Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунокоррекция нарушений функций иммунной системы при проникающем ранении глаза (экспериментальное исследование)

ВЫВОДЫ

1. Травматическое воспаление, развивающееся при экспериментальном проникающем ранении глаза, характеризуется фазными изменениями состояния иммунной системы, зависящими от периода воспалительного процесса. В начальный период воспаления (экссудативная фаза) развивается нейтрофильный лейкоцитоз, моноцитоз, активируется фагоцитоз, отмечается депрессия антителопродукции и реакции гиперчувствительности замедленного типа; в поздний период (пролиферативная фаза) в крови нормализуется концентрация нейтрофилов, сохраняются моноцитоз, высокая фагоцитарная активность моноцитов, повышается уровень иммунного ответа1 на гетерологичный антиген. Уровень нарушений в иммунной системе влияет на развитие и исход воспалительного процесса.

2. Введение миелопида и в меньшей степени МП-1 приводит к снижению выраженности ранней травматической иммунодепрессии антителообразования в регионарном лимфатическом узле, отменяет иммунодепрессивное действие препаратов стандартной терапии на гуморальное звено иммунного ответа, но не снимает супрессивные эффекты стандартной терапии и травмы на реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Введение миелопида тормозит развитие нейтрофильного лейкоцитоза и моноцитоза в первые сутки травмы; миелопид и миелопептиды МП-1 и МП-3 модулируют функцию фагоцитов крови.

3. В реализации иммуносупрессивного действия миелопептидов МП-1, МП-3, МП-5 и МП-6 на пролиферативный ответ Т-лимфоцитов периферии-ческой крови важная регуляторноая роль принадлежит моноцитам.

4. Миелопептиды МП-1, МП-3 и МП-5 в культурах мононуклеарных лейкоцитов повышают продукцию интерлейкина-4, но не влияют на продукцию интерферона-у.

5. Введение профеталя отменяет стимуляцию гуморального и клеточного звеньев иммунного ответа при экспериментальном проникающем ранении глаза в поздний травматический период. При совместном введении профеталя с препаратами стандартной терапии отменяется супрессивное действие последней на клеточность тимуса и костного мозга и отмечается более выраженное угнетение реакции гиперчувствительности замедленного типа. Применение одного профеталя и его комбинации со стандартной терапией индуцирует восстановление тканевых дефектов через репаративную регенерацию.

6. Иммуномодулирующий эффект профеталя осуществляется через стимуляцию пролиферации мононуклеарных лейкоцитов, повышение уровня их цитотоксичности по отношения к клеткам линии К-562, увеличение экспрессии на мембране клеток маркеров естественных киллеров (CD 16 и CD56), активационных молекул (CD38 и HLA-DR), сигнал-передающего компонента Т-клеточного рецепторного комплекса (CD3), корецепторных молекул (CD4 и CD8), стимуляцию дифференцировки дендритных клеток.

7. Степень повышения естественной цитотоксичности мононуклеарных лейкоцитов под действием профеталя сопоставима с ее уровнем у лимфокинактивированных киллерных клеток, индуцированных интер-лейкином-2, что позволяет использовать профеталь в клинике для экстракорпоральной генерации активированных лимфоцитов и получения зрелых дендритных клеток.

8. Иммуномодуляторы нового поколения миелопептиды и профеталь представляют собой перспективные препараты для патогенетической терапии нарушений функций иммунной системы, возникающие при проникающем ранении глаза, поскольку механизм их действия влияет на ключевые звенья иммуногенеза и воспалительного процесса.

Список работ, опубликованных по теме диссертации Монографии

1. Гаврилова Т.В., Гейн С.В. Иммуномодулирующие эффекты миелопептидов при экспериментальном проникающем ранении глаза. - Екатеринбург: Изд-во Уральского отд. РАН, 2004. - 102 с.

2. Черешнева М.В., Шилов Ю.И., Черешнев В.А., Кеворков Н.Н., Осипенко А.В., Гаврилова Т.В. Иммунокоррекция в комплексном лечении больных с воспалительными заболеваниями роговой и сосудистой оболочек глаза. - Екатеринбург: Изд-во Уральского отд. РАН, 2004. -256 с.

3. Агаджанян Н.А., Александров С.И., Аптикаева О.И., Гаврилова Т.В. и др. Экология человека в изменяющемся мире. - Екатеринбург: Изд-во Уральского отд. РАН, 2006. - 570 с.

