Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Иммунодиагностика, химиопрофилактика, новые методы терапии и некоторые генетические аспекты кожного лейшманиоза



ГЛИКСТЕРСТЗО ЗДРАВООХРАНЕЕШ СССР ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ЖСИДОВМЕЛЬЗЕЙ КОЕНО-ЗЕШРОЛОППЕСШ'Й ИНСТИТУТ

ХАЙРУШН Фаряд Яруловпч

УЖ: 616.993.162-576.8.097.3-616-084-615575.191-616-036.2

ШШОДИА1НОСТПКА, КШОПРОФШГАКПКА, НОВЫЕ ЖЕОДЫ ТЕРАПИЙ II НЕКОТОРЫЕ ШЖПИВСКИЕ АСПЕКТЫ КСЕНОГО ЛЕЙПШШОЗА

/клзшп'.о-эксперименталыше и гегиякс-эпЕдемЕолотаческиа исследования /

14.00.11 - доание л венерические бол&знп 03.00.19 - паразитология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степом доктора медицинских нарт

На правах рукописи

Москва - 1'9Э0

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ШОТНО-ШСЛЕДОВЛТЖЬСИЙ КОЕНО-БЕИЕРСШОП'ГЧЕСК'Ш ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ХАЙРУ2ШН Фаряд Яруловпч

УЖ: 616.993.162-576.8.097.5-616-084-610575.191-616-036.2

ШОТОДИАШОСТИКА, тШШШШПШ, НОВЫЕ МЕТОДЫ ТЕРАПИИ II НЕКОТОРЫЕ ИНЕТИЧБСКЙЕ АСПЕКТЫ КСШОГО ЛЕЙШМАНИОЗА

/клинико-экспернмвнтальные и гентико-эпидемиологические исследования /

14.00.11 - когные и венерические болезни 03.00.19 - паразитология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Москва - 1990

Работа выполнена в Туркменоксвд научно-исследовательском институте коккых болезней, на кафедре тропических СилезнеЛ ЦОЛИУВ МЗ СССР, и в отделе популяционной генетики Научно-исследовательского института медицинской генетики А?.Н СССР.

Официальные оппоненты: доктор ыадпцпяскЕХ наук,профессор доктор медицинских наук .профессор доктор медицинских наух,профессор

Ведущее учреждение: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, г. Ленинград

Защита диссертации состоится " "_1990 г.

на заседании специализированного совета / Д-074.10.01 / при Центральном научпо-исследоватехъсхом коано-венеродогическом институте Министерства Здравоохранения СССР по адреоу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, дом 3.

С диссертацией мояшо ознакомиться в библиотеке Центрального научко-исследоваильского кожно-ванерологического института Минздрава СССР.

Автореферат разоолан "_"_,1990 г.

A.А.Каламкар^ян

B.-П.Сергиев И.В.Петрова

ордена Ленина

Учений секретарь специализированного совета,

кандидат медицинских наук И.К. Иванова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблему. Лейшманиозы по распространённос-гс занимает? одно из первых мест среди заболеваний паразитарной этиологии. Ежегодно ша поражаются около 40-60 миллионов населения, земного шара /П.А.Петрищева, В.М.Сайьшова, З.Н.Вью-ков, 1969/. В различных географических зонах, разные сероти-пн лейшманпй вызывают пораяание козси, слизистых оболочек и внутренних органов.

Значительное распространенна песчанок п москитов кг территории Средней Азии п Закавказья обусловливает высокую заболеваемость лейшмаяиозами среди населения этих регионов. По далеко неполным данным литературы в СССР за 1919-1973 гг. было зарегистрировано 10.638 больных висцеральны.', лейшманиозом и за 1926-1977 гг. 149.127 больных котннм лейшманиозом. При этом отмечается, что Данные регистрации отражают около 20$ истинной заболеваемости зоонозным йсжшм лейтмакиозом /ЗМ/ 8 Узбекской ССР и только 5% в Туркменской СС? /О.И.Келдзна, В.И.Морозов, 1982/. В очагах этой болезни нэредхо возникают крупные вспышки с поражением 60-90? нешиунных ладей. При этом значительная часть заболевших теряет трудоспособность /до 30$/, иногда на длительный.срок, что приносит государству большой экономический ущерб. Поэтому разработка различных вопросов, козшого лейшманпоза и последующее проведение научно обоснованной, эффективней профилактики и борьбы с ним имеет общегосударственное значение.

Косметический дефект, образузяийся при поранении ксхя лица вызывает глубокую психологичоскуо травку и 6,8* переболевших КД нуждаются в пластической операции /В.В.Дадаль,чп, 1971/.

Всемирной организацией здравоохранения, в 1973 году, лей-иманиозы включена в число самых актуальных проблем, требуа-дих безотлагательного репекия. 3 специальной программе научных ясследоэангЗ г подтотовко кадров а области тропической медицина им уделено больаое внимание п продусмотррно прозо-дение ряда научных л практических мероприятий. В связи с 8гги в СССР создана, отраслевая комплексная программа С-12 "\Рзг-работать а внедрить в практику научння основа борьбы с яойть маииозямк", ухзервдённаа зрахазом Министра, здравоатраявч-дг;

СССР № вбВ от I2.G6.S4 г. и Всесоюзная научно-техническая программа C-I6 "Разработать и внедрить в практику зффектпв-ице штоды диагностика, лечения и профилактики основных паразитарных болезней человека /ощсторхоз, лейпманиозы, эхз-нокдакозы, малкрид/", прш-лз МЗ СССР li 1137 от 26.08.85 г.. Б пределах этих програ'.'мных документов наш проведены исследования по изысканию п внедрению эффективных методов хшпо-прсф%лактшш и терапии ЗКЛ, которые изложены в настоящей работа.

Несмотря на достигнутые успехи в изучении кожного леЗш-маниоза, шогпе его вопросы остаются неразработанными. До настоящего времени нет общепринятого высокочувствительного метода в шмунологическпх и диагнрстичесзшх исследованиях ЗКЛ. .

Используемые в настоящее время профилактические противо-лейшманиознке прививки нртДаются в усовершенствованна и не всегда осуществимы. Существующие методы борьбы с ЗКЯ, направленные на истребление резервуаров возбудителя и переносчиков трудоёмки, требуют значительных материальных затрат и не всегда дают желаемый эффект. Терапия ЗКЛ является одним из волшых разделов проблемы. Однако, этот вопрос остаётся практически неразрешённым, т.к. отсутствуют высокоэффективные методы не только амбулаторного, но и стационарного лечения. Как свидетельствуют материалы Всемирной организации здравоохранения из-за относительной токсичности и необходимости длительного назначения, ни один из применявшихся для лечения КЛ препаратов ке удовлетворяет практическое здравоохранение,

В последние годы, успешно изучен ряд генетических аспектов КЛ, связанньсс с возбудителями болезни и отдельные вопроси наследственной резистентности экспериментально на линейных мышах / D.J.Eradley, 1977; Da Solla, I980j J.A. Loula, 1932}

&..H. iortier, M> Potter, C.A. Hasy,-1985; B.A. Mock, 1985 /. Однако, работ, проведённых современными генетико-эпидомлоло-гическими методами по установлению наследственной невосприимчивости к ЗКЛ у людей нет. Разрешение этого допроса имеет не только большое теоретическое значение, но и активизирует ряд исследований, связанных с разработкой методов иммунопрофилактики и терапии КЛ.

- a -

Цели а задачи исследования. Цела:

Разработать и внедрить в практику здравоохранения элективные метода хшйОЕрофнлактики и тералш SKI.

Разработать методнду и изучить генетику невосприимчивости к ЖД у человека.

Для достижения этих целей было необходимо решать следующие задача:

- изучить экспериментально я в эшщвмпсяогическпх опытах, в гнперэндемичных очагах ЗКЛ, профилактическую активность некоторых лекарственных средств.

- изучить терапевтическую активность при ЗКЛ ряда антибиотиков .производных хинолинового рада и сульфаниламидных препаратов экспериментально и в клинике, усовершенствовать метода лечения мономицинои.

' - изучить наличие гуморальных антител у больных ЗКЛ в ®А /иммуноферментяом анализе/, ИПП /ишунопероксидазноЗ пробе/ и в Р® /реакции шадунофгооресценцип/» установить их принадпеа-ность к определённому классу иммуноглобулинов и определить возможность использования этих тестов в иммунодиагностике и в иммунологических исследованиях.

- исследовать современными генетико-э пидемколсгичесетж методами наличке наследственной резистентности к..SKI.у ¿дсдей, проживавдих в гилерэвдедачных очагах.

Научная новизна работа. Решена крупная народнохозяйственная проблема по защите от ЗКЛ различных производственных коллективов в гиперэпдемнчных очагах болезни. Епервыо з медицинской практике разработан и широко внедрён метод химиопрофилакта-ки ЗКЛ хлорэдшяом. Метод защищен авторским свидетельством.

Впервые разработаны и внедрены новые методы лечения ЗКД метациклином, доксициклином, сульфаленом в комбинации с дела-гилом и усовершенствована мономпцинотераппя богезпи.

Показана более высокая специфичность ц чувствительность ША и ИПП по сравнению с другими альтернативными тостами, использованными дом типологических исследовшиЯ ЗКЯ.

