Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Иммунный надзор и опухолевая прогрессия при лимфомах кожи низкой степени злокачественности (клиническое и иммуноморфологическое исследование)

На правах рукописи

СП

( 1С'

"»л л

V»

КОРОЛЬКОВА Татьяна Николаевна

ИММУННЫЙ НАДЗОР И ОПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕССИЯ ПРИ ЛИМФОМАХ КОЖИ НИЗКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ (клиническое и иммуноморфологичоокоо исслодопанио)

14.00.11 - кожные и венерические болезни 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 1906

Работа выполнена в Военно-медицинской академии

Научные консультанты:

доктор медицинских наук профессор А.Н.РОДИОНОВ доктор медицинских наук В.С.СМИРНОВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор И.М.РАЗНАТОВСКИЙ доктор медицинских наук профессор И.С.ФРЕЙДЛИН доктор медицинских наук профессор заслуженный деятель науки член-корреспондент РАЕН М.А.ГЕРШАНОВИЧ

Ведущая организация - Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт МЗ РФ.

Защита диссертации состоится . 1995 г. в

часов на заседании диссертационного совета Д. 106 03.05 в Военно-медицинской академии (194175, Санкт-Петербург, ул.Лебедева,6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

Автореферат разослан " ^^ " 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Ю.И.ЛЯШЕНКО

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Лимфомы кожи низкой степени злокачественности (ЛК НСЗ) представляют собой клинически v\ морфологически неоднородную группу болезней, обусловленных первично возникающей в коже злокачественной пролиферацией лимфоидных клеток или их производных - плазматических клеток (Каламкарян А.А. и соавт., 1983, 1986; Разнатовский И.М., 1984; Потекаев Н.С. и соавт., 1985; Родионов А.Н. и соавт., 1989; Персина И.С. и соавт., 1989; Приколаб И.П., 1989;' Проценко Т.В.,1991; Lever W.F. et al., 1975; Edelson R.L. et al., 1987).

Актуальность изучения ЛК НСЗ связана с увеличением числа больных за счет первичной заболеваемости. Отмечено, что ЛК НСЗ стали значительно чаще поражать лиц .молодого возраста, отличаясь особенной агрессивностью (Ястребов В.В., 1990; Тухватуллина З.Г., 1991; Аравийская Е.Р., 1993; Armitage J.O. et al., 1989; Kantor A.F. et al., 1989).

Иммунодефицитные состояния, вызванные

неблагоприятными экологическими условиями жизни (Смирнов B.C. и соавт., 1992; Мотевич В.А., 1994; Новиков B.C. и соавт., 1995;), химическими канцерогенами (Киселев Ф.Л. и соавт., 1983; Волегов А.И., 1987; Ratner L. et al., 1988; Whittemore A.C. et al., 1989), иммунодепрессивной активностью ряда онкогенных вирусов (Mullins J.l. et al., 1984; Zdziarska B. et al., 1989; Kristensen M. et al., 1990; Lisby G. et al., 1992; Harada H. et al., 1993), ВИЧ-инфекцией (Родионов А.Н. и соавт., 1989; Ratner L. et al., 1988; Theriault R.L., 1989; Pichler E. et al., 1990; Mayerhoer S. et al., 1993) и другими факторами приводят к увеличению числа больных ЛК НСЗ (Hintner H. et al., 1989; Armitage' J.O. et al., 1989).

Изучению иммунобиологического надзора при ЛК НСЗ посвящено большое количество исследований, но они имеют выборочный, фрагментированный характер, не учитывают динамических изменений в иммунной системе при опухолевой пролиферации (Горшкова Н.И., 1989; Тухватуллина З.Г., 1991; Аравийская Е.Р.,1993; Murasko D.M. et al., 1986; Antonaci S. et al., 1987; Bagot M. et al., 1989; Pichler E. et al, 1990; Maeda K. et al., 1ЕЭ0; Siu G. et al.. 1990; Zelger B. et al., 1993; Ralfkiaer E. et al., 1993).

Актуальным является более тонкое изучение закономерностей иммунного ответа на опухолевую прогрессию в

периферической крови и в коже для оценки степени злокачественности процесса и прогноза течения заболевания (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1989; Гостева И.В., 1995; Smolle J. et al.. 1987; Usby G. et al., 1988; Horiuchi Y. et al., 1988; Salhamy K.E. et al., 1988; Yoshinaga H., 1989; Agnarsson B.A. et al., 1990; Weier S.et al., 1991; Nakayima N. et al.. 1991; Reinhold U. et al., 1991; Iwatsuki K. et al., 1993; Zeiger B. et al., 1993).

Одной из функций эндокринной системы является ее участие в регуляции иммунного ответа (McConKey DJ. et al., 1989). Имеются определенные данные о взаимодействии тимуса и гипоталамо-эпифизарных отделов головного мозга в становлении и . регуляции иммунопогической реактивности организма (Корнеева Е.А. и соавт., 1988; Schulz K.N. 1986; Kuci S. et al.. 1988; Marchetti В., 1989; Buzzetti R. et al., 1989). Актуальным является изучение этих взаимодействий и их изменение при прогрессировании ЛК НСЗ.

Лечение больных ЛК НСЗ продолжает оставаться сложной проблемой (Разнатовский U.M., 1984; Антоньев A.A. и соавт., 1986; Потекаев Н.С. и соавт., 1987; Каламкарян A.A., 1988; Ястребов В.В., 1990; Фараджев З.Г., 1990; Беренбейн Б.А. и соавт., 1991; Гостева И.В., 1995; Armus S. et al., 1990; Kristensen M. et al., 1990; Otte H.G. et al., 1992; Girardelli C.R. et al., 1993; Knobler R.M.' et al., 1993; Mostov E.N. et al., 1993). Основные методы лечения, направленные на подавление опухолевого клона, имеют и выраженное иммуносупрессивное действие. Известно возникновение ЛК НСЗ на фоне цитостатической терапии других заболеваний (Phillips Т. et al., 1987; Theslrup-Pedersen К: et al.. 1988; Kfy F.J. et al.. 1989; Mouloriguet I. et al., 1989; Bagot M. et al., 1989; Cockbum I.T. et al., 1989, Kuroki et al., 1989; Thiel G. et al., 1990).

Актуальной задачей является коррекция иммунодефицитных состояний, способствующих возникновению ЛК НСЗ, на уровне гипоталамо-эпифизарных, тимических отделов регуляции, а также отбор цитостатнческих средств, минимально угнетающих иммунный ответ (Анисимов В.Н. и соавт., 1988; Слепушкин В.Д. и соавт., 1990; Морозов В.Г., 1990; Folch Н. etal., 1986; Buzzetti R. etat., 1989).

Таким образом, для подбора адекватных иммунокорригирующих средств, а также для назначения оптимальных химиопрепаратов, необходимо учитывать

особенности показателей иммунного отпета, определяемых г* периферической крови и в коже. •

Цель работы состояла в определении закономерностпй иммунного ответа на опухолевую прогрессию при лимфомах кожи низкой степени • злокачественности, выделении .значимых показателей для диагностики, прогноза и лечения.

В соответствии с этим были поставлены следующие

зшши:

1. Изучить иммунологические особенности течения Л К НСЗ на различных стадиях опухолевой прогрессии.

2. Оценить взаимосвязь изменений показателей эндокринной и иммунной систем при прогрессировании ЛК НСЗ.

•3. Определить иммунологические и эндокринологические критерии оценки темпа опухолевой прогрессии и прогнозирования течения лимфопролиферативпого процесса, 4. Разработать адекватные методы лечения ЛК НСЗ с учетом показателей системы иммунитета в периферической крови и в коже.

И ауннаяловиз иголс след о п о \м я;

Выявлены закономерности иммунного ответа в коже при опухолевой прогрессии у больных ЛК НСЗ.

Впервые определены закономерности иммунного ответа в периферической крови при опухолевой прогрессии у больных ЛК НСЗ, которые идентичны у больных классической формой СК.

Впервые представлена взаимосвязь изменений эндокринной и иммунной систем при опухолевой прогрессии у больных ЛК НСЗ.

Впервые предложены информативные показатели для оценки иммунного ответа при опухолевой прогрессии в коже и в периферической крови для индивидуализации степени злокачественности процесса, прогноза течения заболевания и разработки адекватных методов лечения.

Впервые с помощью иммунологических и эндокринологических показателей определено

иммуносупрессивное или иммунокорригирующео влияние препаратов, применяемых для лечения ЛК НСЗ.

