличение степени агрегации тромбоцитов и снижение их дезагрегации.

Как у серопозитивных, так и у серонегативных больных с ВП РА выявлено увеличение содержания антител, реагирующих с н-ДНК. Изменение значения анализируемого показателя в зависимости от варианта заболевания у пациентов с ВП было статистически недостоверным. Поражение сосудов и внутрешшх органов ассоциировалось с более значительным, чем при СФ, повышением содержания Ат к н-ДНК и у положительных, и у отрицательных по ^М-РФ пациентов (рис.4).

ат к н-ДН

-Й-РФ(+)

■а - рф(.)

Доноры

Ат О Л

Рис. 4. Содержание антител, реагирующих с н_ДНК, АтФЛ, ФВ, тромбоцитов, степень их агрегация и дезагрегации у серопозитивных и серонегативных больных ВП РА (%)

При обоих вариантах заболевашм у пациентов с ВП содержание АтФЛ достоверно отличалось от показателей доноров. Изменение уровня АтФЛ у больных с поражением сосудов и внутрешшх органов при се-ропозипшном и серонегативном РА было статистически недостоверным.

ВнесустаЕиые проявлении РА ассоциировались с более выраженным, чем при СФ, повышением содержания АтФЛ.

У больных с ВП содержание ФВ достоверно превышало результаты обследова1шя доноров вне зависимости от варианта РА. У серопозитив-ных и серонегатнвных больных с ВП РА различие значений анализируемого маркера было статиспгчески недостоверным. При обоих вариантах заболевания поражение сосудов и внутренних органов сопровождалось достоверно более высоким, чем при СФ, содержанием ФВ.

У больных с ВП при обоих вариантах РА выявлены более выраженные, чем у допоров, изменения анализируемых показателей тромбоци-тарного звена гемостаза. У серопозипшных пациентов с ВП по сравне-ншо с результатами обследования серонегатнвных больных отмечены достоверно более значительная тромбощпопешш, увеличение степени агрегации тромбоцитов и снижение пх дезагрегации. При обоих вариантах ревматоидного процесса у пациентов с ВП выявлены более выраженные изменения тромбощггарного звена гемореологаческих парушешш, чем при СФ.

Отмечены особенности изменения содержания антител, реагирующих с н-ДНК, маркеров активации эндотелиальных клеток (АтФЛ и ФВ) и анализируемых гсмсреолошческих показателей в зависимости от степени активности, давности заболевания и возраста пациентов.

В зависимости от степени активности ревматоидного процесса у се-ропозитевных и серонегатнвных больных при СФ и ВП содфжанпе антител, реагирующих с н-ДНК изменялось статистически недостовфно. У молодых пациентов с СФ РА значешгч анализируемого показателя были выше, чем в других возрастных группах и при серопозитивном (78,09±3,21 усл.ед.), и при сфонегаттшном (72,95+5,74 усл.ед.) варианте заболевания. Мшшмалыюе содержание антител, реагирующих с н-ДНК, отмечено в старшей возрастной группе у положительных по 1дМ-РФ больных (61,76+3,34 усл.ед.) и при сфонегатпвном варианте РА (57,16+3,87 усл.ед.). Наиболее выраженное повышение уровня анализируемого серологического маркера выявлено у пациентов при СФ с продолжительностью ревматоидного процесса от 1 до 5 лет и при серопозн-тпвпом (73,29+6,48 }сл.ед), и при Сфонегативном варианте заболевагатя (69,72+3,52 усл.ед). У страдавших РА более 10 лет отмечено наименее значительное нзменепне содержания Ат к н-ДНК (у ссропозн швпых пациентов — 60,67+3,89 усл.ед., у сфонегативных — 59,09+1,21 усл.ед). В зави-

сим ости от возраста пациентов и давности ревматоидного процесса у больных с ВП при обоих вариантах РА отмечен однонаправлешшй с СФ характер изменений содержания Аг к н-ДНК. Получайте данные свидетельствуют об аутоиммунной агрессивности как серопозитивпого, так и серонегативного РА.

Содержашге АтФЛ в зависимости от степени активности ревматоидного процесса у пациентов с СФ и ВГ1 при обоих вариантах заболевания изменялось статистически недостоверно. Различие концентрации АтФЛ у серопозигивных и серонегатнвных больных ВП РА в разных возрастных группах было достоверным. Максимальное содержание анализируемого серологического маркера отмечено у пациентов старше 60 лет и при серопозитивном (0,564±0,062 усл.ед.), и при серонегативном (0,457+0,051 усл.ед.) варианте заболевания. Минимальные изменешш уровня АтФЛ выявлены у молодых больных при обоих вариантах РА (0,224±0,031 усл.ед., 0,198±0,025 усл.ед.). Содержание АтФЛ возрастало параллельно с увеличением давности заболевания. Вне зависимости от варианта заболевания максимальный уровень анализируемого серологического маркера выявлен у страдавших ВП РА более 10 лет (0,547±0,037 усл.ед.; 0,427±0,023 усл.ед.), а минимальный — у пациентов с продолжительностью ревматоидного процесса менее года (0,197+0,054 усл.ед.; 0,184±0,038 усл.ед.). Результаты исследования позволяют использовать данный серологический маркер для прогноза развития ВП РА. У серопозигивных и серонегатнвных больных с СФ РА отмечена такая нее, как при ВП, зависимость изменения содержания АтФЛ от возраста пациентов и давности ревматоидного процесса.

При обоих вариантах РА у пациентов с ВП отмечено статистически достоверное изменение содержа1[шя ФВ в зависимости от степени активности, давности заболевашш и возраста обследованных. Вне зависимости от варианта ревматоидного процесса максимальный уровень анализируемого серологического маркера отмечен в старшей возрастной группе больных с ВП РА (4,96±0,32 МЕ/мл.; 4,28+0,34 МЕ/мл.) а минимальный у молодых пациентов (2,51±0,26 МЕ/мл.; 2,07+0,24 МЕ/мл). Наибольшее значение ФВ при обоих вариантах заболевания было выявлено у страдавших ВП РА более 10 лет (5,ОНО,28 МЕ/мл.; 4,25+0,15 МЕ/мл), а наименее выраженные изменения отмечены у пациентов с давностью заболевания менее года (2,18±0,21 МЕ/мл, 1,99±0,11 МЕ/мл). В зависимости от

степени активности, давности заболевания и возраста пациентов у серо-позитивных и серонегативных больных с СФ отмечен однонаправлсгп1ый с ВП РА характер изменений содержания ФВ. У пациентов старшей возрастной группы и у болевших РА свыше 10 лет чаще, чем у других, диагностировали васку.ттпы и тромбозы. Следовательно, определение содержания ФВ можно использовать для прогноза развития сосудистых осложнений РА.

У обследованных пациентов выявлено не только повьппегте содержания серологических показателей отражающих активацию ондогели-альных клеток, но и изменения тромбоцнтарного звена гемостаза. При возраст ании степени активности ревматоидного процесса у ссропознпш-ных и серонегативных больных с ВП РА отмечено нарастание тромбоци-топешш, увеличение степени а1рсгащт и уменьшение дезагрегации тромбоцитов. В группах, сформнровагашх в зависимости от возраста больных, наиболее выраженные изменения анализируемых 1 см ореол отческих показателей выявлены у пациентов с ВП старше 60 лег и при сс-ропозитивном РА (тромбоциты — 172,71 +7,29x106/л, степень агрегации —- 89,35+3,68%, дезагрегация — 20,06+2,71%), и при серонегативпом варианте заболевания (тромбоциты — 189,78+3,29х 105/л, степень агрегации

— 72,86±2,34%, дезагрегация - - 31,02±2,06%), а наименее значительные — у молодых больных (тромбоцита —216,94±6:37х106/л и 241,29 ±4,21 х 106/л степень агрегащш — 64,19+3,57% и 60,74+2,12% дезатрегация — 43,91+3,26% и 45,92+2,01%).

Изменение анализируемых показателей нарастало одновременно с увеличением продолжительносш заболевания. Наиболее значительные нарушения тромбоцнтарного звена гемостаза выявлены у пациентов с давностью РА более 10 лет, как положительных по 1дМ-РФ (тромбоциты

— 171,31±5,76х10б/л, степень а1регашш — 87,15+2,93%, дезагрегация — 21,17+3,83° Ь), так и отрицательных (тромбоциты — 215,48+3,17х10б/л, степень агрегащш — 79,57+2,21%, дезагрегация — 29,36±2,79%). Наименее выражештые изменения отмечены у страдавших РА менее года (тромбоциты —249,62±3,93х10б/л и 271,23 ±2,91х10б/д степещ, агрегации — 63,72±3,49% и 57,27+2,51% дезагрегация — 46,72+3,14% и 50,12±2,35%). Связанные с гемореологаческимп нарушениями показатешх тромбоцнтарного звена гемостаза у ссропознтпвных и серонегативных больных с

СФ РА изменялись в зависимости от степени активности, давности заболевания и возраста пациентов так же, как у обследовашшх с ВП.

Поражение сосудов и внутренних органов ассоциировалось с повышением содержашы АтФЛ и ФВ. Увеличение уровня АтФЛ было отмечено у 56,8% серопозитивных больных с ВП и у 54,5% серонегативных обследованных Значительное повышение содержатшя ФВ выявлено у 51,4% пациентов, положительных по IgM-РФ, и у 45,5% нз группы отрицательных по IgM-РФ. Определенный интерес представляет анализ частоты встречаемости различных ВП у больных с увеличенной коиценграцией АтФЛ XI ФВ, представленный в таблице 2.

При повыгаешш содержания АтФЛ и ФВ среди ВП РА у серопозитивных и серонегативных больных доминировало поражение сердца. Были днаиюстнрованы различные проявления ИБС (стенокардия напряжения, ФК I-II1, нарушения ритма и проводимости), артериальная пшер-гензия.

Нарастание мышечной атрофии в области пораженных суставов и конечностей, npoipecciiBHoe похудание (до 20 кг в течение года) чаще отмечалось у положительных по IgM-РФ больных с увеличенным содержащим АтФЛ и ФВ по сраЕнешио с результатами пациентов серонегатив-ной группы.

При повышении уровня анализируемых серологаческих махжеров патология желудочно-кшпечного тракта у серопознпшпых пациентов встречалась чаще, чем у серонегативных больных. Вероятно, выраженные изменения со стороны пищеварительной системы при РА связаны не только с медикаментозным воздействием, но и с нарушением гастропро-гекции вследствие значительного ухудшения микроциркуляцни.

Результаты исследования свидетельствуют о повышении содержания АтФЛ и ФВ у серопознпшпых и серонегативных больных РА с различными проявлениями ревматоидного васкулита, что согласуется с данными друшх авторов (Ames P.R.J., Khamashta М.А., Hughes G.R., 1995; Richardson С., Emery P., 1996). У больиых с увеличенной концентрацией АтФЛ среди васкулитов домишгровали тромбофлебит, экхимозы, сетчатое ливедо. Повышение содержания ФВ сопровождалось несколько другим поражением сосудов — кроме тромбофлебита и экхимозов достаточно часто встречался геморрашческий васкулит.

Таблица 2.

Частота ВП РА (%) у серопозш ивпых н серопегативных по 1сМ-РФ

_больных при повышенном содержании АтФЛ и ФВ*

ВПРА 1йМ-РФ (+) 1ЯМ-РФ (-)

ФВ АтФЛ ФВ АтФЛ

1. Поражение сердца 84,2 71,4 80,0 66,7

2. Мышечные а трофии, похудание 68,4 66,7 40,0 50,0

3. Поражение ЖКТ 63,2 61,9 40,0

4. Тромбоцигонения 63,2 57,1 60,0 50,0

5. Тромбофлебит 47,4 47,6 40,0 50,0

6. Экхимозы 42,4 42,9 20,0 50,0

7. Геморрагический васкулит 42,4 40,0 33,3

8. Нефрит 36,8 33,3 20,0 16,7

9. Поражение ЦНС 26,3 23,8 20,0 16,7

10. Сетчатое ливедо 21,1 38,1 20,0 33,3

11. Субфебрилитет 21,1 20,0 33,3

12. Синдром Рейн о 21,1 23,8 20,0 16,7

13. Синдром Шегрена 21,1 28,6 40,0 16,7

14. Поражение легких 21,1 19,0 20,0 16,7

15. Ревмат оидные узелки 15,8 14,3 — -

16. Лимфоадеиопагия 15,8 14,3 - -

17. Каш 1ллярит 10,5 14,3 - 16,7

Примечание: * —Концентрация АтФЛ у данной группы больных РА была больше 0,200 усл. ед Показатель доноров 0,106+0.073 усл. ед. Концентрация ФВ у данной группы больных РЛ была больше 2,0 МЕ/мл. 0,861-0,14 МЕ/мл. — показатель доноров.

При увеличении уровня АтФЛ у серонегатшзных пациентов в отличие от серопозипшшх не было выявлено ревматоидных узелков и лим-фоадепопатии, а при повышетш содержа1П1Я ФВ — еще икаттлярита.

Таким образом, РА представляет собой хротгческое воспалительное заболевание, в основе патогенеза которого лежат нарушения иммунного ответа сдисбалансом количественного и качественного состава иммунно-компетентных клеток, нарушением их функциональной активности и межклеточной кооперации. Несмотря на то, что ревматоидный процесс характеризуется поражением синовии и эрозивно-деструктнвпыми нзме-иениялш суставов, именно развитие ВП РА зачастую определяет не то.ть-ко качество, по и продолжительность жизни пациентов. Течение РА с поражением сосудов и внутренних органов можно расценивать как прогностически более неблагоприятное по сравнешпо с СФ выраженного им-мушюкомплексного ласкулша, деструкции эндотелиальных клеток, ак-

швации фагощ!тоза, аутоиммунной агресснвносш, гемореолошческих нарушений, эрознвно-деструкпшного процесса в суставах.

Были выявлены некоторые возрастные особенности течения РА. Ревматоидный процесс, начавшийся до 30 лет, характеризовался наиболее значительными изменениями клинических показателей, достаточно быстрым развитием анкилозирования крупных суставов, выраженными изменениями иммунологических показателей, свидетельствующих о высоки! аутоиммунной агрессивности. Течение заболевший в средней возрастной группе сопровождалось наименее значительными нарушениями клеточных и гуморальных иммунных реакций. Главной особенностью РА у пожилых больных можно счит ать быстрое появление и прохрессирова-нне эрозивных изменении в суставах и внесуставных проявлений, значительно ухудшающих качество и продолжительность жизни в данной возрастной группе.

Про1рессировгшие РА является динамическим процессом, который, с точки зрения иммунопатогенетических механизмов, можно условно разделить на несколько последовательно развивающихся стадий. В первые годы ревматоидного процесса отмечены наиболее выраженные нарушения клеточных иммунных реакций, сопровождающиеся увеличением содержать лейкоцитов, СОз+-, С04+-лф, ИРИ и снижением СО?+-лф. На ранней стадии РА аутоиммунный и иммунокомплексный процессы приобретают патологический характер и приводят к развитию генерализованного воспалешья в сосудах и внутренних органах, однако, основным плацдармом заболевания является синовиальная оболочка суставов. Высокая аутоиммунная агрессивность в первые годы заболевания приводит к значительным изменениям в органах и тканях и сопровождается выраженной полнклональной В-клсточной активацией. У больных с давностью РА менее 5 лет выявлено значительное повышешге 1дМ, ¡¿С, ЦИК. Ат к н-ДНК, ^М-РФ. Полученные данные свидетельствуют о выраженных нарушениях иммунного статуса и аутоиммунной агрессии в первые годы РА, определяющие быстрый переход острого воспаления в хроническое. При давности ревматоидного процесса от 5 до 10 лет- отмечена тенденция к хропнзащш заболевания, характеризовавшаяся менее значительными, чем в первые годы, нарушениями клеточного и гуморального звеньев иммунного статуса.

На позд1шх стадиях в патогенезе РА начинают преобладать индуцированные хроническим воспалением автономные неиммунные механизмы, определяющие «опухолеподобный» рост синовиальной ткани,

обуславливающий деструкцию хряща. При давности ревматоидного процесса более 10 лет отмечена максимальная функциональная активность нейтрофилов и пстощенне их адаптационных резервов, связанные с выраженными деструктивными изменениями в органах и тканях болыгых РА. Друтой патогенетической особенностью РА, отражающей прогрессируют™! характер заболевания, можно счита н, развитие поражешш сосудов п внутренних органов. В основе прогрессировашм РА лежат нарушения микрошгркулящш, в пат ог енезе которых важную роль шрает повреждение эндотелпальных клеток. Повреждение сосудистой стенки и эндо-телиальная деструкция сопровождаются повышением содержания АтФЛ, ФВ и изменениями трембоцнтарного звена гемостаза (фомбоцптопеш!-ей, увеличешюм creneini агрегации и сшгжением дезагрегащш тромбоцитов).

Таким образом, выявлена определегагая иммунопатогенетичсская эташюсть в развитии РА. На ранней стадии заболевания преобладают нарушения иммунного стату са и аутоиммунная агрессия, затем происходит хроннзация ревматоццюго воспаления, а поздний период прогрессировашм РА харакгфизуется «опухолеподобшлмн» изменениями, приводящими к выраженным косшо-дсструктивным нзмеиенпям и активащт эндотеяиальпых клеток, связанных с развитием широкого спектра вне-суставных проявлений. Распознавание стадийности важно не только для расшифровки фундаментальных механизмов хронизащш ревматоидного процесса, по и имеет важное практическое значение для разработки стратегических паправлешш фармакогератш РА.

ВЫВОДЫ

1. У сфопозитивпых болыгых РА с суставной формой и впесуставнымн проявлениями выявлено более длительное время утренней скованности, чем у сфопега швных пациентов. Вие зависимости от варианта РА при поражешш сосудов и внутренних органов максимальное значение кли-шгтеских показателей (суставной Ш1декс, суставной счет) отмечено в двух возраепплх группах — до 30 и старше 60 лет, а также у пациентов с давностью заболевашт менее 5 лет.

2. У сфопозитнвиых пациентов с суставной формой и внесуставными проявлениями отмечен более значительный, чем у сфонегатнвных, лейкоцитоз, повышение содфжання СОз+-лф, IgG, СОЭ, спонтанной активности нейтрофилов, что свидетельствует о более неблагоприятном течении у mix ревматоидного процесса.

3. При обоих вариантах РА поражение сосудов и внутренних органов ассоциировалось с более высоким, чем при суставной форме, содержанием антител, реагирующих с н-ДНК, АтФЛ и ФВ, а у серопозшивных больных — ^М-РФ, что позволило считать РА с ВП прогностически более неблагоприятным.

4. Наиболее выраженные нарушения иммунного статуса и аутоиммунная атрессия РА, проявлявшиеся повышением содержания лейкоцитов, СОзЧ С04+-лф, ИРИ, ^М, ЦИК, антител, реагирующих с н-ДНК, а у серопозитивных — !§М-РФ — выявлены у пациентов до 30 лет н у болевших РА менее 5 лет. Высокий риск развипьч поражешш сосудов и внутренних органов у пациентов старше 60 лет и у страдавших РА более 10 лет сопровождался значительным увеличением содер-жашш АтФЛ, ФВ, тромбоцит«пенней, усилением агрегащш и уменьшением степени деза1рсгации тромбоцитов.

5. В серопознтивной и серонегатавной группах больных РА частота поражения сосудов и внутренних органов была практически одштко-вой (52,9% и 55,0%). Среди внесуставных проявлении заболевания доминировали сердечно-сосудистая патология, мышечные атрофии, нарушения пищеварительной системы и различные проявления ревматоидного васкулита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременной диашосгики внесуставных проявлешш РА необ-ходашо комплексное клшшко-лабораторное, иммунологическое и инструментальное обследование больных с определением содержания АтФЛ, ФВ, количества тромбоцитов, степени их агрегащш и деза1ре-гацш!.

2. При прогнозировашш течения ревматоидного процесса целесообразно учитывать возрастные особешюсш заболевания и стадийность РА. У молодых пациентов н больных с давностью ревматоидного процесса до 5 лет следусг оценить изменения показателей пммушюго статуса (СОз+, С04+, СОв+-лф, ИРИ, 1яМ, 1яС, ЦИК) и маркеров аутоиммунной агрессин (анттела, реагирующие с н-ДНК, ^М-РФ). При обсле-довашш пациентов старшей возрастной группы н страдающих РА более 10 лет необходима диагностика поражешш сосудистого русла, гс-мореолошческих нарушений путем определения содержания маркеров активации эндотелналышх клеток (АтФЛ и ФВ), оценки тромбоци-тарного звена гемостаза (количество тромбоцитов, степень их агрегации ц дезагрегации).

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клиническая и лабораторная диагностика ревматических заболеваний (Информационное письмо для врачей). (Спзякина Л.П., Кончина Г. А.) — Ростов-на-Дону, 1996. — 29с.

2. Частота гепатотоксичсского эффекта терапии ревматоидного артрита мстотрексатом. (Тсрснтьев В.П.). — //Тезисы пленума научного общества гастроэнтерологов России. — Ростов-на-Дону, 1995. — С.59.

3. Иммунологические маркеры активности ревматоидного артрита. (Ходарева С.В.)//' I научная сессия РГМУ — Росгов-на-Дону, 1996.— С.65.

4. Клшшко-иммупологические icpirrepini активности различных вариантов течашя РА и нммунореабнлигацня Вобензимом. (Сизяюша Л.П.). — // International Journal on Immunorchabilitaiion. — M., 1997. — 4. — C.93.

5. Фактор Виллебранда при различных вариантах течения РА . (Насонов Е.Л., Сизякшта Л.П.,Баранов А.А.). —// II съезд ревматологов России Тула, 1997. — С.9.

6. Клтпшко-иммунологнческис параллели прн различных вариантах течения РА. (Спзякина Л.П.). —// Международная конференция РААКИ. — М„ 1997. — С.233.

7. Иммунологические критерии различных вариантов течения РА (Си-зякина Л.П.). —// I съезд кардиологов Юга России Ростов-на-Дону, 1997. — С.29.

8. Клшшко-иммунологическнс критерии активности различных вариантов течения РА. (Сизякппа Л.П.). —//Клншгческая лабораторная диагноешка. — М., 1997. — 9. — С. 46-48

9. Clinico-Immunologic peculiarites of different forms of Rheumatoid Arthritis course. (Sizyakina L.P.) - // Russia Journal of Immunology. — Moscow, 1998. — V.3. - N.2.—p. 167-172.

10. Иммунологические и клшшко-лабораторные изменения при РА с внесусгавнымп проявлениями. (Спзякина Л.П.). —// II научная сессия РГМУ Ростов-на-Допу, 1998. - - С. И.

11. Прогностические критерии различных вариантов течения серонега-тивного ревматоидного артрита. (Снзикина Л.П.). — // Юбилейная конференция института ревматологии. — М., 1998. — С.6.