Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунный, иммуногенетический и нейропсихический статус женщин, перенесших потерю плода

На правахрукописи

Бахарева Юлия Юрьевна

Иммунный, иммуногенетический и нейропсихический статус женщин, перенесших потерю плода

14.00.36- аллергология и иммунология 14.00.18 — психиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2004

Работа выполнена на кафедре микробиологии и иммунологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинский государственный университет Министерства Высшего образования Российской Федерации», на кафедре психиатрии, психотерапии и медицинской психологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования, в Челябинском городском (областном) Центре планирования семьи и репродукции клиники Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации».

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Бурмистрова Александра Леонидовна Доктор медицинских наук Шадрина Ирина Владимировна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Зурочка Александр Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор Трифонов Борис Афанасьевич

Ведущее учреждение:

Институтэкологии и генетикимикроарганизмоворганизмовУральского Отделения РоссиискойАкадемии Наук. г. Пермь

Защита диссертации состоится «_»_2004 года в «_» часов на заседании

диссертационного ученого совета Д 208.117.03 Государственного образовательного учреждения «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации», по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации». Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, дктор медицинских наук, профессор

Телешева Л.Ф.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Бесплодный брак остается одной из актуальных медико-социальных проблем, несмотря на значительное количество исследований, посвященных этому вопросу, его частота достигает 12-15%. Это создает не только семейные, психологические, но и социально-демографические проблемы - ведет к снижению общественной активности этой части населения, повышает число разводов, способствует выработке комплекса психологической неполноценности, ухудшает демографическую ситуацию в обществе (Кулаков В.И., 1994; Пеперрелл РДж., Хадсон Б, Вудс К., 1987; Пшеничникова Т.Я., 1991; Узлова ТВ., 2000)

Причиной инфертильностн брака могут являться как первичное или вторичное бесплодие, так и невынашивание беременности. Проблема потери плода весьма актуальна в современном акушерстве, частота данной патологии остается довольно высокой и колеблется от 10% до 25% к общему числу беременностей. Кроме того, потеря беременности способна вести к вторичному бесплодию (Сидельникова В.М ,2002; Узлова ТВ , 2000, Christiansen O.B., 1996).

Адаптация материнского организма к росту и развитию генетически чужеродного эмбриона в период беременности обеспечивается целым спектром местных и системных иммунных реакций Успех гестации возможен лишь при условии развития адаптивных изменений женского организма, диктуемых определенными нейро-иммунно-эндокринными процессами (Говалло В И., 1987; Сидельникова В.М ,2002; Телешева Л.Ф, 2000; Ширшев СВ., 1999, 2003, Шмагель КВ., Черешнев В .А, 2003, Le Bouteiller P. , 1996; Le Bouteiiler P., Blaschitz A., 1999, Wegmann T.G., 1987). Анализ литерагурных данных свидетельствует о том, что указанные системы работают как цельный структурно-функциональный, блок, обеспечивающий> в организме базисные адаптивные функции (Абрамов В В., Абрамова Т.Я, 1996; Акмаев И.Г., 2001; Бурмистрова А.Л.. 1997; Крыжановский Г.Н., 1999; Blaiock J. Е., 1984, 1985) Дестабилизация иммунного гомеостаза беременной женщины, в частности, смена репертуара цитокинов, определяющих «репродуктивную толерантность» (Долгушина В.Ф., 1997; Телешева Л.Ф, 2000, Ширшев СВ., 1999, 2003; Шмагель КВ., Черешнев ВА., 2003), невозможность развития в процессе беременности полноценных реакций адаптации, в том числе - психогенно обусловленных (Шутов А.В., Скрябина В В , 1994; KlebanofT MA. et al, 1991; Klock S С et al., 1997), способна привести к патологическим отклонениям со стороны гестационных реакций и спровоцировать потерю плода

В свою очередь, потеря плода предрасполагает к возникновению у женщин отрицательных эмоциональных реакций, усиливающихся с беременности.

Проводимые ранее в клинике невынашивания психодиагностические тестирования позволили выявить у пациенток наличие тревожно-депрессивного невротического синдрома (Сидельникова В М, 2002) Ряд авторов высказывают мнение о том, что патологические изменения психоэмоционального состояния в связи с общностью механизмов регуляции эндокринных, иммунных и психовегетативных функций, могут играть роль одного из ведущих патогенетических механизмов, нарушающих физиологическое течение гестации (Шутов А В , Скрябина В В , 1994, Allison G М , 1997; Cooper R, 1996, Dollar G M , 1997, KlebanoffM A et al, 1991.)

В то же время, недостаточно изучен психо-эмоциональный статус женщин, перенесших потерю беременности, нет сведений, классифицирующих особенности личности данной категории пациенток В доступной литературе не содержится данных, касающихся нозологических характеристик выявляемых в подобных случаях невротических проявлений Степень заинтересованности психопатологических механизмов в нарушении адаптивных гестационных процессов, в первую очередь - физиологического протекания специфических для беременности иммунных реакций, находится на начальном этапе изучения

В последние годы появился ряд работ, сообщающих о нормализации иммунного статуса пациентов при проведении немедикаментозной психотерапевтической терапии ( Бундзен П В и соавт. 1995, Гаврилова ЕА, Шабанова ЛФ, 1998, Zachariae К ct al, 1990) Доказана мммуномолулирующая активность транквилизаторов, антидепрессантов и ноотропов (Александров ВН 1990, Исаев И С, 1990, Forde R, 1993) Следовательно, представляется возможным опосредованное через центральную нервную систему позитивное влияние психотерапевтической коррекции на иммунные механизмы, в том числе - влияющие на репродуктивную функцию Цель исследования:

Оценить иммунный, иммуногенетический и нейро-психический статус женщин, перенесших потерю плода, с целью разработки подходов к реабилитационной терапии Задачи исследования:

1. Определить особенности личности женщин, перенесших потерю плода, выявить варианты дестабилизации психо-эмоционального статуса данной категории пациенток

2. Изучить характер изменений иммунологических показателей периферической крови пациенток, перенесших потерю плода, и женщин, не имевших эпизодов невынашивания в анамнезе, но страдающих теми же вариантами невротической патологии Провести сравнительный анализ полученных данных

3. Изучить иммуногенетический статус женшин, перенесших потерю беременности, в том числе - в зависимости от выявленного ведущего психопатологического синдрома.

4. Провести сравнительную оценку наиболее оптимальных схем реабилитационной терапии женщин, перенесших потерю плода, сопоставив эффективность комплекса лечебных мероприятий, включающих и не включающих психотерапевтическую коррекцию Научная новизна исследования:

Установлено, что для женщин, перенесших потерю плода характерна невротическая патология с ведущим клиническим синдромом тревоги, сочетавшимся в 39,18% с депрессивными проявлениями субклинического уровня Данный факт обосновывает необходимость введения психотерапевтической коррекции в комплекс реабилитационных мероприятий пациенток этой группы

Впервые показано, что иммунный гомеостаз женщин, перенесших потерю плода, можно описать как вторичное иммунодефицитное состояние, для которого характерно наличие одного или нескольких экстрагенитальных очагов хронического воспаления, частые эпизоды ОРВИ (34 и более раза в год) и обострения хронических воспалительных процессов (2-3 раза в год), снижение иммунорегуляторного индекса, повышение котичества Т-лимфоцитов, обладающих супрессорной/цитотоксической активностью, и дестабилизация цитокиновой сети с преобладанием провоспалительных цитокинов (ИФу, ИЛ-1, ФНОа) Тот же тип изменений иммунного гомеостаза характерен для женщин с невротическими расстройствами тревожного круга, не имевших в анамнезе эпизодов потери плода

Новыми являются данные о том, что перераспределение частот носитепьства HLA-антигенов I и II классов в основном связано с ассоциированностью ательных вариантов HLA-генов с вариантом дестабилизации нейропсихического статуса женщин, перенесших потерю плода, в частности - с ведущим клиническим синдромом невротического круга, а не с нарушением репродуктивной функции

Разработан и внедрен в практику комплекс психотерапевтических мероприятий, способствующих стойкой коррекции выявленной невротической патологии и доказано позитивное влияние психотерапевтического лечения на иммунный гомеостаз пациенток, перенесших потерю плода

Теоретическое значение заключается в углублении знаний об адаптивной роли отдельных HLA-специфичностей, о наличии различной чувствительности отдепьных HLA-генотипов к селектирующему влиянию эмоциональных стрессовых факторов, что реализует себя в достоверной их ассоциации с ведущим клиническим синдромом невротической патологии

Практическая значимость работы определяется разработкой комплекса психотерапевтических мероприятий, способствующих более успешной иммунологической реабилитации женщин, перенесших потерю плода, нежели при проведении восстановительной терапии данной категории пациенток без коррекции нарушений их нейропсихического статуса

Внедрение результатов работы в практику.

По теме диссертации опубликовано 8 работ. Теоретические и практические результаты диссертационного исследования внедрены в клиническую практику Челябинского городского (областного) Центра планирования семьи и репродукции Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации». Основные положения, выносимые на защиту:

1. Женщины, перенесшие потерю плода, имеют высокий уровень стресс-реактивности, проявляющийся более значительной, нежели в-группе здорового контроля, личностной и реактивной тревожностью, формированию которой способствуют перенесенные как в детстве, так и в период беременности, закончившейся самопроизвольным прерыванием, психотравмы, а так же сам факт потери плода. Вследствие подобных личностных особенностей для пациенток этой группы характерно развитие невротических расстройств тревожного круга с ведущим тревожным или тревожно-депрессивным клиническим синдромом.-

2. Иммунный гомеостаз женщин, перенесших потерю плода, и пациенток с неврозами тревоги, не имевших эпизодов невынашивания в анамнезе, можно описать как вторичное иммунодсфицитное состояние, для которого характерны частые эпизоды ОРВИ (3-4 и более раза в год), наличие одного или нескольких очагов хронического воспаления экстрагенитальной локализации, обострения хронических воспалительных процессов 2-3 раза в год. низкий иммунорегуляторный индекс, преобладание клеток с супрсссорной/цитотоксической активностью и дестабилизация цитокиновой сети в направлении провоспалительного потенциала.

3. Отдельные аллельные варианты HLA-генов ассоциируются с характером изменений нейропсихического статуса пациенток, перенесших потерю плода, а не с нарушением репродуктивной функции.

4. Включение в комплекс реабилитации пациенток, перенесших потерю плода, психотерапевтической коррекции ведет к более полному восстановлению как нейропсихического, так и иммунного гомеостаза, что реализуется в снижении частоты ОРВИ и рецидивов хронических воспалительных заболеваний в течение года, а так же нормализацией иммунологических показателей периферической крови.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на Ш Уральской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования» (г. Челябинск, 2001 год), на I Всероссийской конференции «Физиология иммунной системы» и I Всероссийской конференции по иммунотерапии (г. Сочи 11-14 октября 2003 г.), на Областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы практической медицины» (г.Челябинск, октябрь 2003 г), на Городской научно-

практической конференции «Современные технологии и проблемы поликлинической помощи» (г.Челябинск; 2003г.).

Структура и объем диссертационной работы Диссертационная работа состоит из введения,' обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения и выводов. Текст изложен на 159 страницах машинописного текста, работа иллюстрирована 3 рисунками и 33 таблицами/ Указатель использованной литературы содержит 277 источников, из них 139 отечественных и 138 - зарубежных.

Содержание работы

Материалы и методы

Всего в исследовании участвовало 188 женщин, обратившихся в Центр планирования семьи и репродукции Клиники Государственного образовательного учреждения высшего

профессионального образования «Челябинская государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации». Всё обследованные были разделены на 3 группы. Основную группу (средний возраст 27,1±2,9) составили женщины, не имевшие детей и перенесшие потерю плода за 3-5 недель до начала исследования, чей анамнез соответствовал понятию «синдром потери плода». Группу сравнения составили 56 женщин (средний возраст 28,9±3,3), имевшие здоровых детей, без эпизодов потери плода в анамнезе, демонстрировавшие признаки той же невротической патологии, что и пациентки основной группы в соответствии с критериями МКБ-10. В группу контроля были включены 35 женщин (средний возраст 26,5±2,9), имевшие здоровых детей н без признаков нервно-психической патологии и эпизодов потери беременности в анамнезе.

Методы исследования

1. Клинические методы:

клинико-анамнестический,

- клинико-психопатологический; клинико-динамический;

- исследование соматического и неврологического статуса;

- стандартные лабораторные исследования; создание индивидуальной карты пациентки

2. Психометрические методы исследования:

- опросник Spylberger Н. (адаптирован Ю.Л Ханиным в 1983 г.) для определения уровня реактивной и личностной тревожности;

шкала Hamilton M, 1967 (HDRS) для оценки депрессивного компонента психопатологической картины;

опросник Eysenck H.J.(1956 г.) для оценки личностных особенностей, способствующих проявлению дезадаптационных реакций.

3 Иммунологические методы исследования

- Определения популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови проводили на основе иммунофенотипирования лимфоцитов с помощью метода непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антитела серии «Статус» производства Московского НПО «Сорбент» Определяли CD3, CD4, CD8, CD21 -клетки Для выявления популяций и субпопуляций лифоцитов использовали панель мышиных моноклональных антител и Fab-2 фрагменты кроличьих антител против иммуноглобулинов мыши, меченых люминесцентным красителем (ФИТЦ) Учет светящихся клеток проводили в микроскопе ЛЮМАМ-И1 при увеличении объектива 90 и окуляра -2,5 (светофильтр возбуждения 495 нм, эмиссии 525 нм), просчитывали не менее 200 клеток Результат выражали в процентах CD-позитивных клеток (за вычетом процента светящихся клеток в препарате отрицательного контроля), а также в абсолютных цифрах, исходя из общего числа лейкоцитов и общего числа лимфоцитов венозной крови (Сибиряк С В , Юсупова Р Ш , 1997)

- Определение количества IgA, IgM, IgG в сыворотке крови проводилось методом радиальной иммунодиффузии по Mancmi G et al (1964) При постановке реакции использовались моноспецифические сыворотки производства Нижегородского НИИ эпидемиологии и микробиологии Концентрацию иммуноглобулинов выражали в г/л

- Определение содержания ИЛ-1а, ИЛ-1р, ИЛ-8, ИЛ-lRa, ФНОа в сыворотке крови проводитесь методом ИФА с использованием тест-системы фирмы «Цитокин» (производство Санкт-Петербург) а содержания Ифу - с использованием тест-системы фирмы «Diaclone» (Финляндия) Учет результатов производился на планшетном фотометре "Multiscan plus" при длине волны 450 нм Концентрацию определяемых цитокинов выражали в нг/мл

- Исследование иммунногенетического статуса пациенток проводилось на базе лаборатории иммуннотипирования Челябинской обпастной станции переливания крови под руководством заведующей лабораторией иммунотипирования, кандидата медицинских наук, доцента кафредры микробиологии и иммунологии ЧелГу Сусловой Т А Исследование HLA-антигенов локусов А и В проводилось в стандартном лимфоцитотоксическом тесте, предложенном институтом здоровья в Бетезде (NIH - метод) В качестве гистотипирующич стандартов использовали сыворотки банка Всероссийского НИИ гематологии и переливания крови (г Санкт-Петербург) В качестве комплемента использовали сыворотку кролика

Тестирование по HLA II класса DR выполняли методом полимеразной цепной реакции Выделение ДНК проводили методом экстрагирования с использованием набора реагентов DIAtom TM DNA Ргер 100 НПФ «Блоком», г Москва и набора сиквест-специфических праймеров НПФ «ДНК-технология», г Москва Детекция продукта амплификации проводилась методом электрофореза в агарном геле Определение активности сыворотки женщины к HLA-антигенам партнера проводилось в стандартном лимфоцитотоксическом тесте

4. Статистическая обработка полученных результатов проводилась в соответствии с общепринятыми методами вариационной статистики с использованием пакета программ «Statistica for Windows 6.0». Результаты были представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (М ± ш). Достоверность различий между группами оценивалась по t-критерию Стьюдента с учетом величины F-отношения. Для обработки выборок данных, распределение в которых в выборке отличалось от нормальных, были применены непараметрические критерий у?, точный критерий Фишера (при малом объеме выборки) и Т непараметрического критерия Манна-Уитни (при обработке данных психометрических исследований). Различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение Оценка нейропсихического статуса обследованных женщин

Основная группа состояла из 97 женщин, перенесших потерю беременности за 3-5 недель до начала обследования. Для 18,4% пациенток это был первый эпизод потери плода, для 43,4% -второй и для 38,2%. - третий и более. Тем ни менее, статус всех пациенток основной обследуемой группы соответствовал критериям термина «синдром потери плода», включающего в себя один или более эпизодов потери беременности (выкидыш или неразвивающаяся беременность) на сроке 10 недель и более, мертворождения, неонатальную смерть плода либо 3 и более самопроизвольных абортов на сроке до 8 недель эмбрионального развития (Макацария А.Д, Долгушина И В., 2002).

56 женщин, страдающих тревожными расстройствами невротического уровня, имеющие здоровых детей, и не имевшие эпизодов потери плода в анамнезе составили группу сравнения.

В качестве контрольной была взята группа из 35 женщин, не имевших эпизодов потерн плода в анамнезе, и не демонстрировавших психопатологической симптоматики.

Обследование пациенток, перенесших потерю плода, продемонстрировало наличие в 100% случаев невротической патологии, классифицируемой в соответствие с критериями МКБ-10 следующим образом: в 16 случаях (16,5%) было диагностировано расстройство адаптации по типу смешанной тревожно-депрессивной реакции (F 43 22), в 40 случаях (41,2%) - по типу реакции с преобладанием тревоги (F 43.23). В 19 случаях-(19,6%) был выставлен диагноз тревожного расстройства (F 41.1) и в 22 случаях (22,7%) - тревожно-депрессивного расстройства (F 41.2). Следовательно, для большинства пациенток этой группы ведущим являлся клинический синдром тревоги различной степени выраженности (60,82%), для меньшей части (39,18%) - тревожно-депрессивный синдром.

В группе сравнения в 17,9% было диагностировано расстройство адаптации по типу смешанной тревожно-депрессивной реакции (F 43.22), в 35,7% - по типу реакции с преобладанием тревога (F 43.23). В 21,4% был выставлен диагноз тревожного расстройства (F 41.1) и в 25% - тревожно-депрессивного расстройства (F 41.2). Следовательно,

9

нейропсихический статус пациенток группы сравнения и основной обследуемой группы был сходен.

По возрасту, социальному статусу и уровню образования основная группа и група сравнения совпадали. Средний возраст в основной группе составил 27,1 ±2,9 лет, в группе сравнения • 28,9±3,3 года, а в группе здорового контроля - 26,5±2,9 лет. Большинство пациенток группы сравнения имело одно или два высших образования (60,8%) или средне-специальное (28,5%), что подтверждается литературными данными о преобладании среди больных неврозами лиц с высоким образовательным цензом (Пивень БЫ., Голдобина О.А , 1997) Тем больший интерес представляют результаты обследования пациенток основной группы, уровень образования -которых так же был выше, чем в контрольной. Среди женщин, перенесших потерю плода, 56% имели средне-специальное и 36,1% высшее образование. По социальному статусу пациентки основной исследуемой группы распределялись следующим образом, неработающие 12 человек (12,4 %), служащие -77 (79,4 %), рабочие - 8 человек (8,2 %); в группе сравнения так же преобладали служащие - 30 человек (53,6%), рабочих было 6 (10,7%) и домохозяек 20 (35.7%)

Изучение анамнестических данных позволило выделить ряд факторов, способных указать либо на наличие наследственно-обусловленного, либо на индукцию приобретенного высокого базового уровня стресс-реактивности Для пациенток, перенесших потерю плода, была более характерна невротическая наследственная отягощенность (р<0,05), чаще встречались указания на невротические нарушения в детском возрасте (р<0,05) и перенесенные ранее черепно-мозговые травмы (р<0,01) в сравнение со здоровым контролем. Среди пациенток группы сравнения была отмечена психопатологическая отягощенность анамнеза аналогичная подобной в основной группе. Однако, в основной обследуемой группе (по сравнению с контрольной и группой сравнения) анамнестически- достоверно чаще встречалась ситуация детского дискомфорта в связи с негативным отношением к ним родителей, ожидавших рождения ребенка другого пола.

Из литературы (Александровский Ю.А., 1997; Мясищев В Н., 1969, Эйдемиллер ЭГ, Юстицкнй В. В, 1994,) известно, что личности, склонные испытывать тревогу как базовую эмоцию в большинстве ситуаций адаптации, более подвержены формированию и развитию' невротической симптоматики При этом, чем чаще такой индивид подвергается воздействию стрессовых факторов (особенно в раннем возрасте), тем выше риск развития невроза в связи со снижением адаптационных возможностей организма на фоне формирования высокой стресс-реактивности.

Нами отмечено, что большинство пациенток основной обследованной группы - (78,4%) подвергались во время-беременности воздействию одного или нескольких банальных стрессорных факторов, способных спровоцировать развитие реакции дезадаптации в случае высокой базовой стресс-реактивности - организма. Наиболее распространенными являлись.

факторы неудовлетворительных жилищных условий (32,9%) и совмещения работы с учебой (24,7%)

Наличие у женщин клинических групп высокого базового уровня стресс-реактивности подтверждают данные психометрических исследований (рисунок I), демонстрирующие -высокий уровень реактивной и личностной тревожности, а так же невротизма у пациенток обеих групп при сопоставлении с аналогичными показателями контроля (р<0,05) У женщин, демонстрировавших признаки тревожно-депрессивного синдрома данные опросника Гамильтона соответствовали значению от 7 до 11 (малый депрессивный эпизод)

во

О -1---,-1

реактивная личностная наиротизм* экстраверсия тревожность' тревожность*

*- различия как в основной группе, так и в группе сравнения статистически достоверны в сравнении с данными контрольной группы (р<0 O5) и не достоверны при сравнении между собой Рнсунок 1. Результаты психометрического обследования.

Таким образом, равнозначность обследуемых групп (основной и группы сравнения) по изученным параметрам (уровень образования, социальный статус, данные анамнеза) позволяет предположить, что потеря плода у женщин, входящих в основную обследуемую группу, способна являться маркером низкого уровня адаптационных возможностей организма D основе подобной реакции лежит высокий базовый уровень физиологической стресс-реактивности, реализующийся в формировании психопатологической симптоматики от тревожно-депрессивных проявлений до клинического синдрома тревоги различной степени выраженности

У женщин группы сравнения инициаторами клинической реализации высокого базового уровня стресс-реактивности (от тревожно-депрессивных до тревожных расстройств) выступали психо-социальные стрессоры иного характера, нежели потеря плода (чаще - семейные и производственные конфликты)

В свете вышеизложенного была поставлена следующая задача - провести сравнение двух групп женщин (основной и группы сравнения) по иммунологическим параметрам, характеризующим функциональный профиль иммунной системы пациенток с равными вариантами невротических расстройств, сформировавшихся в условиях действия различных стрессовых ситуаций

Характеристика иммунного гомеостаза обследованных женщин.

Иммунный гомеостаз женщин основной обследуемой группы и группы сравнения оценивался по следующим параметрам 1) наличие локальных воспалительных процессов репродуктивного тракта, 2) наличие хронических воспалительных процессов вне половой сферы, 3) частота встречаемости ОРВИ в течение года, 4) показатели клеточных и гуморальных факторов иммунной системы периферической крови С целью установления характера влияния на иммунный гомеостаз нейропсихического статуса обследуемых женщин оценка всех параметров проводилась в системе сравнения трех групп здоровые женщины детородного возраста (контроль), женщины, перенесшие потерю плода 3-5 недель назад, и пациентки, страдающие тревожными расстройствами невротического уровня, имеющие здоровых детей, без эпизодов потери плода в анамнезе

В ходе проведенного обследования установлено, что состояние репродуктивного тракта пациенток, перенесших потерю плода 3-5 недель назад, характеризовалось отсутствием персистенции микроорганизмов и активного воспалительного процесса Был исключен фактор инфицирования плода как возможная причина последнего (у части пациенток - единственного) эпизода потери беременности У женщин группы сравнения не было отмечено наличия воспалительных заболеваний репродуктивного тракта

Для большинства женщин как основной обследуемой группы, так и группы сравнения было характерно наличие одного или нескольких очагов хронического воспаления различной локализации Частота обострений составляла 2-3 раза в течение года При оценке частоты заболеваний ОРВИ отмечено 3-4 и бопес эпизодов в течение года у 43,3% пациенток с невынашиванием (основная обследуемая группа) и у 60,7% пациенток группы сравнения, что демонстрирует недостаточность иммунной защиты

Изучение показателей клеточного звена иммунитета периферической крови продемонстрировало наличие изменений как у пациенток с потерей плода, так и у женщин с неврозами тревоги, не имевшими эпизодов потери беременности в анамнезе (группа сравнения) Выявленный дисбаланс характеризовался относительной сегментопенией, возрастанием уровня лимфоцитов за счет Т-клеток как у женщин основной обследуемой |руппы, так и в группе сравнения по отношению к донорам (р< 0,05) и не имел статистически значимых различий при сравнении этих групп между собой Обнаружено статистически достоверное повышение процентного содержания CD8+ клеток периферической крови, обладающих супрессорным и цитотоксическим потенциалом, при нормальном содержании CD4+ клеток (рисунок 2) В результате для иммунного статуса обследованных женщин было характерно снижение иммунорегуляторного индекса (р< 0,05)

Рисунок 2. Иммунные параметры пациенток обследуемых групп в сравнение с донорским контролем.

Таблица ЛИ

Сравнительная характеристик данных мммунограмм пациенток с невынашиванием и группы сравнения в зависимости от ведущего клинического синдрома (М ± m).

Показатель Тревожно-депрессивный синдром Синдром тревоги PI Р2

Основная группа, п в38 Группа срав нения, п -24 Основная группа, п »59 Группа срав нения, п=32

Лейкоциты, 10чвл 5,82 ± 1,55 6,07 ±2,17 6.14 ± 1.67 5,9 ± 1,21 р>0,05 р>0.05

Сегменто*дериые,% 49,81 ±3,10 51,01 ±3,12 48,25 ± 1.06 49,87 ± 2,88 рХ>,05 р>0.05

Лимфоииты, % 35,78 ± 2,98 33,0» ± 1,96 36.52 ± 4 1 35,70 ± 3,04 р>0.05 р>0.05

CD3,% 10* в литре 55,63 ±2,12 1,0410,07 55,85 ± 2,43 1,01 ±0,03 63,73 ± 2.68 1,48 ±0,09 64,37 ±3,21 1,29 ±0,07 р<0,05 р>0,05 р< 0,05 р>0,05

CD 4,% 10* в литре 36,87 ± 1,14 0,85 ± 0,09 36.15 ± 1.02 0,81 ±0,07 32,89 ± 0,86 0,61 ±0,05 32,51 ±0,14 0,59 ±0,05 р<0,05 р>0 05 р< 0,05 р>0,05

С D 8. % 10* в литре 23,14 ± 1,38 0,53 ± 0,02 24,74 ± 1,63 0,55 ±0,04 27.36 ± 1,86 0,75 ± 0,04 30.38 ±2,11 0,83 ± 0,06 р< 0,05 р>0.05 р<0,05 р>0.05

С D4+/CD 8+ 1.51 ±0,10 1,45 ±0.09 1.27 ±0,08 1,08 ±0.05 р>0,05 рХ>,05

CD 21,% 10* в литре 13,58 ± 2,60 0,28 * 0,06 10.20 ± 1,97 0,24 ± 0,03 12,82 ± 1,82 0 24 ± 0,08 9,56 ± 1,75 0,12 ±0,01 р>0 05 р>0,05 р>0.05 р>0,0 5

PI- сравнение между Р2- сравнение между

показателями Пациенток в основной обследуемой группе показателями пациенток • группе сравнения.

Сравнительная характеристика особенностей некоторых иммунологических факторов периферической крови женщин как основной группы, так и группы сравнения в зависимости от ведущего психопатологического синдрома (тревожного или тревожно-депрессивного синдрома) продемонстрировала, что для женщин обеих групп (таблица №1) Характерно более высокое содержание CD3+ и CD8+ клеток при более низком CD4 в случае ведущего клинического синдрома тревоги в сравнение с тревожно-депрессивным (р<0,05)

Одним из важных показателей комплексного взаимодействия нервной и иммунной систем в ходе реализации любых физиологических и патологических процессов, в том числе - стресс-обусловленных реакций организма, включая невротические, является баланс цитокинов Кроме того, интокиновый гомеостаз выступает в роли важного регулятора адаптации женского организма в ходе гестационного процесса. Недостаточность этого механизма негативно сказывается на течении беременности и может служить причиной потери плода

В свете сказанного нами была проведена оценка цитокинового профиля обследуемых пациенток Исспедованы уровни содержания в сыворотке периферической крови ИЛ-1а, ИЛ-1 р, ИЛ-1 Ra и ИЛ-8, а так же ИФНуи ФНОа методом иммуноферментного анализа

ФНОа *

'ИЛ-1 а* _

^ У доноры

| Оосновная группа

'".■группа сравнения

илир

ИЛ-1 Ра'

*- статистически значимая достоверность различий между данными как основной группы, так и группы сравнения по отношению к контролю (р<0 O5)

Рисунок 3 Цитокнновый профиль обследованных пациенток (пг/мл).

Исследование уровня цитокинов позволило продемонстрировать принципиальную общность в изменении показателей, характеризующих количество провоспалнтельных цитокинов в периферической крови женщин двух групп перенесших потерю беременности и страдающих неврозами тревоги, но не имевших эпизодов невынашивания в анамнезе (рисунок 3) Выявлено достоверное увеличение в циркуляции

(в сравнение с данными группы донорского контроля) ФНОа, более выраженное в группе сравнения, и ИЛ-8, резкое возрастание ИФу (практически в 4,2 раза), а тах же выраженное снижение ИЛ-^ (почти в 4 раза) на фоне бифуркационных изменений ИЛ- 1а (повышение) и ИЛ-1р (сходно с донорским контролем)

Таблица №2

Сравнительная характеристика цитокинового профиля пациенток с невынашиванием и группы сравнения в зависимости от ведущего клинического синдрома (М ± m)..

Показатель Тревожный синдром п =40 Тревожно-депрессивный сикором, п »32 Р1 Р2

Основная группа, п =38 Группа сраа не ни», пе24 Основная группа, п »59 Группа срав нения, п=32

ФНОа, пг/мл 3,1« ± 0,32 2.86 * 0.21 2,12*0.28 1,62 ±0,17 р< 0,05 р< 0,05

ИФ у, пг/мл 76,02 ± 5,23 86,37 ± 6,5 89,32 ±6,11 91.65 ± 7,26 р< 0,05 рХ>,05

ИЛ-8, пг/мл 32,16 ±8.63 48,1218.09 49,86 ± 7,93 45,70 ±6,41 р>0,05 р>0,05

ИЛ -1 а, пг/мл 99,86 ± 7,35 104,92 ± 10,76 94,3 ± 6.89 99,18 ±9,02 рХ>,05 р>0,05

ИЛ-1р, пг/мл 0,21 ±0,03 0,10 ±0,01 0.29 ± 0,05 0,14*0,02 р>0,05 р>0,05

ИЛ-Ни, пг/мл 202,96* 11.21 207,88*11,67 178,92 ±10,12 181,66* 10.56 р<0,05 р<0,05

PI- сравнение между показателями пациенток с тревожным и тревожно-депрессивным клиническим синдромом в группе пациенток, перенесших потерю беременности

Р2- сравнение между показателями пациенток с тревожным и тревожно-депрессивным клиническим синдромом в группе пациенток с неврозами тревоги, не имевших эпизодов потери беременности в анамнезе.

Последующее тестирование уровней указанных цитокинов в циркуляции в зависимости от ведущего клинического синдрома показало, что для тревожного синдрома по сравнению с тревожно-депрессивным характерно более значительное возрастание уровня ФНОа, менее выраженное снижение уровня ИЛ-1Ка и более низкий уровень МФНу (таблица №2), хотя в группе сравнения различия для ИФНу не были достоверными статистически

Таким образом, данные анамнеза и результаты исследования клеточной и растворимой компонент иммунной системы позволяют предположить, что у женщин основной исследуемой группы и группы сравнения формируется вторичное иммунодефицнтное состояние, для которого характерны следующие события и параметры: I) частые эпизоды ОРВИ (3-4 и более раза в год), 2) наличие одного или нескольких очагов хронического воспаления окстрагенитальной локализации, 3) обострения хронических воспалительных процессов 2-3 раза в год, 4) низкий иммунорегуляторный индекс и преобладание клеток с супрессорной/цитотоксической активностью, 5) дестабилизация цитокинового баланса с преобладанием провоспалительных цитокинов (ИФу, ФНОа), и отношений ИЛ-1/ИЛ-1Ка в сторону превалирования ИЛ-1, способных реализоваться в нарушении нейро-психического статуса Известно, что ИЛ-1 является важнейшим нейроцитокином и повышение его уровня способно влиять на поведение индивидуума Выраженность этих процессов (за исключением связанных с уровнем ИФу) значительней у пациенток с тревожным вариантом клинического синдрома в сравнение с тревожно-депрессивным.

Иммуногенетический статус пациенток, перенесших потерю беременности

Из литературы известно, что синдром потери плода чаще развивается у супружеских пар, совпадающих по HLA-антигенам (Говалло В И, 1987, Сидельникова В М , 2002, Ширшев С В , 1999), а так же при наличии у одного (или обоих) из половых партнеров гомозиготности по HLA-антигенам II класса (Болдырева М Н, 2004 г) Проведенное нами исследование иммуногенетического статуса 54 женщин основной группы и их супругов показало в 68% случаев (37 пар) совпадение супругов по HLA-антигенам При этом совместимость по одному антигену встретилось в 13% (7 случаев) от общего числа обследованных, по двум антигенам - в 13% (7 случаев) и по трем и более антигенам - в 48% (26 случаев) Чаще всего совпадали антигены А2 (24% от всех совпадений), А9 (12%) и DR7(I4%) Антител к лимфоцитам мужа не было обнаружено в крови ни у одной из пациенток, что может служить подтверждением низкой адаптационной способности исследуемых пациенток (Ширшев С В , 1999)

Частота встречаемости по HLA-антигенам I класса сравнивалась с данными группы здоровых доноров славянской популяции, проживающих в городе Челябинске Данные были любезно предоставлены заведующей лабораторией иммунотипирования Челябинской областной станции переливания крови кандидатом медицинских наук Татьяной Александровной Сусловой Показатели по HLA-антигенам 11 класса DR сравнивались с аналогичными данными здоровых доноров славянской популяции, взятыми из литературного источника (Яздовский В В , 1999)

В исследуемой нами группе процент гомозиготности по антигенам первого класса был схож с донорской группой, а по антигенам DR - был достоверно выше, чем в группе донорского контропя (9,7%) как у пациенток (17,5%), так и у их супругов (22,5%) В то же время, полученные данные не могут объяснить всех исследованных нами случаев потери плода, а из литературы известен вклад HLA-генофопда в формирование психоэмоциональных особенностей личности (Коненков В И , 1999)

В свете сказанного нами было проведено сравнение частотных характеристик HLA-антигенов I и II классов главного комплекса гистосовместимости женщин основной группы как в целом, так и в зависимости от вариантов выявленных у них психопатоюгических проявлений (ведущего клинического синдрома) и здоровых доноров Статистически достоверного повышения частоты встречаемости какого-либо из исследуемых антигенов в общей группе пациенток по сравнению с донорским контролем выявлено не было В то же время, сравнение частотных характеристик HLA-антигенов I и II классов главного комплекса гистосовместимости женщин, перенесших потерю тода, с учетом выявленного у них варианта психопатологического синдрома, и здоровых доноров показало наличие частотного дисбаланса HLA-генофонда в исследуемой выборке пациенток Было установлено статистически достоверное, в сравнении с донорским контролем, повышение частоты встречаемости антигенов А9, В16, В18 и DR7 у пациенток с ведущим тревожным клиническим синдромом и

антигенов А3, В7 и ВШ5 (2) у жен шин. демонстрировавших признаки тревожно депрессивного клинического синдрома (таблица №3).

Таблиц* № 3.

Частота встречаемости антигенов НЬА у пациенток с привычной потерей беременности в зависимости от ведущего психопатологмческого синдрома (%).

HLA- Частота актнтсиа у Частот» а Чктоп актмгсм у luwcimc с

виппсн пациенток с тревожным донорской PI трсяожио>лелрсссивиыч Р2

синдромом, ав29 ipvrnic, п"701 снкзроноч П"25

Al 10 3 24,7 р<0,05 16,0 р>0,05

Ai 48 3 52,6 р>0,05 48,0 р>0.05

A3 17.2 25,7 р>0.05 44.0 р<0ДЮ

А9 51.1 ал р<0.05 16,0 р>0,05

All) 2117 21.1 р>0,05 28 0 рХ>05

All 6.9 13 р>0.05 12 0 р»0,05

AI9 6.9 5.7 р>0,05 8.0 p>ü,05

A28 69 2.0 р>0.05 4 U р>0.05

В 5 10 3 14,1 рХ) (IS 40 р>005

в; 17,2 24 7 р>0,(15 52.» р<Л,0|

Bi 69 15 К р>0,05 • 12,0 р>0 05

В 12 I3S 15,4 р>0.05 20 0 р=Ч>05

BI3 10 3 20.3 р>0,05 80 pXI.Oj

BU юз 49 р>0 05 0 рХ)05

BIS о 7.1 р>0,05 40 р>0 05

В 16 20,7 7.8 р<0.05 120 р>0.о5

В 17 6,9 8 1 р>0,05 О р>005

В l> 20,7 '.4 р<0.05- 40 PHJ05

B2I 34 3,1 р>0,05 40 р>005

В 22 (1 з.о рН>,05 40 рх),05

В 27 13« 12 0 р>0 05 20 (I рН)05

В 35 34 23 1 р>0,05 16 0 р>О05

В 40 69 7,4 р>0,05 4 0 р>0 05

DR 1 21 7 18,0 р>0,05 23 5 р>0(»

DR3 «7 22,0 р>0.05 59 р»0,05

, DA 4 26,0 110 р>0,05 17 6 р>0 05

DR 7 ЯЛ 24.7 р<0.0| 17 6 рХ>,П5

DR 8 43 6,7 р>0 05 59 р>005

DR 9 0 2,7 р>0,05 11.8 рХ>05

DR III 0 4.0 р>0,05 59 р>0,05

DRII(Í) 13.0 22 7 р>0,05 23.« р>005

UR 13 13 0 20 7 р>0 05 35 3 р>«05

DR 14 43 12.7 р»005 0 р»0.05

DRI<(2) 21,7 17 3 р>0.05 41J р4МК •

DRI6<2> 0 1110 р>0,05 0 р*>05

PI- достоверность различий между данными пациенток с тревожным клиническим синдромом и доноров Р2- достоверность различий между данными пациенток с тревожно-депрессивным клиническим синдромом и доноров.

Известно, что фенотип А9 и гаплотипы ВЯ7-Б8 и ВЯ7-А9 имеют в составе ангагены, ассоциирующиеся с развитием вторичных иммунодефицитных состояний, реализующихся в виде высокой или низкой иммунной реактивности. Антигены В7 и ОШ5(2) ассоциировны с

17

таким серьезным неврологическим нарушением, как множественный склероз и нарколепсия, развитие которых опосредуется чрезмерной активностью клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы

Следовательно, перераспределение частот носительства HLA-антигенов носит неслучайный характер и ассоциируется с вариантом нейропсихического статуса обследуемых, в частности • - с ведущим клиническим синдромом демострируемой ими невротической патологии Вероятно, психо-эмоциональная мотивация поведенческих реакций, в том числе - стремление к лидерству или, напротив, пассивное восприятие событий, уклонение от принятия решений, в какой-то мере ассоциирована с генами главного комплекса гистосовместимости Таким образом, анализ данных литературы и результатов собственных исследований свидетельствует о различной нейро-иммунной реактивности отдельных HLA-гаплотипов к селективному влиянию стрессирующих факторов, что проявляется, в условиях действия банальных стрессоров эмоционального свойства, формированием невротической патологии с различными клиническими проявлениями (тревожный и тревожно-депрессивный клинический синдром) и особого иммунного статуса с признаками вторичного иммунодефицитного состояния, включающего выраженную дестабилизацию иптокиновой сети (основной компоненты нейро-иммунных отношений) с доминированием провоспалительного потенциала

Эффективность применения различных схем терапии женщин, перенесших потерю.

беременности

На основании полученных в ходе настоящего исследования данных был разработан комплекс реабилитационных мероприятий для пациенток, перенесших потерю плода Из всех обследованных пациенток основной группы 30.9% (30 больных) проходили стандартный курс реабилитации, включавший терапевтическую и гинекологическую коррекцию, общеукрепляющую терапию, а 69,1% (67 женщин) получали психотерапевтическую коррекцию параллельно общему лечению Комплекс психотерапии включал курс психофармакотерапии (в среднем 31 ±4,6 дней), физиотерапевтические мероприятия и различные психотерапевтические методики Психофармакотерапия состояла в назначении транквилизаторов

бензодиазелинового ряда (чаще - алпрозалам, фенозепам, медазепам), а при выявлении тревожно-лепрессивмого клинического синдрома комбинированного препарат амиксид, содержащего трициклический антидепрессант амитриптиллин (25 мг в таблетке) и бензолиазелиновый транквилизатор -хлордиазепокенд (10 мг в таблетке) Суточная доза амиксида составляла от 1 до 3 таблеток, алзопама - от 0,5 мг до 1,5 мг, медазепама - от 10 мг до 30 мг, фенозспама - от 1 мг до 3 мг В связи с тем, что у 40,5% пациенток, перенесших потерю беременности, в анамнезе отмечены черепно-мозговые травмы различной степени тяжести, а так же перенесенного ими во время выскабливания матки общего наркоза (в большинстве случаев - неоднократного), психофармакотерапия включала препараты ноотропного и

общеукрепляющего действия. Использовались пирацетам, щшнаризин, г.лищш, витамины группы В или поливитаминные комплексы.

Таблица № 4.

Сравнительная характеристика иммунологических показателей периферической крови пациенток с невынашиванием при разных вариантах терапии (М ± т).

Показатель Пациентки, пролечен ные без Пациентки, пара.1 получав Доноры п=35

психотерапии психотерапию Р Р1

п=30 » п=67

Лейкоциты, 6,1711,69 6,53 ±2,11 р>0,05 6,2 ± 1.82 р?0,05

10* в литре

Сегментоидер 52 ±2,31 58 ± 2.46 р< 0,05 65 ±4,11 р<0,05

ные кейтр, %

Лимфоциты,% 34,31*2,52 30,68± 2,43 р>0.05 31,52 ±2,23 р>0.05

абс.Ю'влитре 2,11 ±0.09 1,93 ±0,07 р>0,05 2,0 ± 0,08 р>0,05

С 0 3,% 52,16± 1.83 Sl.76il.34 р>0 05 52,12 ±1,52 р>0,05

10* в литре 1.22 ± 0,04 1,18± 0,036 р>0,05 1,04 ±0,03 р>0.05

С 0 4.% 29.|9± 1.27 33,91±1.42 р< 0,05 33,1 ±1.35 р>0,05

10® ■ литре 0.68± 0 042 0,66± 0 046 р>0.05 0,62 ±004 р>0,05

С И 8, % 24,67± 0,87 21,08± 0,65 р< 0,05 22,12 ±0,76 рЯ),05

10* в литре 0.54 ± 0,02 0,42 ±0,01 р>0,05 0,43 ±0,016 р>0,05

С 04+/С0 8+ 1,18 ± 0,07 1,61 ±0.09 1><0,05 1,9 ±0.12 р>0,05

С Э 21. % 12,85± 1,71 t2.32il.54 р>0,05 13,35 ±2.72 рХ),05

10* в литре 0,22 ± 0,02 0,21*0 01 р>0 05 0 2710,04 р>0,05

Д. г/л 1,19 ± 0,18 1.23 ±0,21 р>0,05 2,1 ±0,28 р<0,05

1|г М, г/л 1,74 ±0,18 1,17 ± 0 12 р>0.05 1,24 ±0,14 рХ),05

С, г/л 10,13± 0,26 11,22± 0.11 р>0.05 11,7 ±0,78 р>0,05

ФНОа, пг/мл 2,% * 0,45 1,36 ±0,32 р< 0,05 |,19±0,19 р>0,05

ИФ у, пг/мл 78,43 ± 8.34 32,74± 6,12 р<0,01 18,99 ±5,86 р<0,0|

ИЛ-8, пг/мл 46,21 ±7,65 29,92± 6.87 р<0,05 18.59 ±6,03 р< 0,05

ИЛ-1а, пг/мл 94,17 ±6,59 81,31± 5,84 р>0,05 82,20 ± 6,0 р>0,05

ИЛ-10, пг/мл 0,29 ± 0.05 0,31 ±0.06 ' р>0,05 0,33 ± 0,07 р>0,05

ИЛ-!Яа,пг/мл 236,75± 13,28 488,63±|7,3 - р<0,0| 669,58±21,42 р< 0,01

Р ♦ Сравнение данных женщин, пролеченных только гинекологом, и тех пациенток, которые параллельно гинекологическому лечению получали психотерапевтическую коррекцию

PI ♦ Сравнение данных пациенток, получавших параллельно гинекологическое лечение и психотерапевтическую коррекцию с аналогичными показателями здоровых доноров.

Параллельно проводились сеансы индивидуальной психотерапии, направленные на купирование депрессивной и тревожной симптоматики по методикам рациональной терапии, Эриксоновского гипноза, дезактуализаиии пережитой психотравмы потери беременности с использованием техник нейролингвистического программирования и терапии направленного

воображения, а так же семейная психотерапия по методикам психодрамы и рациональной терапии с целью создания психотерапевтической среды В случае сохранения у пациентки высокого уровня личностной тревожности после снижения реактивной компоненты женщина продолжала курс психотерапии с акцентом на коррекцию внутриличностного конфликта На данном этапе применялись психотерапевтические техники психодинамического направления личностно-ориентированная (реконструктивная) психотерапия, символдрама, терапия личностного роста и техники направленного воображения, позволявших проводить коррекцию нарушенной системы отношений, что по окончании терапии способствовало снижению уровней нейротизма и личностной тревожности

Эти лечебные мероприятия способствовали нормализации уровня реактивной тревожности, регрессу депрессивной симптоматики пациенток, разрешению семейных и производственных конфликтов, чего не наблюдалось в группе женщин, не проходивших курс психотерапии Кроме того, в группе пациенток, потучавших психотерапевтическую коррекцию, ретроспективно наблюдалось снижение частоты обострений хронических воспалительных заболеваний и количества эпизодов ОРВИ в течение года Произошла нормализация изученных параметров иммунного гомеостаза (табтица №4)

В гр>ппе, проходившей реабилитацию по стандартной схеме, сохранялся более высокий уровень реактивной и личностной тревожности и нейрогизма Нормализация иммунологических показателей отставала в динамике от аналогичных данных женщин, получавших комплексное лечение (включавшее психотерапию) Выводы:

1 Для пациенток, перенесших потерю плода, характерно наличие невротической патологии с ведущим тревожным клиническим синдромом, в 39,18% сочетающимся с депрессивными проявлениями субклинического уровня, сформировавшейся на фоне тревожного типа личности

2, Для женщин, перенесших потерю плода, и для пациенток группы сравнения (не имевших эпизодов невынашивания в анамнезе, но страдавших теми же вариантами невротических расстройств) характерно наличие в анамнезе перенесенных ранее черепно-мозговых травм различной степени тяжести (в 40,5% и 48,4% соответственно), невротической наследственной отягощенности (43,3% и 44,2% соответственно) и частых психотравмирующих ситуаций в детском и подростковом возрасте

3. Иммунный гомеостаз женщин, перенесших потерю плода, и женщин с неврозами тревоги, не имевших эпизодов невынашивания беременности в анамнезе, можно охарактеризовать как вторичное иммунодефицитное состояние, о чем свидетельствует высокая частота встречаемости у обследуемых одного или нескольких очагов хронического воспаления различной экстрагенитальной локализации, обострения хронических воспалительных заболеваний 2-3 раза в год, 3-4 и более эпизодов ОРВИ в году, а так же количественные

изменения показателей иммунной системы низкий иммунорегуляторный индекс, повышенное количество клеток супрессорного/цитотоксичсского типа, преобладание провоспалительных цитокинов (ИФНу, ФНОа, ИЛ-8), дестабилизация отношений ИЛ-1/ИЛ-Ша в сторону превалирования ИЛ-1

4 Иммунологические показатели клеточной и растворимой компонент периферической крови женщин, перенесших потерю плода, и пациенток группы сравнения характеризуются высокой степенью сходства Характер выявленных изменений связан с вариантом невротической патологии Дкя тревожно-депрессивного синдрома характерно менее выраженное по сравнению с синдромом тревоги увеличение процентного содержания С08+Т-лимфоцитов, обладающих супрессорным/цитотоксическим потенциалом, более высокий иммунорегуляторный индекс, более низкий уровень ИЛ-lRa и ФНОа при более высоком - ИФу

5. Установлено перераспределение частот носительства HLA-антигенов I и II классов, реализующееся в ассоциативности отдельных аллельных вариантов HLA- генов с изменениями нейропсихического статуса, а именно - с ведущим клиническим синдромом пациенток перенесших потерю плода, а не с нарушением репродуктивной функции. Для тревожного клинического синдрома характерно повышение частоты встречаемости HLA-антигенов А9, В16, BI8 и DR7, а для тревожно-депрессивного - повышение частот встречаемости антигена HLA- DR15(2) и гаплотипа АЗ-В7 Такое диспропорциональное распреденение HLA-спецнфичности может свидетельствовать о наличии различной чувствительности HLA-генотипов к селектирующему влиянию эмоциональных стрессоров и являться иммуногенетическим маркером группы риска по развитию невротических расстройств тревожного круга

6. Комплексный подход (сочетание гинекологического лечения с психотерапевтической коррекцией) в реабилитационной терапии женщин, перенесших потерю плода, продемонстрировал более высокую эффективность в отношении восстановления выявленных ранее нарушений нейропсихического и иммунного статуса, чем при использовании схем, не включающих психотерапии

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Бахарева Ю Ю Взаимосвязь психопатологических проявлений > с нарушением репродуктивной системы у женщин с привычным невынашиванием беременности / Ю 10 Бахарева, И В Шадрина // Медико-социальные проблемы охраны здоровья студентов Сб науч-практ работ -Челябинск,2000 -С 126-129

2. БахареваЮ Ю Астенические состояния в клинике привычного невынашивания беременности / ЮЮ Бахарева, И В Шадрина, А Л Бурмистрова // Медико-социальные проблемы охраны здоровья студентов Сб науч-практ работ-Челябинск, 2000 -С13Ы36

3. Бахарева Ю Ю Взаимосвязь дестабилизации иммунного гомеостаза и психического статуса пациенток с привычным невынашиванием беременности / Ю Ю Бахарева, А Л Бурмистрова, И В Шадрина // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования Материалы Третьей Уральской науч -практ конф - Челябинск, 2001 - С 24-27

4. Бахарева Ю Ю Характеристика психического статуса пациенток, перенесших потерю беременности / ЮЮ Бахарева //Современные технологии и проблемы поликлинической помощи -Челябинск, 2003 - Вып 7 -С 81-83

5. Бахарева Ю Ю Некоторые особенности иммунного гомеостаза женщин, страдающих тревожными расстройствами невротического уровня / ЮЮ Бахарева //Современные технологии и проблемы поликлинической помощи-Челябинск, 2003 -Вып 7 - С 8-84

6. Бахарева Ю Ю Психический статус и некоторые особенности иммунного гомеостаза пациенток, перенесших потерю беременности / Ю Ю Бахарева // Актуальные проблемы практической медицины Материалы науч-практ конф - Челябинск, 2003 -С 198-199

7. Бахарева 10 Ю Особенности иммунного гомеостаза женщин с тревожными расстройствами невротического уровня / Ю Ю Бахарева, А Л Бурмистрова, Н Е Самышкина// International jornal on immunoreabilitation (Физиология и патология иммунной системы)- М Медицина и здоровье, 2003 -Т 5, № 2 - С 250-251

8. Бахарева Ю Ю Тревожные расстройства невротического уровня и их взаимосвязь с дестабичизацией иммунного гомеостазау пациенток с первичным невынашиванием беременности / Ю Ю Бахарева, Бурмистрова АЛ// International jornal on immunoreabilitalion» (Физиология и патология иммунной системы) - М Медицина и здоровье, 2003 - Т 5, № 2 - С 302

Направахрукописи

Бахарева Юлия Юрьевна

Иммунный, иммуногенетический и пейропсихичсский статус жснщин, перенесших потерю плода

14 00 36 - аллергология и иммунология 14 00 18 - психиатрия

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2004

Лицензия ПД № 80-29 от 23 07 99 г Формат 60x90/16 Объем 1,0 уел печ л Тираж 100 экземпляров Заказ К" 1890 Гарнитура «Times* Бумага офсетшя Отпечатано на ризографе • типографии ЧГПУ 454080, г Челябинск, пр Ленина. 69

»11241

Актуальность проблемы

Бесплодный брак остается одной из актуальных медико-социальных проблем, несмотря на значительное количество исследований, посвященных этому вопросу. Частота бесплодного брака достигает 12-15%. Это создает не только семейные, психологические, но и общественные проблемы - ведет к снижению социальной активности этой части населения, повышает число разводов, способствует выработке комплекса психологической неполноценности, ухудшает демографическую ситуацию в обществе (Кулаков В.И., 1994; Пеперрелл Р.Дж., Хадсон Б, Вудс К., 1987; Пшеничникова Т.Я., 1991; Узлова Т.В., 2000).

Причиной инфертильности брака могут являться как первичное или вторичное бесплодие, так и невынашивание беременности. Проблема потери плода весьма актуальна в современном акушерстве. Несмотря на многочисленные исследования этиологии и патогенеза этого осложнения, частота данной патологии остается довольно высокой и колеблется от 10% до 25% к общему числу беременностей. Известно, что потеря плода различного генеза не только сама по себе является тяжелой акушерской патологией, но и способна послужить инициатором развития вторичного бесплодия (Сидельникова В.М., 2002; Узлова Т.В., 2000; Christiansen О.В., 1996). В частности, причиной женского бесплодия может явиться психогенный спазм маточных труб, спровоцированный высоким уровнем психо-эмоциональной тревоги и способствующий нарушению имплантации оплодотворенной яйцеклетки (Савельева Г.М, 1995; Allison G.M.,1997; Dollar G.M., 1997; Sander K.A., Brus N.W., 1997; Szeverenyi P. et al, 1999).

Адаптация материнского организма к росту и развитию генетически чужеродного эмбриона в период беременности обеспечивается целым спектром местных и системных иммунных реакций (Говалло В.И., 1987; Сидельникова В.М.,2002; Телешева Л.Ф., 2000; Ширшев С.В., 1999. 2003; Шмагель К.В., Черешнев В.А., 2003; Le Bouteiller P. et al., 1996; Le Bouteiller P., Blaschitz A., 1999; Wegmann T.G., 1987). Успех гестации возможен лишь при условии развития адаптивных изменений женского организма, диктуемых определенными нейро-иммунно-эндокринными процессами (Телешева Л.Ф., 2000, Сидельникова В.М., 2002; Ширшев С.В., 1999. 2003; Шмагель К.В., Черешнев В.А., 2003).

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что указанные системы работают как цельный структурно-функциональный блок, обеспечивающий в организме базисные адаптивные функции (Абрамов В.В., Абрамова Т.Я., 1996; Акмаев И.Г., 2001; Бурмистрова А.Л. 1997; Крыжановский Г.Н., 1999; Blalock J. Е., 1984, 1985). Дестабилизация иммунного гомеостаза беременной женщины, в частности, смена репертуара цитокинов, определяющих «репродуктивную толерантность» (Долгушина В.Ф., 1997; Телешева Л.Ф., 2000; Ширшев С.В., 1999, 2003; Шмагель К.В., Черешнев В.А., 2003), невозможность развития в процессе беременности полноценных реакций адаптации, в том числе - психогенно обусловленных (Шутов А.В., Скрябина В.В., 1994; Klebanoff М.А., 1991; Klock S.C., 1997), способна привести к патологическим отклонениям со стороны гестационных реакций и спровоцировать потерю плода.

В свою очередь, потеря плода предрасполагает к возникновению у женщин отрицательных эмоциональных реакций, усиливающихся с каждым неблагоприятным исходом беременности. Проводимые ранее в клинике невынашивания психодиагностические тестирования позволили выявить у пациенток наличие тревожно-депрессивного невротического синдрома. С наступлением беременности он прогрессировал и характеризовался состоянием внутренней напряженности, неуверенности, тревоги, снижением настроения, пессимистической оценкой перспективы, что свидетельствовало о возникновении значительного психологического дискомфорта (Сидельникова В.М., 2002). Ряд авторов высказывают мнение о том, что патологические изменения психоэмоционального состояния, в связи с общностью механизмов регуляции эндокринных, иммунных и психовегетативных функций, могут играть роль одного из ведущих патогенетических механизмов, нарушающих физиологическое течение гестации (Шутов А.В., Скрябина В.В., 1994; Allison G.M., 1997; Cooper R. et al., Dollar G.M., 1997, 1996; Klebanoff M.A., 1991).

В то же время, психо-эмоциональный статус женщин, перенесших потерю плода, изучен недостаточно, нет сведений, классифицирующих особенности личности данной категории пациенток. В доступной литературе не содержится данных, касающихся нозологических характеристик выявленных в подобных случаях невротических проявлений. Степень заинтересованности психопатологических механизмов в нарушении адаптивных гестационных процессов, в первую очередь - физиологического протекания специфических для беременности иммунных'реакций, находится на начальном этапе изучения.

Многие исследователи описывают успешность применения различных психотропных препаратов и нефармакологических методов воздействия на центральную нервную систему при коррекции патологического течения беременности (Кулаков В. И.,1994; Сидельникова В.М., 1999, 2002). Согласно литературным данным, до 40% женщин во время беременности получают по клиническим показаниям различные психотропные препараты (Северный А.А. и соавт., 1995). Как правило, назначение подобной терапии, является симптоматическим и носит эмпирический характер.

В последние годы появился ряд работ, сообщающих о нормализации иммунного статуса пациентов при проведении немедикаментозного психотерапевтического лечения (Бундзен П.В., 1995; Гаврилова Е.А., Шабанова Л.Ф.,1998; Zachariae К., 1990). Доказана иммуномодулирующая активность транквилизаторов, антидепрессантов и ноотропов (Александров В.Н и соавт, 1990; Исаев И.С. и соавт., 1990; Forde R., 1993). Следовательно, представляется возможным опосредованное через центральную нервную систему позитивное влияние психотерапевтической коррекции на иммунные механизмы, обеспечивающие физиологическое течение гестационного процесса, а так же способствующие повышению адаптационных возможностей организма пациентки вне беременности.

Цель исследования

Оценить иммунный, иммуногенетический и нейро-психический статус женщин, перенесших потерю плода, с целью разработки подходов к реабилитационной терапии.

Задачи исследования

1. Определить особенности личности женщин, перенесших потерю плода, выявить варианты дестабилизации психо-эмоционального статуса данной категории пациенток.

2. Изучить характер изменений иммунологических показателей периферической крови пациенток, перенесших потерю плода, и женщин, не имевших эпизодов невынашивания в анамнезе, но страдающих теми же вариантами невротической патологии. Провести сравнительный анализ полученных данных.

3. Изучить иммуногенетический статус женщин, перенесших потерю плода, в том числе - в зависимости от выявленного ведущего психопатологического синдрома.

4. Провести сравнительную оценку наиболее оптимальных схем реабилитационной терапии женщин, перенесших потерю плода, сопоставив эффективность комплекса лечебных мероприятий, включающих и не включающих психотерапевтическую коррекцию.

Научная новизна

Установлено, что для женщин, перенесших потерю плода, характерна невротическая патология с ведущим клиническим синдромом тревоги, сочетавшимся в 39,18% с депрессивными проявлениями субклинического уровня. Данный факт обосновывает необходимость введения психотерапевтической коррекции в комплекс реабилитационных мероприятий пациенток этой группы.

Впервые показано, что иммунный гомеостаз женщин, перенесших потерю плода, можно описать как вторичное иммунодефицитное состояние, для которого характерно наличие одного или нескольких экстрагенитальных очагов хронического воспаления, частые эпизоды ОРВИ (3-4 и более раза в год) и обострения хронических воспалительных процессов (2-3 раза в год), снижение иммунорегуляторного индекса, повышение количества Т-лимфоцитов, обладающих супрессорной/цитотоксической активностью и дестабилизация цитокиновой сети с преобладанием провоспалительных цитокинов (ИФу, ИЛ-1, ФНОа). Тот же тип изменений иммунного гомеостаза характерен для женщин с невротическими расстройствами тревожного круга, не имевших в анамнезе эпизодов потери плода.

Новыми являются данные о том, что перераспределение частот носительства HLA-антигенов I и II классов в основном связано с ассоциированностью аллельных вариантов HLA-генов (антигенов) с вариантом дестабилизации нейропсихического статуса женщин, перенесших потерю плода, в частности - с ведущим клиническим синдромом невротического круга, а не с нарушением репродуктивной функции.

Разработан и внедрен в практику комплекс психотерапевтических мероприятий, способствующих стойкой коррекции выявленной невротической патологии и доказано позитивное влияние психотерапевтического лечения на иммунный гомеостаз женщин, перенесших потерю плода.

Внедрение результатов работы в практику

Теоретические и практические результаты диссертационного исследования внедрены в клиническую практику Челябинского областного центра планирования семьи и репродукции Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации».

Апробация работы и публикации

Основные положения работы доложены и обсуждены на III Уральской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования» (г. Челябинск, 2001 год), на I Всероссийской конференции «Физиология иммунной системы» и I Всероссийской конференции по иммунотерапии (г. Сочи,11-14 октября 2003 г.), на Областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы практической медицины» (г. Челябинск, октябрь' 2003 г), на Городской научно-практической конференции «Современные технологии и проблемы поликлинической помощи» (г.Челябинск, 2003г.). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Женщины, перенесшие потерю плода, имеют высокий уровень стресс-реактивности, проявляющийся более значительной, , нежели в группе здорового контроля, личностной и реактивной тревожностью, а так же высоким уровнем нейротизма. Формированию данных особенностей личности способствуют перенесенные как в детстве, так и в период беременности, закончившейся самопроизвольным прерыванием, психотравмы, а так же сам факт потери плода. Для пациенток этой группы характерно развитие невротических расстройств тревожного круга с ведущим тревожным или тревожно-депрессивным клиническим синдромом.

2. Иммунный гомеостаз женщин, перенесших потерю плода, и пациенток с неврозами тревоги, не имевших эпизодов невынашивания в анамнезе, можно описать как вторичное иммунодефицитное состояние, для которого характерны частые эпизоды ОРВИ (3-4 и более раза в год), наличие одного или нескольких очагов хронического воспаления экстрагенитальной локализации, обострения хронических воспалительных процессов 2-3 раза в год, низкий иммунорегуляторный индекс, преобладание клеток с супрессорной/цитотоксической активностью и дестабилизация цитокиновой сети в направлении провоспалительного потенциала.

3. Отдельные аллельные варианты HLA-генов ассоциируются с характером изменений нейропсихического статуса пациенток, перенесших потерю плода, а не с нарушением репродуктивной функции.

4. Включение в комплекс реабилитации женщин, перенесших потерю плода, психотерапевтической коррекции ведет к более полному восстановлению как нейропсихического, так и иммунного гомеостаза, что реализуется в снижении частоты ОРВИ и рецидивов хронических воспалительных заболеваний в течение года, регресс невротических проявлений, а так же нормализацией иммунологических показателей периферической крови.

Теоретическое значение работы заключается в углублении знаний об адаптивной роли отдельных HLA-специфичностей, о наличии различной чувствительности отдельных HLA-генотипов к селектирующему влиянию эмоциональных стрессовых факторов, что реализует себя в достоверной их ассоциации с ведущим клиническим синдромом невротической патологии.

Практическая значимость работы определяется разработкой комплекса психотерапевтических мероприятий, способствующих более успешной иммунологической реабилитации женщин, перенесших потерю плода, нежели при проведении восстановительной терапии данной категории пациенток без коррекции нарушений их нейропсихического статуса.

Выводы:

1. Для пациенток, перенесших потерю плода, характерно наличие невротической патологии с ведущим тревожным клиническим синдромом, в 39,18% сочетающимся с депрессивными проявлениями субклинического уровня, сформировавшейся на фоне тревожного типа личности.

2. Для женщин, перенесших потерю плода, и для пациенток группы сравнения (не имевших эпизодов невынашивания в анамнезе, но страдавших теми же вариантами невротических расстройств) характерно наличие в анамнезе перенесенных ранее черепно-мозговых травм различной степени тяжести (в 40,5% и 48,4% соответственно), невротической наследственной отягощенности (43,3% и 44,2% соответственно) и частых психотравмирующих ситуаций в детском и подростковом возрасте.

3. Иммунный гомеостаз женщин, перенесших потерю плода, и женщин с неврозами тревоги, не имевших эпизодов невынашивания беременности в анамнезе, можно охарактеризовать как вторичное иммунодефицитное состояние, о чем свидетельствует высокая частота встречаемости у обследуемых одного или нескольких очагов хронического воспаления различной экстрагенитальной локализации, обострения хронических воспалительных заболеваний 2-3 раза в год, 3-4 и более эпизодов ОРВИ в году, а так же количественные изменения показателей иммунной системы: низкий иммунорегуляторный индекс, повышенное количество клеток супрессорного/цитотоксического типа, преобладание провоспалительных цитокинов (ИФНу, ФНОа, ИЛ-8), дестабилизация отношений ИЛ-1/ИЛ-1Ра в сторону превалирования ИЛ-1.

4. Иммунологические показатели клеточной и растворимой компонент периферической крови женщин, перенесших потерю плода, и пациенток группы сравнения характеризуется высокой степенью сходства. Характер выявленных изменений связан с вариантом невротической патологии. Для тревожно-депрессивного синдрома характерно менее выраженное по сравнению с синдромом тревоги увеличение процентного содержания С08+Т-лимфоцитов, более высокий иммунорегуляторный индекс, более низкий уровень ИЛ-IRa и ФНОа при более высоком - ИФНу.

5. Установлено перераспределение частот носительства HLA-антигенов I и II классов, реализующееся в ассоциативности отдельных аллельных вариантов HLA- генов с изменениями нейропсихического статуса, а именно - с ведущим клиническим синдромом пациенток, перенесших потерю плода, а не с нарушением репродуктивной функции. Для тревожного клинического синдрома характерно повышение частоты встречаемости HLA-антигенов А9, В16, В18 и DR7, а для тревожно-депрессивного - повышение частот встречаемости антигена HLA-DR15(2) и гаплотипа АЗ-В7. Такое диспропорциональное распределение HLA-специфичности в группе обследованных пациенток может свидетельствовать о наличии различной чувствительности HLA-генотипов к селектирующему влиянию эмоциональных стрессоров и являться иммуногенетическим маркером группы риска по развитию невротических расстройств тревожного круга.

6. Комплексный подход (сочетание гинекологического лечения с психотерапевтической коррекцией) в реабилитационной терапии женщин, перенесших потерю плода, продемонстрировал более высокую эффективность в отношении восстановления выявленных ранее нарушений нейропсихического и иммунного статуса, чем при использовании схем, не включающих психотерапии.

Практические рекомендации:

1. Необходимо включение в систему реабилитации женщин, перенесших потерю плода, психодиагностических мероприятий, направленных на выявление тревожной симптоматики. В случае выявления подобной симптоматики целесообразно применение психофармакотерапии, включающей ноотропы, транквилизаторы бензодиазаепинового ряда и общеукрепляющую терапию, а так же психотерапии, направленной на снижение уровня тревожности и создание психотерапевтической среды в семье.

2. Женщины, перенесшие потерю плода, имеющиё высокий базовый уровень физиологической стресс-реактивности, нуждаются в длительной психодинамической коррекции, направленной на работу с внутриличностными конфликтами. Наиболее эффективными для подобной терапии являются символдрама, терапия личностного роста методом направленного воображения в сочетании с Эриксоновским гипнозом.

3. В период беременности женщины, перенесшие ранее эпизод (ы) невынашивания нуждаются в постоянном наблюдении психотерапевта и психологической подготовке к родам. Подобная тактика снижает риск повторной потери плода.