Рекомендован новый методический подход для комплексного лечения больных Л К НСЗ общими и наружными средствами.

Ршкгичес.ков-значение:

Дана характеристика иммунного и эндокринного статуса у больных ЛК НСЗ в зависимости от клинико-морфологических проявлений заболевания и темпа опухолевой прогрессии.

Разработан индивидуальный подход для оценки тяжести лимфопролиферативного процесса и прогноза течения заболевания у больного ЛК НСЗ.

Определены иммунологические и эндокринологические показатели, необходимые при подборе оптимальных препаратов для лечения больных ЛК НСЗ.

Разработан метод комбинированной иммунокоррекции с применением тималина и эпиталамина.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на: 21-й научно-практической конференции дерматовенерологов на тему: "Актуальные вопросы дерматологии и венерологии" (Ленинград, 1985); юбилейной научно-практической конференции врачей, посвященной 150-летию со дня основания Ленинградского Окружного военного клинического ОТКЗ госпиталя имени З.П.Соловьева (Ленинград, 1985); научном совещании "Гистологические аспекты медико-биологических проблем" (Ленинград, 1985); 24-й научно-практической конференции, дерматовенерологов на тему: "Актуальные вопросы дерматологии и венерологии" (Ленинград, 1988); заседаниях Ленинградского научного медицинского общества дерматовенерологов имени В.М.Тарновского (Ленинград, 1989,1993,1994,1995); лекции для врачей города "Дерматологические аспекты СПИД" (ГУЗЛ) (Ленинград, 1989); 11-й научно-практической конференции дермато-венерологов Латвии "Новейшие данные о патогенезе и лечении хронических дерматозов и сексуально-трансмиссивных заболеваний (Рига, 1990); девятом Всесоюзном съезде дермато-венерологов (Алма-Ата, 1991); научной конференции "Актуальные вопросы клинической диагностики" (Санкг-Петербург, 1993); научно-практической конференции дермато-венерологов Урала, Сибири и Дальнего Востока (Екатеринбург, 1994); научно-практической конференции, посвященной 125-летию создания первой в России кафедры кожных и венерических болезней "Актуальные вопросы дерматологии и сифилидологии" (Санкт-Петербург, 1994).

Результаты исследования нашли применение в практической работе и -учебном процессе кафедр дерматовенерологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова, Санкт-Петербургской Медицинской академии постдипломного образования, Санкт-Петербургской государственной

медицинской академии имени И.И.Мечникова.

Основные результаты диссертации отражены в 39 опубликованных работах и 1 авторском свидетельстве.

Основные положения, выносимые на защиту;

1. У больных Л К НСЗ характер иммунного ответа в коже и в периферической крови соответствует темпу опухолевой прогрессии.

2. Эндокринологические показатели изменяются при развитии ЛК НСЗ. Обнаружено регулирующее влияние эндокринной системы на иммунный ответ в определенные периоды прогрессирования заболевания.

3. Предложены иммунологические и эндокринологические критерии для диагностики и прогноза течения ЛК НСЗ.

4. При лечении больных ЛК НСЗ необходимо учитывать характер иммунного ответа на опухолевую прогрессию в коже и в периферической крови. Эффективность лечения ЛК НСЗ достигается комбинированной терапией, включающей, помимо глюкокортикоидных и цитостатических средств, иммунокорригирующие препараты.

Объем и структура работы.

Работа изложена на 254 страницах машинописного текста, включая 50 таблиц и 36 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения и выводов. Библиография содержит 309 источников литературы (156 отечественных и 153 иностранных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы диссертации базируются на анализе результатов обследования 106 больных ЛК НСЗ: 26 -мономорфноклеточной трехстадийной, 15 - пойкилодермической, 34 - эритродермической формой по типу эритродермии Вильсона-Брока, 3 - синдромом Сезари, 8 - узелковой, 7 -пятнисто-инфильтративной, 1 - узловатой, 3 - фолликулярным муцинозом, 7 - полиморфноклеточной трехстадийной и 2 -эритродермической формой по типу эритродермии Аллопо-Бенье. Группы сравнения включили 41 больного классической формой саркомы Капоши и 50 здоровых лиц.

Всем больным проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование при установлении диагноза, а также в процессе дальнейшего диспансерного наблюдения. Помимо биохимических, коагулологических исследований,

общеклиническое обследование сопровождалось

морфологическим, с традиционными методами окраски, и иммуноморфологическим исследованиями кожного биоптата, а также иммунологическим и эндокринологическим исследованиями периферической крови. Инструментальные исследования включали: электрокардиографию, рентгенографию грудной клетки, холецистографию, радиоизотопную гепатографию, ультразвуковое исследование внутренних органов с последующими заключениями терапевта. По показаниям проводились дополнительные методы. исследования: внутривенная урография с заключением уролога, биопсия лимфатических узлов, стернапьная пункция с заключением гематолога, а также осмотры гинеколога, эндокринолога, невропатолога.

Иммуноморфологическое исследование заключалось в определении субпопуляций Т- и В- лимфоцитов в криостатных срезах непрямым иммунофлуоресцентным методом с помощью МКАТ к рецепторам CD45, CD45RA, CD27, CD4, CD8, CD16, HLA-DR, CD14, CD21 ("Сорбент", Москва), CD1 ("Becton", США), IL-1-alfa, IL-2 ("ВНИИ ОЧБ", С.-Петербург) При микроскопическом исследовании полученных препаратов проводили подсчет меченых клеток в люминесцентном микроскопе, результаты обрабатывали полуколичественным методом, изучали расположение меченых клеток.

Количество Т- и B-лимфоцитов, их субпопуляций, а также число естественных киллеров изучались в цитотоксическом тесте (Richter К. et al., 1979) с МКАТ к рецепторам CD2, CD3, CD4, CD8, ("Ortho", США), CD1, NK ("Becton",ClUA), CD5, CD16, HLA-DR, CD21 ("Сорбент", Москва), CD25, IL-1-alfa ("ВНИИ ОЧБ", С.Петербург), CD22, CD38 ("ГНИИЭМ", Н.Новгород). Процент погибших клеток определяли после подсчета 200-300 клеток в лунке с вычетом количества мертвых клеток в контроле без добавления МКАТ. Для постановки реакции использовали микрокамеры для иммунологических реакций (ТУ 64-2-28-79). Количество B-лимфоцитов, несущих на своей поверхности иммуноглобулины (Big, BlgM, BlgG, BlgA), определяли в прямой ' иммунофлуоресцентной реакции с помощью монг-;пецифических антител, меченных ФИТЦ, по методу Винчестер Р.Дж. и Фу С.М. (1980) в модификации В.Г.Морозова, В.Х.Хавинсона (1980).

Изучали содержание иммуноглобулинов M,G и А в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии в геле с помощью моноспецифических антисывороток ("Sevac", ЧССР) к этим иммуноглобулинам по методу G.Mancini и соавт. (1965).

Исследовали естественную цитотоксичность лимфоцитов с помощью модифицированного ЗН-уридинового теста Хашимото и Судо (1971). В качестве тест-мишени использовали клетки К-562. Реакцию проводили в пластиковых 96-луночных круглодонных планшетах для иммунологических реакций ("Медполимер", г.Санкт-Петербург).

Реакцию торможения миграции лейкоцитов с ФГА (тип М) ("Serva", ФРГ) и с КонА ("Serva", ФРГ) в модификации В.Х.Хавинсона, В.Г.Морозова (1980).

В цитотоксическом тесте определяли антигены гистосовместимости I класса. Использовали панели N31/1 (антигены сублокусов А и С) и N31/2 (антигены сублокуса В) производства ТОО "Гисанс" (С.-Петербург). Окрашивали методом непрямой люминесценции: живые клетки карбоксифлюоресцеиндиацетатом (CFDA) производства "Serva" (ФРГ), мертвые пропидиумйодидом "Serva" (ФРГ), для гашения спонтанной красной люминесценции использовали гаситель "Falcon" (США). Смотрели на люминесцентном инвертированном компьютерном сканнирующем микроскопе-фотометре фирмы "Leitz" модель MPV-MT1 (ФРГ).

Для прямого (безэкстракционного) определения концентраций гормонов в сыворотке крови использовали метод радиоиммунного анализа. Количественное определение уровней СТГ, ТТГ, ПТГ, инсулина, АКТГ, проводилось с помощью наборов фирмы "Sorin" (Франция), кортизола, ТСТ - с помощью наборов "Стерон" (ИБОХ АН Белоруссии, г.Минск). Подсчет результатов проводился в трехканапьном колодезном гамма-счетчике "Trakor-Analitik-1290" фирмы "Delta-medical", после построения калибровочного графика определяли концентрации гормонов в анализируемых сыворотках. Контрольную группу составили 50 здоровых доноров мужчин в возрасте от 20 до 60 лет.

