Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Оптимизация схем химиопрофилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку

На правах рукописи

Коннов Данила Сергеевич

ОПТИМИЗАЦИЯ СХЕМ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ ПЕРЕДАЧИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ ОТ МАТЕРИ К РЕБЕНКУ

14.01.09 - Инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2011

005004432

Работа выполнена в ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Юрин Олег Геральдович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинский наук, профессор Токмалаев А.К.

Доктор медицинских наук Милютина Л.Н.

Ведущая организация:

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»

Защита диссертации состоится «IЬ » года в <<[^_»

часов на заседании диссертационного совета Д. 208.114.01 ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу: г. Москва, 111123, ул. Новогиреевская, ЗА.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора

Автореферат разослан «' " »

20II г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Горелов Александр Васильевич

Актуальность проблемы

Пандемия ВИЧ-инфекции, начиная с 1981 года, унесла жизни более 30 миллионов человек и еще около 33 миллионов в настоящее время заражены ВИЧ (Доклад ЮНЭЙДС о глобальной эпидемии СПИДа 2010г).

Одним из естественных путей распространения ВИЧ-инфекции является передача вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) от матери ребенку во время беременности, родов и грудного вскармливания.

С 2002 года в России увеличивается роль гетеросексуальной передачи ВИЧ, ее доля среди впервые выявленных ВИЧ-инфицированных в 2009 году составила 35,9%. С этого времени стала расти и доля женщин среди новых случаев ВИЧ-инфекции (42% в 2009 году, против 21% в 2001 г). Большинство женщин (61,8%) в 2009 году инфицировались при половых контактах. (Справка «Профилактика вертикальной передачи ВИЧ-инфекции в России». СНИО СПИД ЦНИИЭ Роспотребнадзора. 2011г.).

Следствием феминизация эпидемии ВИЧ-инфекции в России стал рост числа беременностей и родов у ВИЧ-инфицированных женщин, среди которых в 2009 году было зафиксировано 15821 беременность и 10005 родов.

Вероятность передачи ВИЧ от матери ребенку без проведения химиопрофилактических мероприятий составляет, по данным разных авторов, от 25 до 55%. Адекватная химиопрофилактика (ХП), совместно с отказом от грудного вскармливания, позволяет снизить данный риск до 1% и ниже. (Fiscus S.A. et al. 2002, Mandelbrot L. et al. 2001, Cooper ER. et al. 2002).

Таким образом, исходя из сложившейся эпидемической ситуации, вопросы повышения эффективности химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ становятся все более актуальными.

Контроль эффективности химиопрофилактики во время беременности проводится путем определения количества РНК ВИЧ (вирусной нагрузки) в крови беременной женщины перед родами, поскольку от этого показателя напрямую зависит риск инфицирования ВИЧ ребенка (Mofenson L.M., 1999, Dickover R.E., et al. 1996, Shaffer N„ et al. 1999, Garcia P.M., et al. 1999).

В связи с этим, основной задачей применения противоретровирусных (ПРВ) препаратов во время беременности является максимальное подавление репликации ВИЧ к моменту родов. При этом выбор ПРВ препаратов, которые могут применяться для химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ, ограничен недостаточной изученностью их влияния на организм беременной, плода и наличием побочных эффектов.

Основным препаратом группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ), применяемым у беременных, является зидовудин (ZD'V), однако характерные для него побочные эффекты -слабость, тошнота, анемия, могут препятствовать его применению у этой категории пациентов.

Отечественный противоретровирусный препарат фосфазид, также относящийся к группе НИОТ, имеет сопоставимую с ЪТУЧ противовирусную активность, но более длительный период полувыведения и, что наиболее важно, в 6-8 раз меньшую токсичность (Г.А. Галегов 2004). Таким образом, изучение возможности применения этого препарата с целью химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ актуально. Цель исследования

Совершенствование химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции путем определения эффективности и безопасности новых схем противоретровирусных препаратов. Задачи исследования

1. Изучить и сравнить эффективность химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ по схемам монотерапии и высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) с использованием отечественного препарата фосфазид во время беременности.

2. Оценить и сравнить переносимость и безопасность применения ПРВ химиопрофилактики по схемам монотерапии и ВААРТ с использованием препарата фосфазид.

3. Изучить динамику уровня РНК ВИЧ и количества СБ4-лимфоцитов в течение 18 месяцев после родов у ВИЧ-инфицированных женщин, получавших противоретровирусные препараты во время беременности.

4. Изучить изменения показателей клинического и биохимического анализов крови, частоту перинатальной патологии у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями, получавшими химиопрофилактику вертикальной передачи ВИЧ по схемам монотерапии и ВААРТ.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что применение отечественного препарата фосфазид в схемах ВААРТ у беременных безопасно как для женщин, так и для рожденных ими детей, и позволяет снизить уровень РЖ ВИЧ в крови перед родами до безопасного количества (менее 1000 коп/мл) у подавляющего большинства женщин с ВИЧ-инфекцией. Установлено отсутствие негативного влияния химиопрофилактики перинатального инфицирования ВИЧ на гематологические показатели родившихся детей в динамике за 18 месяцев наблюдения. Впервые в России показано снижение приверженности к терапии ВИЧ-инфекции в послеродовом периоде у женщин, продолжающих противоретровирусную терапию. Установлено отсутствие негативного влияния отмены химиопрофилактики после родов на дальнейшее течение ВИЧ-инфекции у женщин, при отсутствии показаний для терапии до назначения ПРВ препаратов. Практическая значимость

Внедрение в практику новых схем ВААРТ для химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ, с использованием отечественного препарата фосфазид, позволит проводить эту профилактику более эффективно и безопасно.