Учебное пособие

4. Черешнев В.А., Самоделкин Е.И., Гаврилова Т.В., Шилов Ю.И., Черешне-ва М.В. Экспериментальные модели в патологии: курс лекций / Учебное пособие. Утв. УМО по классическому университетскому образованию РФ. - Пермь: Изд-во Пермск. гос. ун-та. - 2006. - 182 с.

Публикации в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ а) статьи

5. Черешнева М.В., Платова JI.A., Шилов Ю.И., Гаврилова Т.В. Закономерности изменений показателей гуморального иммунитета у больных с заболеваниями органа зрения//Вестн. офтальм. - 2000. - № 4. -С. 22-25.

6. Гаврилова Т.В., Гейн С.В., Шилов Ю.И., Михайлова А.А., Черешнева М.В., Черешнев В. А. Влияние миелопептидов на показатели кислородозависимой бактерицидности циркулирующего пула фагоцитирующих клеток в НСТ-тесте при экспериментальном проникающем ранении глаза//Иммунология. - 2001. - № 6. - С. 37-41.

7. Черешнева М.В., Гаврилова Т.В., Шилов Ю.И., Шилов С.Ю., Черешнев В.А., Кеворков Н.Н., Бусырева В.Н. Иммунологические нарушения и их коррекция миелопидом и тимогеном при ранении глаза//Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2002. - № 2. -С. 38-47.

8. Гаврилова Т.В., Гейн С.В., Шилов Ю.И., Черешнев В.А., Черешнева М.В., Михайлова А.А. Влияние миелопептидов на функции фагоцитирующих клеток при экспериментальном проникающем ранении глаза//Аллергология и иммунология. - 2002. - Т. 3, № 3. - С. 406-416.

9. Гаврилова Т.В., Гейн С.В., Погудина Т.А., Черешнев В.А. Влияние миелопида, миелопептидов МП-5 и МП-6 на пролиферативный ответ лимфоцитов//Доклады Академии наук. - 2004. -Т. 398, № 4. - С. 560-562.

10. Черешнева М.В., Шилов Ю.И., Гаврилова Т.В., Гейн О.Н., Гейн С.В. Иммунокоррекция стрессорных и травматических нарушений функций иммунной системы при проникающем ранении глаза//Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2004. - № 4. - С. 82-87.

11. Черешнев В.А., Лебединская О.В., Ахматова Н.К., Родионов С.Ю., Лебединская Е.А., Гаврилова Т.В., Карамзин A.M., Киселевский М.В. Получение активированных лимфоцитов из мононуклеарных лейкоцитов периферической крови человека под воздействием альфа-фетопротеина//Сибирский онкологический журнал. - 2005. - № 1(13). -С. 40-46.

12. Гаврилова Т.В., Беркасова H.JL, Шилов Ю.И., Черешнева М.В., Медведева С.Ю. Миелопептиды в иммунокоррекции проникающих ранений глаза//Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2005. -№ 1.-С. 4-10.

13. Гаврилова Т.В., Гейн С.В., Погудина Т.А., Черешнев В.А. Механизм влияния миелопептидов на пролиферативный ответ лимфоцитов in vitro//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. -Т. 140, №7.-С. 85-87.

14. Гаврилова Т.В., Черешнев В.А., Шилов Ю.И., Черешнева М.В., Родионов С.Ю., Гейн С.В., Беркасова H.JL, Файзрахманов P.P. Иммунокоррекция при проникающем ранении глаза в эксперименте//Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2005. - № 4. - С. 5-7.

15. Лебединская О.В., Черешнев В.А., Гаврилова Т.В., Лебединская Е.А., Родионов С.Ю., Ахматова Н.К., Шубина И.Ж., Киселевский М.В. Сравнительный анализ возможностей экстракорпоральной генерации активированных лимфоцитов периферической крови человека с применением препарата «Профеталь» и интерлейкина-2//Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2005. - № 4. - С. 52-58.

16. Черешнев В.А., Лебединская О.В., Родионов С.Ю., Ахматова Н.К., Шубина И.Ж., Лебединская Е.А., Гаврилова Т.В., Киселевский М.В. Влияние препарата «Профеталь» на функциональную активность мононуклеарных лейкоцитов и дендритных клеток человека//Медицинская иммунология. -2005. - Т. 7, № 5-6. - С. 525-534.

17. Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Гаврилова Т.В., Климин В.Г. Иммунопатофизиология - новое направление в биологии и медицине // Вестник Уральского отделения РАН. - Екатеринбург: УрО РАН, 2006. - № 1.-С. 14-19.