Результаты исследования проанапизировавны на ЭВМ IBM РС по модулям пакета прикладных программ "Statgraphics", включающим: первичный статистический анализ, оценку статистических гипотез по параметрическим критериям t-Стыодента, F- Фишера, корреляционный анализ, дисперсионный анализ.

В работе изучались особенности иммунного ответа и эндокринного фона (уровень ТСТ определялся только у мужчин), связанные с опухолевой прогрессией, в коже и в периферической крови у больных ЛК НСЗ без лейкемизации.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучались особенности иммунного ответа в процессе опухолевой прогрессии в коже и в периферической крови. Первоначально изучение иммунологических показателей проводилось внутри группы больных с одинаковыми формами ЛК НСЗ. Однако анализ полученных результатов показал, что иммунный ответ идентично изменяется при прогрессировании опухолевого процесса у больных различными формами ЛК НСЗ, за исключением группы эритродермических ЛК НСЗ. Поэтому в дальнейшем были выделены группы больных, отличающиеся различным темпом опухолевой прогрессии.

Изучение иммунного ответа на опухолевую прогрессию в коже выявило определенные закономерности. Гистологическое исследование и иммунофенотипирование криостатных срезов

биоптатов очагов поражения проводились больным с разным темпом лимфопролиферативного процесса.

Больным с пойкилодермической, пятнисто-инфильтра-тивной, мономорфноклеточной трехстадийной, полиморфнокле-точной трехстадийной, узелковой формами ЛК НСЗ и эритродер-мической формой типа эритродермии Вильсона-Брока (49 человек) проводилась биопсия пораженных участков кожи с последующим иммунофенотипированием клеточного инфильтрата.

Исследовались длительно существующие

пятнисто-инфильтративные элементы, узелки, а также новообразованные бляшки и узлы. У больных с различной степенью опухолевой прогрессии при оценке характера инфильтрата были выделены три варианта: 1-й с умеренным инфильтратом (до 100 клеток в поле зрения при увеличении 308х), располагающимся под эпидермисом, тканевая реакция на развивающуюся опухоль была представлена лимфоцитами и гистиоцитами, соответствовал начальным проявлениям заболевания; 2-й - с инфильтратом, полностью занимающим отдельные поля зрения, в котором доминировала пролиферация опухолевых клеток типа пролимфоцитсв или лимфобластов, соответствовал медленно прогрессирующему течению заболевания; в 3-м - биоптат включал лишь часть опухолевого элемента, при исследовании определялся сплошной инфильтрат из атипичных форм опухолевых клеток и клеток реактивного воспаления с участками атрофичного эпидермиса, который соответствовал быстро прогрессирующему течению заболевания.

Результаты оценивались полуколичественным методом. Отсутствие клеток, меченных МКАТ, соответствовало 0 баллов, от 1 до 5 клеток в поле зрения - 1 баллу; от 6 до 15 клеток в поле зрения - 2 баллам; от 16 и больше клеток - 3 баллам. Просматривался весь криостатный срез, оценивалось 6 типовых полей зрения, включающих центральные и краевые участки инфильтрата.

Изучение иммунного ответа на опухолевую прогрессию в коже выявило определенные закономерности (табл.1).

Таблица 1

Результаты иммунофенотипирования клеточного инфильтрата биоптатов кожи

Показатели Больные

1 группа 2 группа 3 группа

С045+ 1,03±0,32 2,9710,03 2,3310,67

С045РА+ 2,04±0,19 2,5510,20 1,8210,14

С027+ 2,17±0,09 1,7010,25 1,2310,25

СОЛ+ 2,0010,14 2,0610,17 1,4710,22

С08+ 1,88±0,04 2,6010,11 2,0510,34

СР4+/С08+ 1,0810,09 0,7810,07 0,7610,06

С016+ 1,0010,29 1,7010,25 2,2710,22*

С01 + 1,6010,21 2,0410,17 1,7210,35

ША-ОРИ 1,9310,23 2,6410,10 1,8710,28

С014+ 0,7310,37 1,4210,22 1,7710,41

СЭ21 + 0,4810,09 ¡,1010,30 1,4010,28

11.-1+ 0,3010,15 1,6810,15 1,3410,21

1Ы1+ 0,3310,12 2,2310,24 1,3810,23

Примечание. Звездочкой отмечены различия с показателями первой группы (Р<0,05).

На начальном этапе развития ЛК НСЗ большая часть клеток пролиферата экспрессировала рецепторы лейкоцитов (CD45+), Т-лимфоцитов (CD45RA+.CD27+). Среди клеток пролиферата преобладали лимфоциты с рецепторами CD4+ и IL-2+, которые отражали функциональную активность GD4+. Эти данные свидетельствовали о Т-клеточной природе пролиферата и его высокой дифференцировке.

Дальнейшее прогрессирование лимфопролиферативного процесса сопровождалось активацией механизмов иммунорегуляции (увеличением количества CDU-, HLA-DR+, IL-1+), в пролиферате повышалось содержание лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы CD8+ (ограничивающих ' пролиферацию CD4+). Это выражалось i уменьшении соотношения CD4+/CD8+. Несмотря на указанные изменения, клетки пролиферата имели сниженное число рецепторов Т-лимфоцитов (CD45RA+, CD27+), которые при иммунофенотипировании имели уже не полное ободковое свечение, а частичное полярное. Эти данные свидетельствовали об уменьшении дифференцировки клеток пролиферата при медленной опухолевой прогрессии.

При быстрой опухолевой прогрессии п пролиферате соотношение клеток, экспрессирующих рецепторы лейкоцитов и Т-лимфоцитов (CD45+, CD45RA+.CD27+) резко уменьшалось по сравнению с основной клеточной массой. Снижалось количество клеток, участвующих в процессах иммунорегуляции (CD1+.HLA-DR+,IL-1+,IL-2+), стабилизировалось соотношение CD4+/CD8+. Увеличивалось число естественных киллеров (CD16+), моноцитов и В-лимфоцитов, участвующих в противоопухолевой заците.

Таким образом, характер иммунного ответа в коже имеет свои закономерности при прогрессировании ЛК НСЗ.

Большинство обнаруживаемых иммунокомпетентных клеток попадает в опухолевый инфильтрат из периферической крови. Наличие в периферической крови таких клеточных субпопуляций, как CD8+, NK+, CD16+, CD1+, HLA-DR+, обеспечивает сдерживание опухолевого процесса в коже. Следовательно, изменение их содержания в периферической крови будет отражаться на темпе опухолевой прогрессии в коже.

Изучение иммунологической реактивности при лимфопролиферативных процессах было бы неполным без определения гормонального фона. Эндокринная система

регулирует функции многих систем организма, в том числе иммунной. Поэтому результаты комплексного изучения иммунобиологических и эндокринологических показателей будут объективно отражать адаптационные процессы при опухолевой прогрессии, что позволит расширить возможности терапевтической коррекции.

По результатам исследования периферической крови выделены три группы больных ЛК НСЗ, имеющих определенную картину иммунного и эндокринного ответа в зависимости от темпа прогрессирования опухолевого процесса.

В 1-ю группу вошло 29 больных мономорфноклеточной трехстадийной, пойкилодермической, пятнисто-инфильтративной и узловатой формами ЛК НСЗ на стадии их начальных проявлений, без видимых признаков прогрессирования болезни. Иммунологические изменения выражались в снижении количества Т-лимфоцитов (CD3+), их функциональной активности (CD38+, РТМЛ с ФГА и КонА), CD1+, соотношения CD4+/CD8+ (1,48±0,08), NK+, хотя 1С был повышен. Содержание СТГ в сыворотке крови имело тенденцию к повышению (на 22%), что могло способствовать выселению клеток в очаг поражения и развитию лимфопролиферативного процесса, а снижение ТТГ (на 14%), ТСТ (на 29%) и инсулина (на 37%) - уменьшению клеточной дифференцировки и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов. Нормальный уровень HLA-DR+ свидетельствовал об адекватном влиянии эндокринной системы на иммунитет, способной поддерживать функциональный иммунодефицит, требующий иммунокоррекции.

Во 2-ю группу вошло 24 больных мономорфноклеточной трехстадийной, пойкилодермической, пятнисто-

инфильтративной, узелковой формами ЛК НСЗ и фолликулярным муцинозом на стадии образования узелков и бляшек на фоне ранее существовавших пятнистых очагов. Клиническое течение заболевания имело медленно прогрессирующий характер. Иммунодефицитное состояние характеризовалось уменьшением количества Т-лимфоцитов (CD3+, CD5+) и более выраженном, чем у больных 1-й группы, снижением их функциональной активности (CD38+, РТМЛ с ФГА и КонА), а также еще большим уменьшением количества CD4+ и их функциональной активности (CD25+). Соотношение CD4+/CD8+ составляло 0,87±0,03

(р<0,05). О напряжении иммунной системы свидетельствовало увеличение активности супрессорно-киллерного звена (CD8+, NK+, CD16+), CD1+ и IL-1+. Эти изменения вероятно обусловлены дальнейшим увеличением СТГ (на 71%), способствующим ' лимфопролиферативному процессу, и снижением ТСТ (на 28%), кортизола (на 14%) и инсулина (на 49%), уменьшающим клеточную дифференцировку и функциональную активность иммунокомпетентных клеток. Увеличение АКТГ не повлияло ка содержание кортизола, количество которого было более низким, чем у больных 1-й группы. Отсутствие корреляции между АКТГ и кортизолом возможно свидетельствует об ослаблении центральной регулирующей роли гипоталамо-эпифизар юго отдела. Указанные изменения требуют назначения противоопухолевых средств с минимальным иммунотоксическим дейстием, а также назначения иммунокорригирующих препаратов.

В 3-ю группу вошло 12 больных полиморфнокпеточной трехстадийной, пойкилодермической формами ЛК НСЗ на последней стадии болезни, характеризовавшейся появлением опухолевых узлов с распадом, быстрой опухолевой прогрессией. За время наблюдения 9 из них умерли. Иммунодефицитное состояние выражалось в снижении количества Т-лимфоцитов (CD2+, CD3+, CD5+) и их активности (CD38+), CD4+ и их активности (CD25+), CD1+, естественных киллеров (NK+, CD16+) и их активности (1С). Эти изменения свидетельствовали об истощении иммунного ответа при быстрой опухолевой прогрессии. Только неуклонное увеличение количества CD8+ способствовало снижению соотношения CD4+/CD8+ (0,52±0,08). Увеличение содержания СТГ (на 92%), могло влиять на повышение CD8+ и на пролиферацию опухолевых клеток. Снижение количества иммунокомпетентных клеток и их активности соответствовало дальнейшему снижению кортизола (на 24%), АКТГ (на 84%), инсулина (на 32%), ТСТ (на 17%). Уменьшение активности иммунного ответа и ослабление его эндокринной регуляции отражалось в снижении количества HLA-DR-f. Обнаруженные изменения требуют назначения противоопухолевых средств, иммуно- и эндокринокоррекции.

Больные эритродермическиьги формами ЛК НСЗ рассматривались отдельно. Эта группа включила 34 больных эритродермической формой по типу эритродермии Вильсона-

Брока и 2 больных с эритродермической формой по типу эритродермии Аллопо-Бенье. Иммунодефицитное состояние-характеризовалось снижением количества Т-лимфоцитов (С02+, СОЗ+, С05+), СР4+ и лимфоцитов с рецепторами к 11.-2 (С025+), СЭ1+, ЫК+ и 1С. Исключение составили только С08+, количество которых у больных эритродермическими формами ЛК НСЗ не менялось, поэтому соотношение С04+/С08+ в плане прогнозирования злокачественности процесса для них оказалось неинформативным. Показатели гуморального иммунитета были без особенностей, уровень ША-ОН+ увеличен на 25%, отражая активность иммунного ответа. При исследовании эндокринологических показателей обнаружено снижение уровня ТТГ, ТСТ, повышение СТГ. Количество кортизола снижено. Исключение составило количество ПТГ, которое оказалось выше показателя у здоровых и выше, чем во всех трех группах больных ЛК НСЗ.

Таким образом, большая часть показателей системы иммунитета у больных эритродермическими формами ЛК НСЗ соответствует изменениям у больных 2-й и 3-й групп без эритродермии, а уровень эндокринных сдвигов - 1-й и 2-й групп без эритродермии. Особенностями являются низкий уровень СЭ8+ и повышенное содержание ПТГ.

Анализ имеющихся изменений в эндокринной и иммунной системах обнаружил тесную взаимосвязь и более глубокие патогенетические механизмы иммунного ответа у больных ЛК НСЗ. Лимфоциты имеют поверхностные рецепторы к различным гормонам, которые в определенных концентрациях необходимы для нормального функционирования иммунной системы. При прогрессировании ЛК НСЗ эндокринная система способствует пролиферации опухолевых клеток. Во-первых, в сыворотке крови нарастают гормоны, обеспечивающие размножение низкодифференцированных клеток; во-вторых, в увеличении количества этих гормонов может играть роль постепенное снижение их антагониста - кортизола; в-третьих, иммунокомпетентные клетки постепенно теряют чувствительность к регулирующему воздействию эндокринной системы (рис. 1,2).

Рис.1 Изменение иммунобиологических показателей при прогресг.ироааиии лимфом кожи низкой степени злокачественности. ■ НШ СП —И— 1С —А* - КОРГИЗОЛ ■ .О - см

За 100% приняты показатели здоровых лиц;

По оси абсциссстадии прогрессирования заболевания.

Значения показателей, % отн.

200 190 100 170 180 1S0 140 130 120 110 100 00 80 70 60 50

Рис.2 Изменение иммунобиологических показателей при прогрессироаании лимфом кожи низкой степени злокачественности (продолжение).

• сгг

- Á. -COI

•О-сое

За 100% приняты показатели здоровых лиц;

По оси абсцисс-стадии прогрессирования заболевания.

Анализируя изменения иммунной и эндокринной систем при прогрессировании ЛК НСЗ, следует подчеркнуть, что они имеют адаптационный гомеостатический характер и могут использоваться для оценки степени злокачественности процесса и прогноза заболевания.

При прогнозировании темпа опухолевой прогрессии у больных неэритродермическими формами ЛК НСЗ следует использовать количество CD4+, CD25+, CD8+, соотношение CD4+/CD8+ и 1С, а у больных эритродермическими формами ЛК НСЗ количество CD4+, CD25+ и 1С.

Клиническое многообразие и пестрый гистологический инфильтрат ЛК НСЗ могут вызвать сомнение в правильности объединения больных в общие группы, связанные темпом опухолевой прогрессии. Поэтому проведен сравнительный анализ динамики отдельных иммунологических показателей у больных ЛК НСЗ и у больных классической формой саркомы Капоши, которую можно считать моделью иммунозависимого опухолевого процесса с медленной опухолевой прогрессией.

В первых группах больных ЛК НСЗ и СК обнаружено сходство показателей клеточного (CD2+, CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, CD1+, NK+) (р>0,05) и гуморального (CD22+, HLA-DR+) (р>0,05) иммунитета, за исключением количества CD38+ и Blg+ у больных СК, которые оказались ниже на 23% и 39%.

Во вторых группах больных ЛК НСЗ и СК совпадают показатели клеточного (CD3+, CD8+, CD4+/CD8+) (р>0,05) и гуморального (CD22+, Blg+, HIJ\-DR+) (р>0,05) иммунитета, а изменение CD2+, CD4+, CD38+, CD1+ и NK+, имеет однонаправленный характер.

В третьих группах больных ЛК НСЗ и СК также обнаружен сходный характер изменений показателей клеточного (CD2+, CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+) (р>0,05) иммунитета, особенности заключались в более "мягком" (CD38+ при СК) или более "резком" (CD1 + при СК, NK+ при ЛК НСЗ) движении клеточных субпопуляций. При изучении гуморального иммунитета выявлены более низкие значения количества В-лимфоцитов у больных СК.

Таким образом, прослеженные гомеостатичесикие особенности иммунной системы являются сходными для больных ЛК НСЗ и СК, объединение различных форм ЛК НСЗ в группы, отличающиеся темпом опухолевой прогрессии, допустимо, а

иммунологические показатели могут быть использованы для диагностики и прогноза заболевания.

Обобщая полученные данные можно заключить, что иммунный ответ в коже соответствует изменениям в периферической крови. Периферическая кровь обеспечивает возможности иммунного ответа в коже, отражает адаптационные изменения гомеостаза на опухолевую прогрессию. Истощение показателей системы иммунитета в периферической крови соответствует наиболее злокачественному течению ЛК НСЗ.