Обоснована необходимость в дополнительном консультировании для выработки приверженности к терапии ВИЧ-инфекции у женщин, которым необходимо продолжение приема противоретровирусных препаратов после родов.

Апробация работы

Апробация работы проведена на заседании апробационного совета ФБУН «ЦНИИ Эпидемиологии» Роспотребнадзора 26 июня 2011 г.

Материалы диссертации представлены на: научно-практической конференции «ВИЧ-инфекция у детей» (Тамбов, 2004г.); тренинге «Профилактика вертикальной передачи ВИЧ от матери к ребенку» в рамках Программы «Развитие стратегии лечения населения Российской Федерации, уязвимого к ВИЧ/СПИДу» (Москва 2006г.); конференции молодых ученых «Диагностика, профилактика и лечение инфекционных болезней» (Москва 2009г); на 1 Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва 2009г.); на совещании специалистов ЦФО «Повышение эффективности мер противодействия эпидемии ВИЧ-инфекции в рамках реализации приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения по разделу «Профилактика ВИЧ-инфекции, гепатитов В и С, выявление и лечение больных ВИЧ» (Суздаль, 2010г.). Внедрение в практику

Материалы работы использовались при подготовке клинических рекомендаций по профилактике вертикальной передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку в 2009 и 2011 году.

Результаты проведенного исследования используются в практике работы ФНМЦ ПБ СПИД, при подготовке лекций и учебных циклов для врачей-инфекционистов региональных центров СПИД, врачей общего профиля, акушеров-гинекологов женских консультаций и родильных домов. Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 - в журналах, поименованных в перечне ВАК РФ. Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических

рекомендаций и списка литературы, содержащего 14 отечественных и 117

зарубежных источников. Работа иллюстрирована 11 рисунками и 18

таблицами.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Работа проводилась в период с октября 2003 года по январь 2009 года в Специализированном научно-исследовательском отделе эпидемиологии и профилактики СПИДа (СНИО СПИД) ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора. В исследование было включено 69 беременных ВИЧ-инфицированных женщин, находившихся под наблюдением в 2003 - 2007г. и получавших химиопрофилактику вертикальной передачи ВИЧ с использованием в период беременности отечественного противоретровирусного препарата фосфазид, который назначался в виде монотерапии или в составе (ВААРТ) и давших информированное согласие на участие в исследовании. Химиопрофилактика проводилась в течение 12 недель (до родов) и назначалась с 28 недели беременности.

Химиопрофилактика перинатальной передачи ВИЧ во всех случаях была трехэтапной, то есть включала в себя химиопрофилактику в период беременности, родов и послеродовую профилактику ребенку. В родах пациенткам обеих групп внутривенно вводился раствор зидовудина из расчета по 2 мг/кг массы тела роженицы в течение первого часа родов, затем по 1 мг/кг массы тела в час. Послеродовая химиопрофилактика ребенку проводилась по схеме: сироп зидовудина перорально из расчета 2 мг/кг каждые 6 часов на протяжении 6 недель. (Приказ Министерства Здравоохранения РФ от 19.12.2003 №606 «Об утверждении инструкции по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку и образца информированного согласия проведения химиопрофилактики ВИЧ).

Возраст пациентов по медиане составил 26 лет, минимум - 20, максимум - 36. Половым путем было заражено 35 (51%) женщин, при употреблении психоактивных веществ - 31 (45%), у 3 (4%) причина

заражения не была установлена. У 36 (52%) женщин диагноз ВИЧ инфекции был установлен во время беременности, у 33 (48%) до ее наступления. У 28 (41%) женщин в анамнезе были аборты, в том числе у 12 (17%) - 2 и более. У 8 (12%) женщин в анамнезе были самопроизвольные выкидыши. Хронический гепатит С был диагностирован у 32 (46%) женщин. Клиническое состояние у всех женщин соответствовало стадии 3 (субклинической) по Российской классификации ВИЧ-инфекции (Покровский В.И. 2001г), у 32 (46%) из них отмечалась лимфоаденопатия.

Исследовались 2 группы беременных ВИЧ-инфицированных женщин. Пациентки, включенные в первую группу (26 человек) получали во время беременности фосфазид по схеме 0,2 гр 3 раза в сутки с отменой препарата после родов. Пациентки второй группы (43 человека) получали препараты в составе схем ВААРТ, у 34 женщин этой группы прием препаратов после родов был прекращен (группа 2а), у 9 (имевших до назначения ПРВ препаратов уровень С04 менее 200 в мкл) продолжен (группа 26). В составе стартовой схемы ВААРТ в качестве нуклеозидной основы использовалась комбинация: фосфазид + ламивудин в сочетании с невирапином (у 18 женщин) или нелфинавиром (у 25 женщин). Все препараты разрешены к применению у беременньзх. При непереносимости какого либо из препаратов он мог быть заменен на другой препарат, разрешенный к применению у беременных.