18. Черешнева М.В., Шилов Ю.И., Гаврилова Т.В., Гейн О.Н., Гейн С.В., Черешнев В.А. Иммунокоррекция травматических и стрессорных нарушений функций иммунной системы при проникающем ранении глаза // Вестник офтальмологии. - 2006. - № 2. - С. 42-43.

19. Гаврилова Т.В., Файзрахманов P.P., Черешнева М.В., Медведева С.Ю., Родионов С.Ю., Шилов Ю.И., Черешнев В.А. Особенности морфофункционального состояния структур глаза при различных схемах терапии проникающего ранения с включением профеталя // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2006. - № 1. — С. 40-45.

20. Черешнев В.А., Лебединская О.В., Родионов С.Ю., Ахматова Н.К., Шубина И.Ж., Лебединская Е.А., Гаврилова Т.В., Киселевский М.В. Иммуномодулирующее действие препарата «Профеталь» на мононуклеарные лейкоциты периферической крови человека и генерированные из них дендритные клетки//Иммунология. - 2006. - № 3. -С. 132-135. б) материалы международных и всероссийских конференций

21. Черешнева М.В:, Юшкова Т.А., Гаврилова Т.В. Иммунологические и медиаторные сдвиги у больных с травмой глаза // Int. J. Immunorehabilitation. - 1996. -№ 2. - С. 181-181.

22. Гаврилова Т.В., Гейн С.В;, Шилов Ю.И., Михайлова А.А., Кеворков Н.Н., Черешнев В.А. Влияние миелопептидов на показатели кислородозависимой бактерицидности фагоцитирующих клеток в НСТ-тесте при экспериментальном проникающем ранении глаза/Tint. J. Immunorehabilitation. - 2001. - V. 3, N 1. - Р. 18-19.

23. Черешнева М.В., Шилов Ю.И., Черешнев В. А., Кеворков Н.Н., Шилов С.Ю., Гаврилова Т.В. Вторичная иммунная недостаточность и иммунокоррекция при механической травме глаза/ZInt. J. Immunorehabilitation. - 2001. - V. 3, N 1. - С. 156-156.

24. Черешнев В.А., Черешнева М.В., Кеворков Н.Н., Шилов Ю.И., Михайлова А.А., Гейн С.В., Гаврилова Т.В., Шилов С.Ю. Иммуномодулирующие эффекты.миелопептидов при проникающем ранении глаза//Аллергология и иммунология. - 2001. - Т. 2, № 2. - С. 25-25.

25. Гаврилова Т.В., Гейн С.В., Шилов Ю.И., Михайлова А.А., Черешнев-В.А. Влияние миелопептидов на показатели кислородозависимой бактерицидности фагоцитирующих клеток периферической крови, брюшной полости и органов лимфомиелоидного комплекса при экспериментальном проникающем ранении глаза//Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3, № 2. - С. 310-310.

26. Гаврилова Т.В., Гейн С.В., Шилов Ю:И., Михайлова А.А., Кеворков-Н.Н., Черешнева М.В:, Черешнев В.А. Миелопептиды в иммунокоррекции при ранении глаза//Медицинская иммунология. - 2002. - Т. 4, № 2. - С. 373-374.

27. Черешнев-В'.А., Шилов Ю.И., Черешнева М.В:, Гейн С.В., Гаврилова Т.В., Шилов С.Ю. Миелопид в иммунокоррекции при проникающем ранении глаза//М. J. Immunorehabilitation. - 2002: - V. 1, N 1. - Р. 172-172.

28. Гаврилова Т.В4., Гейн С.В:, Погудина Т.А., Черешнев В.А. Механизм влияния миелопида, миелопептидов МП-1, МП-3, МП-5 и МП-6 на функциональную активность лимфоцитов//Медицинская иммунология. -2004. - Т. 6, № 3-5. - С. 225-225.

29. Гейн С.В., Гейн О.Н., Гаврилова Т.В1. Механизмы стрессорных нарушений функций иммунной системы и их коррекция//Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. -2004. - Т. 90, № 8. - С. 106-107.

30. Гаврилова Т.В., Гейн С.В., Погудина Т.А., Черешнев, В.А. Влияние миелопида, миелопептидов МП-1, МП-3, МП-5 и МП-6 на пролиферативный ответ лимфоцитов/ZRuss. J. Immun. - 2004. - V. 9, Suppl. l.-P: 38-38.

31. Гаврилова Т.В., Беркасова H.JI., Шилов Ю.И., Черешнева М.В. Влияние миелопептидов на иммунный ответ при экспериментальном проникающем ранении глаза/ZRus. J. Immun. - 2004. - V. 9, Suppl. l.-P. 242-242.

32. Гаврилова Т.В., Гейн С.В., Погудина Т.А., Черешнев В.А. Влияние миелопептидов на пролиферативную активность лимфоцитов in у/7го//Медицинская иммунология. — 2005. — Т. 7, № 2-3. — С. 294-294.

33. Гаврилова Т.В., Файзрахманов P.P., Черешнева М.В., Шилов Ю.И., Родионов С.Ю., Черешнев В.А. Иммуномодулирующие эффекты профеталя в модели локального иммунного ответа к эритроцитам барана при проникающем ранении глаза крыс//Медицинская иммунология. - 2006. -Т. 8, №2-3.-С. 285-285.

Публикации в других изданиях

34. Черешнева М.В., Платова JI.A., Гаврилова Т.В. Использование оценки величины неспецифической защиты организма для прогнозирования эффективности лечения заболеваний глаз// VI науч.-практ. конф. Екатеринбургского Центра МНТК «Микрохирургия глаза»: Тез. докл. -Екатеринбург, 1998. - С. 3-4.

35. Платова JI.A, Гаврилова Т.В. Изменение неспецифической защиты организма у больных с заболеваниями органа зрения//Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии: Тез. докл. региональной конф. молодых ученых. - Пермь, 1999. - С. 144-145.

36. Платова JI.A., Гаврилова Т.В. Оценка неспецифической защиты организма у больных с патологией органа зрения//Научная сессия ПГМА: Тез. докл. -Пермь, 1999. - С. 208-209.

37. Гаврилова Т.В., Черешнева М.В., Бусырева В.Н., Шилов С.Ю. Анализ эффективности иммунокорригирующей терапии при проникающем ранении глаза различной степени тяжести//Матер. II Евро-Азиатской конф. по офтальмохирургии. - Екатеринбург, 2001. - Т. 2. - С. 197-198.

38. Черешнева М.В., Шилов Ю.И., Черешнев В.А., Кеворков Н.Н., Гаврилова Т.В., Шилов С.Ю. Принципы иммунотерапии при воспалительных заболеваниях глаз//Проблемы загрязнения окружающей среды (ICEP-2001): Тез. докл. V Междунар. конф. - Пермь, 2001. - С. 122-122.

39. Черешнева М.В., Шилов Ю.И., Гаврилова Т.В., Шилов С.Ю., Бусырева В.Н. Иммунокоррекция при ранении глаза//Иммунология Урала. - 2001. -№ 1(1). -С.129-130.

40. Черешнева М.В., Гаврилова Т.В., Бусырева В.Н., Шилов С.Ю. Иммунотерапия при проникающем ранении глаза//1Х науч.-практ. конф. Екатеринбургского Центра МНТК «Микрохирургия глаза»: Тез. докл. -Екатеринбург, 2001. - С. 229-232.

41. Гаврилова Т.В., Гейн С.В., Медведева С.Ю. Влияние миелопептидов на функции фагоцитирующих клеток и течение репаративных процессов при проникающем ранении глаза// Иммунология Урала. - 2002.- №1(2)- С. 3-4.

42. Черешнева М.В., Шилов Ю.И., Шилов С.Ю., Гаврилова Т.В. Использование матричного метода оценки иммунограммы у больных с ранением глаза при включении миелопида в комплексную терапию//Матер. II конф. иммунологов Урала. - Пермь, 2002. - С. 66-67.

43. Гаврилова Т.В. Влияние миелопептидов на репаративные процессы при экспериментальном проникающем ранении глаза//В кн.: Актуальные проблемы теоретической и прикладной медицины. — Екатеринбург, 2003. -С. 84-89.

44. Гаврил ова Т.В. Иммунокорригирующие эффекты миелопептидов при экспериментальном проникающем ранении глаза//Матер. III ЕвроАзиатской конф. по офтальмохирургии. - Екатеринбург, 2003. - Т. 1. -С. 155-156.

45. Гаврилова Т.В., Гейн С.В., Погудина Т.А., Черешнев В.А. Влияние миелопептидов МП-5 и МП-6 на пролиферативный ответ лимфоцитов периферической крови//Иммунология Урала. - 2003. - №1(3). - С. 81-82.

46. Гаврилова Т.В., Беркасова Н.Л., Шилов Ю.И., Черешнева М.В. Иммуномодулирующее действие миелопептидов в экспериментально-биологической модели проникающего ранения глаза//Иммунология Урала. -2005. -№1(4).-С. 121-122.

47. Черешнев В.А., Гаврилова Т.В., Шилов Ю.И., Черешнева М.В., Родионов С.Ю., Пономарева Т.Б., Медведева С.Ю., Гейн О.Н., Гейн С.В., Файзрахманов P.P., Беркасова Н.Л. Отечественные иммуномодуляторы в коррекции стрессорных нарушений функций иммунной системы при проникающем ранении глаза//Иммунология вчера, сегодня, завтра: Сб. науч. тр. - Пермь, 2005. - С. 14-20.

48. Гаврилова Т.В., Беркасова Н.Л., Файзрахманов P.P., Шилов Ю.И., Черешнева М.В. Зависимость направленности изменения иммунного ответа при экспериментальном проникающем ранении глаза от срока травматического повреждения//Иммунология вчера, сегодня, завтра: Сб. науч. тр. - Пермь, 2005. - С. 20-28.

49. Гаврилова Т.В., Беркасова Н.Л. Иммуномодулирующее действие миелопептидов при экспериментальном проникающем ранении глаза//Биология - наука XXI века: Тез. докл. IX Междунар. Пущинской школы-конф. молодых ученых. - Пущино, 2005. - С. 133-133.

50. Черешнева М.В., Гаврилова Т.В., Шилов Ю.И. Травматические и стрессорные нарушения функций иммунной системы при проникающем ранении глаза и их иммунокоррекция/Л/ТП съезд офтальмологов России: Тез. докл. - Москва, 2005. - С. 550-550.

51. Гаврилова Т.В., Файзрахманов P.P., Черешнева М.В., Родионов С.Ю., Шилов Ю.И., Черешнев В.А. Влияние профеталя на выраженность реакции ГЗТ и гуморальный иммунитет при экспериментальном проникающем ранении глаза//Проблемы загрязнения окружающей среды (ICEP-2005): Тез. докл. VI Междунар. конф. - Пермь, 2005. - С. 61-61.

52. Черешнев В.А. Гаврилова Т.В., Шилов Ю.И., Черешнева М.В., Родионов С.Ю., Пономарева Т.Б., Медведева С.Ю., Гейн О.Н., Гейн С.В., Файзрахманов P.P., Беркасова Н.Л. Стрессорные и травматические нарушения функций иммунной системы и их коррекция/ЯТроблемы загрязнения окружающей среды (ICEP-2005): Тез. докл. VI Междунар. конф. - Пермь, 2005. - С. 106-106.

53. Черешнев В.А., Гаврилова Т.В., Шилов Ю.И., Черешнева М.В., Родионов С.Ю., Медведева С.Ю., Гейн С.В., Гейн О.Н., Файзрахманов P.P., Беркасова H.JI. Отечественные иммуномодуляторы в коррекции стрессорных и травматических нарушений функций иммунной системы//От экспериментальной биологии к привентивной и интегративной медицины: Сб. тр. Междунар. междисциплинарного симп. — Новосибирск, 2005. - С. 72-73.

54. Гаврилова Т.В., Файзрахманов P.P., Черешнева М.В., Шилов Ю.И. Оценка иммуномодулирующего действия профеталя при экспериментальном проникающем ранении глаза//Матер. IV Евро-Азиатской конф. по офтальмохирургии. - Екатеринбург, 2006. - С. 114-115.

55. Гаврилова Т.В., Беркасова H.JL, Файзрахманов P.P. Исследование зависимости изменения уровня иммунного ответа от срока травматического повреждения при экспериментальном проникающем ранении глаза//Биология - наука XXI века: Тез. докл. X Междунар. Пущинской школы-конф. молодых ученых. - Пущино, 2006. - С. 128-128.

Список основных сокращений антителообразующая клетка гиперчувствительность замедленного типа дендритная клетка лимфокинактивированный киллер мононуклеарный лейкоцит миелопептид многослойный плоский эпителий проникающее ранение глаза фитогемагглютинин цитотоксический лимфоцит ядросодержащая клетка маркеры дифференцировки лимфоцитов интерлейкин интерферон натуральный (естественный) киллер фактор некроза опухоли

АОК

ГЗТ дк

ЛАК

МЛ

МП мпэ

ПРГ

ФГА цтл

ЯСК

CD

IL

IFN

NK

TNF