Исследование Н1.А I и II класса указанными методами не обнаружило генетического дефекта трансплантационных антигенов и генов иммунного ответа у больных ЛК НСЗ, поэтому основное внимание следует обращать на иммунодефицитное состояние, развивающееся вследствие неблагоприятных условий окружающей среды, применения иммуносупрессивных лекарственных препаратов и истощения иммунного ответа при опухолевой прогрессии.

Терапия больных ЛК НСЗ проводилась разными группами препаратов: глюкокортикоидами, цитостатиками проспидином и леакадином, иммуномодулирующими средствами тималином и эпиталамином. Лечение назначалось по определенным показаниям: клиническим, связанным с обширностью поражения кожи и скоростью появления новых элементов, и морфологическим, связанным с нарастанием количества опухолевых клеток при повторных исследованиях биоптатов кожи. Методы активной терапии, подавляя опухолевый клон, способны угнетать и иммунокомпетентные клетки, защищающие организм от опухоли, поэтому следующий этап работы был посвящен изучению влияния проводимого лечения на систему иммунного надзора.

Для лечения 36 больных эритродермическими формами и 12 больных полиморфноклеточной трехстадийной ЛК НСЗ были использованы глюкокортикоидные гормоны (преднизолон, триамцинолон, дексаметазон) в дозировках 30-40 мг в пересчете на преднизолон. Иммунологические и эндокринологические показатели определялись до начала лечения и после клинического эффекта (регрессе узлов и бляшек, прекращении зуда, озноба, шелушения при эритродепмии).

Ударные дозы глюкокортикоидов (рис. 3,4) снижали количество Т-лимфоцитов (С02+, СОЗ+, С05+), их функциональную

активность (CD38+), CD4+, 1С, повышали CD1+, существенно не влияли на показатели гуморального иммунитета, резко уменьшали выработку кортизола, ТСТ и ПТГ. Указанные изменения обнаруживали иммуносупрессивный характер проводимого' лечения, поэтому не могли продолжаться длительно. Увеличение количества CD1+ после лечения свидетельствовало о недостаточном цитостатическом действии глюкокортикоидов на незрелые клеточные популяции. Учитывая высокое содержание ПТГ при эритродермических формах ЛК НСЗ, назначение ударных доз глюкокортикоидов у этих больных наиболее адекватно.

По достижении клинического эффекта дозу глюкокортикоидов медленно снижали на 5 мг в течение 10-14 дней до поддерживающей - 15-20 мг в сутки, на которой больной мог оставаться разные сроки (месяцы, годы). Длительность приема глюкокортикоидов 15-20 мг в сутки зависела от сроков клинической ремиссии. При появлении начальных признаков оживления заболевания на фоне поддерживающего лечения предполагалась недостаточность поддерживающих доз глюкокортикоидов для сдерживания опухолевого процесса, что служило очередной причиной изучения иммунного и эндокринного статуса у больных.

Поддерживающие дозы глюкокортикоидов (рис. 3,4) стимулировали клеточный (CD25+, CD38+, РТМЛ с ФГА и КонА, IL-1+, CD8+, CD1+) и гуморальный (BlgG+) иммунитет, за исключением количества естественных киллеров и их активности, а также снижали уровень кортизола. Поскольку обследование больных проводилось в момент обострения заболевания, то снижение этих показателей считалось побочным действием проводимого лечения.

Иммуностимулирующий характер поддерживающих доз глюкокортикоидов может использоваться при уменьшении функциональной активности Т-лимфоцитов во 2-й группе больных, так как в 1-й группе уровень собственного кортизола не изменен, а в 3-й группе имеется существенное количественное угнетение клеточного иммунитета.

Рис. 3. Изменение иммунологических показателей у больных лимфомэми кожи при лечении глюкокортикоидамие

П - до лечения; □ • после лечения ударными дозами; □ • после лечения поддерживающими дозами; Зоездочкой отмечены достоверные различий о показателем до лечения { р<0,05);

За 100% приняты показатели здоровых лиц;

Значения

Рис. 4. Изменение эндокринологических показателей у больных лимфомами кожи при лечении глюкокортикоидами. И ' АО лечения; □ - после лечения ударными дозами; □ - после лечения поддерживающими дозами; Звездочкой отмечены достоверные различия с показателем до печения ( р<0,05);

За 100% приняты показатели здоровых лиц;

При прогрессировании лимфопролиферативного процесса назначались цитостатические средства (проспидин и леакадин), обладающие различным иммуносупрессивным действием. Обследовано в динамике 29 больных мономорфноклеточной трехстадийной, пойкилодермической, пятнисто-инфильтративной, узелковой формами ЛК НСЗ и фолликулярным муцинозом. Лечение проспидином по 100 мг ежедневно до 3,0-4,0 г на курс приводило к эпителизации эрозий и язв, связанных с основным заболеванием, полному или частичному регрессу узелков и бляшек, постепенному исчезновению пятнистых элементов, прекращению зуда, если таковой имел место. Исследование иммунного и эндокринного статуса проводили до лечения проспидином и после полного курса химиотерапии.

У 27 больных эритродермическими, узелковой, полиморфноклеточной трехстадийной формами ЛК НСЗ применение проспидина сочетали с назначением глюкокортикоидных препаратов: во-первых, подключали проспидинотерапию при снижении дозы глюкокортикоидов с 2520 мг до 15 мг в сутки; во-вторых, назначали лечение проспидином при обострении заболевания на фоне поддерживающих доз глюкокортикоидов.

При изучении показателей клеточного иммунитета после лечения проспидином (рис. 5) обнаружено увеличение количества Т-лимфоцитов (СЭ5+) и СЭ4+, снижение С08+, угнетение функциональной активности Т-лимфоцитов (РТМЛ с ФГА и КонА) и 1С. Проспидинотерапия увеличивает количество В-лимфоцитов (В1д+), повышает уровень 1дМ, 1д6, 1дА, увеличивает содержание кортизола, ТСТ, ПТГ, инсулина, уменьшает СТГ. Лечение проспидином имеет сочетанный цитостатический и иммуномодулирующий эффект. Препарат увеличивает выработку собственного кортизола, который может увеличивать функциональную активность Т-лимфоцитов, и уменьшает содержание СТГ (возможно по принципу обратной связи), дефицит которого снижает лимфопролиферативные процессы. Лечение проспидином рекомендуется у больных 2-й группы при большом содержании высокодифференцированных клеток Ь инфильтрате. Слабый эффект от лечения проспидином у больных эритродермической формой ЛК НСЗ возможно связан с повышением ПТГ, который у этих больных достаточно высок.

При сочетании проспидина с глюкокортикоидами усиления токсического действия проспидина на клеточный иммунитет не обнаруживается, показатели гуморального иммунитета снижаются, уменьшается содержание кортизола, СТГ, инсулина. Лечение проспидином и глюкокортикоидами в меньшей степени снижает уровень кортизола, чем лечение только поддерживающими дозами глюкокортикоидов.

Лечение леакэдином проводилось 16 больным эритродермическими, узелковой, мономорфной трехстадийной, полиморфноклеточной трехстадийной формами ЛК НСЗ, фолликулярным муцинозом по 500 мг внутривенно 1 раз р. день на курс 10,0 г. Клинический эффект заключался в уменьшении размеров узелков, интенсивности инфильтраци" и гиперемии, шелушения и сопровождался выраженным угнетением клеточного иммунитета. При анализе иммунологических показателей обнаружено (рис. 6) снижение количества лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов, СЭ1 + , С04+, СОЗ+, ЫК+ и 1С, В-лимфоцитов, их ранних форм и соответствующих иммуноглобулинов, усиливаются эндокринные изменения, обнаруженные до лечения. Лечение леакадином увеличивает глубину иммунодефицита и выраженно угнетает пролиферацию клеток, поэтому может назначаться кратковременными курсами при наличии низкодифференцированных клеток в инфильтрате с последующей иммунокоррекцией.

Таким образом, у больных ЛК НСЗ наблюдается иммунодефицитное состояние, увеличивающееся при прогрессироваиии заболевания. Лечение глюкокортикоидами и цитостатиками усугубляет имеющиеся изменения иммунной системы. Поэтому закономерно встает вопрос о современных возможностях иммунокоррекции.

С целью восстановления показателей клеточного иммунитета был использован тималин, который назначали по 10 мг внутримышечно по 10 инъекций на курс. Исследование периферической крови проводили до начала лечения и после него. Обследовано 29 больных пойкилодермической, мономорфноклеточной трехстадийной, пятнисто-

инфильтративной и узловатой формами ЛК НСЗ.

Рис. 5. Изменение иммунологических и эндокринологических показателей у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности при лечении препаратом проспидин.

□ - до лечения;

□ • после печени« ;

Звездочкой отмочены достоверные различия с показателем до лечения (р<0.05)

За 100% приняты показатели здоровых лиц.

показателей,

Рис« 6, Изменение иммунологических и эндокринологических показателей у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности при лечении препаратом леакадин.

• до лйчонмя; □ - посла лечения ;

Звездочкой отмечены достоверные различия с показателем до лечения <р<0.05)

За 100% приняты показатели здоровых лиц.

Действие тималина изучали и на фоне лечения проспи-дином. Проспидин назначали по 100 мг внутримышечно ежедневно 30-40 инъекций на курс. Тималин подключали к проспидинотерапии по указанной схеме, кровь исследовали на фоне инъекций проспидина до и после лечения тималином. Обследовано 19 больных пойкилодермической, мономорфноклеточной трехстадийной, пятнисто-

инфильтративной, узелковой формами ЛК НСЗ и фолликулярным муцинозом.

Также изучали иммунокорригирующие свойства тималина на фоне поддерживающей глюкокортикоидной терапии. Больные получали 15-20 мг преднизолона ежедневно на 'протяжении нескольких месяцев, при прогрессировании процесса больные госпитализировались и начинали получать тималин по 10 мг внутримышечно 7-10 инъекций на курс. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови проводилось на фоне поддерживающей глюкокортикоидной терапии у 16 больных эритродермической, узелковой, полиморфноклеточной трехстадийной ЛК НСЗ до и после лечения тималином, как и уровень гормонов сыворотки крови.

Лечение тималином по 10 мг ежедневно (5-10 инъекций на курс) увеличивает количество Т-лимфоцитов (СР2+, СЭ5+), их функциональную активность (РТМЛ с ФГА и КонА, 11-1+), естественных киллеров (С016+) и их активность (1С), приводит к созреванию В-лимфоцитов, увеличению ТГГ, ПТГ, инсулина (рис. 7). Восстановление количества Т-лимфоцитов и их функциональной активности показано в 1-й и 2-й группах больных, а естественных киллеров и их активности во 2-й и 3-й группах.

Лечение тималином на фоне проспидинотерапии нормализует часть показателей клеточного иммунитета (СР2+, РТМЛ с ФГА и КонА), увеличивает индекс цитотоксичности, количество субпопуляций В-лимфоцитов (В1дМ+, В1дС+, В1дА+).

Сочетание тималина с глюкокортикоидами при изучении иммунологических показателей приводит к увеличению индекса цитотоксичности, а изменение эндокринологических параметров можно отнести к влиянию глюкокортикоидов.

Назначение тималина показано на всех этапах опухолевой прогрессии, а также в сочетании с цитостатиками и глюкокортикоидами.

Центральным органом, регулирующим уровень гормонов периферической крови является гипоталамо-эпифизарный отдел головного мозга. Проведенные исследования обнаружили несогласованность в изменении содержания АКТГ и кортизола в сыворотке крови при опухолевой прогрессии. Длительные стрессы, возрастные изменения оказывают влияние на функцию гипоталамо-эпифизарного отдела, поэтому назначение препаратов, нормализующих его активность, является благоприятным.

Эпиталамин назначали по 10 мг внутримышечно по 20 инъекций на курс до получения положительного клинического эффекта у 23 больных пойкилодермической, пятнисто-инфильтративной, узелковой формами ЛК НСЗ, который выражался в регрессе кожной сыпи: исчезновении пятен, уменьшении в размерах узелковых элементов и бляшек, шелушения. Исследование периферической крови проводили до начала лечения и после него.

Действие эпиталамина изучали на фоне лечения проспидином. Проспидин назначали по 100 мг внутримышечно, ежедневно 30-40 инъекций на курс. Эпиталамин подключали к указанной схеме по 10 мг внутримышечно ежедневно в количестве 10 инъекций 18 больным пойкилодермической, пятнисто-инфильтративной, узелковой, мономорфноклеточной трехстадийной ЛК НСЗ. Кровь исследовали на фоне введения проспидина до лечения эг;италамином и после него.

Также изучали влияние эпиталамина на фоне ■поддерживающей глюкокортикоидной терапии. Больные получали 15-20 мг преднизолона ежедневно на протяжении нескольких месяцев, при прогрессировании процесса 19 больных эритродермической, лолиморфноклеточной трехстадийной формами ЛК НСЗ госпитализировались и начинали получать эпиталамин по 10 мг внутримышечно 10 инъекций на курс. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови проводилось на фоне поддерживающей глюкокортикоидной терапии до и после лечения эпиталамином, как и уровень гормонов сыворотки крови.

Лечение эгмгаламином (рис. 8) увеличивало количество Т- ллмфоиупов (CD5+), IgG и IgA Основной эффект заключался в изменении эндокринологических поиззателей: снижении содержания кортизола, ТТГ, увеличении СТГ и ТСГ, что приветило к повыше мю абсолотного количества

Рис. 7. Изменение иммунологических и эндокринологических показателей у больных лимфомами кожи при лечении препаратом тималин.

П - до лечения; □ • после лечения ;

Звездочкой отмечены достоверные различия с показателем до лечени* ( р<0,05);

показателей,

Рис. 8. Изменение иммунологических и эндокринологических показателей у больных лимфомами кожи при лече- ми препаратом эпиталамин. И • до лечения; О - после лечения ;

Звездочкой отмечены достоверные различия с показателем до лечения ( р<0,05);

За 100% приняты показатели здоровых лиц;

лимфоцитов и было показано на любой стадии опухолевой прогрессии, а особенно при иммуносупрессивной терапии.

Комбинация эпиталамина и проспидина больше напоминала эффект от ударных доз глюкокортикоидов, кроме увеличения индекса цитотоксичности, являющегося весьма важным положительным прогностическим признаком. После лечения уменьшалось количество В-лимфоцитов, содержание кортизола и ТСТ, при сохранении уровня СТГ и ТТГ.

Назначение эпиталамина на фоне поддерживающих доз глюкокортикоидов по воздействию на иммунную и эндокринную систему во многом соответствовало действию ударных доз глюкокортикоидов, за исключением нормализации количества СЭ1+, С08+, увеличения ТСТ. Действие эпиталамина напоминало лечение ударными дозами глюкокортикоидов, но, в отличие от них, в большей степени угнетало содержание незрелых клеточных популяций, что показано во 2-й и 3-й группах больных. Влияние эпиталамина на иммунную и эндокринную системы может изучаться и в дальнейшем. Проведенные исследования включали обследование больных сразу после окончания лечения. Представляет интерес восстановление иммунологических и эндокринологических показателей в отдаленные после лечения сроки.

Описанные выше глюкокортикоидные и цитостатические препараты являются эффективными при лечении ЛК НСЗ и оказывают различное иммуносупрессиное действие. Однако комбинированные методы лечения с применением тималина и эпиталамина способствуют коррекции имеющихся сдвигов как при углублении иммунодефицитного состояния при развитии опухолевого процесса, так и при усилении иммунодефицитного состояния, связанного с назначением других лекарственных средств.

Обращает на себя внимание преимущественное действие эпиталамина на эндокринологические показатели, приводящее к увеличению абсолютного количества лимфоцитов и Т-лимфоцитоа. Тималин способствует процессам клеточной дифференцировки и увеличению функциональной активности лимфоцитов. Эти препараты в указанной последовательности могут применяться на любом этапе опухолевой прогрессии: самостоятельно при начальных проявлениях ЛК НСЗ и в

комбинации с цитастатиками и г-пюшкортикоидами при медленно И быстро прогрессирующем течении ЛК НСЗ.

Наружная терапия оказывает местное влияние на опухолевый клон, поэтому должна быть активнее общего лечения.

Изменение показателей иммунной и эндокринной систем при опухолевой прогрессии имеет свои закономерности, поэтому при назначении лекарственных препаратов нужно учитывать эти особенности. Дисперсионный анализ методов лечения обнаружил, что для контроля за эффективностью или токсичностью проводимого лечения наиболее информативными являются показатели: количество С02+, С05+, С01+, С04+, ' С016+, С022+, Н1_А-0Н+, 1дО и 1С, а также кортизол и СТГ.

Использование указанных методов обследования больных ЛК НСЗ при динамическом диспансерном наблюдении позволит правильно оценить темп опухолевой прогрессии, прогноз заболевания и подобрать оптимальные методы терапии.

ВЫВОДЫ

1. На основании анализа динамики изменения иммунологических показателей у больных с различными формами ЛК НСЗ установлены общие закономерности развития иммунного ответа на опухолевую прогрессию.

Начальный этап заболевания сопровождался высокодифференцироианной клеточной пролиферацией в коже (преобладании популяций СЭ45+, С045ЯА+. СЭ4+, И-2+), при иммунодефицитном состоянии в периферической крови (снижении СОЗ+, С038+, РТМЛ с ФГА, РТМЛ с КонА, С01+, ЫК+).

При медленно прогрессирующем течении заболевания принадлежность клеток пролиферата к Т-лимфоцитам сохранялась, увеличивалась экспрессия рецепторов Сй8+, С01+, Н[_А-ОП+, 11_-1 + , 11.-2-+-. В периферической крови уменьшалось количество Т-лимфоцитов (СОЗ+, С05+), их функциональная активность (С038 РТМЛ с ФГА, РТМЛ с КонА), а также число отдельных субпопуляций (С04+, 11.-2'-), однако увеличивалось количество С08+, 1ЧК4, С016+, 11_-1+.

При быстро прогрессирующем течении заболевания основная масса клеточного пролиферата " имела низкую дифференцировку, практически отсутствовала экспрессия рецепторов CD45+, CD45RA+, CD27+, снижалось количество CD1+, HLA-DR+, IL-1+, IL-2+, CD4+, CD8+, но увеличивалось количество CD16+, моноцитов и В-лимфоцитов. В периферической крови иммунодефицитное состояние выражалось снижением количества Т-лимфоцитов (CD2+, CD3+, CD5+), субпопуляций (CD4+, CD1+, NK+, CD16+) и их активности (IL-2+, 1С).

Особенностью эритродермических форм ЛК НСЗ являлось снижение экспрессии рецепторов CD8+ на лимфоцитах в периферической крови при прогрессировании заболевания.

2. Эндокринная система участвует в регуляции иммунного ответа у больных ЛК НСЗ, отражая темп опухолевой прогрессии. По мере опухолевой прогрессии происходит снижение содержания кортизола и увеличение СТГ в сыворотке крови.

Иммунорегулирующее влияние эндокринной системы имеет место в начальном периоде и при медленно прогрессирующем течении заболевания, повышение содержания СТГ сопровождается увеличением количества лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы CD16+, CD1+, HLA-DR+. При быстро прогрессирующем течении заболевания повышение содержания СТГ сопровождается увеличением массы опухолевых клеток и снижением числа иммунокомпетентных, что свидетельствует об отсутствии регулирующего влияния эндокринной системы на иммунную.

Особенностью больных эритродермическими формами ЛК НСЗ является повышенное содержание ПТГ.

3. Наличие иммунокомпетентных клеток в периферической крови обеспечивает иммунный ответ в коже и изменяется в процессе опухолевой прогрессии.

Прогностически важным у больных

неэритродермическими формами ЛК НСЗ следует считать снижение количества CD4+, IL-2+, соотношения CD4+/CD8+, 1С и увеличение CD8+, а у больных эритродермическими формами ЛК НСЗ - снижение CD4+, IL-2+ и 1С.

4. При выборе тактики лечения ЛК НСЗ следует руководствоваться степенью выраженности иммунных нарушений в периферической крови и в коже.

В периоде начальных изменений больным ЛК НСЗ, учитывая высокодиффереицированный характер клеточного пролиферата, умеренное иммунодефицитное состояние и сохранение эндокринной иммунорегуляции, рекомендовано иммунокорригирующее лечение эпитапамином и тималином.

При медленно прогрессирующем течении заболевания, учитывая достаточно высокую дифференцировку клеточного пролиферата, увеличение содержания значимых в противоопухолевом иммунитете клеточных популяций и сохранение эндокринной иммунорегуляции, рекомендовано назначение препаратов с минимальным иммунотоксичным действием в комбинации с иммунокорригирующими средствами ' (эпитапамином и тималином).

При быстро прогрессирующем течении ЛК НСЗ, учитывая низкодифференцированный характер клеточного пролиферата, выраженное снижение числа иммунокомпетентных клеток в периферической крови и отсутствие эндокринной иммуномодуляции, рекомендовано применение цитостатиченских препаратов с последующим назначением иммунокорригиругащих средств.

Для контроля за эффективностью проводимого лечения следует использовать показатели CD2+, CD5+, CD1+, CD4+, CD16+, CD22+, HLA-DR+, IgG, 1С, а также уровень кортиэола и СТГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных ЛК НСЗ рекомендовано проводить иммунологическое исследование биоптатов кожи и 1ериферической крови с целью диагностики степени шокачестпенности процесса и прогноза заболевания.

2. При выборе лекарственных препаратов уководствоваться активностью иммунного ответа на ролиферацию опухолевых клеток и проводить контроль имунотоксичности препаратов в процессе лечения.

3. Учитывать недостаточное влияние ударных доз юкокортикоидов (30-40 мг преднизолона) на зкодифференцированные клетки пролиферата и !муностимулирующий эффект поддерживающих доз (10-15 мг эднизолона) у больных ЛК НСЗ.

4. При назначени цитостатических средств использовать иммуностимулирующий характер проспидина и цитостатический эффект леакадина в соответствии с изменениями иммунной и эндокринной систем.

5. Рекомендовать комбинированное лечение ЛК НСЗ с использованием эпиталамина и тималина.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Карачунова Т.Н. Иммунологические показатели при лимфопролиферативных заболеваниях кожи. Тезисы докладов VIII научной конференции молодых ученых академии // Л.,1984.С.120-121.

2. Родионов А.Н., Карачунова Т.Н. Современные морфологические и иммунологические исследования лимфом кожи. // Материалы юбилейной научно-практической конференции врачей, посвященной 150-летию со дня основания Ленинградского окружного военного клинического ордена Трудового Красного Знамени госпиталя имени З.П.Соловьева, Л., 1985.С.85-87.

3. Клинические и иммунологические особенности эритродермических лимфом кожи. // Вестник дерматологии и венерологии, 1985.- N1.- С.4-9.(Авт. Шапошников O.K., Гентер Е.И., Родионов А.Н. и др.).

4. Шапошников O.K., Горбунов В.Ф., Карачунова Т.Н. Влияние тималина на дифференцировку . Т-лимфоцитов и активность красной волчанки при ее комплексной терапии. // XIV республиканская научно-практическая конференция дерматовенерологов Эстонской ССР, Тарту, 1986, с.7-9.

5. Шапошников O.K., Калашников С.А., Карачунова Т.Н. ( соответствии иммунологических нарушений гистологически! изменениям при болезни Капоши. // Вестник дерматологии венерологии, 1986,- N10.- С.4-8.

6. Влияние цитомединов тимуса (тималина) на течет некоторых кожных заболеваний,- // Вестник дерматологии венерологии, 1987.- N4,- С.4-7. (Авт. Шапошников O.K., Горбун В.Ф., Щедрин В.И. и др.).

7. Карачунова Т.Н. Использование леакадина для лечения болезни Капоши,- // В сб.: "Экспериментальная и клиническая фармакотерапия".- Вып.17,- Рига:"3инатне", 1989,- С.56-58.

8. Определение субпопуляций Т- и B-лимфоцитов в крови человека иммунофлуоресцентным методом,- // Лабораторное дело, 1989,- N9,- С.58-61. (Авт. Хавинсон В.Х., Карачунова Т.Н., Морозов В.Г. и др.).

9. Родионов А.Н., Королькова Т.Н., Чайка H.A. Саркома Капоши и СПИД. Рекомендации для врачей. // Л, 1989.- 44 с.

10. Королькова Т.Н. Иммунологический способ диагностики саркомы Капоши. // Сборник изобретений и рационализаторских предложений "Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике". Вып.20., Ленинград,1989,с.63-64.

11. Королькова Т.Н., Ламоткин И.А., Матыцин В.О. Изменение показателей системы естественных киллеров у больных саркомой Капоши в процессе лечения. // Аннотированная программа научно-практической конференции "Современные проблемы научной и практической дерматовенерологии". Днепропетровск, 1990.- С.8-9.

12. Королькова Т.Н. Изменение иммунологических показателей под влиянием лечения леакадином при саркоме Капоши. // Тезисы 11 Научно-практической конференции дермато-венерологов Латвии "Новейшие данные о патогенезе и лечении хронических дерматозов и сексуальнотрансмиссивных заболеваний".- Рига, 1990,- С.38.

13. Родионов А.Н., Королькова Т.Н. Иммунологическая характеристика лимфом кожи,- // Тезисы докладов девятого Всесоюзного съезда дермато-венерологов (Алма-Ата).- Москва, 1991,- С.314.

14. Особенности экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости у больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи (Алма-Ата).- // Тезисы докладов девятого Всесоюзного съезда дерматовенерологов,- Москва, 1991,- С.328-329. (Авт. Смирнов B.C., Королькова Т.Н., Петленко C.B. и др.).

15. Естественная киллерная активность у больных с хроническими дерматозами,- // Ьестник дерматологии и

венерологии, 1991,- N5,- С.4-6. (Авт. Родионов А.Н., Малыгин A.M., Ламоткин И.А. и др.).

16. Влияние препарата эпифиза на содержание кортизола и 17-НОН в сыворотке крови больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи,- // Тезисы докладов симпозиума "Пептидные биорегуляторы - цитомедины",- С.-Пб., 1992,- С.79. (Авт. Королькова Т.Н., Сухарев A.B., Чубарь О.В. и др.).

17. Модулирующее влияние препарата тимуса на нейрогуморапьные факторы,- // Тезисы докладов симпозиума 'Пептидные биорегуляторы - цитомедины".- С.-Пб., 1992.- С.79-80. (Авт. Королькова Т.Н., Чубарь О.В., Сухарев A.B. и др.).

18. Родионов А.Н., Королькова Т.Н., Чубарь О.В., Сухарев A.B., Погодина О.Н. Сравнительный анализ иммунологических показателей у больных саркомой Калоши. // Тезисы докладов II съезда дерматологов и венерологов республики Беларусь (г.Могилев) "Патогенез и терапия кожных и венерических заболеваний".- Минск, 1992, С.157-158.

19. Иммунологический скрининг у больных злокачественными неходжкинскими лимфомами.- // Тезисы симпозиума "Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимфом" (Псков). С.-Пб., 1992, С.33-34. (Авт. Королькова Т.Н., Родионов А.Н., Мазуров В.И. и др.).

20. Королькова Т.Н. Ранняя диагностика ВИЧ-инфекции дерматовенерологом.- // В кн.: "Диспансерное наблюдение при ВИЧ-инфекции". Руководство для военных врачей. Под редакцией Ю.Н.Савина. С.-Пб., 1992, С.55-58..

21. Прогнозирование эффективности лечения тимогеном и эпиталамином больных лимфопролиферативными

' заболеваниями кожи по пробам in vitro. // Тезисы научной конференции . "Актуальные вопросы клинической диагностики" (ВМедА).- С.-Пб., 1993.- С.172. (Авт. Пальчик Г.Г., Королькова Т.Н., Чубарь О.В. и др.).

22. Оценка уровня С01+-лимфоцитов у больных саркомой Калоши для диагностики злокачественности процесса,- // Тезисы научной конференции "Актуальные вопросы клинической диагностики" (ВМедА)-- С.-Пб., -3993.- С. 187. (Авт. Чубарь О.В., Королькова Т.Н., Волгин В.Н. и др.).

23. Роль естественных киллеров в противоопухолевом иммунитете у больных саркомой Капоши,- // Тезисы научной конференции "Актуальные вопросы клинической диагностики"

(ВМедА).- С.-Пб., 1993,- С.141. (Авт. Королькооа Т.Н., Чубзрь О.В., Погодина О.Н. и др.).

24. Особенности клеточного иммунитета у больных иммуносупрессивной формой саркомы Капоши,- // Тезисы докладов научно-практической конференции • дерматовенерологов Урала, Сибири, Забайкалья и Дальнего Востока "Актуальные вопросы дерматологии и венерологии". Чита, 1993.-С.68. (Авт. Королькова Т.Н., Чубарь О.В., Федоров А.Б. и др.).

25. Особенности эндокринного статуса у больных иммуносупрессивной формой саркомы Капоши,- // Тезисы докладов научно-практической конференции дерматовенерологов Урала, Сибири, Забайкалья и Дальнего Востока "Актуальные вопросы дерматологии и венерологии". Чита, 1993,-С.154-155. (Авт. Чубарь О.В., Королькова Т.Н., Домасева Т.В. и ДР-).

26. Evaluation of interleukin-1b and TNF-a content of the Patients with Kaposi's sarcoma and skin Lymphomas.- // Proceedings of World Congress of Anatomic and Clinical Pathology, Acapulco, 1993. (V.Morozov, T.Koroljkova, A.Kasyanov et al.).

27. Королькова Т.Н. Местный иммунный ответ у больных лимфомами кожи,- // Сб. тезисов докладов научно-практической конференции, посвященной 125-летию создания первой в России кафедры кожных и венеричечских болезней "Актуальные вопросы дерматологии и сифилидологии". С.-Пб., 1994,- С.28.

28. Динамика иммунного ответа у больных лимфомами кожи,- // Сб. тезисов докладов научно-практической конференции, посвященной 125-летию создания первой в России кафедры кожных и венеричечских болезней "Актуальные вопросы дерматологии и сифилидологии". С.-Пб., 1994.- С.28-29. (Авт. Королькова Т.Н., Сухарев A.B., Матыцин В.О. и др.).

29. Королькова Т.Н., Родионов А.Н. Иммунный ответ при прогрессировании лимфом кожи,- // Тезисы научно-практической конференции дермато-венерологов Урала, Сибири и Дальнего Востока "Актуальные проблемы дерматологии и венерологии". Екатеринбург, Россия, 1994,- С.80-81.

30. Родионов А.Н., Королькова Т.Н., Чубарь О.В. Иммунные нарушения при классической форме саркомы Капоши и влияние на них терапии преопидином, тимогеном и эпиталамином,- // Вестник дерматологии и венерологии, 1994,-N1.-C.4-7.

31. Естественная киллерная активность в оценке динамики опухолевой прогрессии и иммунобиологического надзора при лимфомах кожи низкой степени злокачественности.-// Вестник дерматологии и венерологии, 1994,- N5.-C.4-5. (Авт. Родионов А.Н., Ламоткин И.А., Погодина О.Н. и др.).

32. Характеристика классической формы саркомы Капоши по данным клиники кожных и венерических болезней Российской Военно-медицинской академии.- // Журнал дерматовенерологии и косметологии, 1994.- N1.- С.22-25. (Авт. Родионов

A.Н., Королькова Т.Н., Чубарь О.В. и др.).

33. Evalliation of IL-1 and TNF-a content of the patients with skin lymphomas. // Social and Medical Problems of AIDS 1-st International Regional Conference on HIV Infection Baltic against AIDS.- Sant-Peterburg, 1994. (V.Bolekhan, A.Kasyanov, T.Koroljkova et al.).

34. Королькова Т.Н., Матыцин В.О. Поведение естественных киллеров при опухолевой прогрессии у больных лимфомами кожи. // Сб. тезисов докладов научной конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения". Под ред. Шевченко Ю.Л..- Санкт-Петербург, 1995.- С.259-260.

35. Курганова Т.А., Королькова Т.Н., Сухарев A.B. Содержание СТГ в сыворотке крови больных лимфомами кожи. // Сб. тезисов докладов научной конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения". Под ред. Шевченко Ю.Л..-Санкт-Петербург, 1995.- С.262-263.

36. Характер иммунного ответа у больных злокачественными неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности в фазе лейкемизации. // Сб. тезисов докладов научной конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики -и лечения". Под ред. Шевченко Ю.Л..- Санкт-Петербург, 1995.- С.460-461. (Авт. Королькова Т.Н., Мазуров

B.И., Новик A.A. и др.).

37. Тема НИР "Иммунодефицитные состояния у дерматологических больных и способы их коррекции".- N 31-92 вб.- 01.1989-06.1992.

38. Тема НИР "Изучение медико-социальных и клинико-эпидемиологических аспектов СПИД в CA и ВМФ".'- N 65-93 п4,-01.1989-12.1993.

39. Тема НИР "Злокачественные неходжкинские лимфомы. Особенности клиники, иммунного статуса,

кроветворения, инфекционных осложнений. Новые подходы к терапии".- N 124-92 ВТ.- 12.1991-10.1994.