Впервые изучен генетический контроль резистентности к. КСЯ у населения таперэдпемичных очагов и установлена возчсжиоот.ь невосприимчивости к этому заболеванию у человека, обусловленная одним аутооомннм главным, двухаляелышм геном с неполной

гшнетралтно?Хл2о гсторозлготы.

Практическая анач-рлость саботч. Предложен и внедрён метод хшпопроЯшшстйка ЗКЛ хлорадкном, позводяшпй эффективно за-ицицать работников нефтяной, газовой промышленности, мелиораторов и сельского хозяйства, пограничников, работников гра-з-£анско:1 авиации, занят, х на сельхозработах а различных экспедиций на территории активных природных очагов болезни. Показания 1С применению этого препарата для профилактика кожного лейпмшгаоза включены в "Инструкцию по применении хлорадина", утвои-здёиную Фармакологическим комитетом Министерства здравоохранения ССОР от 9 марта 1989 года. Регистрационный номер 64/223/296, 72/267/22 .

Цредлахэны и внедрены п практику работы двг"1&товеие>роло-гической слуябн в общемедвцднской сети методы терапии ЗКЛ ме-тшшишнем, доксицшишнш и сульфаленом в комбинации с дела-гилом. Они .отличаются простотой, доступностью и позволяют лечить больных в отличие от ранее предложенных методов амбула-торко, непосредственно в очагах болезни.

Предложен и широко внедрён; в практику здравоохранения усовершенствованный метод мономицинотерапии ЗКД, позволяющий уменьшить кратность- введен::я суточной дозы антибиотика с 3-х до I раза в сутки за счёт пролонгации его действия гемо-дезом, значительно снизить дозу, улучшить некоторые терапевтические показатели, Получить экономический эффект и широко использовать его для гччения амбулаторных Сольных.

Модифицирован и предложен метод постанови" ИМ п КПП для иммунологических исследований ЗКЛ, первый из которых отличается относительно большей информативностью по сравнению с другими тестами, предложенными для атой дали.

Выявление наследственной резистентности к ЗКЛ позволит активизировать исследования по выявлению причинной связи этого явления и разработать принципиально новые методы профилактики и терапии.

Пслошшя, винооимне на зациту

I. Профилактическая активность злорздина и доксипиклина при эксп8р:1менгальпом какном лэйщшниозе и хлоридина в гяпер-эздомачних счаоах этой болззни среда организованных коллективов, занятых в наро,;нохозкЙстза ¿шх объектах.

2. Результаты параклинических и клинических ксследованзЗ активности некоторых лекарственных средств при. терапии ЗКЛ, материалы работ ко усовершенствованию метода лачокия. этой

болезнл моноглпцином.

3. Данные, Пилученные в результате проведения иммунологических исследований по выявлении гуморальных антител у больных ЗКЛ и установление диагностической ценности IBA, ИГШ и PI® при этой болезни.

4. Результата генетико-эпздешологических иссдед ваний по изучении наследственной невосприимчивости к ЗШГ среди лку-дей, арсяиваицих в гиперэндемичннх очагах болезни.

Материалы диссертаций, долааени на:

1. II Съезде Всесоюзного общества протозоологов. Киев, 1976.

2. Научной сессии, посвященной итогам 9 пятилетки и задачам научных.учреждений Туркменской ССР на 1975-1960 гг. А-тсабад, 1977.

3. 17 Международном конгрессе паразитологов, Варшава, 1978.

4. III Интернациональном конгрессе по инфекционным и па-, разитарным заболеваниям. Варна, 1978.

5. Международно!« семинаре Всемирной организации здравоохранения. Москва-Баку, 1980.

6. III Съезде Всесоюзного общества протозоологов. Вильнюс, 1982.

7. Научно-практической юбилейной конференции, посвященной 50-летига Туркменского НИИ кожных селезней. Ашхабад, 1962.

8. Заседании Туркменского отделения Всесоюзного обшестза протозоологов, Ашхабад, 1983. ^

9. Республиканской научно-практической конференции, дерматовенерологов, посвященной 60-летию образования Туркменской ССР. Ашхабад, 1934.

10. Научной кояферэнши лрофессорско -преподавательского состава Туркменского ордена Друзбы народов государственного медицинского института. Ашхабад, 1985.

11. Международном семинара Всемирной организации здразо-охраненил по иммунология малярии, и лайлманяозсв, разработки новых препаратов я вакцин для прсфиектпкя лвйшвииозов и.

малярил. Москва, 1986.

12. I Съезде эпидемиологов, инфекционистов с гагаеннстов Туркменской ССР. Адаабад, 1986.

13. 1У Съезде Всесоюзного общества протозоодогов. Ленинград, 1986,

14. Заседании Туркменского отдаления Всесоюзного общества протозоодогов. Ашхабад, 1986.

15. Республиканской научно-практической конференции "Некоторые вопросы краевой дер-гатовенерсигогии". Ашхабад,1987.

16. Заседании /совместном/ научных обществ дерматовенерологов, патологоанатомов, эпидемиологов, микробиологов, паразитологов, генетиков, ТО Всесоюзного общества прстозоологов и Учёного совета Туркменского НИИ кожных болезней. Ашхабад, 1988.

11. Пленуме правления.Всесоюзного научно-медицинского общества дерматовенерологов. Душанбе^ 1908.

18. Расширенном заседании Республиканского научно-меди-цинсксго общэства дерматовенерологов. Ашхабад, 19Б8.

19. Заседании Московского отделения Всесоюзного общества протозоологов и секции п&разитологци Московского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов им. И.И.Ыечнинова. Москва, 1988.

20.6 Воероооийском съезде дерматологов и венерологов.- -Челябинск, 1989.■

Публикации. По теме диссертации опубликовано 45 научных работ, инструкций и методических рекомендаций одна из которых защищена авторским свидетельством.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 202 страницах мачшнописи, Иллюстрирована 28 рисункаш и 14 таблицами, состоит, из введения, обзора литературы, из 4-х глав собственных исследований, обсуздеыи результатов и выводов. Указатель литературы включает 276 отечественных и 182 зарубежных работ. К главе 5 даётся приложение. '

Внедрение розультатов в практику. Результаты исследований ислочьзоааны в проведённых семинарах с мэдицинскими работника; ¿и. республики, согласно станов мероприятий по борьбе с зос-нозиегл коглкм ле&пманиозом в Туркменской ССР на 1978-1980 гг. и 1936-1990 гг., утеерздённнх Министерством здравоохранения, т&кгье по е здании МЗ СССР в Чимкентской области Казахской ССР.

Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре тропических болезней в ЦОЛЙУВ а в Туркменском, Ташкентском, Самаркандском медицинских институтах.

По результатам исследований изданы и внедрены следующие методические материалы:

1. "Инструкция по проведению профилактических яривиоок против кожного лейшаниоза". Ашхабад, 1978. Утверждена начальником Главного лечебно-профилактического управления МЗ Туркменской ССР 13.12.78 г. Использована Туркменским НИИ кскных болезней, санитарно-эпидемиологической службой республики.

2. "Методические рекомендации по лечению остронекротизиру-ющегося кожного лейшманиоза метациклином", утверяшённые начальником Главного управления лечебно-профилактической помощи Министерства здравоохранения Туркменской ССР от I июня 1977 года. Используются в клинике Туркменского НИИ кожных болезней, в кожвен-диспансерах и кожвенкабинетах ТашаузскоЯ, Красноводской областей и медицинскими работниками посёлка газостроителей Шатлык.

3. "Методические рекомендации по лечению кожного лейшмани-оза сульфаленом и делагилом", утверждены Заместителем Министра здравоохранения Туркменской ССР от 15 мая 1981 года. Используются в кпшптв Туркменского НИИ кояных болезней, в кожвендиспан-серах Т'ашаузсксй области и в поликлинике Й I Марийской обдао-ти.

4. "Методические рекомендации по лечению кожного лейшмзни-оза вибрамицияом", утверждены Заместителем Министра здравоохрп-ненкл Туркменской ССР от I декабря 1982 года. Исопльз.уотся в кожвендиспанссрах и кожвенкабинетах Тгшаузсксй, Красповоцской областей, в клинике Туркменского НИИ катднх болезкеР.

5. "Методические рекомендация по проведения хтгаопроЛнлак-тики зоояозного кожного лейгамшшоза хлоркдином", утвер^Иё^-н« Заместителем Министра здравоохранения Туркменской ССР от 14 октября 19Й5 года. Используются медицинской службой пограничников, которой предусмотрено обязатшп.ноа применение метода по псоч заставах, расположенных в эндемичных по ЗКЛ регионах. Рекомеч-дпции по хнмиопрсгёиляктико ЗКЛ тшсжэ внедрены практику ж':',;:-лужблми Срэдпзшитггвгазстроя, ТуркменнесЬтегапотроя, Туртеонскег.? упр'\глеи1!я траядгшской пвинции, Сючт--ХаспрД'1гской яксчтт'.щил л румннсхнх Аигм "лисоч" я "кочгагаоЬ", занятых ти! объектах гаэо~

-ГО-

бой и строительной промшленности Туркменской ССР.

