Синдром потери плода, ассоциированный с генитальной герпетической инфекцией

Романенко, Оксана Александровна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Синдром потери плода, ассоциированный с генитальной герпетической инфекцией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Романенко, Оксана Александровна Челябинск 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Синдром потери плода, ассоциированный с генитальной герпетической инфекцией

На правах рукописи

РОМАНЕНКО

Оксана Александровна

СИНДРОМ ПОТЕРИ ПЛОДА, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ГЕНИТАЛЬНОЙ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИЕЙ 14.00.01 — акушерство и гинекология 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации» на кафедрах акушерства и гинекологии № 1, аллергологии и иммунологии.

Научныеруководители:

Доктор медицинских наук, профессор Медведев Борис Иванович

Доктор медицинских наук, профессор Теплова Светлана Николаевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Кулавский Василий Агеевич

Доктор медицинских наук, профессор Долгих Татьяна Ивановна

Ведущееучреждение:

Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Министерства Здравоохранения России (г. Екатеринбург).

Защита диссертации состоится «¿уд» 2004г. в « ш часов на заседании

диссертационного ученого совета Д 208.117.01 Государственного образовательного учреждения «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации», по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации».

Автореферат разослан 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Долгушина В.Ф.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Синдром потери плода, частота которого остается довольно высокой и колеблется от 10 до 25% к общему числу беременностей, является одной из актуальных медико-социальных проблем. Известно, что потеря плода различного генеза не только сама по себе является тяжелой акушерской патологией, но и способна послужить инициатором развития вторичного бесплодия (Сидельникова В.М., 2002; Узлова Т.В., 2000; Christiansen O.B , 1996). ведет к снижению социальной активности населения, повышает число разводов, ухудшает демографическую ситуацию в обществе (Бахарева Ю.Ю., 2004: Кулаков В.И., 1994; Пеперрелл Р.Дж., 1986; Пшеничникова Т.Я., 1991; Узлова Т.В., 2000).

Признавая несомненную значимость дисфункции гормональной системы, аутоиммунных состояний, пороков развития матки в качестве этиологических факторов невынашивания, большинство исследователей считает, что в настоящее время в развитии синдрома потери плода одну из лидирующих позиций занимает высокая инфицированность населения различными микробными агентами (Макацария А.Д., 2002, Марченко Л И, 1997, Сидельникова В.М., 2002). При этом многие авторы отмечают, что в современных условиях происходит смена этиологически значимых микробных агентов при невынашивании беременности, ведущая роль среди них принадлежит хламидиям, вирусу простого герпеса, ЦМВ инфекции (Адаскевич В.П., 1997; Stanberry L.R., 1997).

К числу наиболее актуальных инфекций сегодня относится генитальная герпетическая вирусная инфекция, распространенность которой среди молодой части населения является достаточно высокой. Ухудшение экологической обстановки, рост стрессовых ситуаций, наркомания и алкоголизм, нерациональное назначение лекарственных препаратов приводят к увеличению частоты иммунодефицитных состояний, на фоне которых происходит активация и генерализация персистирующей герпетической инфекции (Орджоникидзе Н. В., 2001). Классической «моделью» физиологической иммуносупрессии является беременность. В связи с этим сочетание вирусной инфекции и беременности представляется особо неблагоприятным и сопровождается экзацербацией латентного инфекционного процесса, ростом перинатальной смергности (Анастасьева В.Г., 1999; Amstey M.S., 1976). Генитальный герпес приводит к развитию серьезных осложнений беременности: потере плода в результате самопроизвольных выкидышей, неразвивающейся беременности, формированию пороков развития плода, вызывает синдром задержки развития плода и его гипоксию. Тютюнник В.Л., 2001; Kulhanjian J A., 1992; Whitle

R> ,^ЛИОГЕКА

СПетеНзрг (Г Г"*!

О»

-» .....

Учитывая многообразие клинических проявлений, наличие атипичных, латентных форм течения генитального герпеса, установление роли генитальной герпетической инфекции в этиологии синдрома потери плода представляет определенные трудности. Лечение остается сложным и не всегда эффективным. Тактика лечения во многом определяется частотой и степенью тяжести обострений, состоянием функции иммунной системы, наличием психо-эмоциональных проблем у пациента (Anderson R., 1999; Klock S.C., 1997).

В сохранении беременности и профилактике материнской и перинатальной заболеваемости и смертности у больных с синдромом потери плода в анамнезе огромную роль играет период подготовки к беременности, точная диагностика основного причинного фактора невынашивания, проведение адекватной этиотропной противовирусной и патогенетически обоснованной иммуномодулирующей терапии при выявлении генитальной герпетической инфекции (Макацария А. Д., 2002; Rodger L. 1998).

Цель исследования:

Оптимизация диагностики и лечения пациенток с синдромом потери плода в анамнезе на основании изучения клинико-иммунологических особенностей течения генитальной герпесвирусной инфекции.

Задачи исследования:

1. Определить общую частоту выявления ДНК вирусов герпеса 1 и 2 типа в отделяемом из урогенитального тракта у женщин с синдромом потери плода в анамнезе.

2. Определить клинические формы течения генитального герпеса у пациенток с синдромом потери плода.

3. Провести анализ клеточных и гуморальных механизмов иммунитета у женщин с синдромом потери плода.

4. Обосновать показания для назначения внутривенной инфузии иммуноглобулина в комплексном лечении генитальной герпетической инфекции у женщин с синдромом потери плода и оценить его эффективность.

Научная новизна исследования:

возбудителей при данной патологии в современных условиях и определяет направления оптимизации диагностики этиологических факторов при синдроме потери плода.

Впервые уточнены патогенетические механизмы, лежащие в основе иммуносупрессии у женщин с синдромом потери плода и контаминацией ВПГ. Получены новые факты о содержании субклассов иммуноглобулинов G при различных клинических вариантах течения генитальной герпетической инфекции.

Разработаны показания для внутривенного назначения иммуноглобулина человеческого донорского, обоснована целесообразность его применения и высокая эффективность в комплексной терапии при рецидивирующих формах герпетической инфекции 2 типа.

Практическая значимость работы:

Разработаны алгоритмы диагностики и лечения при различных формах генитальной герпетической инфекции у женщин с синдромом потери плода, внедрение которых привело к снижению количества и тяжести рецидивов инфекции, рождению здорового потомства без признаков внутриутробного инфицирования в 84.21% случаев. Организован специализированный прием по лечению генитального герпеса в Центре планирования семьи и репродукции Клиники ЧГМА, разработаны практические рекомендации по стандартной подготовке к плановой беременности пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и генитальной герпетической инфекцией.

Положения, выносимые на защиту:

1. Среди актуальных генитальных инфекций при синдроме потери плода вирус простого герпеса в настоящее время занимает одно из лидирующих положений.

2. У женшин с синдромом потери плода превалирующими являются атипичные формы генитальной герпетической инфекции, проявляющиеся симптомами ганглионеврита, вульводинии и стойкими выделениями из половых путей, не поддающимися обычной терапии.

3. Герпес - индуцированная иммуносупрессия при синдроме потери плода проявляется превалированием процессов негативной активации лимфоцитов, усилением готовности лимфоцитов к апоптозу, снижением функции гуморального компартмента, нарушением элиминационных механизмов, включая численность лейкоцитов, активность комплемента, уровень иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа и субклассов ^ G.

4. Перспективным направлением оптимизации лечения синдрома потери плода является комплексная этиотропная и иммунотропная терапия, включающая инфузию иммуноглобулина человеческого донорского.

Внедрение в практику:

Теоретические и практические результаты исследования внедрены в клиническую практику областного Центра планирования семьи и репродукции Клиники ЧГМА и в преподавание раздела «Генитальная герпетическая инфекция» на кафедре акушерства и гинекологии № 1 при подготовке студентов, интернов, клинических ординаторов.

Апробация работы и публикации по материалам исследования:

Полученные результаты доложены и обсуждены на областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы практической медицины» в г. Челябинске (2002), на городской научно-практической конференции дерматовенерологов «Актуальные вопросы терапии инфекций передающихся половым путем», посвященной 75-летию здравоохранения г. Челябинска (2002), на областной научно-практической конференции «Новые технологии в здравоохранении» в г. Челябинске (2003), на V международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке» в Томске (2004), на VI форуме «Мать и дитя» в Москве (2004), на городской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения», посвященной 60-летию Челябинской государственной медицинской академии (2004).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура работы:

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, иллюстрирована 28 таблицами, 10 рисунками и 2 схемами.

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций.

Указатель литературы содержит 255 работ, в том числе 157 отечественных и 98 иностранных авторов.

Содержание работы

Материалы и методы

Всего в исследование включено 139 женщин, обратившихся в Центр планирования семьи и репродукции Клиники Государственного образовательного учреждения высшего

профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации». Все обследованные были разделены на две группы.

Основную группу составили 104 женщины, чей статус соответствовал критерию «синдром потери плода», включающего в себя один или более эпизодов потери беременности (выкидыш или неразвивающаяся беременность) на сроке 10 недель и более, мертворожденна, неонатальную смерть плода, либо три и более самопроизвольных абортов на сроке до 8 недель эмбрионального развития (Макацария А.Д., Долгушина Н.В., 2002). Все пациентки с синдромом потери плода были разделены на группы сравнения:

1. Пациентки с СПП в анамнезе и верифицированным ВПГ-1 из цервикального канала методом ПЦР - 13 человек;

2. Пациентки с СПП в анамнезе и верифицированным ВПГ-2 из цервикального канала методом ПЦР - 34 человека;

3. Пациентки с серологическим подтверждением и клиническими признаками герпетической инфекции - 57 человек, без выявления ДНК ВПГ в отделяемом из цервикального канала. Критерием включения в эту группу был один из признаков, выявленный во время последней прервавшейся беременности:

- наличие иммуноглобулинов первичного иммунного ответа;

- выявление генетического материала ВПГ- 1,2 из цервикального канала прямыми методами (ПЦР);

- жалобы на герпетические высыпания в области гениталий:

- установление на аутопсии поражения плода вирусного генеза.

Группу контроля составили 35 женщин, у которых:

- не выявлен генетический материал ВПГ-1,2 из цервикального канала;

- с отсутствием анамнестических данных, указывающих на специфические герпетические высыпания на половых органах и экстрагенитальные герпетические поражения;

- с отсутствием привычного невынашивания беременности и рождения детей с признаками внутриутробного инфицирования и пороками развития.

Обследование женщин с СПП проводилось по единой, предложенной нами системе, алгоритм которой представлен на схеме 1.