Оценка эффективности химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ во время беременности проводилась на основании динамики уровня РНК ВИЧ в крови после назначения ХП и частоте достижения уровня РНК ВИЧ менее 1000 копий в мл перед родами. Эффективность химиопрофилактики после родов оценивали по уровню перинатальной передачи ВИЧ.

Оценка переносимости и безопасности химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции заключалась в регистрации возникающих побочных эффектов, в том числе жалоб (тошнота, рвота

диарея, кожная сыпь, боли в животе, головная боль), клинических проявлений непереносимости ПРВ препаратов, лабораторных отклонений, частоты случаев отмены или изменения схемы химиопрофилактики.

Динамика ВИЧ-инфекции за период исследования оценивалась по стандартным критериям - изменению стадии заболевания, частоте выявления оппортунистических заболеваний, изменению уровня РНК ВИЧ и CD4 лимфоцитов в крови. Осмотр и плановые обследования женщин, получавших химиопрофилактику вертикальной передачи ВИЧ, производились перед началом химиопрофилактики (25-28 неделя беременности), перед родами (35-36 неделя беременности), а также через 1-3, 4-6, 12 и 18 месяцев после родов. Обследование включало в себя определение в крови уровня РЖ ВИЧ, уровня CD4 и CD8 лимфоцитов, клинический анализ крови (гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоцитарная формула), биохимический анализ крови (АлАТ, АсАТ, общий и прямой билирубин, триглицериды, глюкоза).

Оценка состояния ребенка непосредственно после родов проводилась по выпискам родильных домов, представленных матерями. Обследование детей, родившихся от женщин, получавших химиопрофилактику вертикальной передачи ВИЧ, проводилось в возрасте 1-3, 4-6, 12 и 18 месяцев. Обследование включало в себя определение в крови ДНК ВИЧ (в возрасте 1-3, 4-6 месяцев), клинический анализ крови (гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоцитарная формула), биохимический анализ крови (АлАТ, АсАТ, общий и прямой билирубин, глюкоза), определение антител к ВИЧ (в возрасте 12 и 18 месяцев).

При динамическом наблюдении за беременными женщинами оценивалось (на основании выписок из женских консультаций) наличие патологии беременности (угроза прерывания, гестоз) до назначения противоретровирусной терапии и перед родами.

Полученные данные обрабатывались с использованием программы Microsoft Excel 2007. Для оценки данных, распределение которых отличалось от нормального, и при сравнении выборок малого объема применяли

непараметрические методы статистического анализа: критерий Фишера, критерии знаков, критерий Вилкоксона для сопряженных и несопряженных совокупностей. Критический уровень значимости Р нулевой гипотезы принимали равным 0,05.

Результаты исследования и обсуждение За время исследования родилось 69 детей, все дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей, с рождения находились на искусственном вскармливании (с целью предотвращения заражения ВИЧ).

Клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции за период беременности не отмечено ни в одном случае, эпизодов развития оппортунистических инфекций не выявлено. Случаев передачи ВИЧ от матери ребенку в нашем исследовании ни в одной группе не выявлено. Данные о динамике уровня РНК ВИЧ при проведении ХП вертикальной передачи ВИЧ представлены на рисунке 1.

Уровень РНК ВИЧ до назначения химиопрофилактики и перед родами в группе ионотерапии (%)

до назначения ХП (28 неделя беременности)

осле проведения ХП (перед ррдами)

Уровень РНК ВИЧ до назначения химиопрофилакгики и перед родами в группе ВААРТ (%)

100

90 ■ 95

80

70 60.5

60 rfl

50 ШЗЭ.5

40 Я /

30

20

10 0

до назначения ХП (28 неделя беременности)

после проведения ХП (перед родами)

□ менее 1000 коп/мл ■ 1000-30000 коп/мл

□ более 30000 коп/мл

□ менее 1000 коп/мл □ 1000-30000 коп/мл D более 30000 коп/мл

Рис. 1. Динамика уровня РНК ВИЧ у беременных ВИЧ-инфицированных женщин.

Как видно из рисунка до назначения ПРВ препаратов в группе женщин, получавших химиопрофилактику по схемам ВААРТ во время беременности, выявлялось достоверно больше пациенток с РНК ВИЧ более 30000 коп/мл -

10

17 из 43 (39,5%), тогда как в группе женщин, получавших фосфазид, у всех пациенток уровень РНК ВИЧ был менее 30000 копий/мл. (р<0,01). Таким образом, группа 2 была изначально менее благополучна по уровню РНК ВИЧ. Несмотря на это, через 8 недель химиопрофилактики (перед родами) в первой группе только 14 из 26 (53,8%) женщин достигли уровня РНК ВИЧ менее 1000 коп/мл, а в группе 2 (при применении химиопрофилактики по схемам ВААРТ) - 41 из 43 (95,4%) (р<0,01). Это говорит о том, что в группе пациенток, получавших во время беременности схемы ВААРТ, эффективность химиопрофилактики была существенно выше, чем в группе монотерапии.