6. Методические рекомендации: "Амбулаторное лечение бальных кожным лейшманиозом мономицином на пролонгаторе", утверждены Заместителем Министра здравоохранения Туркменской ССР от 14.04.88 г. Используются з клинике Туркменского НИИ кожных болезней, Красноводской ОКЗД, в ОВД и в кожвенкабинетах Марийской и Ташаузокой областей, в Кара-Калинском кожвенкабинете, в медицинских пунктах и в госпитале погранвойск.

7. "Инструкция по применению хлоридина", утверждённая Фармакологическим комитетом Министерства здравоохранения СССР от 9.03.89 г. Регистрационный номер 64/228/296, 72/267/22

8. Два постановления Фармакологического комитета МЗ СССР по химиопрофилактике кожного лейшманиоэа хлорвдином /протокол № 23 от 27.12.85 г. к № 3 от 13.02,87 г./.

9- Изобретение. "Средство для профилактики кожного лейшма-ниоза" /авторское свидетельство № I4I03I6 от 15.03.88 г./.

10. 9 рационализаторских предложений, утверждённых Туркменским НИИ кожных болезней и Республиканским центром научно-меди-шдаской информации МЗ Туркменской CUP.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований. Для изучения активности на Ь. na.jor in vitro- использованы метвциклин, доксициклин, бенегжщш, линкомицин, тетраолеан, ампициллин, амикацин, суль-фамонометаксин, сульфален, хлорадин, делагил и димексид. Затем изучена профилактическая и терапевтическая активность перечисленных выше препаратов экспериментально и в клинике.

Экспериментальные исследования проведены на 352 белых беспородных мыиах, 90 мышей подвергнуты патогистологическому исследованию, сделано 1034 микроскопических исследований.

Для заражения мышей использованы 5 вирулентных штаммов Ъ,major , выделенных от больных ЗКЛ и поддержанных на среде кровяного um агара, о обогащающей жидкостью.

В клинике и амбулаторно под наблюдением находились 709 больных. У всех бальных диагноз подтверждён паразитолэгичес-кп. В процессе лечения больных сделано 2852 микроскопических исследований.

В исследованиях, проведённых по установлению профилактической активности хлорддина пря ЗКЯ, принимало участие-8476 человек, в такпх гяперэндемлчяых очагах болсзнп, кал Серахс, Шатлык, Совотабад, Кпзил-Атрек, среда пограничников Среднеазиатского Краснознамённого пограничного округа КГБ СССР, работников Средазнейтегазстроя, Туркменнефтегазстроя п румынских специалистов фирм "AECQT п "SCMPEEROti", занятых на различных объектах газовой промышленности.

Серологическими ьсследованнямп охвачены сыворотки 134 больных кшным лейшанноэом и другими дерматозами, а такае 100 сывороток здоровых московских донороз. Эти исследования проведены на базе кафедры тропических болезней ЦОЯИУВ.

Изучение наследственной невосприимчивости к КЛ прсводплось среда населения 5 очагов Туркменской ССР, обшей численностью 20.846 человек,в том числе в Тедаенском района 7106 человек, в Фарабском - 4510, в Кировском - 3557, в Гпурском - 1561 и в Октябрьском - 4112. .

Методы исследования. Для решения составленных задач использовались клинические, серологические, лабораторные, парази,-тологические, патогистологаческие, генотщсо-эшдашологичес-киэ и вариационно-статистические методы исследования.

Активность лекарственных средств на ь. major изучалась общепринятым методом "висячей кашш".

Изучение профилактической и терапевтической активности используемых препаратов, экспериментально на белых мышах, проводила по методу, предложенному Г.Н.Перпшкым л Н,Ю;Моска-ленко /1962, 1971/. В период лечения каждые 5 дней, v через 10 дней после окончания, забивалп зшвотных и брали для гистологического исследования кусочек из кояного поражения.

Химиопрсфилактику 3KJI, лечение больных в клавшее и амбулаторно метацшшшом, доксицшипшш, сульфаленом в комбинации с дедагилом, димоксидом п кснокицином о пролонгатора.ш проводили, разработанными нами методами.

О терапевтической активности препаратов судила по таким показателям, как сроки очнценпя язв от аторпчной млкро^лорч

рассасывание инфильтратов и лимфангоитов, исчезание лейэманий из очагов поражения и рубцевание язв.

Сыворотки от больных 3IUI и другими дерматозами, а такие от московских здоповых доноров, исследованы в ИЗА /шялуногёер-менгипЛ аиализ/, 1ШП /яммунопероксидазнач: проба/, и в Р® / роаздия 1м.1уиа].шооресце1пщп/. ИФА ставили по стандартной методике A.Voilera соавт. /1976/, с некоторыми ьюдпйикоцпями. ШД ставшш по методу D.D.Ourth /1974/ и Ы.С.Азакягщ /1980/, а Plfifr по общепринятой методике.

Генетические исследования проводились методами, разрабо-такннми нами совместно со специалистами института медицинской генетики АМН СССР.

Е проведении отдельных исследований, принимали участие специалисты, разработавшие использованные методы.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЗДЗШЕ

Иммунологические исследования ЗКЛ. По мнению многих исследователей постановка диагноза кожного лейшманаоаа связана с определёнными трудностями /П.А.Дубовско!1,1950; П.В.КожеБНмков, 1947; Р.С.Добрзанская, 1979; Н.Ф.Родякпн,1982/. Нередко воз-ши.ао! необходимость ставить этот диагноз не только исходя из анамнестических и эпидемиологических сведений, клинической картины, паразитологическЬх исследований, но и, особенно в последило годы, о учётом результатов серологических исследований. Это связано с тем, что один из наиболее часто применяемых диагностических реакций - тест Монтенегро, не строго специфичен и часто вызывает со стороны организма тяжёлые общие . реакцшУЗ.Adiar,19641 J.Benex,I96Sj A.D.M.Brsceaon,I970j Fraga ele Aeavedo,I970j P.C.C.Garnham,I972; D.Heynemim,I972¡ P.C. Добрааяская, 1984 /. '

Цетод исследования соскобов с очагов пораиошй, с целью обнаружения возбудителей КЛ, не всегда осуществим. Результаты, исследований, к то¡лу же, зависят от стадии баяезни. Бальная вэ-роятность /до IOOJ3/ обнаружить паразитов имеется в бугорковой стадии патологического процесса. По мере развития и изъязвления последнего, процент обнаружения возбудителей болезни. значительно уменьшается и достигает при 2KJI до 36,о /И.А.Дубовской, 1950; P.C.Добрпсанская, 1984/.

С целю изыскания высокочувствительного диагностического серологического теста и решения не менее важного вопроса -выявления гуморальных антител при KI .исследовататямп был: апробирован ряд иммунологических тестов, таких как: реакция связывания комплемента, реакция гемагглютикацип, реакция бласттрак-сформацип лейкоцитов, реакция шялунофлк'оресценцип, реакция иммобилизации лептомонад, реакция угнетения шграцет лейкоцитов.

В результате, указаша методами гуморальлке антитела не вшшгени, или же в единлчтшх случаях были получены полоддтелъ-ные результаты в низких титрах /A.c.iíukherjee, K.í.\líeagy,l963/. Опубликованы сообщения о выявлении в ЕПГА антител, титр которых достигал 1:1280 / R.s.Bray, R.A.Lalnson,I967 / > ,в непрямой реакции иммунойлшресценции - 1:1280 /j.j.shan-, ii.Á.Zainson, 1377 /, в довольно высоких титрах в реакции преципитация в геле, и с помощью нммуноэлектрошораза /Ш.М.Каримов,1971/. Однако, как отмечает Р.С.Дсбряанская /1984/, доказательства в отношении специфичности выявлениях антител не приводятся. Наряду с этил, в указанных работах нет сведений о принадлежности этих антител к определённому классу шялуноглобулинов.

Р. О .Дсбржанская, в реакции иммуко.щйфузгш /ñW в агаровом геле по Оухтерлони в шкромодпйикации А.ИДусеЕа и В.С.Цэеткс>-ва /1968/, из общего числа обследовачных 365 больных SKI, у 124 /33,9$/ выявила гуморальные антитела и приходит к выводу, что иммунитет при КЯ обусловлен не только клеточными, но и гуморальные факторами.

По данным литературы РЯД значительно уступает по чувствительности ISA /пымуноферментнъй анализ/. Так, если Pl-Щ позволяет выявлять антитела когда их количество не менее 2000 /миллиграмма азота антител в I л/, то ИФА позволяет выявлять когда их количество составляет даяа 0,00001 /Р.В.Петров,1983/.

Нашими исследованиями установлена относительно шсокая специфичность 1©А по сравнения с другими, ранее использованными и проведёнными нами альтернативными методами серологических исследований 3KI. Из числа исследованиях сывороток больных ЗКЛ на наличие гуморальных антител, в Шк полояителвнно результы получены в 44,и в ИЛИ - 3I£, a в РШ - 3,4£ случаях. Титры поло.'иггелькнх сывороток в-®Л в пределах 1:200-1:1600, в ИЛИ - 1:10—Г:40 и в Plffl 1:10. 3 контрольных сыворотках боль-

-

дух различными дерматозами и сквороксаыи московских доноров крови, было Бшолено в КФА по одной сыворотке, имевшей тптр 1:200, что составляет соответственно 0,94 и 1% полоаительних реакций. В ИПП с сыворотками контрольной группы людей положительного результата не получено, в РЖ> положительной оказалась только I /3,4£/ сыворотка.

Все положительные сыворотки в ИПП были положительными в .. ША я титре 1:200 - 1:400, Установлена прямая зависимость между титрами s ИПП и ИМ. У всех серологически позитивных в Ш>А больных ЗКЛ определялись igо - антитела, У I больного с наиболее высокими титрами iga - антител определялись igu - антитела. В одном случав титр IgА - антител /1:400/, был даже выше титра IgG -антител /1:200/. У лиц с положительной ИПП в основном такие определялись Igfj - антитела, но в 3-х сыворотках бшш выявлены и igM - антитела. В сыворотке, в которой в i®А обнаружили Ige- и 2зА - антитела, аналогичные иммуноглобулины выявлены и в ИПП.

Судя по получением результатам, гуморальный иммунитет при ЗЮ1 обусловлен igo - антителами, посколько они обнаружены во всех положительных сыворотках, а в отдельных случаях в высоких титрах.

IgU - антитела,'видало в этом не играют существенной роли, так как они выявлены" в единичных случаях и в небольших титрах. К тому же igM - антитела пизкоаффинные и синтезируются первыми пооле антигенной стимуляции и через несколько дней происходит переключение синтеза этих антител на igo и IgA - антител. Трудно что-либо сказать о роли IgA - .антител, которые также выявлены только в единичных сыворотках.

Разработанный нами иммуноферментный метод имеет одно небольшое, но существенное отличие от стандартной постановки ®А А. Voller /1976/. Мы вздергивали сыворотки в течение 18 час. при +4°С, поскольку по налам предположениям тлеющиеся в сыворотке антитела были в небольшом количестве и возмоано, что они низкой аЯйашности, поэтому для образования комплекса антиген-антитело необходимо значительно большее время, как это показано дри столбняке а менингите/G.T.rrolman, с.г.Р. Hoxasaa, G.C.H.Zaaaa, 193Э/.

Результаты проведённых работ позволяют рекомендовать использовать ИФА как дополнительный диагностический тест и при-

менять его в серологических исследованиях ЗКЕ.

Активность новнх лекарственных средств на кпомастяготы

beishaaaia na.jor in vitro.B течение первых 5 минут подвпяность лейшмашШ "йрекрШцгШг хлоридин и дпмексид, в последующие 6-ТО мин. доксшщнлпн, ампкацан, сульйален, деяагля, в пределах 31-40 глин. - линкомицкк, тетраачеан и в последующие 41-60 мин.-ампицнллин, до конца наблюдения их подвижгасть не прекращалась б опытах с сульфамонометаксином и в контроле.

Судя по результатам этих исследований, за исключением сульфамонодатаксина, все препараты с определённым успехом могли бы применяться яля лечения экспериментального КЛ и больных 3X1 ладей. Однако, как показали экспериментальные исследования на белых мышах и результаты лечения бальных в клинике, многие из антибиотиков /ампициллин, амикзцин, бене-мицин линкомпцин, тетраолеан / не обладают терапевтической активностью. Поэтому активность изучаемых препаратов In vitro не позволяет определить их перспективность для srepamni больных ЗКЛ в клинике.

Птютилактичзская: активность хлоршстиа и доксиаиклзна

при экспериментальном кожном лбймманиозв. В химиолрофи-лактпческом опыте на экспериментальной модели установлено, что з дозе 0,7 да/кг хяоридш оказал подавляющее действие на развитие инфекции: в опытной группе мшей через две недели на местах прививок появились едва заметные при пальпации уплотнения. К концу месяца образовались видимые на глаз инфильтраты, которые увеличиваясь, через 2-3 недэлл приняли форму бугорков. К исходу 2-го месяца, у 2-х мышей ка верхушке бугорков образовались небольшие язвочки, покрытые тонкой, серозной корочкой. Эти язвочки в дальнейшем не увеличивались в размерах и через 2 недели после образования завершились рубцезани-вм. Бугоркп у остальных 8 мышей пе имели тевденшш к изъязвлению. Отмечалось небольшое шелушение над ними я смягчение их консистенции. К концу 3-го месяца от начала опыта у всех мышей инфильтраты рассосались.

ПраТшакткческое действие доксдациялкна <Зило выражено слабо, ив основном оно заключалось в небольшом удлшения инкубационного периода, изъязвления бугорков и в некотором облег-пэннпм течен-ли лейшматюзного процесса.

В контрольной группе мышей, не получавших хлорвдш, наблюдалось классическое течение леЕшманиозного процесса. Через 2 недели на месте заражения пальпаторно определялось выра-яен-ное уплотнение, ещё через 15 дней, увеличиваясь в размере, поражения приобретали вид бугорков с плотней! консистенцией, гладкой поверхностью и небольшим шелушением по' периферии. К середине 2-го месяца у всех мышей наступило изъязвление. В доследующем размеры язв стали быстро увеличиваться, достигая у отдельных мышей до 1x1,4 см и покрывались массивными, сухими, гнойно-кровянистыми корками из под которых выделялся обильный густой гной. К концу срока наблюдения 5 мышей с-обширными язвами погибли.

Терапевтическая активность новых лекарственных средств при экспериментальном кожном лейшманшзе. Изучена терапевтическая активность 2-х антипротоэойных препаратов - делагила, хлоридина, 7 антибиотиков /ашкацин, ампициллин, бецемицин, докышшшш, линкомицин, метацшшш и тетраолеан/,сульфалена,даме-ксида.Выбор для исследования этих препаратов не случаен; соединения к которым они относятся считаются наиболее перспективными в решении вопроса терапии конного лейшмалиоза /Н.Ю. Москаленко, 1971; Д.А.Чистяков, А.А.Драбкина, Л.В.Русак,1982/. Препараты вводили внутрь и подкояно один раз в сутки в течение 10 и 20 дней. Поставлено 15 опытов на 352 белых беспородных мышах. В отдельных опытах в процессе лечения проведены па-томорфологичеекпе исследования. Заражение мышей производилось культурами, выделенными от больных ЗКЯ людей. Взвесь для заражения з объёме 0,1 мл, содержащий до 500.000 промастигот, вводили в область корпя хвоста. Мышей делили на группы для различных опытов от 10 до 25 в каждой, о,дну группу оставляли без лечения /контроль/. Наблюдение и учёт результатов проводили I раз в неделю. Продолжительность наблюдения - до 6 месяцев. Показатель активности препаратов устанавливался системой оценок предложенной Г.Н.Першпным и Н.Ю.Москаленко /1962,1971/. При этом учитывались степень местного лейшманиоэ-ного поражения, размер лейшманпош, дачные паразитологичес-кого и патоморфологического исследований поражённой кожи. Количественное сравнение терапевтического показателя эффективности препарата, вдраяеняый в процентах, вычисляли по

формуле: —¿г^-: ЮО, где А - средняя степень лейшаяиозно-го поражения-за весь период опыта в группе контрольных мышей; В - тот ле показатель в группе леченных пивоткых. Эффективными считались лекарственные средства показатели которых' были не ншга 40-50;?.

Результаты наших исследований показали высокую терапевтическую активность докскщашша, метацлклнна, еульфалена в комбинация с делагшгам и выраяенную профилактическую активность хлоридана прп коленом лейшаниозе белых мышей.

Активность доксициклана при лечегош мышей в течение 20 дней оказалась значительно выше чем продсхсттельностыи в 10 дней. При последнем варианте к концу курса лечения клинические проявления болезни ещё сохраняются и в пораненной коле обнаруживаются лейшмании. Более длительное, т.е. лечение в течение 20 дней, обеспечивает рубцевание язв в среднем на 18,2+6,1 день, лейшмашш исчезают в среднем на 11,2+2,4 день. Эффективность доксищышша при лечении экспериментального КЧ мышей подтверждена патоморфологическимп исследованиями. Рецидивы заболевания не наблюдались.

Но уступал по активности докешдошшу другой антибиотик тотрацшепшового ряда - метациклзн. В процессе лечения, штен-сивность лейшманиозных поражений у опытных мышей, в отличие от контрольных, резко снижается, и к 20 дню они излечиваются полностью. Лейшмании в поражённой коже не обнаруживаются в среднем на 8,6+2,9 день лечения.

Терапевтическая активность сульфалена и делагкяа при раздельном их применении значительно уступала активности преды-дуищх препаратов. Однако, при их комбинированном назначении, достигается высокий терапевтический эффект; быстро ликвидируется вторичная инфекция, рассасываются инфильтрат, лимфангоит, исчезают паразиты в поражённой коже и наступает рубцевание язв.

Было установлено, что бекемщин, линксмицлн, тетраалеан д хлоридш обладают слабой терапевтической активностью. В литературе есть сообщение об успешном применении хлоркдпна в комбинации с сульфдленом дач лечения больных кояяым лейш/лаиозом / М.31гоЪв1, В.Ш.ауе, С,Непаю.с1.^ввпа at а1.,1978 /•

Неэффективными при экспериментальном кожном лейшланпезз оказались ашкацин и ампициллин.

Экспериментальные исследования позволили выявить ряд высокоактивных и активных препаратов и в дальнейшем алробяро-

вать их в юшдае для лечения больных козшьш лейшманнозом людей.

Згофекгдвносгь лечения больных коакш лейшаниозом новыми лекарственный! средствами

Теоапевтсгесокля активность 'метэтдгаляна. Метациклин - антибиотик широкого спектра действия, гомолог окснстетрациюгана, из которого получают этот препарат путём химической дегидратации.

асйе;:тзвность препарата научена у 43 амбулаторных к 26 стационарных больных ЗКЛ, среди которых было 37 женщин и 3?, мужчины в возрасте он 8 до 55 лет.

Еераспазпшеся лейшманиомы отмечались у 2 человек, стадия начинающегося распада - у II, изъязвлённые лейшманиомы - у 21, изъязвлённые лейшманиош со специфическими яимВангоигама а лимфаденитами - у 35.

Взрослым больным неослояиёняым КЛ, как в стационаре, так а амбулаторко, енедневпо назначали 0,6 г метациюшна /по 0,3 г через кадые 12 ч или по 0,15 г через каздке 6 ч, зо время или после еды/. При сслсешенаяж /отёк конечностей, воспаление по типу ро-сиотогс, узловатый ;гал$ангоит и др./ суточную дозу доводили до 0,9 или 1,2 г /по 0,3 г через катдые 6-8 ч/.

Продолжительность лечения неоаложнённого лейшмаяиоза составляла 10-12 дней, ослоанбнкого - до 15 дней. Детям в возрасте от 8 до 12 лет препарат назначали из расчёта 7,5 мг на I кг массы тела в сутки, при КЕ с ослаанэншади - до 15 мг па I кг массы тела в сутхш, дети старше 12 лет получали метациклин в. той же дозе, что и взрослые.

Ликвидация проявлении вторичной,, пиогегатой инфекции в процессе лечения завершается б среднем на 7,2±2,Э день", рассасывание шЬильтратов - на 11,6+1,2 допь, разрешение узловатых люфшгоитоЕ - 11,9+1,8 день. Дейшманяи из кожных поражений исчезают в среднем на 7,2+3,2 дань, рубцевание язв наступает -па 18,2+3,5 день.

Тетояевтичеокая актитшооуь доксипшшта. Доксицшшш как и штацулишн относится к антибиотикам тотращиишнового ряда. Он использован коми для лвчашш 76 /62 стационарных и 14 амбулаторных/ бсдьиих ям и I больной'АКЛ, назначался по 0,2 г 1ре»г) ки! но ОД г 2 раза в сутки в течение 2-х недель. Дотяк старше 8 лот « массой до 40 кг яаэначали из расчёта 4 мг/кг,

летя?.? массой болев 45 яг - дозу взрослых. Среди больных было 56 мужчин и 20 аешдин в возрасте от. 8 до 49 лет. У ? больных с давностьи болезни до I месяца лейшманиош находились в стадии начинающегося распада, с незыра-еяным некрозом в виде небольшой язвы, покрытой сухой, гнойного характера корочкой. У остальных больных тлелись лейшманкомы в стадии интенсивного некроза в виде глубоких л больших язв, с подрытыми краями. В результате присоединения вторичной пиогекной инфекции у большинства из них отмечалось обильное гнойное отделяемое. У 51 больного /67,1;'/ из 76 телись выраженные оелояснения в виде специфического лимфангоита и лимфаденита. У 8 бальных отмечались ранние бугорки обсеменения. У всех больных насчитывалось 443 лейшманиош, в среднем на одного человека приходилась по 5,8. Язвы локализовались в основном на верхних /4,3,4%/ и шесних /33,2,1/ конечностях, на туловище и шее - 17,6^ и в области головы - 5,8/а.

Ликвидация проявлений вторичной инфекции и некротических масс завершалась на 7,8+2,9 день от начала лечения. Краевые инфильтраты лейшманиом рассасывались з среднем на 15,3+4,2 день, лшмЬангоиты и лимфадениты разрешались на 16,7+5,05 день. В соскобах с краевых инфильтратов язв лейшмакии не. обнаруживались в среднем на 8,4+4,1 день от начала лечения. Рубцевание язв•заканчивалось в среднем на 18,2+6,1 день.

Лечение больного АКЛ доксициклшом показало, что лейшманив в очагах поражений исчезают в несколько поздние сроки /на 14 день/, инфильтраты рассасываются на 19 день, рубцевание язв наступает на 24 день.

Несколько позлее доксициклин /вибрамицин/ использован для лечения Садых Ыухамед АД. и Н.Г.Кочергиныгл /с некоторыми модификациями/ /1984/ для амбулаторного лечения 144 болыгых з г. Алеппо /Сирийская Арабская республшса/. Как отмечают авторы, под влиянием проводимой терапии лейшкании из . очагов поражений исчезли в среднем через 11,04+0,8 дней, т.е. по сравнению с нашил методом в несколько поздниэ сроки. Другие показатели активности препарата невозможно сопоставить т.к. авторы дают сведения о достижении выздоровления у 36 больных /31,6%/, "значительнее улучшение" - у 56 /49#/ и улучшение у 17 больных /15$/. Такая трактовка эффективности метода при паразитарной болезни как кожный лейиманиоз да наи взгляд неприемлема.

Здесь, видимо, надо было подходить с точки зрения сроков разрешения основных проявлений патологического процесса /ликвидация вторичной инфекции, рассасывание инфильтратов, и узловатых лимфангоитов/. Трудно тшс.че оценить при какой длительности приёма препарата достигается оптимальный эффект, так как срока назначения, как отмечают авторы, варьировали от 15 до 25 дней 0,1 г I раз в сутки/

Судя по заключению, авторы считают, что вибрамищш является удобным для применения и эффективным препаратом для лечения бальных кожным лейлпланпозом.

Терапевтическая активность суль^алена р комбинации с делагнлом. Сульфален - сульфаниламидный, овэрхдлительногс и широкого спектра действия препарат. Он активвн в отношении грашоложительныя а. грамотрицательных бактерий, а также возбудителей малярия и трахомы. Н.Ю.Москаленко и Г.Н. Першин /1971/, установили Еисокую активность сульфалена при лечении экспериментального кокного лейшманиоза мышей.

' Делагил /хинга\ган, резохин, хяорохин/, часто применяется для лечения всех видов малярии, тают для её химиопрофилакти-i®. Он широко применяется при коллагенозэх, красной волчанке, склеродермии и инфекционном неспецифическом полиартрите.

Для лечения больных ЗКЯ людей сульфален применялся впервые, Он назначался внутрь 1,0 г однократно в первый день лечения, затем по 0,2 г в сутки однократно в последующие дни. Детям s возрасте от 2-х лет ж старше назначали 20 мг/кг один раз в сутки в первый день лечения и по 5 мг/кг в сутки однократно в последующие дни. Продолжительность курса лечения 14 дней.

Делагил взрослым больным назначался по 0,25 г 3 раза в с уж/ в течение 10 дней. Дети получали препарат строго по инструкции.

При тяжёлом течении 3KJI со мпокеотвенными язвами, обиль-И1Ш гнойным отделяемым и с такими осложнениями как лимфангоит и лимфаденит, сульфален назначался в комбинации с делагллом в вышеуказанных дозах.

Одним сульфаленом проведено лечение 43 больных и в комбинации о долагилом - 48. Назначение сулвфалона и делагвла в комбинации бшю обусловлено тем, что они в таком сочетании усяошнс применены для лечения таких паразитарных болезней, как малярия и токсоплазмоз. Эти препараты являются синергис-

таш, обладают in vitro лейшманицидным действием. Судя по некоторым данным, делагпл при лечения единичных больных 301 дал обнадёживающие результаты /А.3.1!няхпна,1964; х.ъ.хотасек A.Poapiail,I982/, '

В результате лечзяня большее ЗКД одним сульфаленом проявление вторичной иафекгзш ликвидируется в среднем на 3,2+2,9 день, рассасывание инфильтрата закончилось на 16,8+8,9 день, лейшманпоаные лш.йакгокты разрешились на 17,9+9,2 день. Лейпь мании в очагах поражений исчезли на 13,1+2,9 день. Рубцевание язв наступило в среднем на 24,2+3,4 день.

Эффективность тератиа была выше при лечении больных ЗКЯ сульфаленом з комбинации с двлагилом. В этом случае .ликвидация проявлений вторичной шфеяцпн достигнута в среднем на 5,3+1,9 день, рассасывание инфильтратов и лимфангоитов завершилось соответственно ка 13,9+7,2 ж 14,7+7,2 день. Лейшглашш не обнаружены на 10,9+2,8 день и рубцевание язв наступило в. среднем на 21¿4+2,4 день.

Терапевтическая активность раствора димексила /ДМСО/ с мокомшвшом пои кдруглсм лечении больных 3%Д. Димекспд -наружное средство для местного применения при воспалительных и некоторых других заболеваний кожи. Обладает бактерицидным а фпбринолиткческим действием. Хорошо проникает через биологические мембраны, способствует активному проникновению растворённых в нём лекарственных средств через кешше барьеры. Все эти свойства позволяли нам использовать 50% раствор да-мзкенда, содержащий 5% мономнцина дая лечения больных ЗКЯ. Проведено лечение в клинике 21 и амбулаторно 9 больных. У всех больных имелись лейшманиомы в стадии интенсивного некроза в виде глубоких я больших язв с подрытыми краями, которые сопровождались обильным гнойным отделяемым и имели выраженные краевые инфильтраты. У 19 больных /63,3#/ имелись осложнения в виде специфического лимфангоита и лимфаденита.

Очищение язв от вторичной инфекции и не1фотических масо в процессе лечения завершилось в среднем на 5,9+1,6 день. Инхильтраты рассосались на 16,7+7,1 докь, лимфангоиты разро-шились на 19,8+7,3 день. В соскобах с краевых фильтратов лойаманик но обнаружены в среднем на 6,4+2,4 день. Язвы зарубцевались б среднем на 21,4+6,8 день.

Stot метод отличается простотой и доступностью, удобен

для лечения больных в амбулаторных условиях. Он может быть использован как самостоятельно так и в комплексе с другими методами. Высока его ценность в тех случаях, когда у больных имеются противопоказания к парентеральному назначению антибиотиков, и других средств, примени .мых дая лечения ЗИЛ.

Эффективность лечения больных ЗКЛ мономиаинпм ггои введении его с зкмолином и гемодезоа;. Мономидин является общепризнанным, высокоэффективным препаратом дая лечения больных кожным лейшма-ниозом. Однако, быстрая его элиминация из организма, и связанная с этим необходимость инъекций 3 раза в сутки, весьма ограничивают амбулаторное применение этого антибиотика. Приводимые в литературе данные об ототоксическом и нефротоксическом действии мономицина, диктовали, необходимость изыскания возможных вариантов, уменьшения кратности его введения, снижения суточной и курсовой дозы и сохранения его терапевтической активности,

В результате проведённых многолетних исследований удалось разработать метод пролонгации действия мономицина, что достигнуто внутримышечным введением его с экмолином или гамодезом. Дозу мономицина высчитывали: из расчёта 7500 или 10.000 ЕЦ на I кг массы тела, т.е. 1/2 или 2/3 суточной дозы, используемой при трёхкратном /15000 ЕЦ/ введении. Мокомицин растворяли в 3 мл 0,5$ раствора новокаина, добавляли 5,0-7,0 ж гемодеза ила та», кое гле количество 0,5^-го раствора экмолина и вводили внутримышечно в верхненаружный квадрант ягодицы I раз в сутки. Продолжительность курса лечения составляла 10-14 дней, б зависимости от тяжести заболевания, локализации лейшмакиом, сроков разрешения инфильтратов, лимфангоитов и результатов паразитологических исследований в процессе терапии.

С использованием в качестве пролонгатора гемодез, по.описанному вше метс«у, проведено лечение мономицином-390 больных ЗКД, из них стационарно - 103, амбулаторко - 287. Из общего числа больпых 344 были мужского пала и 46 - женского, в возрасте от I до .49 лет. Давность болезни до I месяца была у 62 больных, до 2 месяцев у 271, 2 месяца и более у 57. У 59 из 62 больных о давностью оолезки до I месяца лейшманиомы находились в стадии, начшаздегося раопада, с небольшим некрозом, и имели вид небольшой кэш, покрытой сухой, гнойного характера коркой. У 3-х больных лэйшманиомн напоминали фурункулоподобный инфильтрат без ви-

димых признаков некроза. Остальные больные тлели лейшманиомы в. стадий интенсивного некроза, в виде глубоких язв, окружённых краевым валикообразиыгл инфильтратом плотно-тестоватой консистенции. Язвы имели различные очертания и величину, подрытые края /"краевой ров"/ и обильное гнойное отделяемое в результате осложнения лейшманлозного процесса вторичной, пиогеннсй инфекцией. Из 390 бальных у 277 /71$/ наблюдалось специфическое осложнение з виде лимфангоита и лимфаденита. У 129 бояытах отмечались ранние бугорки обсеменения вокруг лейшмаяиом. Всего у 390 больных насчитывалось I9II леШшаниом /в среднем на одного больного по 4,9/, Они локализовались в основном в области, верхних и нижних конечностей, соответственно 42,4?! и 37,4/5, на туловище и шее - 15,9$, в области головы - 4,3$. Результаты лечения бальных показали, что проявления вторичной инфекции ликвидировались в среднем на 7,5+2,3 день, рассасывание инфильтратов завершилось на 10,9+3,9 день и лимфангоиты разрешились на 12,9+4,2 день. Лейшмании в поражённой коже исчезли в среднем на 6,7+2,4 день и рубцевание язв наступило на 14,4+5,1 день от начала лечения.

Экмолин для этой цели, с несколько уступающим терапевтическим эффектом применён, на 22 больных. ЗКЛ. В связи со снятием с производства в дальнейшем он не использовался.

Разработанный метод лечения по своей эффективности. не уступает ранее предложенному методу с 3-х разовым введением мономи-цша в сутки, а по ряду показателей превосходит его. В связи, со снижением вводимой суточной дозы антибиотика, уменьшается возможность возникновения побочных реакций и осложнений, а также достигается, значительный экономический эффект. Этот метод является также наиболее щадящим, так как число инъекций мономицкна уменьшается с 3 до I раза в сутки, что имеет большое значение особенно при лечении, детей. Благодаря высокой эффективности' и другим положительным качествам метод широко внедрён в практику здравоохранения.

ШДективность профилактики кожного лейшманиоза югорипияом в гиперэнцамиччнх очагах. Существующие методы борьбы и профилактики ЗКЛ трудоёмки, требуют больших материальных затрат, не всегда эффективны и. осуществимы. Значительная часть приезжающих из неэндемичных регионов страны и из-за рубежа /Еумыния, Болгария и др./ и занятых в крупных народнохозяйственных объектах в •

гиперэндемичных очагах заболевают ЗЮГ /до 9055/ в первые годы пребывания, После того, как были получены обнадёживающие результаты при экспериментальном изучении профилактической активности хлоридина на б&пых мышах, этот препарат нами использован дли защиты людей от ЗКЛ, в таких активных очагах этой болезни как Шат-лык, Серахс, Кизыл-Атрек и Советабад. Разработана методика, предусматривающая организацию и осуществление химиопрофилактики ЗКЛ. Впервые эта работа проведена в посёлке Шатлык, среди работников, газового хозяйства, где из 30 человек, принимавших с целью профилактики хлоридкн, ни одного заболевшего не было, тогда как в контрольной группе из 30 человек заболело 7 /23$/. В последующем, химиопрофклактика широко проводилась в Серахсе и Кизыя-Атреке. В Серахсе, из 281 человека, принимавшего хлорццин /тиндурин/, заболело всего II человек /3,9$/, а в контрольной группе из 246 человек были Поражены ЗКЛ 108, т.е. 43,9$. В Кизыл-Лтрекском очаге, в одной из подзащитных груди, из 50 человек заболел I /2$/, а в контрольной из 70 человек заболело 63 /90$/. В том же населённом ' пункте, в подзащитной группе, состоящей из 51 человека, заболевших не было, в то же время в контрольной группе, состоящей из 48 человек,заболели 12 /25$/. На следующий эпидсезон, в организованных коллективах, находящихся на участках Кизыл-Атрекского очага, с очень высоким риском заражения, вновь проведены исследования по химиопрофилактике 3IOI. Дня этого выбраны 2 группы, первая из которых состояла из 7G человек и получала профилактическую дозу тин-дурина. Вторая - контрольная состояла из 73 человек. Результаты исследований показали, что в первой группа из 76 человек заболело 4 /5,3$/, a во второй группе из 73 человек заболело 46 /63$/.

Все 4 случая заболевания в первой группе приходились на тех, которые в котю августа прекратили приём препарата и заразились ЗКЛ в конце сентября.

В связи с крайне высокой заболеваемостью ЗКЛ среди румынских специалистов фирм " ROMPJmtOI/' и " AftCúW, занятых на разработке месторождений газа и строительстве объектов различного назначения, расположенных на территории посёлков Шатлык и Советьбад, значительная часть их сотрудников /2670 чел./ взяты на химиопроЛилакти-ку тшдурином. Дня контроля оставлонн всего 300 человек. Анализ получошшх данных показал, что из числа получивших тиндурин 2670 человек, заболели всего 20 /0,97$/, в то же время в контрлчыюИ группе, из 300 человек заболели ВЬ, т.о. 2B,L!í¿.

Как показали результаты опроса, заболевшие ЗКЯ из числа принимавших хлоридик /тиндурин/, в силу ряда обстоятельств, пропускали очередной приём препарата, и чаше всего заболевание у них приходилось на это время. Клинически процесс протекал легче. Язвы были единичными, небольшими, как правило, покрытые' тонкой шелушащейся корочкой, протекали без лимфангоитов и. лимфаденитов. В существенном терапевтическом вмешательстве они не нуждались, нарушения трудоспособности не было.

В группах людей, принимавших с целью профилактики хлорндин в гиперэндемичных очагах, заболеваемость в. 32 раза ниже чем в. контрольных,, Метод прост, доступен, экономичен /защита одного взрослого человека обходится в 37,4 копейки, а детей, в. зависимости от возраста - до 20 копеек /и не требует больших материальных затрат. Все указанные достоинства метода, выгодно отличают его от существующих методов борьбы с КЛ.

Метод широко внедрён в практику здравоохранения и используется для профилактики от ЗКЛ пограничников Среднеазиатского Краснознамённого пограничного округа, работников Средаэнефте-газстроя, Туркменнефтегаэстроя, лётчиков гражданской авиации, различных экспедиций и иностранных специалистов.

ведённые генетико-гпидемиологичэские исследования показали, что переболзваемость КЛ в целом в 5 обследованных очагах достигает 41,6$. Наибольшей она оказалась в Тедаенском и Кировском районах /по 70,2% и 63,6$ соответственно/. В Фарабском очаге этот, показатель равнялся 14,2$, в Октябрьском - 4,7$ и в Гяурском: очаге - 27,2$. Распространённость КЛ среди мужчин составила 40,2$, среди женщин - 43$. В отдельных очагах эти показателя . такгсе существенно не отличаются. В Тедаенском и Кировском очагах значительная часть населения перебодевает в первые годы жизни и к 24 годам в первом из них иммунная прослойка достигает. 91,5$, а в Кировском районе к 14 годам она уже составляет 75,85?. В Фарабском, Гяурском и Октябрьском очагах КЛ поражаются чаще люди более старшей возрастной группы. Отмечаются различия в ко-, личество и в размерах постлейшманиозных рубцов, в разных районах. В Фарабском и Октябрьском очагах IÜI количество язв: у обследованных лиц ь 2 с лишним раза меньше, а размеры их значительно больше, чем в других очагах.

Расчёт частотной характеристики общей заболеваемости по

Гедаонскому району составил В2%, по Фарабскому - 45%, по Кировскому - 87Й, по Октябрьскому - 21% и по Еаурскому району 31£.

Полученные величины сегрегационных частот Кй не удовлетвори-«га. соотношениям Снайдера /Ч.Ли,1978/, что позволяет отвергнуть гипотезы о монотонной доминантной еле рецессивной природе наследования КЛ у человека. Вместе с тем, соотношения найденных величия сегрегационных частот не исключают предположения о мендали-ровании: одного главного гена с неполной денетрантноотью одного из аллалотипоэ. Для проверки, справедливости этой гипотезы использовали подходы к решению задачи об определении величин гиигёв-ческих параметров диаллельного монолокусиого наследования /Н.В. Корчагин,1385/. Ключевым положением использованного подхода являются так называемые "операциональные параметры", которые выражаются, о одной стороны, через искомые генетические параметры наследования изучаемого фена /признака в данном случав КЛ/, с другой - через фенотипические /наблюдаемые/ параметры этого фена в исследуемой популяции. Зная величины йенотипических параметров, можно строить величины параметров операциональных, а определив: величины последних, найти величины искомых генетических параметров. Метод позволяет использовать не толчка поцуляционные фено-типические параметры /дая чего нужны тотальные популяционные исследования, что практически невозможно/, но и сегрегационные частоты, ' '

Проводилась тестирование трёх гипотез:

1. Наследование с полным доминированием /доминантное, вида 1,1,0 1Д6(/- » в.1, V ш о и. рецессивное, вида 1,0,0 где

1,.0 ~ 0, у~ О/.

2. Наследование с неполной пенетрантностью гетерозиготы /вида , 0 где I, 0<р<1, ¿'= О/.

3. Наследование со сверхдоминированием /вида сЦ ,1,0 где 0< Л< 4 ,Р & 1, у * О/. ¿Е-, лу - величины пенетрантностей генотипов А^Ар А^, А2А2 соответственно.

Проведённые расчёта .показали, что найденные сегрегационные частоты КЯ оказалась близкими к ожидаемым сегрегационным частотам при исследовании типа 1,$ , 0, а именно его частного случая 1,1/2,0.

Результаты исследований позволяют предположить, что резистентность к КЛ определяется одним аутосоыным, главным /двухал-лельиым/ геном с неполной яенетраитносгыо гетерозиготы.

з ьг ь о д ы

I. Впервые в медицинской, практика экспериментально доказана высокая профилактическая активность хлоридина при зооноз-ном ксашом лейшманиозе /ЗКЯ/. Разработан и внедрён метод хи-миопрофалактики ЗКЯ эта?.*, препаратом. Установлено, что хлоридан эффективно защищает от этого заболевания работников, занятых на различных объектах народного хозяйства. Б результате его применения в профилактических целях среди организованных -кол-» лективов в Г!Шврэнд2!.ачных очагах удалось снизить заболевав- . мссть ЗКЯ в 32 раза. Метод прост, доступен, экономичен /защита. ощого взрослого человека обходится э 37,4 копейки, а детей , в зависимости, от возраста до 20 копеек/.

2« .Предложен иммуноферментный метод специфической диагностики ЗКЛ. Ери сравнительной оценке иммунаферментного анализа установлена более высокая ого специфическая чувствительность /до 44,9$ / по сравнению с иммунопероксидазной пробой а реакцией шшунофлюоресцеюдии / соответственно Ш.% и 3,4$ /. На основании проведённого анализа показано, что из иммунологических тестов жмунсферментнкЯ анализ нaибaл6J информативен и может быть рекомендован для практического применения.

3. На основании экспериментального и клинического изучения химиотерэлезтических препаратов, предложены новые методы лечения зоонозкого кожного лейшманиоза при наличии вторичного инфицирования метацкклином и доксициклином, применением которых достигается рассасывание краевых инфильтратоз и. узловатого лимфангоита в среднем на 11,6+1,2 ж 15,3+4,2 дни, 11,9+1,8 и 16,7+5,05 дни соответственно, рубцевание яээ на 18,2+3,5 день / метациклин / и 18,2+6,1 день / доксицик-лин /,

Показана эффективность наружного применения 50% раствора дшексида с о% содержанием мономицина. Зтот метод такав рекомендуется использовать при наличия противопоказаний к. парентеральному, назначению антибиотиков я других препаратов, применяемых дня лечения кожного лейшманиоза в' в завершающей , стадии заболевать, когда в общей химиотерапии нет необходимости. • •■

В результате применения сульфалена в комплексе с делаги-лом излечение больных ЗКД наступало на 21,4+2,-- день.

Сочетание мономицина с гемодезом улучшает его терапевтические показатели / рубцевание язв на 14,4+5,1 деда. /, что особенно ьажно дая амбулаторной практики.

4. Результаты обследования 20.846 человек в населённых пунктах Туркменской ССР, опредзление общей и повозрастной заболеваемости кожным лейдааниозом, сегрегационный анализ распределения больных в семьях с учётом повозрастной заболеваемости позволяют предположить наличие наследственной невосприимчивости к коаному дейшманиозу.

СПИСОК НАУЧНЫХ ЕАБОТ., ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТИЛЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Иммунологическая структура и вероятность заражения зооноз-ным кожным лейшшниозом в г. Ашхабаде / соавт. Ханмамедов Н.М. // Здравоохр. Туркменистана.- 1971,- № 9.- С. 37 - 39.

2, Некоторые эпидемиологические особенности зоонозного кожного лейшманиоза в г. Ашхабаде // Мед. паразитол.- 1972.-й 5,- С. 543-548.

3. Борьба с зоонозным кожным лейшмашшэом в крупных на-салённкх пунктах Туркменской ССР // Методические указания.-Ашхабад, 1972,- II о

4. Сравнительная оценка прививаемости различных штаммов возбудителей кожного лейшманиоза в Туркменской ССР / соавт Хешаыедов Н.М., Комеков A.A., Хусейикова Х,Х. // Материалы 2 Всесоюзного съезда протозоологов.- Киев, 1976,- С". 108- 109.

5. Реакция Адлера-Сафьяяозой с сыворотками людей, больных. кажкык лейшмакиозом /соавт. Ханмамедов Н.М., Хусейинова Х.Х., Комеков A.A. // Материалы 2 Всесоюзного съезд? протозоологов,- Кзов, 1976,- С. I0WII.

6. Итога работы Туркменского НИИ кожных болезней в 9 пятилетке /соавт. Родякин Н.Ф., Ханмамедов Н.М. // Материалы Научной сессии Kl СССР,- Аихабад, 1977,- С. 150.

7. Лечение остронекротизирующегося нежного лейшманиоза матациклином /соавт. РодтшнН.Ф., Ханмамедов Н.М., Хусейи-нова Х.Х., Розыева A.A. // Методические рекомендации.- Ашхабад,

1977.- 4 с.

8. Зоонозный кожный лешманиоз и опыт борьбы с ним в г. Ашхабаде // Вопросы краевой дерматол. и венарол,- Ашхабад,

1978.- Вып. 2.-. С. 31-38.

9. Современные вопросы терапии кожного лейшманиоза /соавт. Ханмамедов Н.М. // Тезисы 4 Международного конгресса паразитологов /1С0РА/.- Варшава, 1978,- С. 89.

10. Эффективность некоторых лекарственных препаратов при экспериментальной химиотерапии кожного лейшманиоза /соавт. Ханмамедов Н.М. // Материалы 3 Интернационального конгресса по инфекционным и паразитарным заболеваниям,- Варна-Болгария, 1978,- С. 261.

11. Организация борьбы с кожным лейшманиозом /соавт.Родякин Н.Ф., Ханмамедов Н.М., Добржанская P.C., Уусейинова Х.Х; // Методические материалы по диагностике, клинике, лечению и: профилактике кожных и венерических заболеваний,- Ашхабад, 1978.-С. 85-97.

L2. Лечение остронекротизирующегося кожного лейшманиоза метациклином /рондомицином/ // Материалы научной конференции проф.-препод. состава Туркменского гос. мед. института - Ашхабад, 1978.- С. 83-87.

13. Инструкция по проведению профилактических прививок против кожного лейшманиоза /соавт. Ханмамедов Н.М., Хусейинова Х.Х.,- Ашхабад, 1979,- 7с.

14. Клиника и лечение кожного лейшманиоза /соавт.Ханмамедов Н.М. // Материалы передвижного семинара ВОЗ.- Москва-Баку, 1980.- С. 40.

15. Изучение эффективности некоторых антибиотиков пра химиотерапии экспериментального кожного лейшманиоза /соавт. Ханмамедов U.M., Роз: эва A.A. // Здравоохранение Туркменистана.-1980,- Ü 7,- С. 18-20.

16. О случав цозднонзъязвяяэдегося козного-лайшианиоза в Тркмаксхой ОС? // Здравоохранение Туркменистана.- 1982.- И 9,-Cv 46-47.

Г7. Кшшно-паразитаяогаческие аспекты подбора вакцинных штаммов ь. major /соавт. Хатламедов H.H., Хусейинова Х.Х. // Материалы 3 Всесоюзного съезда протсзоолого.в,- Вильнюс, 1982.-С. 16.

18. Некоторые итога проведёпшх работ по изысканию эффектпь-, них истодов лечения кояного лейвманноза в Туркменском НИИ коя-.

них болезной /соавт. Эрешов М.Э», ХуюеЛакова Х.Х., Розыева A.A. // Тэзион Юбагейной научно-практической конференции.- Ашхабад, 1982.- С. 41-42,

19. Вирулентность культур L. tropica aajor,- сохраняемых в криобанке /ооаат. Хаимамедов З.М., Сафьянова В.М., Добржанская P.C., Хусейинова Х.Х» // Тезисы Юбилейной Научно-практической

. конференции.- Ашхабад, 1982.- С, 46-47.

20. Лечение кожного лейшаняоза вибрамицином /соавт» Эре-шов Н.Э., Хусейинова Х.Х., Суханова Т.А., Тагапова 0;С. // Мэтодическпе рекомендации;- Ашхабад,.-1933.- 4 с.

21. Эпидемиологическая характеристика остронекротизирупце-гооя еойного лейшавиоза. в Октябрьском районе Ташаузской области /соавт. Редаебова Д.М. // Здравоохранение Туркм^яистана.-1984»- С. 34-36.

22. Некоторые материалы к изыскания эффективных методов леченая кожного лойшманиоза /соавт. Эрепгов М.Э., Хусейинова Х.Х., Суханова Т.А..// Некоторые аспекты краевой дзрматовенерологип.-Атхабад, 1985,- С. 37-45.

23. Изменив вирулентности и нммуногенности прививочных штамькг L. major , сохраняемых методом зачораашвания в жидком азоте /сосвт. Хуоэйинова Х.Х., Сафьянова В.М., Добржанская P.C., Шельянова Л,П., Суханова Т.А. // Востп.дерматол.венерол,-1985.- » 7,- С. 20-24.

24. Эффективность лечения кояпого леЁгаманиоза вабрамихщном /соавт» Таганлва О.С. // Тоалон 45 Научной конферонцга проф,-иреподавательокого состава Т1Ш.- Ашхабад, 1985.- С. 105-106.

25. Ироводоние химиопрофилактшш аоонозного кожного лейшма-ниоза хяоридском /соавт; Сабитов Е.А., Таганова О.С. // Мэтодо-чэскпо рекомендация.- Ашхабад, 1986.- ? с.

26. Клипико-морфологсг^эские исследования хпмиопрофилакикоо-кого действия хлоридина при экспериментальном колном леКгаанпо-зе ,/соазт. Таганов а 0.(3.. // Материалы I съезда эпцдэшологоз, инфекционистов я гигаенлстов Туркменской СОР,- Ашхабад, 1936,Ч. I.- С. 135.

27. Терапевтическая эффективность допсицшшша при зосгтоз-нсм ко::шом леЯшманисзе /соавт. Эрешов М. Э., Хусейпноза Х.Х., Суханова Т. А.. // Материалы I съезда зпвдемаодогов, инйекциспистов, п гигиенистов Туркменской ССР.- Ашхабад, 1986.-Ч.1,- С. 140.

28. Эффективность химиопро&илщшпга -ооиозпого ясшюгс лейвь маниоза в глпврзндемпчных очагах Туркменской ССР /соавт» Сабп-тов Б.А.," Флоринцева ЛЛГ. // Материалы Международного семинара ВОЗ по иммунологии малярии а лвйшманиозов, разработке новых препаратов и вакцин для лечения и прсфилактшсп лойшмалиозов а ка-ляши,- Москва, 1936,- С. 6.

29. Сравнительные диагностические показатели некоторых серо-иммунологических методов при зооноэном ксаном лойшанюзе // Материалы I съезда эпидемиологов, инфекционистов и гигиенистов Туркменской ССР.- Ашхабад, 1986.- Ч. I,- С. 136-137.

30. Изучение эффективности некоторых лекарственных средств при экспериментальном кожном лейшманиозе /соавт. Таганова О.С. // Материалы 4 Всесоюзного съезда протозоологов.- Ленинград, 1987.-С. 114:

31. Сравнительное изучение показателей эффективности хлоридина а докспциклина при экспериментальном кояном лейдааппозе

соавт. Таганова О.С.У/ Весты.дерматол.венерол.- 1987,- й 5,-С. 62-65.

32. Пролонгация действия мономицина и его эффективность при лечении кояного лейшаниоза /соавт. Эрешсв Н.Э. // Тезисы 4 съезда.Всесоюзного общества протозоологов.- Ленинград.- 1987.-С. 117.

33. Сравнительная эффективность лечения кояного ле&ш&нлоза мономицином при введении его гемодезсм и экмсшшом /соавт; Эре-поз М.Э. // Мед. паразитол,- 1967.- Л 2,- С. 15-19.

34. Хишопрафшгнктика. зсюнозного копного.л 'йшмашшза хлорвь дином /соавт. Сабитов Е.Л. // Мод. паразитол.- 1987.- И 2.-

С. 51-54.

35. Эффективность хтмкопрофплакт-ЛЫ кожного лейпманиоза в

Серахском очаге Туркменской ССР /соавт. Флоринцева Л.И. // Мед. паразитол,- 1987.- В 4,- С. 19-21.

36. Иммунодиагностика кожного лейшманиоза /соавт. Сухоруяов A.M. // Вастн.дерматол.венерол,- 1988.- № 2.- С. 29-32.

37. Амбулаторное лечение кожного лейшманиоза мономицином на пролонгаторе /соавт. Эрешов М.Э., Хусейинова.Х.Х., Суханова Т.А. // Методические рекомендации,- Ашхабад, 1988.- 5 с.

38. К вопросу о наследственной невосприимчивости к кожному лейшманиозу /соавт. Кудратуллаев К.Н. // Сборник статей и тезисов Пленума Правления ЕНМОДВ.- Душанбе, 1988,- С. 268-269.

39. Итоги и перспективы изучения химиотерапии и химиопрофи-л^ктики кожного лейшманиоза /соавт. Эрешов М.Э., Хусейинова Х.Х., Суханова Т.А. // Современные вопросы дерматологии и венерологии.-Ашхабад, 1989.- С. 35-50.

40. Генетико-эпвдемиологическое изучение наследственной невосприимчивости к кожному лейшманиозу /соавт. Керими Н.Б., Хусейинова Х.Х., Кудратуллаев К.Н. // Современные вопросы дерматологии и венерологии.- Ашхабад, 1989.- С. 74-84.

41. Применение хлоридина. // Инструкция МЗ СССР.- Москва, 1989.- 3 с.

42. Терапия кожного лейшманиоза метациклином и чоксициклином /соавт. Эрешов М.Э., Хусейинова Х.Х.,.Суханова Т.А., Стародубцева Л.А. // Вестн.дерматол.Еенерол,- 1989,- № 3,- С. 62-65.

43. Неотложные вопросы организации борьбы с зоонозным кожным лейшманиозом в Туркменской ССР /соавт. Эрешов М.Э,, Алферов В.Н., Атаева A.A. // Тезисы 6 Всероссийского съезда дерматологов и венерологов.- Челябинск, 1989.- С. 90.

44.Профилактика кожного лейшманиоза тиндурином среди производственных коллективов газовой индустрии Туркменской ССР /соавт, Ханмамедов Н.М. // Научно-практич. конф. проф.-пропод. состава Т0ДН1Ш.- Ашхабад, 1990.- С. 79.

Изобретение и рационализаторские предложения

по теме диссертации: I. Изобретение. "Средство для профилактики кожного лейшманиоза" /авторское свидетельство № I4I03I6 от 15.03.1988 г./. 8. Роционаяизатоокив предложения. Разработаны и внедрены:

» 702 от 27.04.IS8I, * 857 от 18.01.1982, № 858 от Г8.01.1982, » 859 от 18.01.1982, * 860 от I8.01.X982, * 1007 от JJ.02. 1983, » 1099 от 20.10.1983, » 1817 от 8.04.1987, № 2044 от . 10.03.1989