Схема 1

Алгоритм обследования и лечения женщин с синдромом потери плода, ассоциированным с генитальной герпетической инфекцией

Методы исследования:

1. Клинико-анамнестический метод.

2. Специальные (гинекологические) методы исследования стандартное бимануальное обследование, оценка функционального состояния репродуктивной системы по тестам функциональной диагностики, определение уровня гормонов и обязательное микробиологическое исследование на наличие генитальной инфекции.

3. Морфологическое исследование материала из полости матки: определяли состояние эндометрия для выявления хронического эндометрита и нарушений менструального цикла. С этой целью всем больным проводилась аспирационная биопсия эндометрия с помощью канюли шприца Брауна с последующим морфологическим изучением эндометрия. АБЭ выполнялась на 16-18 дни менструального цикла.

4. Обследование на инфекции, передающиеся половым путем, методом полимеразной цепной реакции с помощью реагентов ПОЛИМИК-Хл (г. Москва), забор материала проводился в лютеиновую фазу менструального цикла.

5. Инструментальные методы: УЗИ органов брюшной полости, метросальпингография, кимопертубация, по показаниям проводились лечебно-диагностические гистероскопия и лапароскопия

6. Серологические методы исследования для определения титра специфических иммуноглобулинов классов G и М с помощью иммуноферментных тест-систем IMMULITE.

7. Иммунологические методы исследования: определяли общее число лейкоцитов периферической крови и лейкоцитарную формулу, популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови, общую активность комплемента в сыворотке, содержание ЦИК в сыворотке, уровень иммуноглобулинов А, М, G. Проводилось количественное определение субклассов с помощью набора «Подклассы IgG — ИФА - БЕСТ» (г. Новосибирск).

8 Статистическая обработка полученных результатов проводилась стандартными методами вариационной статистики для показателей, имеющих нормальное распределение, с вычислением среднего арифметического и его стандартной ошибки (Гланц С, 1999). Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента (t). Различия считали значимыми при р<0 05. Обработку результатов, распределение которых отличалось от нормального, проводили непараметрическими методами (критерий хи квадрат). Обработка полученных результатов проводилась при помощи программы Statistica 6 0 (StatSoft, Inc. (2001).

Результаты и обсуждение

Пациентки с СПП, ассоциированным с ГГИ, находились в возрасте от 18 до 41 года, средний возраст основной группы составил 26,96+0,46 лет. Средний возраст пациенток контрольной группы - 25,34+2,7.

Для 36 (34.62%) пациенток это был первый эпизод потери плода, для 35 (33,65%) -второй и для 33(31,73%) - третий и более. У 71 женщины (68.27%) это было первичное невынашивание беременности и у 33 (31,73%) - вторичное. Средний возраст наступления первой беременности у пациенток основной группы составлял 22,26+0,34 года.

При анализе сроков репродуктивных потерь (рис.2) выявлено, что большинство выкидышей у пациенток с СПП, коморбидным ГГ, произошло в 1 триместре беременности. На сроке до 10 недель беременность прервалась в 105 из 224 случаев (46,88%). При этом обращает на себя внимание, что у пациенток второй группы с выявленным ВПГ-2 из цервикального канала имеется большее количество мертворождений и неонатальных потерь в сравнении с группой 1 с верифицированным ВПГ-1 и группой 3 без контаминации ВПГ в цервикальном канале, что говорит о большей вирулентности ВПГ-2.

Рисунок 2

Анализ сроков репродуктивных потерь

ДаЮкщ 1Е-1&кед 16-28 няа К-Збмк Мартворюш Нвоняг пстрн

По социальному положению преобладали служащие (65,38%). Большинство пациенток основной группы имели одно или два высших образования (60,58%) и совмещали работу с учебой. Наши данные в этом отношении совпадают с литературными сведениями, согласно которым привычное невынашивание чаше наблюдается у женщин интеллектуального труда (Сидельникова В М., 1986; К1еЪапоГГ М.А., 1991)

Среди пациенток основной группы жительниц города Челябинска было 63 (60,58%), из области и других регионов - 41 человек (39,42%).

Полученные в ходе проведенного исследования данные показали, что 79,81% пациенток подвергались воздействию одного или более стрессорных факторов в период беременности, завершившейся потерей плода. Наиболее распространенными факторами риска были: работа с персональным компьютером более 4 часов в день (25,96%), неудовлетворительные жилищные условия (23,08%), незарегистрированный брак (21,15%).

СПП предшествовал один или несколько медицинских абортов у 22 пациенток (21,15%), первичное бесплодие - у 7 женщин (6,73%).

При изучении анамнеза у пациенток выявлен высокий инфекционный индекс: частые ОРВИ, грипп, тонзиллит, детские инфекции наблюдались у 78 больных (75,00%). Экстрагенитальные заболевания в период обследования имели 83,65% женщин основной группы, при этом преобладали частые простудные заболевания (34,62%), заболевания желудочно-кишечного тракта (13,46%), эндокринной (11,54%) и мочевыделительной систем (10,58%).

При изучении гинекологического анамнеза установлено, что 96,15% пациенток имеют хронические воспалительные заболевания матки и придатков; гормональные нарушения в виде гипофункции яичников 32,69%, гиперандрогении 21.15%, гиперпролактинемии 3.85%. Вторичное бесплодие выявлено у 18,27%. Среди аномалий развития матки (13,46%) встречались: однорогая матка - 1, седловидная матка - 5, двурогая матка - 7, полная перегородка в полости матки - у 1 пациентки. Эрозия шейки матки выявлена у 12,5% женщин основной группы; мастопатия в 9,62% случаев; антифосфолипидный синдром у 8,65%; половой инфантилизм у 7,74%; гистосовместимость с мужем по HLA системе 6,73%; полип цервикального канала и/или полости матки 6,73%, гиперплазия эндометрия 3,85%; истмико-цервикальная недостаточность 2,88%; эндометриоз 1,92%.

Оперативные вмешательства на органах брюшной полости выполнялись ранее у 30 (28,85%) женщин, в том числе операции на придатках матки (резекция яичников, тубэктомия по поводу трубной беременности, аднексэктомия при гнойных воспалительных заболеваниях придатков матки, кистэктомия) - у 14 (13,46%) больных, аппендэктомия — у 10 (9,62%), кесарево сечение - у 6 пациенток (5,77%).

Анализ морфологического строения эндометрия (рис.3) показал, что наиболее часто, в 50,96%, нами выявлялся хронически неактивный эндометрит. У этих больных превалировала рассеянная инфильтрация стромы лимфоцитами, плазматическими клетками, гистиоцитами, выявлялись фиброзные элементы стромы. Затем по частоте выявления следовал слабоактивный эндометрит (38,46%), в единичных случаях во всех трех подгруппах выявлялись умеренный и высокоактивный эндометриты (6,73%).

Рисунок 3

Наличие и степень активности воспалительного процесса в полости матки у женщин основной группы по результатам аспирационной биопсии эндометрия

¿53

В1 группа ■ 2 группа □ 3 группа

Воспалмм на

Нмкпвиый оыотрит

Уиармщмггммй

•ндсммриг

Учитывая доминирующую роль инфекций, передающихся половым путем в развитии синдрома потери плода, нами было проведено исследование отделяемого из цервикального канала методом ПЦР у всех пациенток основной группы. В результате обследования прямыми методами различные сексуально-трансмиссивные инфекции выявлены у 89 женщин (85,58%). Наиболее распространенными оказались Chlamydia trachomatis - 34,62%, Herpes simplex 2 - 32,69%, Ureaplasma urealiticum - 25,00%, Micoplasma hominis - 20,19%, CMV - 18,27%, Herpes simplex 1 - 12,5%.

Отдельного обсуждения заслуживает анализ характера и частоты ассоциаций ВПГ 1 и ВПГ 2 с другими возбудителями инфекций, передающихся половым путем. Herpes simplex 2 в виде монокультуры нами выявлен в 10,58% случаев, a Herpes simplex 1 в 3,85%. Наиболее часто встречались ассоциации Chlamydia trachomatis и Herpes simplex 1,2 - в 19 случаях (18,27%), Ureaplasma urealiticum и Herpes simplex 1,2 - в 13 случаях (12,50%), CMV и Herpes simplex 1.2 - в 9 случаях (8,65%). Сочетание трех и более микроорганизмов с Herpes simplex 1,2 установлено у 6 пациенток (5,77%). Выявленная высокая частота микст-инфекций, ассоциированных с генитальным герпесом, отражает высокий риск активации латентных вирусов у пациенток при физиологической иммуносупрессии, характерной для беременности.

Антиген ВПГ при морфологически верифицированном хроническом эндометрите был обнаружен из цервикального канала у 45,19% и, что особо важно, персистенция вируса герпеса в виде монокультуры в 14,43% случаев коррелировала с гистологически подтвержденным воспалительным процессом эндометрия, что позволяет предположить герпетическую этиологию хронического воспаления в полости матки.

При проведении серологического исследования наличие специфических иммуноглобулинов первичного иммунного ответа было выявлено у 15 пациенток (14,42%),

что является критерием диагностики первичного инфицирования, либо активации латентного процесса и говорит о необходимости активной лечебной тактики. У 98 женщин основной группы обследования титр иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа был резкоположительным - 1/800 (94,23%). В группе сравнения половина (51,43%) условно здоровых женщин имели титр специфических ^О 1/200, а 14,29% - титр 1/800, что подтверждает высокую инфицированность детородной популяции населения в целом и является основанием для внедрения в практику прямых методов диагностики ВПГ-инфекции, а также говорит о достоверном увеличении титров иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа у женщин, перенесших потерю плода по сравнению со здоровыми женщинами.

С целью выявления особенностей клинических проявлений генитального герпеса при СПП было проведено анкетирование обследованных женщин. От 26,47% до 47,37% женщин основной группы жалоб не предъявляли, тогда как в группе контроля таких женщин было 77,14%. Наиболее характерными жалобами у пациенток с контаминацией ВПГ 1 были: вульводиния - 53,85%, боли внизу живота - 30,76%, стойкие выделения из половых путей, не поддающиеся коррекции - 30,76%, а также общая слабость, утомляемость, раздражительность, нарушение сна - 23.08%. Для пациенток группы с контаминацией ВПГ 2 в цервикальном канале наиболее частыми были жалобы на: стойкие выделения из половых путей, не поддающиеся терапии - 55,88%, диспареунию, иррадиацию болей в промежность и прямую кишку - 41,18%, что обусловлено персистенцией вируса в сакральных ганглиях и, как следствие, проявлениями в виде тазового ганглионеврита, 35.29% женщин предъявляли жалобы на изнурительный зуд, жжение, отечность половых органов, дискомфорт во влагалище. В 56,73% случаев клинические проявления герпетической инфекции совпадали по времени с менструацией. В целом, более тяжелое клиническое течение было характерным ддя пациенток с контаминацией ВПГ 2.