Доля женщин, достигших на фоне ВААРТ перед родами уровня РНК ВИЧ менее 1000 в мл, в нашем исследовании (с использованием фосфазида) была выше, чем в исследовании Tungsiripat М., et al. 2007г, которое показало, что при применении, в среднем с 22 недели беременности схем ВААРТ с использованием зидовудина, снижение РНК ВИЧ менее 1000 коп/мл к моменту родов произошло только у 77% беременных.

Как и по показателю «вирусной нагрузки», по показателю иммунного статуса первая группа пациентов была более «легкой». Доля пациентов с уровнем СБ4-лимфоцитов от 350 до 600/мкл в первой группе была достоверно выше, чем во второй, как до начала химиопрофилактики - 17 из 26 (65,4%) в первой группе и 16 из 43 (37,2%) во второй (р=0,016), - так и перед родами 18 из 26 (69,2%) и 19 из 43 (44,2%) соответственно (р=0,026).

Было отмечено, что в обеих группах происходит увеличение уровня С04-лимфоцитов по медиане после проведения 8 недель химиопрофилактики - прирост составил 113 кл/мкл (с 432 до 545) в первой группе и 44 кл/мкл (с 364 до 408) - во второй. Более медленные темпы прироста СВ4-лимфоцитов во второй группе, по-видимому, были связаны с исходно более низким уровнем СБ4-лимфоцитов у входящих в нее пациенток, что было описано ранее (DHHS Guidelines, 2006, IAS-USA Guidelines, Jama, 2004).

Известно, что применение ХП вертикальной передачи ВИЧ с использованием в схеме препарата зидовудин может осложниться развитием анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении, повышением уровня трансаминаз, тошнотой/рвотой, диареей (Ьогепг! Р е! а1. 1998г). Динамика показателей клинического анализа крови представлена в таблице №1. Таблица №1.Динамика показателей клинического анализа крови у беременных ВИЧ-инфицированных женщин.

Сравниваемые параметры До начала химиопрофилактики (25-28 недель беременности) После проведения химиопрофилактики (перед родами)

1 1 группа (п=26) 2 2 группа (п=43) 2 1 группа (п=26) 4 2 группа (п=43)

гемоглобин 60-100 г/л 0 1/2,3% 0 3/7%

101-111 г/л 5/19,2% 14/32,6% 6/23,1% 11/25,6%

более 112 г/л 21/80,8% 28/65,1% 20/76,9% 29/67,4%

эритроциты менее 1,9х1012/л 0 0 0 0

2-3,6 х1012/л 12/46,2% 21/48,8% 12/46,2% * 32/74,4% #

3,7-5,1 х1012/л 14/53,8% 22/51,2% 14/53,8% ** 11/25,6% 4*

нейтрофилы менее 45% 0 0 0 0

45-67% 2/7,7% 2/4,6% 5/19,2% 7/16,3%

68-81% 17/65,4% 32/74,4% 19/73,1% 32/74,4%

более 81% 7/26,9% 9/21% 2/7,7% 4/9,3%

тромбоциты менее 100 х1012/л 0 2/4,6% 0 0

100-179 х1012/л 9/34,6% 8/18,6% 2/7,7% ¥ 5/11,6%

180-320 х1012/л 14/53,9% 30/69,8% 21/80,8% 29/67,4%

более 320 х1012/л 3/11,5% 3/7% 3/11,5% 9/21%

Достоверность: р<0,05 - (2-4 *. **); (3-4 * * *>: (1-3~*Г

В нашем исследовании снижение уровня гемоглобина ниже нормального значения зафиксировано в обеих группах как до назначения химиопрофилактики, так и перед родами. В обеих группах не выявлено достоверной разницы в количестве пациенток с уровнем гемоглобина ниже нормы перед родами, в сравнении с их количеством до назначения химиопрофилактики. В группе беременных, получающих химиопрофилактику по схемам ВААРТ, количество беременных с уровнем гемоглобина ниже нормы не отличалось достоверно от группы монотерапии. У всех беременных с уровнем гемоглобина ниже нормы перед родами, выявлялось снижение количества эритроцитов. Минимальный уровень гемоглобина, выявленный перед родами, составил 93 г/л (во второй группе), что не потребовало изменения схемы или отмены химиопрофилактики.

Таким образом, химиопрофилактика вертикальной передачи ВИЧ с использованием препарата фосфазид в виде монотерапии и в составе схем ВААРТ не приводило к снижению уровня гемоглобина у ВИЧ-инфицированных беременных женщин.

При исследовании количества эритроцитов во время беременности было выявлено, что почти у половины беременных в обеих группах до назначения химиопрофилактики уровень эритроцитов был ниже нормальных значений. Перед родами в группе женщин, получавших монотерапию фосфазидом, число беременных с уровнем эритроцитов ниже нормы не изменилось. Во второй группе пациенток количество беременных со сниженным уровнем эритроцитов достоверно увеличилось к родам до 32 (74,4%) и было выше, в сравнении с первой группой. Однако, минимальное значение уровня эритроцитов, выявленное перед родами во второй исследуемой группе, составило 2,78х1012/л, то есть было умеренным и не требовало изменения схемы химиопрофилактики или ее отмены.

Для ВИЧ-инфицированных беременных женщин, получающих химиопрофилактику вертикальной передачи ВИЧ, описано развитие тромбоцитопении после начала приема антиретровирусных препаратов

(Тиоша1а Я.Е. с1 а1. 2005). При этом была обнаружена достоверная связь между ранним (до 25 недели) назначением монотерапии зидовудином и развитием тромбоцитопении. В нашем исследовании, после назначения фосфазида в виде монотерапии, количество беременных с тромбоцитопенией достоверно снизилось с 9 (34,6%) перед началом ХП до 2 (7,7%) к родам (р=0,017). Во второй группе количество беременных с тромбоцитопенией за время проведения химиопрофилактики достоверно не изменялось.

Клинически значимой разницы в уровне нейтрофилов между исследуемыми группами, а также достоверной динамики этого показателя за 8 недель химиопрофилактики в обеих группах не выявлено.

Таким образом, резюмируя динамику клинического анализа крови у ВИЧ-инфицированных беременных за 8 недель химиопрофилактики, можно заключить, что применение фосфазида в виде монотерапии и в составе ВААРТ было безопасно. Несмотря на более высокое число беременных женщин с количеством эритроцитов ниже нормы во второй группе перед родами, данный фактор не несет клинической значимости - в связи с умеренным уровнем снижения эритроцитов.

Повышение уровня трансаминаз печени периодически фиксируется при применении ПРВ препаратов. В исследовании Ьогепг1 Р е[ а1. (1998г) у 11% беременных, получающих химиопрофилактику вертикальной передачи ВИЧ, выявлено повышение трансаминаз до 2 степени токсичности (в 2,6 - 5 раз выше нормы). В нашем исследовании достоверной разницы в количестве пациенток с повышенными уровнями АлАТ и АсАТ между двумя группами беременных как до назначения химиопрофилактики, так и перед родами не выявлено. До назначения химиопрофилактики у 4 из 26 (15,4%) и 5 из 43 (11,6%) женщин в первой и второй группах соответственно уровень АлАТ находился выше нормального значения. Перед родами их количество достоверно не изменилось и составило 6 из 26 (23,1%) и 7 из 43 (16,3%) в первой и второй группах соответственно. Изменения количества пациенток с уровнем АсАТ выше нормы между группами во время беременности также

не выявлено. Необходимо заметить, что у подавляющего большинства беременных (68%) с повышенными уровнями трансаминаз выявлялся хронический вирусный гепатит С. При оценке степени гепатотоксичности выявлено, что у большинства беременных увеличение трансаминаз не превышало вторую степень. Увеличение АлАТ до третьей степени выявлено у одной, а АсАТ - у трех беременных второй группы перед родами. У всех беременных с третьей степенью гепатотоксичности АлАТ и АсАТ выявлялась реакция гиперчувствительности на препарат невирапин, который был заменен на нелфинавир, что привело к нормализации уровней АлАТ и АсАТ. Клинически значимых изменений остальных исследуемых параметров биохимического анализа крови в обеих группах не отмечалось.

Таким образом, применение фосфазида - как в составе схем ВААРТ, так и при монотерапии у беременных не сопровождалось клинически значимыми изменениями клинического и биохимического исследований крови, а значит, имело аналогичный профиль лабораторной безопасности.

Частота выявления жалоб, характеризующих нежелательные явления, типичные для используемых в исследовании ПРВ препаратов представлены в таблице №2.

Таблица №2. Частота жалоб, предъявляемых беременными ВИЧ-

инфицированными женщинами до химиопрофилактики (ХП) и на ее фоне.

1 группа (монотерапия фосфазидом) Р (Ы) 2 группа (ВААРТ с фосфазидом) Р (М)

до ХП 2 на фоне ХП 2 до ХП 4 на фоне ХП

Тошнота 23,1% 11,5% >0,05 23,3% 21% >0,05

Рвота 3,8% 3,8% >0,05 2,3% 4,6% >0,05

Диарея 0 0 >0,05 0 16,3% 1 <0,05

Кожная сыпь 7,7% 0 >0,05 7% 18,6% 2 >0,05

Боль в животе 11,5% 7,7% >0,05 21% 9,3% >0,05

Головная боль 7,7% 3,8% >0,05 9,3% 11,6% >0,05

Достоверность: р<0,05 - (2-4 *, -).

Количество беременных в обеих группах, жалующихся на тошноту перед родами, достоверно не отличалось от их числа до назначения ПРВ препаратов. Достоверной разницы в частоте выявления тошноты между исследуемыми группами во время беременности не выявлено. Проявления тошноты в нашем исследовании были умеренными, рвота выявлялась в единичных случаях и не носила постоянный характер, ее эпизоды возникали с периодичностью в 2-3 дня. Как тошнота, так и рвота, возникшая у пациенток, участвующих в исследовании, не требовала изменения схемы или отмены химиопрофилактики.

До назначения химиопрофилактики жалоб на диарею в обеих группах выявлено не было. Однако на фоне приема противоретровирусных препаратов во второй группе достоверно чаще возникали жалобы на диарею. Их количество было достоверно выше, в сравнении с таковым в первой группе. У всех беременных с диареей в схеме терапии применялся препарат нелфинавир, при использовании которого диарея является основным нежелательным явлением. Диарея не носила выраженный характер и проявлялась эпизодами разжиженного стула приблизительно 2-3 раза в сутки. У шести пациенток второй группы (14%) явления диареи удалось купировать оптимизацией режима питания (прием нелфинавира строго во время еды). Диарея переносилась удовлетворительно и не требовала изменения или отмены химиопрофилактики.

Достоверной разницы в частоте выявления болей в животе и головных болей до назначения химиопрепаратов и на фоне их приема не выявлено. Количество беременных с жалобами на головную боль и боль в животе достоверно не отличалось между двумя исследуемыми группами, как до назначения терапии, так и перед родами. У всех беременных с болями в животе боли локализовались в нижней его части, и на фоне жалоб, у большинства диагностирована угроза прерывания беременности.

До назначения химиопрофилактики достоверной разницы в частоте жалоб на кожную сыпь в двух исследуемых группах не выявлено. В первой

группе количество женщин с кожной сыпью достоверно не изменилось после назначения ПРВ препаратов. Во второй группе женщин частота жалоб на кожную сыпь после назначения ПРВ препаратов достоверно увеличилась и составила 18,6%. У 6 пациенток (14%) второй группы на фоне приема химиопрофилактики проявления кожной сыпи носили генерализованный характер, локализовались на верхней половине туловища, руках и проявлялись в первые 2-4 недели приема ПРВ препаратов в сочетании с тошнотой, слабостью и повышением уровня печеночных трансаминаз. У всех беременных с генерализованной сыпью в состав схемы химиопрофилактики входил препарат невирапин, для которого данный симптомокомплекс является частым признаком непереносимости. Из 6 беременных с развившейся непереносимостью к невирапину у 4 женщин уровень CD4-лимфоцитов до назначения химиопрофилактики был выше 250 кл/мкл, что позднее было описано как фактор риска развития гиперчувствительности к невирапину (Baylor M.S. 2004). У всех беременных с реакцией гиперчувствительности невирапин был заменен на нелфинавир, после чего как лабораторные, так и клинические признаки этого осложнения купировались.

Таким образом, при сравнении частоты развития нежелательных явлений, характерных для фосфазида, при применении схем монотерапии и ВААРТ во время беременности, не выявлено достоверной разницы, как по клиническим, так и лабораторным показателям. Фиксируемые в ходе химиопрофилактики нежелательные явления были связаны с применением в схемах препаратов нельфинавир и невирапин. Изменение схемы химиопрофилактики проведено у 6 женщин - в связи с развитием гепатотоксичности при приеме препарата невирапин.

Вторая группа (женщины, получавшие во время беременности схемы ВААРТ с фосфазидом) в послеродовом периоде была разделена на 2а группу (п=34) - женщины, которым ВААРТ отменялся после родов (в связи с отсутствием показаний для терапии ВИЧ-инфекции до назначения ПРВ

препаратов) и 26 группу (п=9) - женщины, которым терапия ВИЧ-инфекции была продолжена после родов (наличие показаний к терапии до назначения ПРВ препаратов).

Уровень РНК ВИЧ достоверно увеличился в первой и 2а группах в послеродовом периоде после отмены химиопрофилактики, в сравнении со значением перед родами. Медиана РНК ВИЧ перед родами составила 770 коп/мл в первой группе и <500 коп/мл во второй. Через 1-3 месяца после родов эти значения составили 5830 коп/мл и 2120 коп/мл соответственно. При обследовании через 18 месяцев после родов медиана РНК ВИЧ в первой группе превышала стартовый уровень до назначения химиопрофилактики (15700 коп/мл через 18 месяцев после родов и 5830 коп/мл до назначения препаратов), во 2а группе была меньше стартовой (12850 коп/мл через 18 месяцев после родов и 21900 коп/мл до начала профилактики). Это совпадает с литературными данными (Кго1е,Л'1ес1а АЛ. 2006 г.), которые показали, что после отмены эффективной терапии у пациентов с исходным уровнем СБ4-лимфоцитов более 350/мкл, отмечается достоверное увеличение РНК ВИЧ и через 48 недель после отмены лечения уровень «вирусной нагрузки» был сопоставим с уровнем до начала терапии.

В послеродовом периоде отмечается постепенное увеличение в первой исследуемой группе количества пациенток с уровнем РНК ВИЧ более 30000 копий/мл. Их количество становится достоверно большим через 18 месяцев после родов - 8 (30,8%), в сравнении с их числом до назначения химиопрофилактики, когда у всех беременных первой группы уровень РНК ВИЧ был менее 30000 коп/мл (р<0,01). В противоположность этому, в группе 2а в течение послеродового периода количество женщин с РНК ВИЧ более 30000 коп/мл достоверно снижается к 18 месяцу после родов, в сравнении с их количеством до назначения химиопрофилактики - (39,5% и 8,8%, р<0,01). Полученные данные могут свидетельствовать о том, что у женщин, которым применялись во время беременности схемы ВААРТ, можно ожидать более

благоприятной динамики вирусологических показателей, в сравнении с таковой в группе монотерапии.

В группе 26 в послеродовом периоде 4 пациентки самовольно прекратили прием противоретровирусных препаратов: одна непосредственно после родов и три женщины - через 1-3 месяца после родов, несмотря на настоятельную рекомендацию продолжить терапию. Как следствие этого, через 1-3 и 4-6 месяцев после родов у этих женщин выявлялось увеличение «вирусной нагрузки». После проведения консультирования, направленного на повышение приверженности к терапии ВИЧ-инфекции, прием препаратов был возобновлен и уровень РНК ВИЧ у этих женщин снизился до неопределяемого.

Динамика медианы СБ4-лимфоцитов во время беременности и в послеродовом периоде представлена на рисунке №2.

500

400

300

до назначения ХП пред родами

1-3 месяца п/родов

■1 группа

4-6 месяцев п/родов

■2а группа

12 месяцев п/родов

18 месяцев п/родов

Рис. 2. Динамика медианы С04-лимфоцитов (кл/мкл) во время беременности и в послеродовом периоде (после отмены ХП) в группе монотерапии (1 группа) и в группе ВААРТ (2а группа).

За 18 месяцев после родов у пациенток, прекративших прием противоретровирусных препаратов, изменение уровня С04-лимфоцитов было статистически не достоверно (медиана в группе 1 - 545 в мкл перед родами и 510 в мкл через 18 месяцев после них, в группе 2а - 420 в мкл и 419 в мкл, соответственно).

В группе 26 (пациенты, не прервавшие терапию после родов) достоверного изменения уровня С04-лимфоцитов в послеродовом периоде также не выявлено (медиана перед родами - 273/мкл, через 18 месяцев -261/мкл).

Таким образом, отмена после родов химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ, в состав которой входил препарат фосфазид, при условии отсутствия показаний к терапии ВИЧ-инфекции до ее назначения, не вызывает клинических и лабораторных признаков прогрессирования заболевания у женщин на протяжении полутора лет после родов.

Дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей, были разделены на 2 группы. Первая группа детей - матери которых получали во время беременности монотерапию фосфазидом и 2 группа - матери которых получали ВААРТ.

У детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных женщин, получавших химиопрофилактику вертикальной передачи ВИЧ во время беременности с использованием зидовудина, описаны случаи развития анемии и нейтропении на протяжении первых месяцев жизни. (Lorenzi Р, 1998, Bunders MJ et al., 2005). В нашем исследовании не выявлено достоверной разницы между двумя группами в доле детей со сниженным уровнем гемоглобина. Через 1-3 месяца после родов у 1 ребенка (3,8%) первой и 5 детей (11,6%) второй группы уровень гемоглобина находился ниже возрастной нормы. Через 18 месяцев после родов их количество достоверно не изменилось. Минимальный уровень гемоглобина, выявленный за весь период наблюдения, составил 86 г/л и определялся у ребенка из второй группы через 1-3 месяца после рождения. Анемия не требовала переливания крови или ее производных, как описано при применении в схемах химиопрофилактики зидовудина (Feiterna-Sperling С et al., 2007). Случаи нейтропении среди детей обеих групп были единичными. Нейтропения выявлялись в первые месяцы после рождения и степень ее токсичности не превышала первую (3 ребенка

из первой группы (11,5%) и 3 ребенка (7%) из 2 группы). В то же время, по данным литературы, при применении схем ВААРТ с включением препарата зидовудин частота нейтропении у рожденных детей может достигать 22% и выше, и выявляться в течение нескольких лет. (Bae WH, et al., 2008., Le Chenadec J, 2003, European Collaborative Study, 2004). Через 18 месяцев после рождения в первой группе количество детей с нейтропенией достоверно увеличилось по сравнению с их числом через 4-6 месяцев после рождения (с 1 ребенка (3,8%) до 7 (26,9%), р=0,023). Количество детей со сниженным числом нейтрофилов через 18 месяцев после рождения было выше в первой группе (матери получали монотерапию), в сравнении с группой детей, матери которых получали ВААРТ - (26,9% и 9,3% соответственно, р=0,045).

Клинически значимых изменений в биохимическом исследовании крови у детей обеих групп не выявлено (незначительное увеличение АлАТ и АсАТ выявлено у 2 детей 1 группы (7,7%) и 2 детей (4,6%) 2 группы, незначительное увеличение общего и прямого билирубина у 1 ребенка (3,8%) первой и 2 детей (4,6%) 2 группы за весь период наблюдения. Все остальные исследуемые биохимические параметры крови соответствовали норме на протяжении всего периода наблюдения в обеих группах детей).

Достоверной разницы в среднем весе между детьми двух групп не выявлялось (3018 гр. в первой и 3101 гр. во второй группах). Обе группы были сопоставимы по количеству детей с оценкой по шкале Апгар менее 8 баллов - 6 детей первой группы (23,1%) и 9 детей (21%) второй группы.

Достоверной разницы в количестве детей с перинатальной патологией между двумя исследуемыми группами не выявлено. Недоношенными родились 2 ребенка (7,7%) в группе детей, матери которых получали монотерапию фосфазидом, и 4 ребенка (9,3%) в группе детей, матери которых получали ВААРТ. В исследовании, опубликованном в 2006 году, было показано, что уровень выявления недоношенности в России на 2002 год составляет 5,76%. (Л.П. Суханова 2006г.). Врожденная гипотрофия регистрировалась у 3 в первой группе и 4-х - во второй группе (11,5% и 9,3%

соответственно, р>0,05). Существенной разницы в частоте конъюгационной желтухи в сравниваемых группах не выявлено (15,4% в первой и 9,3% во второй группе, р>0,05). По данным Сухановой Л.П., частота выявления гипотрофии в России в 2002 году составила 8,8%, конъюгационной желтухи - 6,8%. Более высокая частота конъюгационной желтухи в нашем исследовании может быть связана с проведением у части беременных оперативного родоразрешения методом кесарева сечения, которое может проводиться в условиях неполной морфофункциональной зрелости ферментных систем организма плода, в частности, трансферазной системы печени.

Таким образом, химиопрофилактика вертикальной передачи ВИЧ была безопасна для ребенка при применении во время беременности фосфазида в виде монотерапии и в составе ВААРТ. Выводы

1. Химиопрофилактика вертикальной передачи ВИЧ по схемам монотерапии и ВААРТ, с использованием отечественного препарата фосфазид, была эффективна. Случаев перинатальной передачи ВИЧ в исследуемых группах не выявлено. Применение схем ВААРТ для химиопрофилактики, было более эффективно в сравнении с монотерапией, достоверно чаще снижая РЖ ВИЧ до уровня <1000 копий/мл перед родами.

2. Фосфазид, применяемый у беременных в целях химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ, хорошо переносился, как в схемах монотерапии, так и в схемах ВААРТ. Нежелательных явлений, требующих отмены фосфазида не наблюдалось.

3. Отмена химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ после родов у женщин с отсутствием показаний к терапии до назначения ПРВ препаратов, несмотря на быстрое увеличение уровня РНК ВИЧ в крови, не привела к снижению медианы СБ4-лимфоцитов в течение 18 месяцев наблюдения.

4. В послеродовом периоде у женщин, нуждающихся в противоретровирусной терапии, наблюдается снижение приверженности к лечению, что приводит к нарушению режима приема препаратов. Для нормализации режима терапии достаточно дополнительного консультирования.

5. Применение трехэтапной химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции, как по схемам монотерапии, так и по схемам ВААРТ, не приводит к клинически значимым изменениям показателей биохимического и клинического анализов крови у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами. Разницы в частоте выявления перинатальной патологии у детей, матери которых получали монотерапию и схемы ВААРТ, не обнаружено.

6. Отечественный препарат фосфазид эффективен и безопасен для химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции как в схемах монотерапии, так и в схемах ВААРТ.

Практические рекомендации

1. При проведении химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ рекомендовано использование только схем ВААРТ, как более эффективных, по сравнению с монотерапией.

2. Отечественный препарат фосфазид может быть рекомендован для химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции в составе схем ВААРТ, в том числе при наличии у беременных анемии.

3. В группе ВИЧ-инфицированных женщин, которым показано продолжение химиотерапии ВИЧ-инфекции после родов, необходимо проведение дополнительного консультирования, направленного на повышение приверженности к лечению.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Голиусова М.Д., Иванова Л.А., Коннов Д.С., Юрин О.Г. Эффективность и безопасность антиретровирусной терапии // Инфекционные болезни - 2007, Т.5, №2, с. 20-24

2. Клинические рекомендации по профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку, Афонина Л.Ю., Воронин Е.Е., Фомин Ю.А., Юрин О.Г., Козырина Н.В., Коннов Д.С., Покровский В.В. Москва 2009, 61 стр.

3. Коннов Д.С., Голиусова М.Д., Юрин О.Г. Оценка эффективности и безопасности химиопрофилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку // Материалы II Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. Москва, 29-31 марта 2010 г., с.149-150

4. Коннов Д. С., Голиусова М. Д., Коннов В. В., Козырина Н. В., Ладная Н. Н., Юрин О. Г. Оценка эффективности и безопасности химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции с использованием схем монотерапии и высокоактивной антиретровирусной терапии // Эпидемиология и инфекционные болезни - 2010, № 3, с. 46-51

5. Коннов Д.С., Покровская A.B., Голиусова М.Д., Юрин О.Г. Изменение уровня РНК вируса иммунодефицита человека и количества CD4 лимфоцитов в течение 18 месяцев после родов у ВИЧ-инфицированных женщин, прекративших прием противоретровирусных препаратов в послеродовом периоде. Материалы Ш Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 28-30 марта 2011 года), Инфекционные болезни, том 9, приложение №1, 2011, С. 178.

Коннов Данила Сергеевич

ОПТИМИЗАЦИЯ СХЕМ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ ПЕРЕДАЧИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ ОТ

МАТЕРИ К РЕБЕНКУ

14.01.09 - Инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Усл.пл. - 1.5 Заказ №06718 Тираж: ЮОэкз. Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская 11, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru