Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Иммунокоррекция в комплексном лечении лимфогранулематоза

• г- г. 1 М

/ U и *

/ШИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАКИЖ РСФСР

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ ИМ. ПРОФ. H.H. ПЕТРОВА

Hai правах цукопися УДК 615.37:616-006.442/443

ТОЛМАЧЕВА Наталья Александровна

ИММУКОКОРРЕКЦИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕИУИ лдаоГРАНУЛЕГШЮЗА

/ Специальность - 14.Od.14 - онкология /

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт - Петербург 1992

Работа ыгасшшна в Poctodckoi • ордена Дружба народов медицинском институте на каф-дре онкологии

Научные руководители: доктор медишшскгх наук профессор В.Н. Чирнов доктор медицинских наук' ■"'■ : старший научный сотрудник В.З. Зотова

Официальное оппоненты: кандидат медицинских наук ,

Л.П. МаЛинин доктор медицинских паук ' В Г. Морозов

Ведущее научное учреждение- Институт радиологии Академии медицинских наук СССР / г. Обнинск /

Запита лиссеоталии состоится "_ " 1992г,

в 14.СО часов на заседании Специализированного Совета К 074.33.01 ордан.а Трудового Красного Знамени НИИ онкологии.им. проф. H.H. Петрова Минздрава СССР / Санкт- Петербург, 139646, Пос. Песочный-2, ул. Ленин градская, 68/..

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан "._" 1991г. •

. Учений секретарь. Специализированного Совета доктор мегишккских наук . :■•'; В.В. Дьмяв

; 1 АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕШ

; л ] В последние годы значительно увеличилось число эаболева-

ТЗШу сопровоздавдихся нарушение« различ!шх звеньев системы им-цунитета, в большинстве случаев обусловленное угнетенней Т-кле-точного инцунитета. Это прежде всего относится к геиобдастозам и, в частности, к мтфощзанулеы&тозу (ЛИ!), в патогенезе которого, по современным представлениям, ведущее место отводится состоянии Т-звена иммунитета (Н.Г.Блохша и соавт., 1984; B.D.

. ВоПтенков к соавт., I984i Г.С.Неприна и соавт., 1984; Д.П.Сим-бирцсва и.соавт., 1985{ Е.Ф.Лушнков и соавт., 1986; Г.Д.Байсо-голов, 1987). Среди гемагосеркеи лицфогранулеиатоз по частота Случаев занимает второе несто после острого лейкоза и составляет 16,81 (Ii.il.Хохлова, 1977). При атоа, в отличие от злокачественных новообразований других локализаций, наиболее часто пора-■* каются дети, а такао лица в возрасте от 15 до 34 лет, что иие-ет болывоа социальное значение (В.НЛебедев, 1984; II.П.Напалков ;: и соабт., 1988).

Неснотря на значительные успехи клинической иеднциш, достигнутые при лечении ЛГИ начальных стадия, при лечении распространенных процессов, с поражением двух и более групп лимфатических узлов, иалкчиеи прогностически неблагоприятных симптоиов, остается иного нерешенных проблей: практически у всех больных в период хгашолучевой терапии возникают гематологические осложнения, почти у половины болышх в течение пяти лет посла противоопухолевого лечешш ошечшэтся рецидиви заболевания, у 26? появляется поздние лучевые повреждения тканей и органов (Б.П. Аяиевисоав?., 1984).

Существенным недостатком химиолучевой терапии является кн-цунодепрессивный эффект, который обусловливает увеличение час-

развития инфекциоших и вирусных осложнений, а таккв повышает риск возникновения второй опухоли у больных, излеченных от ЛШ (Н.Ф.Васигова и соавт., 1987; С.В.Канаев и соавт., 1987).

В связи с этой большое внимание уделяется разработки и совершенствованию современных методов лечения злокачественных новообразований (В.И.Столяров и соавт., Б.А.Тршниа и соавт., 1989), поиску принципиально новых путей воздействия на опухолевый процесс.

Результаты многочисленных клинико-экспершенталыплх исследований убедительно доказываю®, что аффект лечения зависит не только от адекватно подобранной антибластошюй терапии, но и от иммунологической реактивности организма, а также динамики клеточного иммунитета в процессе лечения (Г.И.Дейчиан, 1984; З.Г. Кадагидза, 1984; Л.П.Сиыбирцева и соавт., 1285; Г.Д.Байсоголов, 1987; П.П.Филатов к соавт., 1987). Однако, существуйте методики хишюлучесого лечения (дистанционная телегашатерапил по радикальной программа в стаедарткых дозах в сочетают с многоцикловой полихиыиотералией по схене СОРР, СУРР и др.), не учитывают их воздействия на иммунологическую реактивность больных. Нарушения в нымунной системе, которые усугубляются антибластомной терапией, обусловливают частоту рецидивов, тякесть клинических проявлений заболевшшя, часто>у лучевых ослоинешШ.

Б связи с этим представляется целесообразным использование иымунопрепаратов с цель» коррекции иммунного статуса в динамике химиолучевой терапии ЛГИ.

Б последние годы накоплен целый ряд фактов, которые свидетельствуют о ведущей роли тицуса в нейрооццокринной регуляции юшунологических функций организма и формировании высокогетеро- • генной по своим свойствам и специфичности системы иымунокомпе-

* '. ' ; -.....- - -3-; V

тентны*" клеток (Р.П.Петров и соавт., 19£5-1990; В.П.Першш и соавт., л985| А.А.Яршчш, 1985; Е.А.Корпевэ \и соавт., 19861990; Б.Г.Йорозол, В.Х.Хавинсгн, 1987; Н.П.Лапалкоп и соавт., 1933; И.С.НикольсюМ, 1988). Анергия, снижение чиста и активности Т-лимфзцитов на ранних старшие заболевания свидетельствуют о заинтересованности тицуза в патогенезе ЛГМ, как центрального органа иммуногенеза (Н.Васильев, 1980; Е.Ф.Лушииков и соавт.,- 1986).

" В связи с этим представляется целесообразный изучение препаратов тицусй для реабилитации системы иицунитета у больных .ЛГМ. ■ .

ЩЯЬ И ЗАДАЧИ ИССЩ0ВШ1Я

Цель» работы является улучшение, результатов лечения больных ЛГН, в частности, сокращение сроков лечения больных ЛГУ П В - Ш В стадиями, продупреяедение развития ослоянений и рецидивов, достижение стойкой ргииссии путей включения в комплексное лечешге иш^уношдулятороь «малина и тимогена.

Для'Достижения указанно}! цели были поставляй следующие задачи: .

1. Изучить состояние шмушой.системы у болышх ЛГМ П В -И В стадиями в динамике традиционной хкмиолучсвой терапии.

2. Определить показания к проведению имцунокоррегирувдеП терапии у больных ЛГН П В - Ш В стадиями.

3. Изучить клшшко-иммунологическио показатели у больных, получавших имцунокоррегируга^ю тералиа тшалинок и тимогеном в катамнеэо.

НАУЧНАЯ НОЬИЗНА

Впервые разработаны показания для проведения гашуномодули-эушей терапии, определены критерии прогнозирования отдаленных результатов лечения. Проведенные исследования позв'олили получить новые данные, о патогенезе лимфогранулематоза. На основании получениях дшамх разработан новый, более .зффзктивный, чем существующий, метод лечения ЛГМ П В - Ш В стадий. Впервые в отечественной практике изучена сравнительная '¡эффективность провз-дешш традиционной и комплексной (с применезшем ккмуномодулято-ров ткиалина и тдаогена) терапии ЛГЫ П В - Ш В стадий.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ , ; ;

Якявленнь*<! у больных ЛГМ П В - И В екдаяш угнетение Т-эве-наи:;цунлтета (сшшшие числа Т-якмфоцитоЕ и юс функциональной активности), угнетение факторов неспецифической защиты, дисгад-маглобулинеыия являются прогностически неблагоприятными факторами в плане развития основного заболевания.

Данные по оценхе иммунного статуса больных ЛГЫ Л В - И В стадий могут быть использованы для внедрения и клкническуа практику с целью проведения индивидуального отбора больных, подлеаа-иих кмаунокоррекчии.

Проведенная терапия тишшшом или тимогеном у больных ЛГЫ П В - Ш В стадиями способствовала нормализации показателей клеточного иммунитета, стабилизации ремиссии, снижению количества осложнений химиодучевого лечения и рецидивов заболевания, а также сокращению сроков лечения больных ЛГИ.

-5- ВВДРЕЪШ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ В ИРА1СПШ

1. Метод шгчнико-имлунологической оцен и и коррекции иммунного статуса у больных ЛГМ П В - Ш В стадиями внедрен в ра-богу городского онкологического диспансера г.Росто, а-на-Дону

и кафедры онкологии РОДОМ.

2. Результата работы используется при проведении практических занятий и чтении лекций по онкологии для студентов У и У1 курсов лечебно-профилактического факультета и слушателей 'факультета усоверазнствоаашя РОДНЫИ.

М1Р0БАЦШ1. РАБОТЫ

Материалы диссертации апробированы на научной конференции кафедра онкологии РОДЙАИ. Основные положения работа долоаены и сбсувдены на итоговой научной конференции иолодих ученых Ростовского пединститута.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации получено авторское свидетельство на изобретение У 1607575, опубликованы 2 печатные работы.

0Б1ЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИЙ

Диссертация излокеяа на 136 страницах машинописи и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает в себя 276 источников отечественной и зарубежной литературы. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 3 рисунками. •

5 -6-

ОБЪЕй И МИОда ИССЩОВАНИЯ

Работа основана на результатах лечения 251 больного лимфогранулематозом 1-1У стадиями, которые находились в Ростовской городском онкологическом диспансере с 1985 по 1990 гг. (149 женщин и 102ыухчии) в возрастеот20 до 65 лет. Дкагноэ во всех случаях устанавливался на основании биопсийиого материала при обнаружении в препарате меток Березовского-Штернберга и характерной морфологической картины.Гнстологическт типы йзделяли по классификации, принятой т конференции в %а(1955) ^соответствии с 1.С.Д. - 0.

Для выявления степени распространенности процесса всем больнш проводили комплекс обязательных it факультативных неводов исследования. Стадио эаболевалия определяли по Ыевдународ-ной классификадии согласно рэкомеидация БОЗ. По акатоыйчеексму распространешга процесса выделяли четыре стадии лимфогрануле-иатоза с указанием лимфатичесюк и окстршшфаткческих -проявлений болезни. Каздая стадия была подразделена на подгруппа Л и 8 в зависимости от отсутствия'Ш или наличия {В> хотя -бы одного из общих симптомов заболевашш. Йошшо общих сшттсао», вцделяли признаки биологической активности процесса; повышение СОЭ более 30 ш/час, лейкоцитоз более 9 * 10^/л и др. В клинико-льбораторной картит выделяли прогтостлчесга! неблагоприятные факторы, которые не зависели от стадии болезни и могли определять неблагоприятшЯ исход заболевания. В соответствии с реко-мацдациями ВОЗ вцдеяяяи• еяедутоие 1фйтериц --аффект«''лечения:•.'-;-. полная ремиссия, частичная реииееня, без аффекта, прогрессиро-вание заболевания. .'.'.*■■''' .'..'

Программу лечения соста!вляли индивидуально для кавдзго

больногй с учетом стадии процесса, иолич ш или отсутствия общих симптомои заболевания, прогностически неблагоприятных факторов», Радикальнуо программу лучевой терапии проводили в последовательна шгогополыюй методике (Методическое письмо под редакцией ' Г.Д.БаПсоголова, 1971). При 1А - ПЛ - ША стадиях Я й проводилась телегамматерапия по радиюиыгой программе. При ПВ - С1В стадиях ЛГИ лечение» начинали с вводных курсов полкхимиотерапии ; (от 2 до 4). Поело купирования сгаяп'-юмов интоксикации проводили'лучевую терапию пэ радикалыюй хфограмме, после чого больным в течение первого года наблюдения также назначались адъювонт-та курсы п0Л1Шйн10терапии дЯя-консолидации ремиссии.

В процесса гечзюш 70 бачьим ЛШ П В - Ш В стадиями, у которых в клйшгссской картине наряду с сикптсшши интоксикации Шелк ызсто два п более прогностически Неблагоприлткых признака» проводили исследование издунного статуса. Комплекс иммунологических исследовании приводился накш'^унз химиолучеаой терапия, после его скотшош, поело курса икмупотерашш и в дина-нико каздые тр!Г месяца и течение первого года, наблкщения.

РгищЬмиэ1Гро вашим исслеяоваьт.ем были, поделены две группа больных 'ЛГМ, сопоставюшз по количеству болышзс, их по^у, возрасту, стадии процесса ¡¿ характеру обраце»шя, •

35 больных ЛИ П В - Ш В стадиями после вводной полихимиотерапии и теяегацматерапии по радикальной 'програше получили куре иммунотерапии. 25-ти болыши назначали тималгш, в дозе 10 мг вгогтршмечно екедневно, 100 мг на курс* М больных получали тимоген но 100 мкг вцутримкзечнб, еведневно, в течении 10 дней, I мг на курс лечения. Контрольную группу составили 35 аналогичных .больных ЛГМ Н В - Ш В стадиями, которые получали тра-дициош^ую хишюлучевую терапию»; : •: _

Для оценки иммунного статуса использовали показатели, предложенные ВОЗ, и методические рекомендации "Оценка иммунного • статуса человека" (М., 1980). Программа исследования вкяшила определение количества Т-лимфоцитов методом спонтанного розет-кообраэования 1.30пс(,&.£е1 а£. ,1972), В-лиыфоцитов методом Мелосу ¿¿(кв., 1973. Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов (Л, Ы, С ) определяли методом радиальной иммунодиф^зйи в г ело \t1oLnchinietae,, 1965) . Определение иммунных комплексов проводилось по методу НОгИнО^О. €¿0^(1977). Завершенный и незавершенный фагоцитоз нейтрофилов определяли по методу З.Е. Иатусис и С.И.Пылаевой (1972). НСГ - тест ставили по методу Л.Н.Иаянского и соавт. (1977). Реакции бласттрансфориации лимфоцитов - по П.В.Глвн и Л.П,Алексееву(1971).

Данные, полученные в результате исследований; подвергнуты обработке методом математической статистики с использованием непараметрических критериев Уилкоксона-Манна-Уитни. Обработка материала проводилась на .'ЭВМ..ЕС-Ю22.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЩОВАШЯ И ИХ ОБСЩИМЕ

При исследовании иммунного статуса больных ЛГЫ при первичном обращении и в динамике химиолучевого лечения у всех больных было выявлено угнетение Т-эвена иммунитета. При этом, при первичном обращении отмечалось снижение относительного числа Т-лимфоцитов до 37,б ^ 1,7% (у здоровых доноров - 52,0*2,7$, Л р <=0,05), а абсолютного - до 0,57 ± 0,05 • Ю^/л) у здоровых доноров I, I ± 0,03 • Ю^/л, р с. 0,05), а также угнетение их функции: НЗТЛ не превышала 13,3 ± 0,10$ (у здоровых - 53,1 4: 2,5^, рл0,05). Одновременно отмечалось увеличение относитель- ч кого числа В-лиыфоцитов до 21,2 £ 1,083? (у здоровых -13,9 +

-92,0%, р<=.0,С5)» п то врзмя, как абсолютное число не отличал>иь от.показателей здороЕЬк лиц. При исследовании уровня иммуноглобулинов било усташ вл гно, что содержание гкиу! го гл обулннон практически но отличается от показателей здоропшс лиц, о то жо ■ время наметилась тенденция повышения содержания ик.уноглобули-нов класса Л - 2,25 ± 0,13 г/л (у эдорокпе - 2,00 + 0,61 г/л) и М - 1,44 ± 0,09 г/л (у здоровых - 1,28 ± 0,27 г/л).

Зарегистрировано повышенна ЦИК до 144,3 + 12,0 вД. ( у ,здоровых - 68,7 ¿9,10 ец7 р<0,05).

Изучение неспецифическшс факторов заапты выявило угнетение фагоцитарной активности незаселенного фагоцитоза - 42,6 + ' 3,865 - у больше: к 51,5 ± 2,4% у здоровых, а гакго достоверное снижение фагоцитарного шщекса - 1,27 ± 0,14 - у большое и 1,7 + 0,02 - у здоровых, при отон фагоцитарное число не отличалось от показателей здоровых лиц. Эти изменения убедительно свидетельствуют об изменении функциональной активности нейт-рофилов. При исслздовшш завершенного фагоцитоза констатирована тенденция к снижении изучаемых показателей (ФА - 55,6 д 3,61%, Ш - 1,81 £ 0,10, $4 - 2,93 + 0,19), чгс сведетельстзу-ет о нарастании изменений п стадии завершенного фагоцитоза. Активация НСТ-теста (10,8 + 1,33 - у больных и 6,2 ¿0,9?» - у здоровых, р ^0,05), тагае подтверждает снишше функции иейт-рофилов.

• После проведенного курса хкшолучевого лечения у больных ЛГМ П В - Ш В стадиям« отмечалось достоверное снижение относительного (34,1 + 2,16$) и абсолютного (0,32 ± 0,04 •

Ю9/л)

числа Т-лимфоцитов. Такяе зарегистрировано уменьшение относительного (17,9 + 1,41$) и абсолютного числа (0,18 ± 0,02»10^/л,

' -10- ; .

р --0,05) В~люфэцитов, по сравнеяию с предыдущий сроком исследования.(Рис. I). Одновременно наметилась тенденция к снияению содержания иьшуноглобулннов. Так уровень Зу С- составил 10,7 ± 0,40 г/л,Зу А - 1,89 ± 0,15 г/л,Уу Ы - 1,30 ± 0,11 г/л. Отмечалось достоверное снижение уровня ЦИК - 121,1 '± 14,4 ед. Очевидно, эти изменения явились результатом проводимой анти-бластоийой терапии. При исследовании фагоцитарной активности нейтрофнлов были выявлена выраженные изменения как в стадии завершенного, так и незавершенного фагоцитоза, особенно при анализа фагоцитарного индексу и фагоцитарного числа. Так, при незавершенном фагоцитозе фагоцитарный индекс составил 0,84 ± 0,1 ( рс0,05 ), а фагоцитарное число - 2,13 ¿ 0,10 (р^О.Об); при завершенном - фагоцитарный индекс составил 1,21 + 0,11, : р**0,05 ), фагоцитарное число - 2,27 ± 0,11 (р-0,05 ). В пользу глубокого нарушения функций нейтрофилов свидетельствует и дальнейшее нарастание НСТ-теста <12,52 ± 1,745?, р-= 0,05).

Несмотря на интенсивную противоопухолевую терапию, через 3 месяца у больных отмечалось появление симптомов интоксикации, что явилось основанием ддя проведения адъювантных курсов т ПХТ. Иммунологические исследования, проведенные через 3 месяца, выявили достоверное уэеличеиие абсолютного и относительного числа Т-лимфоцутов: 45,1± 3,6335 , 0,63 ¿ 0,14 • 109/л. Также отмечалось достоверное увеличение абсолютного и относительного числа В-лимфацитов <20,4 ± 2,00?, 0,35 ± 0,07 • Ю9/л), по сравнению с предыдущим сроком исследования. (Рис.I.). Уровень иммуноглобулинов и ЦИК существенно некнялся. Анализ показателей, характеризующих функциональную активность нейтрофилов, выявил тееденцип к увеличению ФА, ФИ и ФЧ незавершенного фагоцитоза. Так, величина ФА возросла до 48,8 ± 6,295?, отмечено до-

РисЛ. Показатели ннцунного статуса больных ЛГМ в динамике традиционной терапии.

ерное повышение ФИ до 1,93 ± 0,19, ФЧ - до 2,28 ± 0,18. азатели завершенного фагоцитоза практически не изменились, /тлена тенденция к уменьшении числа глоток, поглотивших ерна нитросинего тетразолил {9,67 ± 1,67% - через 3 месяца • после хишолучовой терапии и 12,5 + 0,03%, р<0,05 - после хшиолучевого лечения),

При исследовании иммунного статуса спустя 6 месяцев после окончания химиолучевого лечения, существенной дишишки показателей Т-звена тдауштота, по сравнен;:« с предыдущими дан-ццш1 отмечено не было. Анализ изменения уровня икцуьоглобули-пов выявил тенденцию к снижению/уровня иммуноглобулинов А и Ы (1,54 + 0,4 г/л и 0,82 ± 0,19 г/л соответственно), а также сникение уровня ЦИК (227,5 + 84,0 ед.). В показателях фагоцитоза нейтрофилоо наметилась динамика к повышению $И и ФЧ незавершенного и завершенного фагоцитоза. Однако, тенденция к повышения НСТ-теста - 13,9 + 2,92% (р«г0,05) и 9,67 ± 1,87^ через 3 месяца после хишюлучевого лечения свидетельствовала о сохранении недостаточности функции нейтрофилов. Исследования, проведенные Через 9 месяцев после окончания химиолуцевого лечения, вмявили достоверное снижение относительного числа Т-лиы-фоцитов до 41,5 ¿ 4,405? и повышение относительного числа В-лим-фоцито» до 35,0 + 5,015?. Такке наметилась динамика снижения уровня иммуноглобулинов класса 0 (8,60 + 4,10 г/л) и достоверное снизкедае иммуноглобулинов класса Ы (0,51+ 0,35 г/л). Изучение фагоцитарной активности нейтрофилов выявило достоверное повышение ВД (58,0 л; 2,505?), ФИ (1,89 ± 0,49) и ФЧ (2,45 А 0,06) незавершенного фагоцитоза. НСТ-тест сохранялся на повшен-ном уровне. ' "V-.

Изучение иммунологических показателей больных ЛГМ П В -

-13- '

Ш В стадиями, проведенные через год после окончания лечения по радикальной программе, констатировал.) низкиП уровень Т-лимфоци-тов (39,0 + 3,1$, р<0,05, 0,19 + 0,25- Ю9/л, р*0,05).

Относительное число 3-л.шфоиитоп практически не отличалось от аналогичных показателе!! болышх ЛШ накануне хиниолу-чевого лечения и составляло 22,0 * 3,40£ ( Р<0,0о), в то время как их абсолютное число было снижено до 0,11+0,09 • Ю^/л (р ^0,05). Также отмечалась тенденция к увеличении уровня иммуноглобулинов класса 0- (14,5 + 2,73 г/л) и снижение уровня иммуноглобулинов класса А (1,35 + 0,92 г/л), что свидетельствует о дисгашаглобулинешш у больных ЛГМ.

Такиы образом, исследование тшунного статуса у больных ЛГМ П В - 111 В стадиями накануне хтлио лучевого лечения и в динамике. 12 месяцев после его окончания позволили выявись угнетение Т-звена иммунитета, нарушение синтеза иммуноглобулинов и нарушение функциональной активности нейтрофилов. Выявленные изменения являются* прогностически неблагоприятным фактором о плане развития основного заболевания и коррелирует с тяиелим клиническим течением. Несмотря на интенсивную противоопухолевую

>'

терапия, у всех больных отмечалось появление симптомов интоксикации в виде подъема температуры, кожного зуда, и крови отмечалось увеличение 00Э. Это явилось основанием назначения адъпвантных курсов полихиииотерапии каждые 3 месяца в-течении ■ первого года наблюдения после окончания радикального химиолу-чевого лечения. Однако, стойкой ршиссии достигнуто не было. Трехлетняя выживаемость о контрольной группе составила 82$, ремиссия отмечалась у 74& больных. Отмечалась высокая заболеваемость бактериальными и вирусный» инфекциями: в течение первого года после хиыиолучевого лечения у 7 больных (20%)

■ -14- .

( Шечапоя Hszpes zostez , у 6 больных (17^) - острые респираторные и вирусные инфекции. Поздние лучевые осложнения констатированы у 4 больных (11$).

Глубокие иммунологические нарушении, а также неудовлетворительные результаты лечения, высокий процент смертности к рецидивов, послужили основанием к поиску путай улучшения результатов лечения. Одним из них является повышение резистентности организма у больных ЛГИ. С этой целью были использованы кмму-номодУляторы тималин и его синтетический аналог тшоген, влияющий на ди^ференцировку и пролиферацию лимфоцитов. Курс иыуу-нокоррекции тималииом проводился всей больным посла окончания хшиолучевого лечения. После лечения тималииом (рис.2) у всех больны» отмечалось достоверное повышение бтносительного числа Т-лимфоцитов до 37,8 ± 2,4J5 ( р^.0,05). Абсолютное число Т-лим-фоцитов оставалось на низких цифрах - 0,26 ± 0,02 • 10^/я

( р <.0,05 ), хотя выявлено усиление их функциональной активности (РБТЙ - 15,6 ± 0,1156, р <0,05). •

Отмечалась также положительная динамика в изменении уровня В-лимфоцмтов: относительное число В-лимфоцитов повысилось до 21,46 ± 2,0£$(р<0,05), в то время, как после химмолучевого лечения не превышало 17,9 ¿1,41%.

Выявлено достоверное снижение уровня иммуноглобулине в класса А до 1,61 ± 0,11 г/л, а также нормализация иммуноглобулинов класса М ( 1,17 ¿0,11 г/л). Изучение динамики ЦИК позволило установить положительные сдвиги :послеиммуноторап1ш тимапи-ном уровень ЦИК составил 118,9 ± 13,0 «д. (р«0,05) и 121,1 ± 14,4 (р«0,05) после жимиодучевого лечения).

Отмечено улучшение показателей, характеризующих завершенный и незавершенный фагоцитоз* Так, отмечалось достоверное по-

Рис.2. Показатели кыыунного статуса больных ЛШ в дтюмике иммунотерапии тималином.

а Ш незавершенного фагоигтоза до 52,3 ± 4,5$ (36,0 * р*0,05 - после ПХТ и ДГТ), ФИ - до 1,32 + 0,15 (0,8 после ПХТ и ДГТ), ФЧ - до 2,46 ± 0,17.(2,13 + 0,10; 0,0:>). Выявлено достоверное изменение показателей заверк 'о фагоил-оза: Щк составила 63,5 +3.I2& (51,6 2,9£ пос :'и ДГТ), ей - r,7 ± 0,14 (1,21 + О,II; р<0,05), ФЧ - 2, :5 '(2,27 ± 0,11; р< 0,05). Однако, НСГ-тест ¿охранялся к 1шенном уровне 15,6 + 0,II&; рл0,05.

Спустя 3 месяца после химиолучевого лечения у больных алось достоверное повышение абсолютного к относительного ла Т-лимфопитов (40,3 д 1,9£; р<0,05, 0,39 + 0,03 » Ю9 'акке достоверное увеличение числа В-лимфоии?оо (23,9

0,22 ± 0,02 * Ю^/л). Наметилась тенденция к кормал уровня иммуноглобулинов, так уровень О составил 10 б г/л, а yfcj А - 1,58 + 0,14 г/я. Выявлена тенденшя к п ив уровня ЩК до 167,0 + 25,0 сд., рл 0,05« При анализе ] ателей незавершенного фагоцитоза отмечено незначительное жение фагоцитарной активности (39,6 + 7,40%) и фагоците?! индекса (1,27 + 0,30), Через 6 месяцев после'проведенной унотеррлии показатели, характеризуйте Т- и B-звено имму! а, практически не отличались от данных, полученных спуст: ссяиа после лечения. Наметилась тенденция к увеличению у] иммуноглобулинов. Достоверные изменения зарегистрированы аыике завершенного и незавершенного фагоцитоза. Отмечает« о "О рое снижение показателей SA, Ш и нормализация ФЧ нез! ¡ценного фагоцитоза по сравнению с предидуаим 'сроком ,йссл< ания. ФА, ФИ и ФЧ заверпадного фагоцитоза не обличались < еза^елей здоровых лиц. НСГ-тест (8,3 + 0,9%, рл0,05) св! сльствовал о восстановлении функции фагоцитов, Проведенш

исследованип спустя 9 и 12 месяцев после иь&ауно",ерапии практически не отличались от показателей, выявлении* в предыдущие сроки исследования. Вклочение тйиалина в комплексное лечение больных ЛП4 способствовало учучшедио состояния Сольных: обмечалось улучаение обцего самочувствия, уменьшение слабости, повышение аппетита, улучшение гематологических показателей. У больных наступала ремиссия. Трехлетняя выживаемость составила 9<*6, стойкая ремиссия отмечалась у 885. В наблюдаемой группе обмечалось повышение резистентности к- бактериальный и вирусным инфекциям. Так, Негр£$ отмечался у двух больных .¿.ТО, ОРВИ - у 3 больных в течение первого года после радикального химнолучевого лечения. Поздние лучевые осложнения в виде индурации мягких тканей - у двух больных >0,75).

Таким образом, включение тималина в комплексное лечение болыш< с низкими показателями Т-звена иммунитета способствовало улучшение самочувствия больяыл., .стабилизации ремиссии, сокращенно числа рспиднвов, профилактике осложнений хиыиолучевой терапии, сокращенна числа курсов адъювантнрй полихнмиоте-рапии.

Иммунотерапия тимогеном была проведена'у 10 больных ЛГМ П В - Ш В стадиями. При иммунологическом обследовании больных ЛГМ, получавших иммунотерапия тииогеном, было установлено, что относительное число Т-лиа1юиитов увеличилось до 38,0 + ¡р<с0,0и), в то время как абсолютное число оставалось на низких цифрах - 0,22 ± 0,06 • ДО9/л ;р«0,0о), (рис. 3).

Также отмечалось повышение относительного числа В-лимонитов до 20,1 + 2,2б£ >р<0,05), абсолютное число В-лимфоцитоо составляло 0,12 V 0,04 • 10®/л, р<0,05. При исследовании уровня иммуноглобулинов зарегистрировано снижениеУу А до 1,53 1

Рис.З. Показатели иммунного статуса больных ЛИ! о динамике иммунотерапии тимогеном.

V -190,39 г/л (1,89 + 0,15 г/л - после хшгиолучевого лечения), 9,95 + 0,62 г/л (10,73 ¿0,40 г/л - после хшио лучевого лечения и II до 1,18 £ 0,16 г/л (1,30 + 0,11 г/л - пойле хинио-аучевзго лечения)¿Таяае наметилась тенденция я повышению уроэ-ия 15П( - 124,5 > 16,5 ед.

; ■: При исследовании фагоцитоза нейтро|«лов отмечалось достоверное повышенно (0,96 * 0,22) и 34 (2,19 ¿ 0,30) незавершенного фагоцитоза. 1

Достоверные нзиенашя отмечены при исследовании Я! (1,23^ 0Ц2) а §4 (2,12 ± 0,17) завершенного фагоцитоза. На сохраняо-еуяся функциональную напряженность нейтрофилоо указывает повы-/.■ пенный НСГ-тесг (19,7 + в,7%).

Ч*ср€з 3 ыескца после окончания химиолучезого лечения отмечаясь положительная динамика показателей, характеризующих клеточный и гуморальниЯ нимунитет. Так, относительное число Т-лиу-.фоцитрв составило 43,5* 4,58$, а абсолютное число - 0,34 ± . 0,06 » 10^/л (р<«,0>05), относительное число В-лии$оцнтов составило - 20,2 ± 2,6®?, абсолютное число - 0,34 + 0,06 • 109/л Ер .с0,05). Отмечалось -снижение уровня иммуноглобулинов класса УА до 1,12 > 0,18 г/л, также наметилась тенденция к увеличению гплцуш Глобулина з класса А и 6-, что коррелировало с нарастаии-<ш уровня 15'К '(160,0 + -15,0 ед.). Особенно выраженная дшюника была зарегистрирована при исследовании факторов неспецифической зящитш отмечалось повышение и ЙЧ незавершенного фаго-

цитоза. Также отмечалось достоверное повышение ©А, Ш и -34 за-4 вершенного фагоцитоза.

Спустя 6 и 9 меспиеа после окончания радикального лечения и коррекции тимогеном у больных ЛГИ П В - Ш В стадиями отмечалось незначительное снижение относительного и абсолютного чис-

ля Т-лимфоиитрв, которое восстанавливалось спустя год и практически не обличалось от показателей здоровых доноров, хотя их абсолютное значение оставалось на уровне несколько ниже нормы» Число В-лиыфоцитов практически не изменилось через 6 месяцев после окончания лечения, однако, через 9 и 12 меЬяцез отмечалось их повышение по сравнению с показателями здоровых лиц, Э-и изменения коррелировали с увеличением уровня иммуноглобулинов класса А, 0-и М, что указывает на повышение иммунологической реактивности больных. При анализе динамики уровня Ц1К не отмечено существенных изменений в описываемые сроки, но был выше по сравнению со здоровыми донорами. Не отмечено достоверных изменений и при исследовании завершенного и нетвершенного фагоцитоза.

Таким образом, включение тимогена в комплексное лечение больных ЛГМ П В - Ш В стадиями' способствовало улучшению показателей Т-лимфоцитов, снижению уровня иммуноглобулина А, повышение покапателей, характеризующих фагоцитоз нейтрофилов. Эти изменения явились благоприятным фактором в плане развития основного заболевания, что коррелировало с клиническим течением ЛГИ. Из деся™и больных, получавших после химиолучевого лечения курс иммунотерапии тимогеном, в.течение трех лет живы 9 из 10 больных, из них стойкая ремиссия отмечалась у 8 больных.

В группе больных, получавших тимоген, не наблюдалось случаев ОРЭД и Velpes %0Sfet в течение первого года после окончания химиолучевого лечения. Также не было зарегистрировано поздних лучевых осложнений. : '

Результаты лечения больных ЛГМ II В - Ш В стадиями, по традиционной методике, а также с применением иммуномодуляторов тикалина и тимогена приводятся в таблице I. Как видно из пред-

■ Таблица I Результаты дзчек:1Я больных Ш1 ч '

Г

Груша .' {число I бодыак !

Срок» наблюдения и результаты лечения 12 иасяцеп'| 18 иасяцзв { 24 шзсяца | Збиэсяцзз

> >8И8Ц 1без {*иеи:.. ! без {айвы Лбез 1живы 1баз

I г "■■■ !рваидиаа 1 1тздцидива1 1реципива1 !рецидива

■.Контрольная '■.■■■

группа 35 34(9755) 32(913) 32(915?) 30(855?) 31(885?) 27(775?) 29(82$) 26(74») -Больные, полу- ■ . ■ ■ .. . .

чававд тиаадин- . 25 , 24(9655) 23С92Й) 24(953) 23(92%) 24(9б£) 22(68%) . 23(32^) 22(6855)

Больные, полу- ^ 1 ■ ^ '■ ■ ' ■ " ^ ■'

чавшие тдаюген 10 10(10С$) Ю(100£) 10(1002). 9(905?) 10(Ш?) 8(50*5 ^(905?) 8С00565

Больные, полу- • •

чавшие юшуно-

коррекцию 35 34(99$) 33(945?) 34(975?) 32(915?) 34(97^) 30(65;?) 32(9Ш 30(85£)

; -22-

ставлешшх данных; в группе больных ДШ П В - Ш В стадиями, с наличием прогностически неблагоприятных симптомов, составивших контрольную грушу, трехлетняя выживаемость составила 82&, из них стойкая ремиссия отмечалась в 74& случаев. В то время,

• I ,

как-в группе больных ЛВЗ, получавпих иммунокоррекийп,'.трехлетняя выживаемость составила 91$, без ренидива - 85^ больных ЛГУ П В - Ш*В стадиями.

Включение иммунотерапии в лечение больных ЛШ позволило умеяьпи^ь частоту и тяжесть клинических проявлений рецидивов заболевания, в два раза сократить число курсов адъювантной полихимиотерапии. Наблюдение за больший ЛИ! П В - Ш В стадиями, получавший имцунокоррёгируюшее лечение, в течение первого года после радикального химиолучевого лечения, выявило высокую резистентность к бактериальным и вирусным инфекциям, а также снивение частоты лучевых осложнения (таблица 2), 'по сравнению с контрольной группой.

- • Таблица 2

Характеристика заболеваемости вирусными и бактериальными инфекциями, частоты- лучевых осложнений

! Число ! ! „ !Лучевые

Груша больных !больных13аболеваекость! ОРВи !ослогз1ения

.■.."-■. •■.■■ ЛГИ \Негрв£гоИег\ ! ■..■-■■■ ■ .

Контрольная группа 35 7 ( 2035) 6Ц7£) 4 (11Я)

Больные, получавшие иммунокоррек- . ■ '.. шю тималином и -

тимогеноа 35 2 (5,7«) 3(8,556) 2 (5,7*)

Таким образом, изучение механизмов развития лимфогранулематоза позволило разработать подходы к управлению, иммунными

• ■■ -23-

иехониэмсыи у этих больных. Вперено апробированы комплексные схекн лечения, включающие иммуносупрессивнуо и иммуностимулирующую терапию. Успешно проведенная имыунокоррегирующая терапия выявила некоторые особенности саногенеза ЛГИ, что послужило основанием для разработки практических рекомендаций по применение иимуномодуляторов. Внедрение их в работу отделений хиинолучевой терапии позволит значительно улучшись результаты лечения больных лимфогранулематозом.

. ВЫВОДЫ

1. В патогенезе лимфогранулематоза одним из ведуяих механизмов является иммунный. Нарушения в иммунной системе усугубляются антибластонной терапией, что обусловливает ттаесть клинического проявления заболевания, частоту рецидивов и осложнений химиолучевого лечения.

2. У больных ЛГЫ, находящихся на традиционном лечении, отмечается тяжелое клиническое течение заболевания, высокая частота рецидивов и осложнений, кратковременная неполная ремиссия.

3. У больных ЛГИ выявлено угнетение Т-звена иммунитета (снижение числа Т-лимфоцитов и их функциональной активности), угнетение факторов неспеоифической зацнты, дисгаммаглобулине-мия, которые сохраняются в динамике традиционной терапии.

4. Введение а кошлекснуо схему лечения тималина и тимо-гена способствует улучшению показателей Т-звена иммунитета 4 и нормализации факторов неспецифической защиты.

5. Сочетанное использование иммуносупрессивной и иммуно-с«шзул1фуадей терапии приводит к сокращенно сроков лечения, стабилизации ремиссии, уменьшению числа и тяжести рецидивов

заболевания« уменьшению заболеваемости от других, сопутствую-оих заболеваний. •

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕШЕВДАЩИ

1. Исследование иммунного статуса больных ЛГМ является необходищаз для разработки,тактики химиолучевого лечения.

2. 011жшие показателей Т-звена иммунитета (умёньшение числа Т-лимфоцитов. и их функциональной активности) , -угнете-

■ ние факторов неспецифической зедшты, Дисгеммаглобулкнеция, которые .выявлены у больных ЛШ, являются показанием для проведения иммулокоррегирующей терапии.

3. При снижении относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов, повышении уровня иммуноглобулинов класса А в комплексную схему лечения вводят тималин в дозе Ю ыг внутримышечно ежедневно один раз в день» 100 ЧГ на курс лечения, или тшоген в дозе 100 мкг внутримышечно ежзднеано, е течение 10 дней, один раз в день> 1, мг на курс лечения.

4. Включение иммуномодуляторов тималина и тимогена в комплексное лечение больных ЛШ с подтвержденной лабораторно иммунной недостаточностью рекомендуется для стабилизации ремиссии, сокращения сроков лечения и профилактики осложнений хишюлу-чевой терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ / -

1. Ишунэкоррекцня в комплексном лечении ЛШ. В.Н.Чернов, , В.В.Зотова, Н.АоТолыачева. В сб. I Всесооан. съезд иммунологов, Сочи, 1909 г. Тез. док». М., 1989, т.1, с.393.

2. Реакция иммунной системы на стрессовые воздействия*

..-25-.. ,

у больных глшфогрьиуяеатгозоы. В сб. "Стресс и иммунитет", Ленинград-Постов, 1Ш9, с.252.

3. Способ лечения бояькцх лимфогранулематозом. A.c. ff WQ7576. .

Подписан:» к печати /Л, а. 9Н

.Формат'бумаги. 60 X 04. I/I6; Бумага rxfooTim/i. Печать статная. Печ. лиот - i

Заказ -90i • ^тират..-fOO Тип. РОДШИ