Типичная рецидивирующая форма ГГ с характерными пузырьковыми или эрозивными высыпаниями в области половых органов, промежности, ягодиц, бедер выявлена у 20,19% пациенток, при этом легкое течение с рецидивами до 3-4 раз в год - в 12,5% случаев, тяжелая форма с обострениями более 4-5 раз в год в 7,69% случаев. Для 90,47% женщин с типичной рецидивирующей формой ГГ было характерно наличие симптомов-предвестников: зуда, отечности, жжения, чувства «ползанья мурашек» в месте последующего воспаления.

Таким образом, типичная форма генитального герпеса выявлена у 20,19% женщин с синдромом потери плода, атипичная - у 41,35% женщин, бессимптомное вирусоносительство у 38,46% пациенток, что несколько отличается от приводимых в

литературе данных (Марченко Л.А., 1997; Сидельникова В.М., 2002) меньшей частотой бессимптомных форм и большей частотой выявления атипичных форм.

Анализ неонатальных исходов показал, что у 26,76% женщин с контаминацией ВПГ 2 типа беременность прервалась на сроках от 16 до 36 недель, с 10 до 16 недель беременности - у 25,35%, до 10 недель - в 40,84%. При генитальном герпесе, ассоциированным с ВПГ-1, прерывание беременности установлено на более ранних сроках (до 10 недель) в 57,69%.

Клинический исход герпетической инфекции в значительной мере определяется иммунным статусом человека.

У пациенток с СПП в анамнезе и контаминацией ВПГ в сравнении с условно здоровыми женщинами выявлено достоверное повышение общего числа лимфоцитов на фоне снижения численности лейкоцитов в циркуляции (рис.4). Рост числа лимфоцитов происходил за счет достоверного повышения относительного и абсолютного содержания цитотоксической субпопуляции и тенденции к росту количества клеток хелперной субпопуляции Т-лимфоцитов. В результате за счет преимущественного роста цитотоксической популяции Т-клеток произошло снижение соотношения CD4/CD8 лимфоцитов, что отражает адекватную реакцию иммунной системы на внутриклеточную вирусную инфекцию, способствующую киллингу инфицированных клеток-мишеней эффекторами клеточного звена иммунитета, прерывающими цикл репликации вируса.

Соотношение числа CD95 клеток к CD25 в основной группе в 4 раза превышало это соотношение в группе условно здоровых женщин, что говорит об усилении готовности лимфоцитов к программированной клеточной смерти, превалировании процессов негативной активации иммуноцитов.

При оценке гуморального звена иммунитета отмечено снижение процентного содержания CD22 клеток и уровня IgG, тогда как ^ первичного иммунного ответа достоверно повышены, особенно у групп пациенток с контаминацией ВПГ 1 и ВПГ 2, подтвержденной прямыми методами верификации ДНК вируса в генитальном тракте, в сравнении с группой контроля. Выявленное повышение количества ЦИК в кровотоке косвенно свидетельствует о росте уровня антигенемии и вероятном нарушении процессов элиминации. Падение обшей активности комплемента может быть связано с повышенным потреблением белков системы образующимися иммунными комплексами, либо дефектом их синтеза макрофагами и гепатоцитами в условиях сниженного клиренса ЦИК.

Рисунок 4

Популяционный и субпопуляционный спектр лимфоцитов пациенток основной группы и больных с контаминацией ВПГ 1.2

Рис>нок 5

Содержание иммуноглобулинов сыворотки крови пациенток основной группы и больных с

контаминацией ВПГ 1,2

У пациенток основной группы установлено выраженное снижение уровней субклассов ^01, ^02, обладающих антимикробным действием, и тенденция к снижению ^03, достигающая степени статистической достоверности только у больных с ГГ. подтвержденным ПЦР методом, в сопоставлении с группой доноров (рис.5). Субклассы ^01. ^02> ^03 имеют ключевое значение в элиминации внеклеточно расположенных

патогенов, их дефицит может приводить к снижению афферентной и эффекторной стадии противовирусного иммунитета при генитальном герпесе.

Особый интерес представляет сравнение иммунного статуса пациенток, инфицированных различными типами вируса простого герпеса. Достоверных различий в популяционном и субпопуляционном спектре лимфоцитов у пациенток с верифицированной ВПГ 1 и 2 генитальной инфекцией не установлено (рис.6). Со стороны показателей гуморального иммунитета у женщин, инфицированных 2 типом ВПГ, установлено более низкое содержание субклассов - раза, чем

при контаминации ВПГ 1, что говорит о более выраженном иммуносупрессивном воздействии ВПГ 2 в отношении субклассов (рис.7).

Рисунок 6

Популяционный и субпопуляционный спектр лимфоцитов пациенток с СПП и верифицированным ВПГ 1.2

Рисунок 7

Содержание субклассов ^О у пациенток с СПП и верифицированным ВПГ 1,2

У IgM-позитивной группы пациенток выявлено более низкое содержание относительного и абсолютного числа Т-хелперов и достоверное увеличение численности 0Э22 популяции в сопоставлении с группой 1§М- негативных женщин,

При проведении анализа показателей иммунного гомеостаза женщин с тяжелой формой ГГ (при рецидивах более 4-5 раз в год) в сопоставлении с контрольной группой, установлено достоверное повышение в крови численности цитотоксических клеток, что лежит в основе снижения соотношения 004/008. У них обнаружено достоверное повышение содержания 0Э95 лимфоцитов, отражающее готовность к апоптозу и процессы негативной активации иммуноцитов, что подтверждает значимость данного механизма в уходе вируса от контроля иммунной системы, результатом чего могут быть частые рецидивы ГГ.

Анализ состояния гуморального звена иммунитета пациенток с тяжелой формой ГГ в сопоставлении с контрольной группой (рис.8) показал значительное снижение уровней субклассов раза, что явилось патогенетическим

обоснованием для инфузии иммуноглобулина человеческого донорского в лечении данной группы пациенток.

Рисунок 8

Содержание иммуноглобулинов сыворотки крови у пациенток с тяжелой формой ГГ при рецидивах более 4-5 раз в год

В целом, на основании выявления у пациенток персистирующего характера герпетической инфекции следует оценить состояние их иммунитета как недостаточно эффективное для эрадикации возбудителя, способствующее лишь ограничению репликации вируса и переводу острой инфекции в латентную или малосимптомную форму,

сопровождающуюся риском активации патогена при физиологической иммуносупрессии, обусловленной беременностью, и, как следствие, риском формирования синдрома потери плода. Выявленные изменения приведены на схеме 2 и явились основанием для использования иммуномодуляторов в комплексном лечении СПП, ассоциированного с ГГИ.

Схема 2

Выявленные иммунные нарушения при генитальной герпетической инфекции у женщин с

синдромом потери плода

* - степень статистической достоверности

Основными принципами лечения и подготовки к беременности женщин с СПП, коморбидным ГГ, которым мы следовали, являются:

1. Индивидуальный подбор схемы лечения, определяемый клинической формой инфекция, фазой заболевания, иммунологическим состоянием организма;

2. Комплексность;

3 Этиотропность;

4 Патогенетическая обоснованность;

5. Учет сопутствующих заболеваний и предшествующего лечения.

Основными задачами противогерпетической терапии при подготовке к вынашиванию беременности были.

1. Подавление репродукции ВПГ в период обострения;

2. Ослабление клинических проявлений инфекции,

3. Предупреждение рецидивов;

4 Формирование адекватного иммунного ответа,

5. Профилактика передачи инфекции половому партнеру и новорожденному

Базисное лечение включало 3 этапа

1 этап - этиотропная терапия в период рецидива с использованием аналогов нуклеозидов (ацикловир, виролекс, фамцикловир);

II этап - терапия в стадии ремиссии с учетом иммунного, бактериального, гормонального статуса пациенток. Применялись иммуномодуляторы, антибактериальные препараты, эубиотики, местное лечение, системная энзимотерапия, гормональная коррекция

III этап - включал рассасывающую, общеукрепляющую, десенсибилизирующую терапию, физиотерапевтическое и психотерапевтическое лечение

Мы проводили трехэтапное лечение 104 пациенток основной группы после соответствующего обследования с учетом фазы рецидива и ремиссии ГГ, все пациентки получали базисную терапию.

Данные литературы и собственный опыт работы позвотити применить в качестве патогенетически обоснованного лечения в комплексной терапии СПП с контаминацией ВПГ у 37 пациенток инфузию иммуноглобулина человеческого донорского для создания эффективной концентрации ^0 в организме. В зависимости от показаний к инфузии иммуноглобулина человеческого донорского была сформирована группа из 37 женщин, из них 21 больная получала лечение в период подготовки к беременности, 16 пациенток - в I триместре наступившей беременности на сроке 7-12 недель.

Показаниями для иммуноглобулинотерапии пациенток с СПП были

1. Тяжелая форма генитального герпеса (обострения более 4-5 раз в год):

2 Наличие специфических ^ М у пациентки;

3 Выявление ВПГ 2 из цервикального канала,

4 Атипичная форма ГГ с неэффективностью обычной терапии;

5 Снижение субклассов ^01, ^02 менее 1,0;

6 Сочетание генитального герпеса и аитифосфолигидного синдрома

Оценивая эффективность проводимого комплексного лечения, учитывали следующие критерии: увеличение периода ремиссии, уменьшение длительности рецидивов, общего количества рецидивов, выраженности продромальных явлений, клинических жалоб, иммунологическое состояние организма. Основным клиническим эффектом проведенной терапии считалась доношенная беременность, отсутствие рецидивов ГГ за время вынашивания и рождение здорового ребенка без признаков внутриутробного инфицирования.

При оценке клинической эффективности терапии в комплексе с иммуноглобулином человеческим донорским, мы отметили достоверное снижение общего количества рецидивов ГГ длительностью менее 5 дней, отсутствие рецидивов ГГ длительностью более 5 дней, снижение количества продромальных явлений, субфебрилитета, вульводинии, диспареунии, отсутствие проявлений нейропатии у пациенток, получавших инфузию иммуноглобулина в сравнении с группой, получившей только базисную терапию.

По окончании курса терапии с использованием иммуноглобулина человеческого донорского нами отмечена тенденция к повышению числа CD-25 лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к IL-2 при активации клеток, а также к снижению количества CD-95 лимфоцитов, демонстрирующих высокую готовность к апоптозу. Достоверные различия выявлены в содержании IgG в группе, получавшей инфузию иммуноглобулина: наблюдается повышение показателей иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа.

Из всех женщин, получивших инфузию иммуноглобулина человеческого донорского в дополнение к базисной терапии, беременность закончилась своевременными родами в 43,24% случаев, преждевременными родами у 2,7%, самопроизвольными выкидышами у 5.41%, продолжают вынашивать беременность 13,51%, планируют беременность 40,54%. На обострение ГГ во время беременности пациентки не указывали, ДНК ВПГ в цервикальном канале не выявлялась. Из 19 пациенток, завершивших беременность, родились здоровые дети без признаков внутриутробного инфицирования у 16. что составило 84,21%.

Рисунок 9

Исходы беременностей после проведения базисной терапии

в Своевременные роды

■ Преждевременные роды

□ Самопроизвольные выкидыши

□ Вынашивают беременность

■ Планируют беременность

Рисунок 10

Исходы беременностей после проведения базисной терапии и инфузии иммуноглобулина

человеческого донорского

О Своевременные роды

■ Преждевременные роды

□ Самопроизвольные выкидыши

□ вынашивают беременность

■ Планируют беременность

Таким образом, в результате проведенных исследований установлена высокая распространенность генитальной герпетической инфекции у женщин с синдромом потери плода в виде микст- или моноинфекций, требующая точной диагностики и эффективных методов реабилитации, обязательным элементом которой является адекватная коррекция иммунных нарушений.

ВЫВОДЫ

1. Общая частота выявления ДНК вирусов простого герпеса в отделяемом из урогенитального тракта у женщин с синдромом потери плода в анамнезе составляет 45,19%, из них ВПГ-2 выявлен в 32,69% , а ВПГ-1 - 12,5% случаев. Генитальная герпетическая моноинфекция установлена в 14,43% случаев. Превалируют ассоциации герпетических вирусов с другими сексуально-трансмиссивными микроорганизмами.

2. Клинические варианты течения генитальной герпетической инфекции у женщин с синдромом потери плода представлены: типичной формой генитального герпеса в 20,19%. атипичным течением в 41,35%, бессимптомным вирусоносительством в 38,46% случаев

3. При синдроме потери плода, ассоциированным с генитальным герпесом, происходит рост числа лимфоцитов в циркуляции, рост численности CD3,CD4,CD8 клеток, снижение соотношения CD4/CD8 клеток. Установлено превалирование числа лимфоцитов с маркерами негативной активации клеток (CD95) над численностью лимфоцитов с маркерами позитивной активации (CD95).

4. У женщин с синдромом потери плода, ассоциированным с генитальным герпесом, выявлены изменения в гуморальном звене иммуносупрессивного характера: снижено число В-клеток в циркуляции, общий уровень иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа и количество его отдельных субклассов

5 При синдроме потери плода, коморбидном генитальному герпесу, установлено нарушение процессов элиминации циркулирующих иммунных комплексов в виде роста их уровня и снижения общей активности комплемента.

6. Снижение в кровотоке общего уровня иммуноглобулина О и его субклассов 01 и 02. участвующих в контроле внеклеточно расположенного вируса, характерное для контаминации ВПГ-2 и тяжелых форм генитального герпеса с числом рецидивов более 4-5 раз в год, является патогенетическим обоснованием для применения инфузии иммуноглобулина человеческого донорского.

7. Система восстановительного лечения вне беременности женщин с синдромом потери плода в анамнезе и контаминацией ВПГ, включающая проведение комплексной терапии с использованием внутривенной инфузии иммуноглобулина человеческого донорского, приводит к снижению количества и тяжести рецидивов генитального герпеса на 53,82%. рождению здорового потомства без признаков внутриутробного инфицирования в 84.21% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Система ведения пациенток с синдромом потери плода в анамнезе должна включать два основных этапа: I - клинико-лабораторное обследование; II -восстановительное лечение. Необходимо включение в систему обследования женшин, перенесших потерю плода, диагностических мероприятий, направленных на выявление герпетической инфекции:

- для выявления ДНК ВПГ 1,2 из урогенитального тракта оптимальным методом диагностики является ПЦР;

- целесообразно определение титра антивирусных антител к ВПГ 1,2 из классов иммуноглобулинов О и М, с этой целью может быть использовано серологическое исследование методом ИФА;

- для выбора метода терапии необходимо иммунологическое обследование пациентки, оптимально - с определением субклассов иммуноглобулинов 01, 02, 03.

2. При лечении генитальной герпетической инфекции, выявленной у пациенток с синдромом потери плода, необходимо учитывать нарушения системного иммунитета, тип вируса, клиническую форму заболевания, стойкую тенденцию к рецидивированию генитального герпеса. Реабилитацию супружеских пар следует осуществлять вне беременности, продолжать в фертильном менструальном цикле и в ранние сроки наступившей беременности.

3. Для снижения риска развития перинатальной патологии герпетического генеза у женщин с синдромом потери плода в анамнезе, коморбидным генитальному герпесу, учитывая выявленную депрессию клеточного и гуморального звеньев иммунитета, необходимо наряду с противовирусной терапией проводить инфузию иммуноглобулина человеческого донорского. Данный препарат следует назначать по 25 мл внутривенно капельно №3 через день за 1 месяц до планируемого фертильного менструального цикла, а также в первом триместре наступившей беременности и далее по показаниям.

Список работ, опубликованных по теме диссертации"

1. Романенко О.А. Генитальный герпес в генезе невынашивания беременности / О.А. Романснко // Инфекционно-воспалительные заболевания в акушерско-гинекологической практике: сб. науч -практ. работ. - Челябинск. 2003. - С.132-136.

2. Романенко О.А. Некоторые иммунологические особенности женщин с синдромом потери плода и генитальным герпесом / О.А. Романенко // Современные технологии и проблемы поликлинической помощи. - Челябинск, 2003. - Вып.7. - С.86-87.

3. Романенко О.А. ВПГ-1,2 типа у женщин с синдромом потери плода / О А. Романенко // Современные технологии и проблемы поликлинической помощи. - Челябинск, 2003. -Вып.7. -С.87-89.

4. Романенко О.А. Особенности иммунного гомеостаза женщин с синдромом потери плода, коморбидным генитальному герпесу / ОА. Романенко, С.Н. Теплова, Б.И. Медведев // Актуальные проблемы практической медицины: материалы науч.-практ. конф. - Челябинск, 2003.-С.199-201.

5. Романенко О.А. Оценка уровня сывороточных иммуноглобулинов у пациенток с невынашиванием беременности и генитальным герпесом / О.А. Романенко // Науки о человеке: сб. статей молодых ученых / под ред. Л.М. Огородовой, Л.В. Капилевича. - Томск: СибГМУ, 2004. - С. 328-129.

6 Романенко О.А. Клинические особенности и оценка уровня сывороточных иммуноглобулинов у женщин с синдромом потери плода, коморбидным генитатьному герпесу / О.А. Романенко, Б.И. Медведев, С.Н. Теплова // Мать и дитя: материалы VI Форума. - М : Медицина, 2004. - C.I86-187.

7. Медведев Б.И. Особенности клинического течения генитального герпеса у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе / Б.И. Медведев, С.Н. Теплова, О.А. Романенко // Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения: материалы науч -практ конф. - Челябинск. 2004. - С. 81-82.

На правах рукописи

РОМАНЕНКО

Оксана Александровна

СИНДРОМ ПОТЕРИ ПЛОДА, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ГЕНИТАЛЬНОЙ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИЕЙ 14.00.01 -акушерство и гинекология 14.00.36 — аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2004

Лицензия Л.Р. № 071769 Тираж 100 Заказ № 1220 Отпечатано на ризографе Адрес: 454047, г. Челябинск, ул. 2-я Павелецкая, 26

»21250

Оглавление диссертации Романенко, Оксана Александровна :: 2004 :: Челябинск

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ГЕНИТАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС И СИНДРОМ ПОТЕРИ ПЛОДА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Распространенность генитальной герпетической инфекции, эпидемиология ВПГ-1,2.

1.2 Характеристика ВПГ-1 и ВПГ-2, патогенез генитальной герпетической инфекции.

1.3 Клинические проявления генитального герпеса.

1.4 Влияние генитальной герпетической инфекции на течение и исход беременности.

1.5 Иммунологические аспекты генитального герпеса при синдроме потери плода.

1.6 Диагностика генитальной герпетической инфекции.

1.7 Современные направления терапии генитального герпеса.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Дизайн исследования.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Клинические методы.

2.2.2 Инструментальные методы.

2.2.3 Морфологическое исследование.

2.2.4 Микробиологические методы исследования.

2.2.5 Серологические методы исследования.

2.2.6 Иммунологические методы исследования.

2.3 Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА

У ПАЦИЕНТОК С СИНДРОМОМ ПОТЕРИ ПЛОДА.

3.1 Общая характеристика обследуемого контингента.

3.2 Характеристика хронического воспалительного процесса эндометрия при синдроме потери плода.

3.3 Результаты серологического обследования.

3.4 Клинические проявления генитальной герпетической инфекции у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе.

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ИММУННОГО СТАТУСА ЖЕНЩИН

ОБСЛЕДУЕМЫХ ГРУПП.

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ПОТЕРИ ПЛОДА, АССОЦИИРОВАННОГО С ГЕНИТАЛЬНОЙ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ

ИНФЕКЦИЕЙ.

5 Л Базисная терапия.

5.2 Комплексное лечение с применением иммуноглобулина человеческого донорского.

5.3 Оценка клинико-иммунологической эффективности проведенного лечения.

5.4 Планирование и подготовка к беременности.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Романенко, Оксана Александровна, автореферат

Актуальность проблемы.

Невынашивание беременности, частота которого остается довольно высокой и колеблется от 10 до 25% к общему числу беременностей, является одной из актуальных медико-социальных проблем. Известно, что потеря плода различного генеза не только сама по себе является тяжелой акушерской патологией, но и способна послужить инициатором развития вторичного бесплодия (Сидельникова В.М., 2002; Узлова Т.В., 2000; Christiansen О.В., 1996), ведет к снижению социальной активности населения, повышает число разводов, способствует выработке комплекса психологической неполноценности, ухудшает демографическую ситуацию в обществе (Бахарева Ю.Ю., 2004; Кулаков В.И., 1994; Пеперрелл Р.Дж,, 1986; Пшеничникова Т.Я., 1991; Узлова Т.В., 2000).

Признавая несомненную значимость дисфункции гормональной системы, аутоиммунных состояний, пороков развития матки в качестве этиологических факторов невынашивания, большинство исследователей считает, что в настоящее время в развитии синдрома потери плода одну из лидирующих позиций занимает высокая инфицированность населения различными микробными агентами (Макацария А.Д., 2002; Марченко Л.И., 1997; Сидельникова В.М., 2002). При этом многие авторы отмечают, что в современных условиях происходит смена этиологически значимых микробных агентов при невынашивании беременности, ведущая роль среди них принадлежит хламидиям, вирусу простого герпеса, ЦМВ инфекции (Адаскевич В.П., 1997; Stanberry L.R., 1997).

К числу наиболее актуальных инфекций сегодня относится генитальная герпетическая вирусная инфекция, распространенность которой среди молодой части населения является достаточно высокой. Ухудшение экологической обстановки, рост стрессовых ситуаций, наркомания и алкоголизм, нерациональное назначение лекарственных препаратов приводят к увеличению частоты нммунодефицитных состояний, на фоне которых происходит активация и генерализация персистирующей герпетической инфекции (Орджоникидзе Н. В., 2001). Классической «моделью» физиологической иммуносупрессии является беременность. В связи с этим сочетание вирусной инфекции и беременности представляется особо неблагоприятным и сопровождается экзацербацией латентного инфекционного процесса, ростом перинатальной смертности (Анастасьева В.Г., 1999; Amstey M.S., 1976). Генитальный герпес приводит к развитию серьезных осложнений беременности: потере плода в результате самопроизвольных выкидышей, неразвивающейся беременности, формированию пороков развития плода, вызывает СЗРП и его гипоксию, преждевременные роды (Орджоникидзе Н.В., 2001; Тютюнник В.Л., 2001; Kulhanjian J.A., 1992; Whitley R., 1991).

Учитывая многообразие клинических проявлений, наличие атипичных, латентных форм течения генитального герпеса, установление роли ГГИ в этиологии синдрома потери плода представляет определенные трудности. Лечение остается сложным и не всегда эффективным. Тактика лечения во многом определяется частотой и степенью тяжести обострений, состоянием функции иммунной системы, наличием психо-эмоциональных проблем у пациента (Anderson R., 1999; Klock S.C., 1997).

Цель исследования:

Задачи исследовании:

2. Определить клинические формы течения генитального герпеса у пациенток с синдромом потери плода.

3. Провести анализ клеточных и гуморальных механизмов иммунитета у женщин с синдромом потери плода.

4. Обосновать показания для назначения инфузии иммуноглобулина в комплексном лечении генитальной герпетической инфекции у женщин с синдромом потери плода и оценить его эффективность.

Научная новнзна исследования.

Изучена частота выявления генитальной герпетической инфекции 1 и 2 типа у женщин при синдроме потери плода, достигающая 45,19%, премущественно в виде ассоциации с другими сексуально-трансмиссивными патологическими микроорганизмами. Генитальная герпетическая моноинфекция встречается в 14,43%, что реально подтверждает наличие смены микробных возбудителей при данной патологии в современных условиях и определяет направления оптимизации диагностики этиологических факторов при синдроме потери плода.

Впервые уточнены патогенетические механизмы, лежащие в основе иммуносупрессии у женщин с синдромом потери плода и контаминацией ВПГ.

Получены новые факты о содержании субклассов иммуноглобулинов G при различных клинических вариантах течения инфекции.

Разработаны показания для назначения иммуноглобулина человеческого донорского, обоснована целесообразность его применения и высокая эффективность в комплексной терапии при рецидивирующих формах герпетической инфекции 2 типа.

Практическая значимость работы.

Разработаны алгоритмы диагностики и лечения при различных формах генитальной герпетической инфекции у женщин с синдромом потери плода, внедрение которых привело к снижению количества и тяжести рецидивов инфекции, рождению здорового потомства без признаков внутриутробного инфицирования в 84,21% случаев. Организован специализированный прием по лечению гениталыюго герпеса в Центре планирования семьи и репродукции Клиники ЧГМА, разработаны практические рекомендации по стандартной подготовке к плановой беременности пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и генитальной герпетической инфекцией.

Положения, выносимые на защиту:

2. У женщин с синдромом потери плода превалирующими являются атипичные формы генитальной герпетической инфекции, проявляющиеся симптомами ганглионеврита, вульводинии и стойкими выделениями из половых путей, не поддающимися обычной терапии.

3. Герпес - индуцированная иммуносупрессия при синдроме потери плода проявляется превалированием процессов негативной активации лимфоцитов над позитивной, усилением готовности лимфоцитов к апоптозу, снижением функции гуморального компартмента, нарушением элиминационпых механизмов, включая численность лейкоцитов, активность комплемента, уровень иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа и субклассов иммуноглобулинов G.

4. Перспективным направлением оптимизации лечения синдрома потери плода является комплексная этиотрогшая и иммунотропная терапия, включающая инфузию иммуноглобулина человеческого донорского.

Внедрение в практику.

Апробация работы и публикации по материалам исследования.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем н структура работы.

Указатель литературы содержит 255 работ, в том числе 157 отечественных и 98 иностранных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Синдром потери плода, ассоциированный с генитальной герпетической инфекцией"

ВЫВОДЫ

1. Общая частота выявления ДНК вирусов простого герпеса в отделяемом из урогенитального тракта у женщин с синдромом потери плода в анамнезе составляет 45,19%., из них ВПГ-2 выявлен в 32,69% , а ВПГ-1 -12,5% случаев. Генитальная герпетическая моноинфекция установлена в 14,43% случаев. Превалируют ассоциации герпетических вирусов с другими сексуально-трансмиссивными микроорганизмами.

2. Клинические варианты течения генитальной герпетической инфекции у женщин с синдромом потери плода представлены: типичной формой генитального герпеса в 20,19%, атипичным течением в 41,35%, бессимптомным вирусоносительством в 38,46% случаев.

3. При синдроме потери плода, ассоциированном с генитальным герпесом, происходит рост числа лимфоцитов в циркуляции, численности CD3,CD4,CD8 клеток, снижение соотношения CD4/CD8 клеток. Установлено превалирование числа лимфоцитов с маркерами негативной активации клеток (CD95) над численностью лимфоцитов с маркерами позитивной активации (CD95).

5. При синдроме потери плода, коморбидном генитальному герпесу, установлено нарушение процессов элиминации циркулирующих иммунных комплексов в виде роста их уровня и снижения общей активности комплемента.

6. Снижение в кровотоке общего уровня иммуноглобулинов G и его субклассов G1 и G2, участвующих в контроле внеклеточно расположенного вируса, характерное для контаминации ВПГ-2 и тяжелых форм генитального герпеса с числом рецидивов более 4-5 раз в год, является патогенетическим обоснованием для применения инфузии иммуноглобулина человеческого донорского.

7. Система восстановительного лечения вне беременности женщин с синдромом потери плода в анамнезе и контаминацией ВПГ, включающая проведение комплексной терапии с использованием внутривенной инфузии иммуноглобулина человеческого донорского, приводит к снижению количества и тяжести рецидивов генитального герпеса на 53,82%, рождению здорового потомства без признаков внутриутробного инфицирования в 84,21% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Система ведения пациенток с синдромом потери плода в анамнезе должна включать два основных этапа: I - клинико-лабораторное обследование; II — восстановительное лечение. Необходимо включение в систему обследования женщин, перенесших потерю плода, диагностических мероприятий, направленных на выявление герпетической инфекции:

- для выявления ДНК ВПГ 1,2 из урогенитального тракта оптимальным методом диагностики является ПЦР;

- целесообразно определение титра антивирусных антител к ВПГ 1,2 из классов иммуноглобулинов G и М, с этой целыо может быть использовано серологическое исследование методом ИФА;

- для выбора метода терапии необходимо иммунологическое обследование пациентки, оптимально — с определением субклассов иммуноглобулинов Gl, G2, G3.

3. Для снижения риска развития перинатальной патологии герпетического генеза у женщин с синдромом потери плода в анамнезе, коморбидным генитальному герпесу, учитывая выявленную депрессию клеточного и гуморального звеньев иммунитета, необходимо наряду с противовирусной терапией проводить инфузию иммуноглобулина человеческого донорского. Данный препарат следует назначать по 25 мл внутривенно капелыю №3 через день за 1 месяц до планируемого фертильного менструального цикла, а также в первом триместре наступившей беременности и далее по показаниям.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Романенко, Оксана Александровна

1. Абрамченко В.В. Антибиотики в акушерстве и гинекологии / В.В. Абрамченко, М.А. Башмакова, В.В. Корхов. СПб., 2000. -218с.

2. Адаскевич В.П. Заболевания, передаваемые половым путем / В.П. Адаскевич. Витебск, 1997. - 308с.

3. Айламазян Э.К. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности / Э.К. Айламазян, О.В. Павлов, С.А. Сельков // Акушерство и гинекология. 2004. - №2. - С.9-11.

4. Актуальные проблемы невынашивания беременности: Цикл клинических лекций / под ред. В.М. Сидельниковой. М., 1999. - 139с.

5. Анастасьева В.Г. Механизмы развития некоторых осложнений беременности и репродуктивных потерь у женщин с гениталыюй инфекцией / В.Г. Анастасьева. Томск, 1999. - 63с.

6. Антонова JI.B. Интерфероновый статус женщин с гинекологическими заболеваниями, осложненными вирусной, хламидийной и грибковой инфекцией / JI.B. Антонова, Ф.И. Ершов, С.С. Григорян и др. // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1996. - №2. - С.80-83.

7. Аутеншлюс А.И. Популяции и субпопуляции Т- лимфоцитов и уровни антител к тимогену у беременных женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитальной локализации / А.И.

8. Аутеншлюс, О.В. Иванова, Т.Н. Коновалова и др. // Иммунология. -2001. №5. - С.52-55.

9. Баринский И.Ф. Герпес (этиология, диагностика, лечение) / И.Ф. Баринский, А.К. Шубладзе, А. А. Каспаров и др. М.: Медицина, 1986. — 272с.

10. Баринский И.Ф. Особенность полиоксидония повышать иммуногенность герпесвирусных вакцин / И.Ф. Баринский, И.Г. Сидорович, А.А. Лазаренко и др. // Иммунология. 2001. - №2. - С.17-20.

11. Баринский И.Ф. Терапевтические убитые вакцины как средство иммунокоррекции при хронических вирусных инфекциях / И.Ф. Баринский, А.А. Каспаров, А.А. Лазаренко и др. // Иммунология. — 2003. №6. — С.356-359.

12. Бахарев В.А. Современные аспекты перинатальной профилактики врожденных и наследственных поражений центральной нервной системы / В.А. Бахарев, Ю.А. Полестов // Мед. журн. 1999. - №2. -С.34-37.

13. Бахарева Ю.Ю. Иммунный, иммуногенетический и нейропсихический статус женщин, перенесших потерю плода : дис. . канд. мед. наук / Ю.Ю. Бахарева. Челябинск, 2004. - 159с.

14. Безнощенко Г.Б. Внутриутробные инфекции (вопросы диагностики и врачебной тактики) / Г.Б. Безнощенко, Т.И. Долгих, Г.В. Кривчик. М.: Медицинская книга; Н. Новгород: НГМА, 2003. - 88с.

15. Бикбулатов P.M. Вирусоносительство у беременных женщин / P.M. Бикбулатов, Н.А. Фарбер, Л.Г. Босгажан // Вопр. охраны материнства и детства. 1982. - № 9. — С.51-53.

16. Бикбулатов P.M. Факторы гуморального иммунитета в патогенезе хронической герпетической инфекции / P.M. Бикбулатов, С.А.

17. Демидова, Л.Ф. Бочаров и др. // Вопр. вирусологии. 1982. - Т.27, № 3.- С.67-71.

18. Борисенко К.К. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемых половым путем / К.К. Борисенко // Ассоциация САНАМ. М., 1998. - С. 111 -115.

19. Борисова А.В. Оптимизация тактики ведения женщин с привычным невынашиванием и хронической вирусной инфекцией с учетом интерферонового статуса : дис. . канд. мед. наук / А.В. Борисова. М.,1998. - 146с.

20. Боровская Т.Ф. Особенности иммунных взаимоотношений в системе мать плацента - новорожденный при угрозе прерывания беременности и ОГ-гестозе / Т.Ф. Боровская, Е.А. Ганьчева, В.К. Козлов // Иммунология. - 1998. - №4. - С.46-49.

21. Бочаров А.Ф. Вирус простого герпеса / А.Ф. Бочаров, В.Я. Кицак, Е.Ф. Бочаров и др. Новосибирск: Наука, 1982. - 223с.

22. Брюхина Е.В. TORCH-комплекс и его роль в акушерстве и гинекологии : метод, рекомендации / Е.В. Брюхина. Челябинск, 2000. — 24с.

23. Букринская А.Г. Вирусология / А.Г. Букринская. М.: Медицина, 1986.-336с.

24. Бутов Ю.С. Показатели клеточного звена иммунитета и цитокиновый профиль у больных простым герпесом / Ю.С. Бутов, В. В. Малиновская, А.А. Халдин и др. // Вестн. последипломного образования. -2001. -№1.-С.72.

25. Владимирова Н.Ю. Роль генитальной вирусной инфекции в привычном невынашивании беременности / Н.Ю. Владимирова, Е.П. Когут, Е.Б. Наговицина и др. // Акушерство и гинекология. 1997. - №6.- С.23-25.

26. Власова М.А. Выявление бессимптомного генитального герпеса и влияние на течение и исходы беременности / М.А. Власова, О.В. Островская // Вопр. вирусологии. 1991. - №6. — С.501.

27. Вотяков В.И. Патогенез и терапия персистентных инфекций, протекающих с синдромами иммунодефицитов / В.И. Вотяков, А.Г. Коломиец // Клинич. медицина. 1992. - №5. - С.29-36.

28. Герпес: неизвестная эпидемия (патогенез, диагностика, клиника, лечение) / под ред. JT.H. Хахалина. Смоленск: Фармаграфикс, 1997. — 162с.

29. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999.-459с.

30. Говалло В.И. Иммунология репродукции / В.И. Говалло. -М.:Медицина, 1987. -304с.

31. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция / В.М. Гранитов. М.: Медицинская книга; Н.Новгород: НГМА, 2001. - 88с.

32. Гребешок В.Н. Механизмы клеточного иммунитета при генитальном герпесе / В.Н. Гребенюк, И.Б. Константинова // Вестн. дерматологии и венерологии. — 1982. №7. - С.36-41.

33. Демидова Е.М. Применение нормальных (поливалентных) внутривенных иммуноглобулинов в клинике невынашивания беременности / Е.М. Демидова, И.Н. Волощук, Б.С. Демидов // Акушерство и гинекология. 2003. - №6. — С.44-47.

34. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемых половым путем : метод, материалы / под ред. К.К. Борисенко. -М., 1997. -72с.

35. Добрица В.П. Современные иммуномодуляторы для клинического применения: руководство для врачей / В.П. Добрица, Н.М. Ботерашвили, Е.В. Добрица. СПб.: Политехника, 2001. -251с.

36. Долгушин И.И. Механизмы противоинфекционной защиты репродуктивного тракта женщин / И.И. Долгушин, В.Ф. Долгушина, Л.Ф. Телешева // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1997. - №4. - С. 111-115.

37. Долгушина В.Ф. Диагностика нарушений иммунитета у беременных с генитальной и урогенитальной инфекцией / В.Ф. Долгушина, И.И. Долгушин, Л.Ф. Телешева // Иммунодиагностика и иммунотерапия. Витебск, 1995. - С.34-45.

38. Дракина С. А. Поражение ЦНС при генерализованной герпетической инфекции / С.А. Дракина, М.К; Недзъведь, А.Г. Коломиец и др. // Клинич. медицина. 1995. - № 6. - С.28-29.

39. Дубровин М.М. Развитие иммунной системы плода / М.М. Дубровин, Е.С. Дубровина, А.Г. Румянцев // Педиатрия. 2001. - №4. -С.67-76.

40. Дурова А.А. Этиология и патогенез внутриутробной инфекции / А.А. Дурова, М.Г. Симакова, B.C. Смирнова // Акушерство и гинекология. 1995. - №6. - С.9-12.

41. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты / Ф.И. Ершов. М.: Медицина, 1996. - 240с.

42. Ершов Ф.И. Нарушения системы интерферона у пациенток с вирусассоциированными и хламидийными инфекциями / Ф.И. Ершов, Л.В. Антонова, Г.Т. Сухих // Вопр. вирусологии. 1996. - № 4(41). -С. 172.

43. Закиров И.З. Иммунология позднего токсикоза и невынашивания у беременных / И.З. Закиров, Ф.Ю. Гариб, В.Г. Фальянц. Ташкент, 1989. - 128с.

44. Зарецкая Ю.М. Иммунология и иммуногенетика человека / Ю.М. Зарецкая, Е.Г. Хамаганова, М.И. Губарев. М.: Триада-фарм, 2002. -138с.

45. Зудин А.Б. Оптимизация этиологического лечения и профилактики рецидивирующего генитального герпеса: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Б. Зудин.-М., 2000.- 14с.

46. Зудин Б.И. Генитальный герпес / Б.И. Зудин, В.И. Кисина // Заболевания, передаваемые половым путем. 1995. - №3. - С.73-75.

47. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике / под ред. И.Д. Столярова. СПб.: СОТИС, 2003. - 176с.

48. Инфекции, передающиеся половым путем в гинекологической практике. Современные методы диагностики и лечения: метод, рекомендации / под ред. И.О. Крыжановской. — Ростов н/Д., 2001. — 40с.

49. Исаков В.А. Клиника и лечение генитального герпеса / В.А. Исаков, М.М. Сафронова. СПб., 1997. - 33с.

50. Исаков В.А. Патогенез и лабораторная диагностика герпеса: руководство для врачей / В.А. Исаков, В.В. Борисова, Д.В. Исаков. -СПб.: Лань, 1999.-205с.

51. Исаков В.А. Терапия герпетической инфекции / В.А. Исаков, Д.К. Ермоленко, М.Д. Черных. СПб.: Гиппократ, 1993. - 40с.

52. Исаков В.А. Урогенитальная герпесвирусная инфекция / В.А. Исаков, В.Г. Чайцев // Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция / под ред. Е.В. Соколовского. СПб.:СОТИС, 2000. - С.75-181.- (Б-ка врача-дерматовенеролога).

53. Казачкова Э.А. Современные подходы к диагностике и пути оптимизации терапии воспалительных заболеваний матки и придатков /

54. Э.А. Казачкова, Б.И. Медведев, E.JI. Казачков // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. Красноярск, 1999. - Вып. 6. - С. 138-141.

55. Кетлинский С.А. Иммунология для врача / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. СПб., 1998. - 155с.

56. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев. СПб.: Гиппократ, 1998. -156с.

57. Кира Е.Ф. Инфекции и репродуктивное здоровье / Е.Ф. Кира // Журн. акушерства и женских болезней. — 2001. Вып. 1. - С.50-58.

58. Кира Е.Ф. Пути повышения эффективности диагностики и лечения сексуально-трансмиссионных заболеваний в гинекологической практике / Е.Ф. Кира // Заболевания, передаваемые половым путем. 1996. - №2. — С.33-38.

59. Козинец Г.И. Исследование системы крови в клинической практике / Г.И. Козинец, В.А. Макаров. М.-.Триада X, 1997.- 480с.

60. Козлова В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий / В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер. СПб.: Изд-во «Ольга», 2000. - 572с.

61. Коломиец Н.Д. Изучение причинно-следственных отношений между невынашиванием беременности и герпетической инфекцией / Н.Д. Коломиец, А.Г. Коломиец, Ю.К. Малевич // Акушерство и гинекология. 1983. - №3. - С. 62-63.

62. Коломиец А.Г. Новые герпесвирусы человека и вызываемая ими патология / А.Г. Коломиец, Н.Д. Коломиец //Клинич. медицина. 1997. - № 1.-С.10-13.

63. Кондриков Н.И. Биопсия эндометрия в гинекологической практике / Н.И. Кондриков // Акушерство и гинекология. 1989. - №4. - С.68-74.

64. Кубанова А. А. Противовирусная химиотерапия больных рецидивирующим генитальным герпесом : метод, рекомендации / А.А. Кубанова, М.М. Левин, В.А. Аковбян и др. М.; Смоленск, 1997. - 12с.

65. Кубанова А.А. Фамцикловир в терапии простого рецидивирующего герпеса / А.А. Кубанова, С.М. Федоров // VII Российский съезд дерматологов-венерологов: тез. докл. Казань, 1996. — 4.2. - С.42.

66. Кулаков В.И. Актуальность проблемы бесплодия в браке / В.И. Кулаков // Репродуктивная функция в супружеской паре: тез. респ. науч.-практ. конф. Екатеринбург, 1994. - С.60.

67. Кулаков В.И. Инфекции, передаваемые половым путем проблема настоящего и будущего / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. — 2003. -№6.-С.З-6.

68. Курило Л.Ф. Инфекции, передаваемые половым путем, и генетическое здоровье населения / Л.Ф. Курило // Инфекции, передаваемые половым путем. 2002. - №2. - С.7-9.

69. Линимент циклоферона опыт применения в клинике : метод, рекомендации для врачей клиницистов / под ред. М.Г. Романцова, Ю.В. Аспеля. - СПб., 2001.- 108с.

70. Львов Н.Д. Комбинированная терапия герпес-вирусной инфекции / Н.Д. Львов, Е.О. Самойлович // Воир. вирусологии. 1992. - №1. - С.8.

71. Макаров О.В. Современные представления о внутриутробной инфекции / О.В. Макаров, И.В. Бахарева, А.Н. Таранец // Акушерство и гинекология. 2004. - №1. - С.10-13.

72. Макацария А.Д. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода / А.Д. Макацария, Н.В. Долгушина.-М.: Триада X, 2002. - 80с.

73. Малиновская В.В. Виферон: руководство для врачей / В.В. Малиновская, Н.В. Деменин. М., 1998. - 43с.

74. Марченко JI.А. Геннтальная герпетическая инфекция у женщин (Клиника, диагностика, лечение): автореф. дис. . д-ра мед. наук / Л.А. Марченко. М., 1997.-32с.

75. Марченко Л.А. Современные подходы к диагностике и лечению генитального герпеса / Л.А. Марченко // Проблемы репродукции. 1997.- Т.З. — С.28-33.

76. Медведев Б. И. Воспалительные заболевания матки и придатков: патогенез, клинико-морфологическая характеристика, диагностика, лечение / Б.И. Медведев, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков.- Челябинск, 2001. 280с.

77. Медведев Б.И. Местный противоинфекционный иммунитет половой системы женщины / Б.И. Медведев, В.Ф. Долгушина // Акушерство и гинекология. 1993. - №4 — С.7-9.

78. Медведев Б.И. Эндовагинальные аппликации димексида и трихопола в комплексном лечении больных воспалительными тубовариальными заболеваниями / Б.И. Медведев, Э.А. Казачкова, Л.Б. Тарасова//Здравоохранение Туркменистана. 1990. - №1. -С.29-31.

79. Молекулярная клиническая диагностика. Методы / под ред. С. Херрингтона, Д. Макги. М.: Мир, 1999. - 558с.

80. Наби-Заде К.Т. Зависят ли проявления рецидивов простого герпеса от наличия сопутствующего инфицирования другими герпесвирусами? / К.Т. Наби-Заде, М.А. Гомберг, А.Д. Черноусов // Инфекции, передаваемые половым путем. 2002. - №5. - С.28-31.

81. Нарсидзе Г.Г. Клеточный и гуморальный иммунитет при физиологически протекающей беременности / Г.Г. Нарсидзе, Т.А. Суладзе, Ш.Ш. Херодинашвили // Иммунология репродукции: тез. докл. IV-ro Всесоюз. симп. с междунар. участием. Киев, 1990. - С.181.

82. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение: учеб. пособие / под ред. Э.К. Айламазяна. — СПб., 2002. 59с.

83. Никонов А.П. Генитальный герпес и беременность / А.П. Никонов // Заболевания, передаваемые половым путем. 1995. - №3. - С. 12-15.

84. Нисевич JI.JI. Значение различных вирусных инфекций в мертворождении, перинатальной и младенческой смерти / JI.JI. Нисевич, А.Г. Талалаев, JI.H. Каск и др. // Педиатрия. 1999. - №1. - С.4-10.

85. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений: приказ М-ва здравоохранения СССР №535 от 22 апр. 1985г. М., 1985. - 18с.

86. Орджоникидзе Н.В. Генитальный герпес (этиология, патогенез, клиника, диагностика, планирование беременности) / Н.В. Орджоникидзе, B.JI. Тютюнник, JI.A. Марченко // Акушерство и гинекология. 2001. - №3. - С.61-63.

87. Орджоникидзе Н.В. Современный алгоритм обследования женщин с вирусной и/или бактериальной инфекцией до и в период беременности / Н.В. Орджоникидзе // Акушерство и гинекология. 2002. - №5. - С.61-63.

88. Павлов О.В. Особенности секреции провоспалительных цитокинов тканью ворсинчатого хориона при невынашивании беременности / О.В. Павлов, С.А. Сельков, Д.В. Лалаян и др.// Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2003. Т. 135, №4. - С.441-444.

89. Павлюк А.С. Методы лабораторной диагностики заболеваний, вызванных ВПГ / А.С. Павлюк // Заболевания, передаваемые половым путем. 1995. - №3. - С.3-7.

90. Панавир в клинической практике : метод, рекомендации. — М., 2003.-24с.

91. Патель Р. Европейское руководство по лечению генитального герпеса / Р. Патель, С.Е. Бартон, Д. Браун и др. / Инфекции, передаваемые половым путем. 2003. - №1. - С.40-45.

92. Пепперелл Р.Дж. Бесплодный брак: пер. с англ. / Р.Дж. Пепперелл, Б. Хадсон, К. Вуд. -М.: Медицина, 1986. 186с.

93. Плейфер Дж. Наглядная иммунология: пер. с англ. / Дж. Плейфер. М.: ГЭОТАР Медицина, 1998. - 95с.

94. Погорелов В.М. Морфология апоптоза при нормальном и патологическом гемопоэзе / В.М. Погорелов, Г.И. Козинец // Гематология и трансфузиология. 1995. - №5. - С.17-25.

95. Полеско И. В. Клинико-патогенетическое значение иммунологических показателей при рецидивирующем герпесе и их коррекция: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Полеско. М., 2001. -22с.

96. Применение препарата «Панавир» в клинической практике: пособие для врачей. М., 2002. — 19с.

97. Пшеничникова Т.Я. Бесплодие в браке / Т.Я. Пшеничникова. — М. :Медицина, 1991. 317с.

98. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. — 7-е изд., перераб. и доп. М.: PJIC, 2000. - 1520с.

99. Ройт А. Иммунология: пер. с англ. / А. Ройт, Д. Бростофф, Д. Мейер. М.: Мир, 2000. - 592с.

100. Романцов М.Г. Иммунодефицитные состояния: коррекция циклофероном / М.Г. Романцов, Ф.И. Ершов, A.JI. Коваленко и др. -СПб.: НТФ «Полисан», 1998. 80с.

101. Савельева Г.М. Пути снижения перинатальной заболеваемости и смертности / Г.М. Савельева, Л.Г. Сичииава, О.Б. Панина // Рос. мед. журн. 1999. - №2. - С.37-41.

102. Самгин М.А. Препараты, используемые для лечения рецидивирующего герпеса / М.А. Самгин, А.А. Халдин // Рос. журн. кожных и венерических болезней. 1998. - № 2. — С.78-79.

103. Самгин М.А. Простой герпес (Дерматологические аспекты) / М.А. Самгин, А.А. Халдин. М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 160с.I

104. Самгин М.А. Фамвир: два подхода к терапии простого герпеса / М.А. Самгин, А.А. Халдин // Вестн. дерматологии и венерологии. -2000. №3. - С.40-42.

105. Семенова Т.Б. Влияние герпетической инфекции на здоровье матери и ребенка / Т.Б. Семенова, Д.Г. Красников // Педиатрия. 1990. -№10. — С.88-93.

106. Семенова Т.Б. Генитальный герпес у женщин / Т.Б. Семенова // Рус. мед. журн. 2001.- №6. - С.237-242.

107. Семенова Г.Б. Клиническая эффективность валтрекса в терапии генитального герпеса / Г.Б. Семенова, Е. И. Губанова // Заболевания, передаваемые половым путем. 1998. - №2. - С.29-30.

108. Семенова Т.Б. Простой герпес. Клиника, диагностика, лечение, профилактика: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Т.Б. Семенова. М., 2000.-48с.

109. Семенова Т.Е. Лечение рецидивирующего герпеса / Т.Е. Семенова, С.М. Федоров, П.А. Джумиго и др. // Вестн. дерматологии. — 1991. № 2. - С.67-68.

110. Сибиряк С.В. Иммунофенотипирование лимфоцитов в клинической практике: краткое метод, руководство / С.В. Сибиряк, Р.Ш. Юсупова, Н.Н. Курчатова. Уфа, 1997. - 23с.

111. Сигунова Н.Н. Использование ДНК-диагностики методом полимеразной цепной реакции для выявления ЗППП / Н.Н. Сигунова, Л.П. Сухова // VII Российский Съезд дерматологов-венерологов: тез. докл. Казань, 1996. - Ч.З. - С.154.

112. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности / В.М. Сидельникова. -М.: Медицина, 1986 189с.

113. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. М.: Триада X , 2002.-304с.

114. Сидельникова В.М. Применение препарата Магне-Вб в клинике невынашивания беременности / В.М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. 2002. - №6. - С.47-48.

115. Сидорова И.С. Особенности течения беременности и исходов родов при внутриутробном инфицировании плода / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, А.А. Сидоров //Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 1997. -№1.-С.15-18.

116. Сидорова И.С. Функциональные состояния фетоплацентарной системы у беременных группы высокого риска по ВУИ / И.С. Сидорова // Акушерство и гинекология. -2001. №4. - С. 15-19.

117. Скуинь JI.M. Клинико-иммунологические критерии вторичных иммунодефицитных состояний / JI.M. Скуинь, К.П. Кашкин // Лаборатория. 1998. - №10. - С.3-5.

118. Сметник В.П. Неоперативная гинекология: руководство для врачей: кн.2 / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. 2-е изд., перераб. - СПб.: СОТИС, 1995.-224с.

119. Старостина Т.А. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности / Т.А. Старостина, Е.М. Демидова, А.С. Анкирская и др. // Акушерство и гинекология. 2002. - №5. - С.59-61.

120. Сухих Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько, В.И. Кулаков. Н. Новгород; М.: НГМА, 1997. - 221с.

121. Теплова С.Н. Учебное пособие по иммунологии / С.Н. Теплова, Б.Г. Девятьяров, Л.И. Крюкова. Челябинск, 1991. - 87с.

122. Трунова Л.А. Иммунология репродукции / Л.А. Трунова. -Новосибирск: Наука, 1984. 157с.

123. Трунова Л.А. Состояние клеточного иммунитета при физиологически протекающей беременности / Л.А. Трунова, О.П. Колесникова, Л.А. Иванова // Акушерство и гинекология. 1979. - №8.-С.38-41.

124. Тютюнник В.Л. Влияние инфекции на течение беременности, плод и новорожденного / В.Л. Тютюнник // Вестн. рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 2001. - № 1. - С.20-25.

125. Узлова Т.В. Этиология, иммунологические аспекты патогенеза, диагностика и лечение трубно-перитонеального бесплодия: дис. . д-ра мед. наук / Т.В. Узлова. Челябинск, 2000. - 426с.

126. Федюшкина Н.А. Диагностика внутриутробных инфекций методом полимеразной цепной реакции / Н.А. Федюшкина, О.Д. Видута // Тезисы докладов II Всероссийской научно-практической конференции. -М., 1998. С.26-27.

127. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. СПб.: НТФФ «Полисан», 1998. - 112с.

128. Фрейдлин Н.С. Структура, функции и регуляция иммунной системы. Иммунодефицитные состояния / Н.С. Фрейдлин. — СПб.: Фолиант, 2000. 89с.

129. Хаитов P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000. - 432с.

130. Хаитов P.M. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Клинич. медицина. 1996. - №8. - С.9-12.

131. Хаитов P.M. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2001. - №4. -С.4-6.

132. Халдин А.А. Изучение эффективности различных методов терапии больных рецидивирующим герпесом с использованием индукторов интерферона и рекомбинантного альфа-2-интерферона: автореф. дис. . канд. мед. наук/А.А. Халдин. -М., 1995. 18с.

133. Халдин А.А. Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса: автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.А. Халдин. М., 2000. - 47с.

134. Халдин А.А. Современные подходы к дифференцированной терапии простого герпеса: метод, рекомендации / А.А. Халдин, O.JI. Иванов, М.А. Самгин. М., 2000. - 31с.

135. Хахалин J1.H. Принципы патогенетической противогерпетической химиотерапии острых и рецидивирующих герпесвирусных инфекций/ JI.H. Хахалин, Ф.И. Абазова// Терапевт, арх. 1995. - № 1. - С.55-59.

136. Хахалин JI.H. Успехи и проблемы современной терапии герпесвирусных инфекций / JI.H. Хахалин // Терапевт, арх. 1997. -№11.-С. 81-86.

137. Хахалин JI.H. Этиопатогенетическое обоснование современной терапии генитального герпеса / JI.H. Хахалин // Заболевания, передаваемые половым путем. 1995. - №3 - С. 18-22.

138. Ходос Х.Г. Психопрофилактика в акушерстве и гинекологии / Х.Г. Ходос. Киев, 1967. - 98с.

139. Циклоферон в клинической практике: метод, рекомендации / под ред. В.А. Исакова. СПб., 2002. - 48с.

140. Циклоферон: применение в терапии урогенитального хламидиоза и герпетической инфекции: руководство для врачей / под ред. В.А. Исакова. СПб., 1997. - 40с.

141. Чен Р.И. Факторы гуморального и клеточного иммунитета у женщин с привычным невынашиванием и изосенсибилизацией: дис. . канд. мед. наук/Р.И. Чен.-М., 1982. 136с.

142. Чередеев А.Н. CD-маркеры в практике клинико-диагностических лабораторий / А.Н. Чередеев, Н.К. Горлина, И.Г. Козлов // Клинич. и лаб. диагностика. 1999. - №6. - С.25-32.

143. Черноусов А.Д. Эффективность фамцикловира при лечении сочетанной герпетической инфекции / А.Д. Черноусов, О.В. Голубкова, М.А. Гомберг // Инфекции, передаваемые половым путем. 2003. - №3.- С.28-30.

144. Чувиров Г.Н. Актуальные вопросы противовирусной терапии / Г.Н. Чувиров, Т.П. Маркова // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10, №3. -С.115-120.

145. Ширшев С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции / С.В. Ширшев. Екатеринбург: УрО РАН, 1999. - 381с.

146. Шмагель К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев. М.: Медицинская книга, 2003. - 225с.

147. Шувалова Е.Н. Инфекционные болезни: учебник / Е.П. Шувалова.- 4-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1995. - 656с.

148. Шульженко А.Е. Клиническая эффективность и безопасность применения полиоксидония в лечении хронической рецидивирующей инфекции, вызванной вирусами простого герпеса / А.Е. Шульженко / Иммунология. 2002. - №6. - С.349-353.

149. Шуршалина А.В. Оптимизация современных методов лечения генитального герпеса / А.В. Шуршалина, JI.A. Марченко // Проблемы репродукции. 2002. - №2. - С.29-32.

150. Щелкалина JI.A. Исследование интерферона у женщин при физиологической беременности и угрозе прерывания: автореф. дис. . канд. мед. наук / JI.A. Щелкалина. Челябинск, 1997. - 24с.

151. Щербо С.Н. Диагностика заболеваний, передаваемых половым путем, методом полимеразной цепной реакции / С.Н. Щербо, С.В. Семина // Тезисы докладов II Всероссийской научно-практической конференции. М., 1998. - С.24.

152. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой ответа / А.А. Ярилин // Иммунология. 1999. - №1. -С.17-24.

153. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М., 1999. -608с.

154. Aboague-Mathissen A. Production of interferons in human placental trofoblast subpopulation and possibe roles in pregnancy / A. Aboague-Mathissen, F. Toth // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1994. - Vol.1, №6. - P. 650.

155. Allison G.N. Motherhood motherliness, and psychogenic. Infertility / G.N. Allison //Psychoanal. Q. 1997. -Vol.66, № 1.-P. 1-17.

156. Amstey M.S. Viral infection in pregnancy: some general principles / M.S. Amsley//Clin. Obstet. Gynecol. 1976.-Vol.19, № 1.-P.55-60.

157. Anderson R. Successful treatment of generalized primary herpes simplex type 2 infection during pregnancy / R. Anderson, A. Lundqvist, T. Bergstrom // Scand. J. Infect. Dis. 1999. - Vol.31, №2. - P.201-202.

158. Aoki K. Preconteptional natural-killer-cell activity as a predictor miscarriage / K. Aoki, S. Kajiura, Y. Matsumoto et al. // Lancet. 1995. - № 8961. - P.1340-1342.

159. Arvaja M. Serological evaluation of herpes simplex virus type 1 and type 2 infections in pregnancy / M. Arvaja, M. Lehtinen, P. Koskela et al. // Sex. Transm. Infect. 1999. - Vol.75, №3. - P. 168-171.

160. Ashley R. Laboratory techniques in the diagnosis of herpes simplex infection / R. Ashley // Genitourin. Med. 1993. -Vol.64. - P. 174-183.

161. Baran S. The interferons mechanism of action and clinical applications / S. Baran, S. Tyring // JAMA. 1991. - Vol.266. - P. 1375.

162. Baran S. The interferons: a biological system with therapeutic potential in viral infection / S. Baran, F. Dianzani // Antiviral. Res. — 1994. — Vol.24, № 2-3. — P.97.

163. Beasley K.L. Herpes simplex vegetans: atypical genital herpes infection in a patient with common variable immunodeficiency / K.L. Beasley, G.E. Cooley, G.F. Kao et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 1997. - Vol.37, №5. -P.860-863.

164. Beer A.E. Periphetal blood lymphocytes in women with recurrent pregnancy losses / A.E. Beer, J. Kwak // Clin. Immunal. 1996. - №15. -P.30-39.

165. Boon R. Antiviral treatment: from concept to reality / R. Boon // Antiviral. Chemistry. Chemotherapy. 1997. - Vol.8, Suppl. 1. - P.5-10.

166. Branch D.W. Physiologic adaptations of pregnancy / D.W. Branch // Am. J. Reprod. Immunol. 1992. - Vol.28, №3-4. - P.120-122.

167. Brocklehurst P. Should acyclovir prophilaxis be used in late pregnancy in women with reccurent genital herpes infection? How to use a clinical decision analysis / P. Brocklehurst // Genitourin. Med. 1997. - Vol.73, №4. -P.314-319.

168. Brown Z.A. Genital herpes complicating pregnancy / Z.A. Brown // Dermatol. Clin. 1998. - Vol.16, №4. - P.805-810.

169. Brown Z.A. The acquisition of herpes simplex virus during pregnancy / Z.A. Brown, S. Selke, J. Zeh et al. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol.337, №8. -P.509-515.

170. Brugha R. Genital herpes infection: a review / R. Brugha, K. Keersmaekers, A. Renton et al. // Int. J. Epidemiol. 1997. - №26. - P.698-709.

171. Bulmer J. N. Immunoregulatory cells in human decidua: morphology, immunohistochemistry and function / J.N. Bulmer, C. Pace, A. Ritson // Reprod. Nutr. Dev. 1988. - Vol.28. - P. 1599-1614.

172. Cauci M.N. Predictive factors in reccurent spontaneous aborters a multicenter study / M.N. Cauci, C.B. Coulman // Am. J. Obstet. Gynecol.-1995.-Vol.33.-P. 167-170.

173. Christiansen O.B. A fresh look at the causes and treatment of recurrent miscarriage, especially its immunological aspects / O.B. Christiansen // Hum. Reprod. Update. 1996. - Vol.2, №4. - P.271.

174. Clark A.L. Clinical uses of intravenous immunoglobulin in pregnancy / A.L. Clark, S.A. Gall // Am. J. Obst. Gynec. 1997. - Vol.176, №1. - P.241-250.

175. Constant S.L. Induction of Th-1 and Th-2 CD4+ T cell responsis: the alternative approaches / S.L. Constant, K. Bottomly // Ann. Rev. Immunol. — 1997.-Vol.15.-P.297-322.

176. Coulam C.B. Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: Analysis of results from clinical trials / C.B. Coulam, M. Stephenson // Amer. J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol.35. - P.352-359.

177. Cunningham A.L. Gamma-interferon production appears to predict time of recurrence of herpes labialis / A.L. Cunningham, T.C. Merigan // J. Immunol. 1983. - Vol.130, №5. - P.2397-2400.

178. DeMarco R. HMGB1 promotes macrophage dependent production of interferon gamma by human NK cells: cellular synergism / R. DeMarco, M. Fink, M. Lotze // J. Immunotherapy. 2003. - Vol. 26, №6. - P.2.

179. Desselberger U. Herpes simplex virus infection in pregnancy: diagnosis and significance / U. Desselberger // Intervirolody. 1998. - Vol.41, №4-5. -P.185-190.

180. Di Rosa F. Persisting viruses and chronic inflamation: understanding their relation to autoimmunity / F. Di Rosa // Immunol. Rev. 1998. -Vol.164.-P. 17-27.

181. Doherty P.C. Immune response to viruses / P.C. Doherty, R. Rich, T.A. Fleisher et al. // Clinical immunology: principles and practice. 1996. - Vol.1. - P.535-549.

182. Enders G. Seroprevalence study of herpes simplex virus type 2 among pregnant women in Germany using a type-specific enzyme immunoassay / G. Enders, B. Risse, M. Zauke et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -1998. Vol.17, №12. - P.870-872.

183. Engel J.P. Long-term supression of genital herpes / J.P. Engel // J. Amer. Med. Association. 1998. - Vol.280, №10. - P.928-929.

184. Fitzpatrick T.B. Fitzpatrick's Dermatology in general medicine / T.B. Fitzpatrick. New York: McGRAW-HILL, 1999. - 3002p.

185. Fliming D.T. