Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Иммунологическая и иммуногенетическая характеристика детей с артериальной гипертензией

На правах рукописи

БОДИЕНКОВА Светлана Геннадьевна

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ И ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск - 2005

Работа выполнена в лаборатории экологической педиатрии и реабилитации Института педиатрии и репродукции человека ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Долгих Владимир Валентинович

Официальный оппонент:

доктор медицинских наук,

профессор Филиппов Евгений Семенович

доктор медицинских наук Рычкова Любовь Владимировна

Ведущая организация: ГосударственноеУчреждение«Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН* (г. Новосибирск)

Защита состоится « /В » мая 2005 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д. 001.038.02 в ГУ «Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН» по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН» по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

Автореферат разослан « СЬт^*-*'*'*-*' 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент Мадаева И.М.

Список используемых сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ГБ - гипертоническая болезнь

ГКГС - главный комплекс гистосовместимости

ДАД - диастолическое давление

МЛ ЦТТ- микролимфоцитотоксический тест

МФЗ - мультифакториальные заболевания

ПАГ - первичная артериальная гипертензия

САД - систолическое давление

САГ - симптоматическая артериальная гипертензия

ЭАГ - эссенциальная артериальная гипертензия

HLA - Human Leucocyte A-system

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В последние годы отмечается рост распространенности синдрома повышенного уровня артериального давления (АД) среди детей и подростков в Восточно-Сибирском регионе (Долгих В.В., Колесникова Л.И., 1999). На фоне сложной демографической ситуации в России артериальная гипертензия (АГ) является одной из социально значимых проблем (Баранов А.А., 1999; ШкольниковаМ.А., 2000; Белозе-ров Ю.М., 2000; Гогин Е.Е., 2003). Исходя из современных представлений о болезни и типовых патологических процессах, считается, что болезнь является системной реакцией организма на действие этиологических факторов, которые обусловливают тяжесть и механизмы развития заболевания. Не вызывает сомнения тот факт, что развитие АГ обусловлено сложным взаимодействием, как внутренних (генетических, метаболических), так и внешних (социальных, экологических) факторов. К наиболее важным системам, вовлеченным в регуляцию уровня АД, относят периферическую и/или центральную адренергическую, гормональную, сосудистую системы (Маколкин В.И. с соавт., 2002; Гогин Е.Е., 2003; Судаков К.В., 2003; Fabruetal Z., 1997 и др.).

Признавая многофакторность формирования АГ, нельзя игнорировать и влияние неблагоприятных социально-экологических факторов, сопровождающихся ростом психогенных воздействий (Остоумова О.Д. с соавт, 2002). Необходимо отметить, что устойчивость организма к воз-

действиям внешней среды обеспечивает взаимодействие нервной, иммунной, эндокринной систем, которые работают как единый структурно-функциональный блок. При повреждении хотя бы одного звена единой нейроиммуноэндокринной системы происходит нарушение саморегулирования всех трех ее компонентов с развитием синдрома дезадаптации (Абрамов В.В., Абрамова Т.Я., 1996; Крыжановский Г.Н., 1997). В связи с чем, можно предположить и развитие дезрегуляции иммунных процессов у детей с АГ. Тем более что в последние годы появилась единичные сообщения, свидетельствующие об изменениях в иммунном гомеостазе у больных АГ. Так, Ю.А. Николаевым, Н.Н. Маянской с со-авт. (2004) при АГ установлено снижение функциональной активности нейтрофилов и ее зависимость от степени выраженности заболевания.

Широкая распространенность АГ требует дальнейшего изучения, как причин ее возникновения, так и факторов, предопределяющих ее появление. Среди факторов повышенного риска развития АГ особое внимание многие авторы обращают на генетические аспекты (Чистяков ДА, Тара-куловР.И., 1999; МаркельАЛ. с соавт., 2002; Бойцов С.А., 2002; Пузы-рев В.П., 2003; БаироваТ.А., Бимбаев А.Б.-Ж., 2004 и др.). Известно, что в патогенезе гипертонической болезни может участвовать целый ряд генов, регулирующих ключевые позиции в патогенетическом механизме дебюта и эволюции АГ. Вместе с тем точная модель наследования АГ до настоящего времени не установлена. Среди генетических маркеров значительный интерес представляют лейкоцитарные антигены человека (HLA) (Хаитов P.M., Полянская И.С., Алексеев Л.П., 1990; Ровда Ю.И. с соавт., 2002). В литературе имеются немногочисленные и разноречивые сведения, касающиеся особенностей распределения HLA-антигенов при ГБ.

Все вышеизложенное свидетельствует о том, что проблема выяснения роли нарушений иммунологической реактивности организма, особенностей распределения антигенов гистосовместимости в патогенезе АГ, разработка патогенетически обоснованных методов лечения и профилактики АГ является актуальной и требует дальнейшего изучения.

В целом это и определило основную цель работы:

Исследование состояния иммунологическойреактивности организма и особенностейраспределения антигенов гистосовместимостиу детей с артериальной гипертензией.

Для достижения указанной цели последовательно решались следующие основные задачи:

1. Выявить возможные нарушения в иммунном гомеостазе у детей с АГ.

2. Провести сравнительную оценку иммунного статуса детей с эссенциальной и симптоматической АГ.

3. Оценить особенности состояния иммунологической реактивности организма детей с синдромом повышенного уровня АД.

4. Изучить популяционные особенности распределения ИЬЛ-ан-тигенов у здоровых детей, проживающих в Восточной Сибири.

5. Изучить закономерности проявления ассоциативных связей между ИЬЛ-антигенами и развитием АГ у детей.

6. Разработать рекомендации по профилактике и коррекции АГ у детей и подростков на этапах ее развития.

Научная новизна

Впервые установлено, что развитие АГ у детей, проживающих в Восточно-Сибирском регионе, сопровождается нарушением иммунологической реактивности организма, характеризующейся формированием состояния иммуносупрессии.

Выяснено, что у детей с эссенциальной АГ (ЭАГ) обнаружены однонаправленные, но более выраженные изменения иммунологических показателей, по сравнению с аналогичными у детей с симптоматической АГ (САГ).

Новыми являются данные о том, что у детей с синдромом повышенного уровня АД выявлено напряжение защитных иммунных механизмов, в основе которого лежит активация гуморальных факторов защиты и снижение функциональной активности фагоцитирующих нейтрофилов.

Приоритетными являются сведения, доказывающие наличие в популяции детей русской национальности ИЬЛ генетических маркеров I класса, определяющих риск развития АГ.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в том, что на основе анализа закономерностей изменений иммунного статуса у детей с АГ и детей с синдромом повышенного уровня АД, определена роль нарушений иммунореактивности организма в патогенезе заболевания. Обосновано наличие ассоциативной связи между НЬЛ антигенами и развитием АГ у детей. Выявленные популяционные особенности распределения ИЬЛ-антигенов у детей в Восточно-Сибирском регионе позволят обоснованно формировать «группы риска» в отношении отдельных заболеваний. Установленные показатели иммунного статуса у здоровых детей могут быть оценочными, донозологичес-кими, и использованы при проведении детской диспансеризации. Результаты проведенных исследований позволили обосновать необходимость всестороннего подхода к лечению АГ, включая индивидуальную иммунокоррекцию, что позволит комплексно подходить к различным проявлениям этого заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие АГ у детей сопровождается нарушением иммунологической реактивности организма, характеризующейся развитием состояния гипосупрессии (снижение количества Т-супрессоров, Т-хел-

перов, натуральных киллеров, дисбалансом иммунорегуляторных субпопуляций). У детей с ЭАГ установлены более выраженные изменения показателей, по сравнению с таковыми у детей с САГ.

2. Выявленные изменения в иммунном гомеостазе у детей с синдромом повышенного уровня АД, в основе которых лежит активация гуморальных факторов защиты (возрастания IgA в сыворотке крови) и снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, свидетельствуют о напряжении защитных иммунных механизмов.

3. В развитии АГ у детей важную роль играет также наличие ассоциативной связи между антигенами системы HLA и формированием заболевания. В фенотипе детей, страдающих АГ, достоверно чаще обнаружены антигены HLA-A26, HLA-B61 и достоверно реже HLA-B7, по сравнению со здоровыми детьми.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на:

- I Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2004);

- II Всероссийской научно-практической конференции «Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2004);

- II Всероссийской научно-практической конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004);

- Российском научном форуме «Кардиология-2004» (Москва, 2004);

- III Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004);

- VII научной конференции НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы клинической генетики» (Томск, 2004);

- Всероссийском конгрессе «Человек и здоровье» (Иркутск, 2004);

- X Конгрессе педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, 2005).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Работа содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждение, выводы, список цитируемой литературы. Работа изложена на 121 странице машинописного текста, содержит 12 таблиц, 7 рисунков. Перечень используемой литературы содержит 162 источника, в том числе 104 отечественных и 58 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика обследованных детей

Для решения поставленных в работе задач проведено обследование 219 детей, проживающих в Восточной Сибири. В соответствии с основными задачами сформированы группы обследуемых детей.

Первая группа - 47 детей русской национальности (33 мальчика и 14 девочек) в возрасте от 12 до 17 лет, страдающих АГ. Учитывая, что ГБ не однородное заболевание, а, скорее всего, целая группа синдро-мосходных состояний, объединенных общим признаком повышенного уровня АД, нами проведена тщательная рандомизация групп обследуемых детей. При этом учитывали национальность, место жительства, возраст, форму проявления патологии. Критерием отбора являлось также отсутствие острых и сопутствующих хронических процессов. Все дети находились на стационарном обследовании и лечении в клинике ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН. Диагноз АГ устанавливали на основании данных анамнеза, объективного статуса с использованием современных методов функционального исследования (ЭКГ, ЭХО КГ, суточное мониторирование уровня АД, допплеркардиография, УЗИ почек и надпочечников). Всем детям проводили клинико-биохимическое, иммунологическое и иммуногенетическое обследование.

У 33 пациентов (70,2 %) установлена САГ и у 14 (29,8 %) - ЭАГ. В группу с САГ включены дети с гипоталамическим синдромом - 17 (51,5 %) и микроаденомой гипофиза - 16 (48,5 %). Диагноз ЭАГ верифицировали методом исключения заболеваний и состояний, которые могли обусловить вторичное повышение уровня АД в соответствии с классификацией заболеваний, составленной В.В.Долгих, Л.И. Колесниковой (1999), на основании собственных исследований и доступных источников отечественной и зарубежной литературы.

По данным анамнеза большинство детей — 35 (74,5 %) — имели отягощенную наследственность.

Вторая группа - 57 детей (28 мальчиков и 27 девочек) в возрасте от 5 до 10 лет (средний возраст 7,12 ± 0,14), у которых случайно при медицинском осмотре выявлено повышенное АД, соответствующее уровню 90-95 перцентильных коридоров. В этот период они не получали никакого медикаментозного лечения. Повышенное САД определено у 41 ребенка (71,9 %), повышенное ДАД - у 16 детей (28,1 %). Следует отметить, что ни в одном случае не обнаружено одновременного повышения как САД, так и ДАД. При этом в 29 (16,8 %) случаях уровень САД и в 13 (22,8 %) случаях уровень ДАД соответствовал 95 и более перцентильному коридору.

Изучение изменений иммунореактивности у детей сформированной группы обусловлено тем фактором, что в дебюте заболевания исходные показатели САД и ДАД (наряду с другими факторами) имеют

прогностическое значение в отношении будущего уровня АД. В связи с чем, у этих детей довольно велика вероятность того, что, повзрослев, они будут страдать АГ. (Долгих В.В., Колесникова Л.И., 1999; Ров-да Ю.И., Ровда Т.С, 2002; Щатакад I., 1апёоуа Я., 1987 и др.).

Третья группа - группа сравнения (115 детей).

Полученные данные иммунологического обследования детей с АГ сравнивали с аналогичными показателями у детей контрольной группы (51 ребенок). В эту группу включены практически здоровые дети, сопоставимые по полу, возрасту, здоровые на момент обследования, с отсутствием в анамнезе каких либо хронических заболеваний.

Результаты иммуногенетических исследований сравнивали с распределением ИЬА-антигенов у детей (84 ребенка) русской национальности, родители которых также проживали в Восточной Сибири.

Методы исследования

Иммунологическое обследование проводили при поступлении ребенка в стационар до лечения. Оценка иммунного статуса включала определение количества лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов. Количество субпопуляций лимфоцитов определяли методом непрямой поверхностной иммунофлюорисценции с использованием моноклональных антител производства «МедБиоСпектр» (Москва). А именно, ИК090 (СБ3+) - маркеры зрелых Т-лимфоцитов, ИКО86 (СБ4+) - маркеры Т-хелперов-индукторов, ИКО31 (СБ8+) - маркеры Т-супрессоров и цитотоксических клеток, ИКО116 (СБ16+) - маркеры КК-клеток, моноцитов, гранулоци-тов, ИК0120 (СБ20+) - маркеры В-клеток. Гуморальный иммунитет оценивали путем определения в сыворотке крови детей иммуноглобулинов основных классов (IgA, IgM, ^в) методом твердофазного иммунофер-ментного анализа. При этом использовали наборы производства ЗАО «Век-тор-Бест» (Новосибирск). Анализировали процент и абсолютное число ней-трофилов, фагоцитирующих частицы латекса, рассчитывали фагоцитарный индекс и фагоцитарную активность крови. Метаболическую активность нейтрофилов оценивали с помощью спонтанного и индуцированного теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест).

ИЬА-фенотип по антигенам локусов А и В устанавливали в стандартном микролимфоцитотоксическом тесте на панели антисывороток Республиканского центра иммунологического титрования тканей (Санкт-Петербург). При этом, использовали 70 Н1А антисывороток к 17 ИЬА антигенам локуса А: А|, А2, А3, А^, А|0, Ац, А23, А24, Ау, А2(;, А28, А2^, А3(), А31, А32, А33, А34 и 29 антигенов Н1А - локуса В: В5, В;, В8, В12, В13, В14, В15, В16,

®17> ®18» ®19> ®21» ®22> ®27> ®35' ^39 ^40' ®41> ^44> ®45> ^48' ®49> ®51> ®53' ^55'

В59, В60, В61, В62. Наличие ассоциаций антигенов Н1А с заболеванием устанавливали по величине относительного риска (ЯЯ). Для выявления силы ассоциаций использовали показатель величины этиологической фракции

(EF), указывающей, какой из ассоциированных с заболеванием антигенов имеет наибольшую силу ассоциации, обусловленную неравновесным сцеплением между генами предрасположенности к заболеванию и маркерам HLA При сравнении распределения HLA-антигенов в выборках здоровых детей и больных использовали критерий х с поправкой по Йетсу. При невозможности использовать критерий х2, если значение одного из признаков было менее пяти, использовали точный метод Фишера (Певницкий Л А, 1987; Хаитов P.M., 1990; Коненков В.И., 1999; Зарецкая Ю.М., 2002).

Полученные данные были подвергнуты статистической обработке, включающей вычисление средних арифметических (А/), средних квадратичных ошибок средних арифметических (т) и стандартных отклонений. Степень различий определяли с помощью критерия Стью-дента. Расчеты проводились с помощью программы BIOSTAT.EXE.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Состояние иммунологической реактивности у детей

с артериальной гипертензией

Анализируя показатели состояния клеточных и гуморальных механизмов защиты у детей больных АГ, установлено выраженное снижение иммунореактивности организма (табл. 1).

Так, у детей с АГ oтмечено снижение общего количества лимфоцитов до 38,1 ± 1,8 % (в контроле 44,4 ± 1,7 %; Р< 0,05). При этом показатель среднего значения количества нейтрофилов в периферической крови возрастает до 50,6 ± 1,6 % (в контроле 42,07 ± 1,5 %; Р< 0,05). Данные фенотипирования субпопуляций циркулирующих лимфоцитов свидетельствуют о достоверном снижении абсолютного количества Т-лимфоцитов (0,71 ± 0,05 х 109/л против 1,32 ± 0,1 х 109/л в контроле). При этом отмечается явная недостаточность клеток с цитотоксически-ми функциями — Т-супрессоров и натуральных киллеров — основных эффекторов клеточной защиты. Результатом чего является нарушение соотношения иммунорегуляторных субпопуляций (ТхДс). Количество В-лимфоцитов достоверно не изменялось. В то же время иммуносуп-рессия затрагивает и гуморальные механизмы защиты. Об этом можно судить по выраженной тенденции к снижению уровня IgM в сыворотке крови детей больных АГ.

Учитывая многочисленные трудности в раскрытии механизмов, ответственных за развитие ЭАГ, обусловленной многообразием систем, вовлеченных в регуляцию уровня АД, представляло определенный интерес дать сравнительную оценку изменений в иммунной системе у детей с ЭАГ и САГ.

Таблица 1

Изменения показателей иммунного статусау детей с артериальной гипертензией

Наименование показателей Ед. изм. Практически здоровые дети Дети с АГ

Лейкоциты 109/л 7,24 ±0,3 6,15 ±0,27

Лимфоциты % 44,4 ±1,7 38,1 ±1,8*

Базофилы % 0,82 ±0,08 0,46 ±0,15

Эозинофилы % 3,34 ±0,7 2,38 ±0,31

Нейтрофилы % 42,07 + 1,5 50,6 ±1,6*

Моноциты % 6,2 ±0,3 6,1 ±0,6

Т-лимфоциты зрелые (CD3+) 109/л 1,32 ±0,10 0,71 ±0,05*

Т-хелперы-индукторы (CD4+) 109/л 1,04 ±0,11 0,73 ± 0,08*

Т-супрессоры-цитотоксические(С08+) % 27,4 ±1,4 20,0 ±1,3*

109/л 1,00 ±0,1 0,58 ±0,14

Натуральные киллеры (NK CD16+) % 19,5 ±1,4 15,3 ±0,9

109/л 0,90 ±0,13 0,86 ±0,12

В-лимфоциты (CD20+) % 18,6 ±1,4 19,2 ±0,8

109/л 0,86 ±0,12 0,60 ±0,1

Иммунорегуляторный индекс (Тх/Тс) ед 1,15 ± 0,1 1,6 ±0,16*

^ г/л 0,74 ±0,14 0,77 + 0,28

igM г/л 1,3 ±0,2 0,87 ±0,11

igG г/л 7,5 ±1,04 7,46 ± 0,44

Фагоцитирующие нейтрофилы % 42,19 ±2,1 40,8 ±2,7

10а/л 1,34 ± 0,11 1,25 ±0,17

Фагоцитарный индекс ед 3,7 ±0,2 3,47 ± 0,26

ФАК 109/л 5,3 ±0,5 4,79 ±0,88

НСТ-тест спонтанный % 28,2 ±2,2 27,8 ±3,5

НСТ-тест индуцированный % 30,9 ±2,7 29,2 ±2,9

Примечание: * - различия достоверны при р ¿0,05-0,01.

В результате исследований у детей с ЭАГ и САГ выявлены однонаправленные изменения показателей состояния клеточных механизмов защиты, характеризующиеся снижением количества Т-лимфоцитов-супрес-соров, естественных киллеров, нарушением соотношения иммунорегуля-торных субпопуляций, по сравнению с практически здоровыми детьми.

Вместе с тем, у детей с ЭАГ отмечены достоверно высокие значения показателя Т-хелперов по сравнению с аналогичным показателем у детей с САГ (35,29 ± 3,08 % и 27,35 ± 1,40 % соответственно; Р< 0,05). При этом абсолютное количество Т-супрессоров имело ярко выраженную тенденцию к снижению (0,44 ± 0,10 х 109/л и 0,65 + 0,08 х 109/л; 1= 1,62). В результате чего иммунорегуляторный индекс (Тх/Тс) составил 2,1 ± 0,56 против 1,48 ± 0,07 (в контроле - 1,15 ± 0,1). Отмечено и более выраженное снижение абсолютного количества натуральных киллеров - основных эффекторов протективного иммунитета у детей с ЭАГ по сравнению с САГ (0,94 ± 0,16 х 109/л и 0,72 ± 0,27 х 109/л соответственно). Что касается фагоцитарного звена иммунитета, то у детей с ЭАГ отмечена ярко выраженная тенденция к увеличению количества

фагоцитирующих нейтрофилов. Параллельно отмечалось снижение фагоцитарной активности крови и нарастание избыточной продукции супероксидного аниона - О-2, установленные в НСТ-тесте.

Таким образом, развитие АГ у детей сопровождается нарушением иммунореактивности организма, характеризующейся снижением количества Т-супрессоров, Т-хелперов, натуральных киллеров, дисбалансом иммунорегуляторных субпопуляций, снижением уровня ^М в сыворотке крови. При этом у детей с ЭАГ отмечены более выраженные изменения показателей, в основном за счет нарушения соотношения иммунорегуляторных субпопуляций (возрастания Т-хелперов и снижения Т-супрессоров), по сравнению с таковыми у детей с САГ.

Гипертония начинается как функциональное расстройство и лишь затем перерастает в болезнь, не склонную к самоизлечению. Обсуждая критерии здоровья, следует понимать, что между двумя крайними понятиями «здоровый» и «больной» есть промежуточное состояние. Все чаще в педиатрии и клинической физиологии применяется термин «пограничные состояния» (Гогин Е.Е., 2002, 2003). В этой связи, на наш взгляд, важным являлось проанализировать состояние иммунологической реактивности организма детей, у которых в ходе медицинского осмотра выявлено повышенное АД.

В результате исследований установлено, что большинство показателей клеточного иммунитета у здоровых детей и детей, которых можно отнести в «группу риска» развития АГ, достоверно не различались. Вместе с тем следует отметить достоверное снижение абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов до 0,99 ± 0,1 х 109/л (1,32 ± 0,1 х 109/л в контроле). У детей с синдромом повышенного уровня АД в то же время мы наблюдали значительную стимуляцию синтеза 1&Л Концентрация 1&Л в сыворотке крови детей с повышенным АД составила 1,23 ±0,2 г/л против 0,74 ± 0,14 г/л в контроле (Р< 0,05). Данный факт можно интерпретировать как активацию гуморальных факторов иммунной защиты, которая в последующем (при длительном воздействии неблагоприятных эндогенных и экзогенных факторов) может привести к снижению содержания в крови 1&Л Кроме того, у этих детей выявлено увеличение количества фагоцитирующих нейтрофилов, в то время как фагоцитарная активность их падает. Что, по-видимому, следует расценивать как компенсаторную реакцию вследствие функциональной их неполноценности.

При сопоставлении показателей иммунного статуса у детей больных АГ и детей с синдромом повышенного уровня АД показано, что у детей с АГ более выражено снижение в крови абсолютного количества Т-лим-фоцитов, за счет Т-лимфоцитов-хелперов и Т-лимфоцитов-супрессоров, снижение натуральных киллеров и уровня ^М в сыворотке крови (рис. 1).

Результаты проведенных исследований позволяют заключить, что у детей с синдромом повышенного уровня АД выявлено напряжение

защитных иммунных механизмов. Вполне понятно, что последствиями сокращения резервных возможностей регуляции иммунных механизмов защиты может быть развитие заболеваний различной природы. По-видимому, есть основания полагать, что наряду с клиническими и функциональными характеристиками критериев риска развития АГ у ребенка могут служить и иммунологические показатели.

Рис.1. Изменения некоторых показателей иммунного статуса у детей с синдромом повышенного уровня АД и больных АГ Примечание: ° - различия достоверны по сравнению с детьми с синдромом повышенного АД; * - различия достоверны по сравнению с контролем.

Таким образом, выявленные нарушения в иммунном гомеостазе у детей с АГ, могут играть определенную роль в развитии заболевания и оказывать влияние на ее течение. Поэтому, с нашей точки зрения, индивидуальная иммунокоррекция у детей больных АГ позволит повысить эффективность лечения. Разработка всестороннего подхода к лечению АГ весьма перспективна для современной медицины. Она позволит патогенетически объяснить и обосновать меры профилактики, комплексно подходить к различным проявлениям этого заболевания.

Особенности распределения антигенов

гистосовместимости у детей с артериальной гипертензией

В.И. Коненков (1999), обобщая многочисленные результаты исследований, подчеркивает, что, учитывая высокую степень ассоциированности целого ряда болезней человека с генами ИЬА-комплекса и высокую прогностическую значимость тканевого типирования, можно было бы рекомендовать проведение этого лабораторного теста в первые дни жизни человека в родильном доме. Ввиду того, что генетические параметры остаются неизменными на протяжении всей жизни пациента, уже с этого момента родители могли бы получить прогноз предрасположенности ребенка к развитию многих серьезных заболеваний и соответственно проводить зачастую несложные, но действенные профилактические мероприятия. В данном случае мы имеем дело с генетическими факторами предрасположенности человека к формированию болезни, для реализации которой необходимо участие средовых разрешающих факторов. Среди основных факторов, определяющих «средние показатели» иммунного статуса, характерные для отдельных этнических групп населения, значительная роль принадлежит особенностям распределения аллелей системы ИЬА, осуществляющей генетический контроль иммунной системы человека и контролирующей иммунный гомеостаз человека.

Для изучения закономерностей проявления ассоциативных связей между ИЬА - антигенами и развитием АГ у детей необходимым являлось получение собственного контроля для правильной интерпретации полученных данных по распределению ИЬА-антигенов у детей больных АГ, проживающих в Восточной Сибири.

Анализ распределения ИЬА-А, В-антигенов показал, что из 42 изучаемых антигенов у обследуемых детей в фенотипе обнаружены 33 антигена. Наиболее часто встречающимся антигеном серии НЬА-А в популяции детей Восточной Сибири является антиген ИЬА-А^ который выявлен у 46,4 % обследованных. Антигены ИЬА-А,, ИЬА-А,, ИЬА-А10, Н1Л-А11, ИЬА-А^, ИЬА-А,0 встречались с частотой от 9,5 % до 23,8 %. Из антигенов серии ИЬА-Б наиболее часто определяли антигены ИЬА-В7 (29,8 %), ИЬА-Б12 (15,4 %), ИЬА-Б16 (15,4 %), ИЬА-Б35 (16,8 %).

Анализируя полученные материалы по изучению распределения ИЬЛ-А, В антигенов у детей русской национальности, проживающих в регионе Восточной Сибири, и данные по частоте встречаемости этих же антигенов, полученные в других регионах (Коненков В.И., 1999; Зарецкая Ю.М., 2002), можно заключить, что процент встречаемости большинства ИЬЛ-Л, В антигенов у обследуемых нами лиц согласуется с данными по выборкам лиц русской национальности, проживающими в Западной Сибири и Европейском регионе. Исключение составляет антиген ИЬЛ-Л], который по нашим данным в фенотипе у детей встречается значительно реже (7,1 %). Фенотипическая частота встречаемости этого антигена у жителей Западной Сибири составила 22,35 %, в Европейском регионе - 23,00 %. Следует отметить, что ИЬЛ-Л! считается европеоидным геном. Появление гена ИЬЛ-А, в Европе связывают с древней миграцией сюда индоевропейцев (Фе-фелова В.В., 2002). Практически во всех европеоидных популяциях этот ген встречается с высокой частотой. В монголоидных популяциях, в этногенезе которых не принимали участие европеоиды, ген ИЬЛ-Л1 не встречается или его частота крайне низкая. Кроме того, закономерным является тот факт, что у обследованных детей реже определяли и ИЛ-Л? антиген, который часто наследуется вместе с геном ИЬЛ-Л1 из-за неравновесного сцепления между этими генами. У русских, как и у других европеоидов, выявляется высокая частота гена ИЬЛ-Б8.

Таким образом, результаты проведенных исследований позволили установить ИЬЛ-Л, В генетический профиль детей и выявить отличительные особенности распределения ИЬЛ-антигенов у детей Восточно-Сибирской популяции в сравнении с лицами, проживающими в других регионах. На наш взгляд, полученные результаты имеют важное, приоритетное значение, так как данные о распределении ИЬЛ-антиге-нов являются основой для определения «групп риска» к отдельным заболеваниям у детей Восточно-Сибирского региона.

Развитие представлений о патогенезе АГ показало, что она обусловлена двумя группами факторов. Первая группа — это воздействия внешней среды. За последнее десятилетие эти факторы достаточно хорошо изучены. Другая группа - конституциональные факторы, которые менее изучены и в последние годы привлекают к себе все большее внимание. Это связано с тем, что только к концу XX века были разработаны надежные молекулярные технологии, с помощью которых возможна идентификация основных генов, вовлеченных в патогенез ЭАГ. Однако для клинической практики значительный интерес представляют не столько типы наследования того или иного признака, сколько соотносительная роль наследственных и средовых факторов в генезе их развития (Ша-рандак А.П., Королев А.П., Дворянчикова Ж.Ю. и др., 2002). Среди генетических маркеров, применяемых в последние годы при изучении ряда как «иммунозависимых» заболеваний, так и заболеваний, для которых

роль иммунологического компонента не считается превалирующей или вообще доказанной, по-прежнему, значительный интерес представляют антигены системы ИЬА. Антигены этой системы представляют собой сравнительно легко определяемые генетические маркеры, а полиморфизм системы отражает многообразие возможных комбинаций, встречающихся в человеческой популяции (Хаитов Р.М., Полянская И.С., Алексеев Л.П., 1990). До настоящего времени роль иммуногенетических факторов в фенотипической изменчивости АД у детей, проживающих в Восточно-Сибирском регионе, не изучалась. В связи с этим задачей данного исследования явилось изучение особенностей распределения ИЬА-ан-тигенов I класса у детей с АГ, проживающих в Восточной Сибири.

Группы обследованных детей были сформированы с учетом национальности, места жительства, форм проявления патологии. Из анализа были исключены дети, имеющие какие-либо сопутствующие заболевания. После уточнения диагноза пациентам проводили ИЬА-типирование.

Опубликованные в последние годы сведения о распределении ИЬА-антигенов у детей, страдающих АГ, в различных популяциях противоречивы. Результаты наших исследований по отдельным антигенам согласуются с одними авторами и не согласуются с другими.

Особенности распределения некоторых ИЬА-А, В антигенов в группе детей страдающих АГ в сравнении с популяционным контролем представлены в таблице 2.

При сопоставлении частоты встречаемости антигенов гистосовмести-мости у детей, больных АГ и здоровых детей установлены достоверные различия для антигена ИЬА-Б7. В фенотипе детей с АГ указанный антиген выявляли в 12,7 % случаев, в то время как у детей контрольной группы - в 29,8 %. При этом величина относительного риска имеет отрицательное значение, что, по-видимому, можно связать с его протективной ролью. Одновременно антиген ИЬА-Б61 у детей с АГ обнаруживали достоверно чаще, чем в группе здоровых детей (21,2 % против 3,7 % в контроле; р < 0,005). Отмечено и достоверное повышение частоты встречаемости ИЬА-А26 антигена у детей больных АГ по сравнению с контролем (10,6 % против 1,29 % соответственно;р < 0,05). Для этихже антигенов показан наиболее высокий относительный риск (Н1А-В61 - = 6,52, %2 =8,68; Н1А-А26 - ИЯ = 9,8, %2= 5,9; НЬА-В7~ Ш1 = 0,5, %2= 3,8) и наиболее сильная ассоциация Н1А-В61 (ЕР = 0,17), НЬА-А26 (ЕБ = 0,08). Кроме того, у детей с АГ достоверно реже определяли Н1А-гаплотипы: А2В7 и А3В7 по сравнению со здоровыми детьми. Обращает на себя внимание тот факт, что в группе детей с АГ в два раза чаще выявляли антиген ИЬА-Б15, чем в группе здоровых лиц (14,8 % против 7,1 % в контроле). Различия не носили достоверный характер, вместе с тем отдельные авторы за рубежом отмечают высокую степень связи АГ с указанным антигеном. А именно, в датской популяции, в популяции Испании и Франции, в Швеции в случаях злокачественной гипертензии,

наряду с другими выявляли антиген HLA-B15 (Gualde Т. et al., 1978; Otero M.L. et al., 1983; Fernander M. et al.,1991).

Итак, полученные результаты свидетельствуют о наличии в популяции детей русской национальности, проживающих в Восточно-Сибирском регионе, HLA-генетических маркеров, определяющих риск развития АГ. У детей, страдающих АГ, достоверно чаще в фенотипе встречались антигены HLA-A26, HLA-B61, чем у здоровых лиц, повышая риск развития заболевания у их обладателей. Полученные в настоящем исследовании данные о роли HLA-антигенов I класса свидетельствуют, что предрасположенность к АГ реализуется за счет механизмов, вовлекающих гены, сцепленные с генами HLA-системы.

Таблица 2

РаспределениенекоторыхНЬЛ-антигенов ( %) и величины относительногориска (ЯЖ)удетей с АГ

HLA-антигены Контроль (п = 84) Дети с АГ (п = 47) RR

А, 7,1 10,6 1,56

А 2 46,4 42,5 0.86

Аз 23,8 23,4 0,99

а9 15,4 12,7 0,83

А,о 13,1 12,7 1,001

А„ 19,0 14,8 0,77

а2< 9,5 8,5 0,93

Аи 1,2 10,6* 9,8

а28 7,1 6,3 0,9

Азо 10,7 8,5 0,82

ВТ ' , , ^ , „ 12,Г 0,5

В, 9,5 4,3 0,49

в,г 15,4 10,6 0,68

Bi3 7,1 4,2 0,66

в,5 7,1 14,8 1,87

В,в 15 10,6 0,68

Bl7 7,1 6,3 0,94

В(8 10,7 12,76 1,2

B2t 1,2 2,1 1,79

В27 7,1 10,6 1,56

В35 16,8 12,7 0,76

B« 4,7 2,1 0,56

В„ 3,7 21,2" 6,54

Примечание: * - различия достоверны по х2 с вероятностью Р < 0,05;

** - различия достоверны по х2 с вероятностью Р < 0,005.

Учитывая, что АГ является фенотипически разнородным заболеванием, и в основе отдельных форм АГ могут лежать разные генетические механизмы (Пузырев В.П., 2003), представляло определенный интерес исследовать особенности распределения HLA-антигенов у детей с различными вариантами течения АГ. Анализ распределения HLA-антигенов у детей с ЭАГ и САГ позволил установить некоторые осо-

бенности (рис. 2). У детей с ЭАГ и САГ частота встречаемости антигенов HLA-B15 и HLA-B61 достоверно не различалась. Это, по-видимому, может свидетельствовать об общности дефектов, лежащих в основе АГ любого генеза. Однако, это сходство не исключило различий по другим антигенам. Различия в частоте встречаемости антигенов у больных с ЭАГ и САГ касались антигенов HLA-A26 и HLA-B7. У детей с ЭАГ достоверно чаще в фенотипе выявляли антиген HLA-A26 и реже HLA-B7. Важно отметить также, что антиген HLA-B13 у детей с САГ не определен ни в одном случае (у детей контрольной группы - в 7,1 % случаев, х2= 3,8) в то время как у детей с ЭАГ в 14,2 % случаев.

В15 В13 В7 В61 А26

■ контроль ЕЗ ЭАГ □ САГ

Рис. 2. Частота встречаемости некоторых антигенов системы HLA, различающихся при ЭАГи САГ. Примечание: * - различия достоверны по сравнению с контролем, 0 - различия достоверны по сравнению с С/фГ

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о наличии в популяции детей русской национальности, проживающих в Восточной Сибири, HLA генетических маркеров I класса, определяющих риск развития АГ в целом (HLA-B61, HLA-B15), a также связанных с различными формами проявления патологии.

У детей с ЭАГ, маркерами предрасположенности к развитию заболевания может являться антиген HLA-A26, а антиген HLA-B7 - маркером резистентности. По-видимому, связь ЭАГ и САГ с определенными антигенами свидетельствует о наличии дополнительных дефектов, свойственных именно этой форме. Полученные данные в дальнейшем могут иметь значение в клинической практике для раннего прогноза развития заболевания, для формирования «групп риска» развития АГ у детей, а также помочь в дифференциальной диагностике первичной и симптоматической АГ.

Обнаруженные свидетельства в пользу существования ассоциированности генов HLA-комплекса с развитием патологического процесса предполагают необходимость поиска наследственно обусловленных

путей реализации АГ на уровне деятельности других систем организма, и открывающих в дальнейшем перспективу разработки новых подходов к лечению и профилактики АГ.

ВЫВОДЫ

1. Развитие АГ у детей сопровождается формированием состояния иммуносупрессии, характеризующегося снижением количества Т-лимфоцитов-супрессоров, Т-лимфоцитов-хелперов, натуральных киллеров, дисбалансом иммунорегуляторных субпопуляций.

2. Нарушения в иммунном гомеостазе у детей с ЭАГ более выражены, чем у детей с САГ, преимущественно за счет выраженных нарушений соотношения иммунорегуляторных субпопуляций (возрастания Т-хелперов и снижения Т-супрессоров).

3. Установленный факт сопряженности повышенного уровня АД у детей с АГ с выраженной иммуносупрессией позволяет считать, что эти показатели также должны учитываться при выборе индивидуальной, оптимальной тактики лечения.

4. В системе иммунорегуляции у детей с синдромом повышенного уровня АД выявлена активация гуморальных механизмов защиты (увеличение продукции и снижение функциональной активности фагоцитирующих нейтрофилов, что может свидетельствовать о напряжении иммунных механизмов защиты.

5. Результаты проведенных исследований позволили определить ИЬЛ-Л, В генетический профиль детей и выявить отличительные особенности распределения ИЬЛ-антигенов у детей Восточно-Сибирской популяции. Установлено, что антиген ИЬЛ-Л1 встречался реже по сравнению с европейскими регионами.

6. В фенотипе детей, страдающих АГ, чаще, по сравнению со здоровыми детьми, обнаружены антигены ИЬЛ-Л26, ИЬЛ-Б61 которые могут определять риск развития АГ в целом. И достоверно реже определяли ИЬЛ-гаплотипы: А^ и А^7 по сравнению со здоровыми детьми.

7. Установлены особенности распределения ИЬЛ антигенов в зависимости от формы проявления патологии. У детей с ЭАГ маркером предрасположенности может являться антиген ИЬЛ-Л26, а антиген ИЬЛ-В7 - маркером резистентности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У детей, страдающих АГ, наряду с другими методами клинико-лабораторного обследования, необходимо проводить комплексное иммунологическое обследование, результаты которого должны служить критериями для своевременного назначения коррегирующей терапии.

2. Основаниями для назначения иммунокоррекции являются недостаточность в Т-звене иммунной системы, сочетание недостаточнос-

ти и признаков гиперактивации в гуморальном звене и системе фагоцитирующих нейтрофилов.

3. Проведение коррегирующей терапии следует проводить под контролем иммуномониторинга, включающего оценку состояния всех звеньев иммунной системы.

4. При формировании «групп риска» развития АГ у детей должны учитываться и иммуногенетические признаки (наличие в фенотипе антигенов: HLA-B61, HLA-B15, HLA-A26).

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бодиенкова С. Г. Адаптационные возможности организма детей с артериальной гипертензией / С.Г. Бодиенкова, В.В. Долгих // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты: Матер. Всерос. конф., 5-7 октября. - Новосибирск, 2004. - С. 191-192.

2. Бодиенкова С.Г. Иммунный статус детей с повышенным артериальным давлением / С.Г. Бодиенкова, В.В. Долгих // Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения: Матер. II Всеросс. научн.-практ. конф., 7-8 октября 2004. -Ленинск-Кузнецкий, 2004. - С. 272-273.

3. Бодиенкова С.Г. Иммунологический профиль детей с артериальной гипертензией / С.Г. Бодиенкова, В.В. Долгих, Л.И. Колесникова // Молекулярная медицина и биобезопасность: Матер. I Междунар. конф., 26-28 октября, 2004. - М., 2004. - С. 38.

4. Долгих В.В. Роль измененного иммунного статуса у детей в формировании артериальной гипертензии / В.В. Долгих, С.Г. Бодиенкова // Матер. III Росс, контр, по патофизиологии. - М., 2004. — С. 98.

5. Долгих В.В. Иммуногенетические признаки артериальной гипертензии у детей / В.В. Долгих, С.Г. Бодиенкова, Т.В. Мандзяк, И.Б. Фоминых // Генетика человека и патология: Сб. науч. тр. под ред. В.П. Пузы-рева. - Томск, 2004. - Вып. 7. - С. 73-76.

6. Долгих В.В. Характеристика иммунного и иммуногенетического статусов у детей с артериальной гипертензией / В.В. Долгих, С.Г. Бодиенкова / / Кардиология-2004: Матер. Росс, научн. форума. - М., 2004. - С. 9.

7. Региональные показатели физического развития детей и подростков Иркутской области / В.В.Долгих, Н.И. Маторова, ЛЬ i - ., Н.В. Ефимова и др. // Методические рекомендации. — Иркутск, 2004. — 47 с.

Подписано в печать 23.04.2005. Бумага офсетная. Формат 60x84V^ Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 0,9

_Тираж 100 экз. Заказ № 068-05._

РИО НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел. 29-03-37. E-mail: arleon@rol.ru)

07 М^й 2ÖÖ5-

N

л -, î ч

Г', . • *

Ч >• F

Г ь? Г i

Актуальность проблемы

В последние годы отмечается рост распространенности синдрома повышенного уровня артериального' давления среди детей и подростков в Восточно-Сибирском регионе (В.В. Долгих, Л.И«. Колесникова, 1999). На фоне сложной демографической ситуации в России артериальная гипертензия является одной- из социально значимых проблем (А.А. Баранов, 1999; М.А. Школьникова, 2000; Ю.М. Белозеров, 2003; Е.Е. Гогин,2003).

Исходя из современных представлений о болезни и типовых патологических процессах считается, что болезнь является системной реакцией организма на действие этиологических факторов, которые обусловливают тяжесть и механизмы развития заболевания. Не вызывает сомнения тот факт, что- развитие АГ обусловлено сложным взаимодействием, как внутренних (генетических, метаболических), так ис внешних (социальных, экологических) факторов: К наиболее важным системам, вовлеченным в регуляцию уровня АД, относят периферическую и/или центральную- адренергическую, гормональную, сосудистую-системы (В.И. Маколкин с соавт., 2002; Е.Е. Гогин, 2003; К.В. Судаков,- 2003'; Z. Fabruetal, 1997 и др.).

Признавая многофакторность формирования АГ нельзя, игнорировать и влияние неблагоприятных ' социально-экологических факторов, сопровождающихся ростом психогенных воздействий (О.Д. Остоумова с соавт, 2002). Важно отметить, что устойчивость организма к воздействиям внешней среды обеспечивает взаимодействие нервной, иммунной, эндокринной систем, которые работают как единый структурно - функциональный блок. При повреждении хотя бы. одного звена единой нейроиммуноэндокринной системы происходит нарушение саморегулирования всех трех ее компонентов, с развитием синдрома дезадаптации (В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова, 1996; Г.Н. Крыжановский, 1997). В- связи с чем, можно предположить и развитие дезрегуляции иммунных процессов у детей с АГ. Тем более что в последние годы появилась единичные сообщения, свидетельствующие об изменениях в иммунном гомеостазе у больных АГ. Так, Ю:А. Николаевым, Н.Н. Маянской с соавт., (2004) при АГ установлено снижение функциональной4 активности нейтрофилов и ее зависимость от степени выраженности заболевания у взрослых на Севере.

Широкая распространенность АГ требует дальнейшего изучения, как причин» ее возникновения, так и факторов, предопределяющих ее появление. Среди факторов повышенного риска, развития АГ особое внимание многие авторы- обращают на- генетические аспекты (Д.А.Чистяков, Р.И. Таракулов, 1999; A.JI. Маркель с соавт., 2002; С.А. Бойцов, 2002; В.П. Пузырев, 2003; Т.А. Баирова, А.Б.-Ж. Бимбаев 2004; и др:). Известно; что в патогенезе гипертонической болезни, может участвовать целый ряд генов; регулирующих ключевые позиции в патогенетическом механизме дебюта и эволюции АГ. Вместе с тем- точная модель наследования АГ до настоящего времени не установлена. Среди генетических маркеров значительный интерес представляют лейкоцитарные антигены' человека (НЕA) (P.M. Хаитов, И.С. Полянская, Л.П. Алексеев, 1990; Ю.И. Ровда с соавт., 2002). В литературе имеются немногочисленные и разноречивые сведения, касающиеся особенностей распределения HLA-антигенов при ГБ.

Все вышеизложенное свидетельствует о том, что проблема выяснения роли нарушений иммунологической реактивности организма, особенностей распределения антигенов- гистосовместимости в патогенезе АГ, разработка патогенетически обоснованных методов лечения и профилактики АГ является актуальной и требует дальнейшего изучения.

В целом это и определило основную цель работы - исследование состояния иммунологической реактивности организма и особенностей распределения антигенов гистосовместимости у детей с артериальной гипертензией.

Для достижения указанной цели последовательно решались следующие основные задачи:

1. Выявить возможные нарушения в иммунном гомеостазе у детей с артериальной гипертензией.

2. Провести сравнительную оценку иммунного статуса- детей с эссенциальной и симптоматической артериальной гипертензией.

3. Оценить особенности состояния иммунологической реактивности организма детей с синдромом повышенного уровня артериального давления.

4. Изучить популяционные особенности' распределения HLA-антигенов у здоровых детей, проживающих в условиях Восточной Сибири.

5. Изучить закономерности проявления ассоциативных связей между HLA-антигенами и развитием артериальной гипертензии у детей.

Научная новизна. Впервые установлено, что развитие АГ у детей, проживающих в Восточно-Сибирском регионе, сопровождается нарушением иммунологической реактивности организма, характеризующейся формированием состояния иммуносупрессии.

Выяснено, что у детей с эссенциальной АГ (ЭАГ) обнаружены, однонаправленные, но» более выраженные изменения иммунологических показателей, по сравнению с аналогичными у детей с симптоматической" АГ (САГ). '

Новыми являются данные о том, что у детей с синдромом повышенного уровня АД выявлено напряжение* защитных иммунных механизмов, в основе которого лежит активация гуморальных факторов защиты и снижение функциональной активности фагоцитирующих нейтрофилов.

Приоритетными являются сведения, доказывающие наличие в популяции детей русской национальности, проживающих в Восточной Сибири, НЕА генетических маркеров I класса, определяющих риск развития АГ.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в том, что на основе анализа закономерностей изменений иммунного статуса у детей с АГ и детей с синдромом повышенного уровня АД, определена роль нарушений иммунореактивности организма в патогенезе заболевания. Обосновано наличие ассоциативной связи между HLA. антигенами и развитием АГ у детей. Выявленные популяционные особенности распределения HLA-антигенов, у детей в Восточно-Сибирском регионе позволят обоснованно формировать "группы риска" в отношении отдельных заболеваний. Установленные показатели иммунного статуса у здоровых детей могут быть оценочными, донозологическими и использованы при проведении детской диспансеризации. Результаты проведенных исследований позволили обосновать необходимость всестороннего подхода к лечению АГ, включая индивидуальную иммунокоррекцию, что позволит комплексно подходить к различным проявлениям этого заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие АГ у детей сопровождается нарушением иммунологической реактивности организма, характеризующейся развитием состояния гипосупрессии (снижение количества Т-супрессоров, Т-хелперов, натуральных киллеров, дисбалансом иммунорегуляторных субпопуляций). У детей с ЭАГ установлены более выраженные изменения показателей, по сравнению с таковыми у детей с САГ.

2. Выявленные изменения в иммунном гомеостазе у детей с синдромом повышенного уровня АД, в основе которых лежит активация гуморальных факторов защиты (возрастания IgA в сыворотке крови) и снижение фагоцитарной активности, нейтрофилов, свидетельствуют о напряжении защитных иммунных механизмов.

3. В развитии АГ у детей важную роль играет также наличие ассоциативной связи между антигенами системы HLA и формированием заболевания. В фенотипе детей, страдающих АГ, достоверно чаще обнаружены антигены HLA-А26, HLA-Вб! и достоверно реже HLA-B7, по сравнению со здоровыми детьми.

Апробация работы. Материалы диссертации* представлены- и обсуждены на:

• I Международной конференции. Молекулярная медицина и биобезопасность (Москва, 2004).

• IF Всероссийской научно-практической конференции: Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения (г. Ленинск - Кузнецкий, 2004).

• II Всероссийской научно-практической; конференции; Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты (Новосибирск, 2004).

• Российском научном форуме. Кардиология-2004 (Москва, 2004).

• III Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004).

• VII научной: конференции НИИ медицинской:: генетики ТНЦ СО РАМН "Актуальные проблемы клинической генетики (Томск, 2004).

• Всероссийском конгрессе «Человек и здоровье» (Иркутск, 2004).

• X: Конгрессе, педиатров России. «Пути, повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, 2005).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ и 1 методические рекомендации.

Объем и структура диссертации. Работа содержит. введение, обзор литературы,, описание материалов и методов исследования, результатов собственных исследований;, и их обсуждение, выводы, список цитируемой литературы. Работа- изложена на 121 страницах машинописного текста, содержит 1-2 таблиц, 7 рисунков. Перечень,используемой литературы содержит 162 источника, в том числе 104 отечественных и 58 «иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Развитие АГ у детей сопровождается формированием состояния иммуносупрессии, характеризующегося снижением количества Т-лимфоцитов-супрессоров, Т-лимфоцитов-хелперов, натуральных киллеров, дисбалансом иммунорегуляторных субпопуляций.

2. Нарушения в иммунном гомеостазе у детей с ЭАГ более выражены, чем у детей с САГ, преимущественно за счет нарушений соотношения иммунорегуляторных субпопуляций (возрастание Т-хелперов и снижение Т-супрессоров).

3. Установленный факт сопряженности повышенного уровня АД у детей с АГ с выраженной иммуносупрессией позволяет считать, что эти показатели также должны учитываться при выборе индивидуальной, оптимальной тактики лечения.

4. В системе иммунорегуляции у детей с синдромом повышенного уровня АД выявлена активация гуморальных механизмов защиты (увеличение продукции IgA) и снижение функциональной активности фагоцитирующих нейтрофилов, что может свидетельствовать о напряжении иммунных механизмов защиты.

5. Результаты проведенных исследований позволили определить HLA-A, В генетический профиль детей и выявить отличительные особенности распределения HLA- антигенов у детей Восточно-Сибирской популяции. Установлено, что антиген HLA-Ai встречался реже по сравнению с европейскими регионами.

6. В фенотипе детей, страдающих АГ, чаще, по сравнению со здоровыми детьми, обнаружены антигены HLA-A26, НЬА-Вб1 которые могут определять риск развития АГ в целом. И достоверно реже определяли HLA-гаплотипы: А2В7 и А3В7 по сравнению со здоровыми детьми.

7. Установлены особенности распределения HLA антигенов в зависимости от формы проявления патологии. У детей с ЭАГ маркером предрасположенности к развитию заболевания может являться антиген HLA- А26, а антиген HLA-B7 - маркером резистентности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У детей, страдающих АГ, наряду с другими методами клинико-лабораторного обследования, необходимо проводить комплексное иммунологическое обследование, результаты которого должны служить ем для своевременного назначения коррегирующей терапии.

2. Основаниями для назначения иммунокоррекции являются недостаточность в Т-звене иммунной системы, сочетание недостаточности и признаков гиперактивации в гуморальном звене и системе фагоцитирующих нейтрофилов.

3. Проведение коррегирующей терапии следует проводить под контролем иммуномониторинга, включающего оценку состояния всех звеньев иммунной системы.

4. При формировании «групп риска» развития АГ у детей должны учитываться и иммуногенетические признаки (наличие в фенотипе антигенов: HLA-B6i, HLA-B15, HLA-A26).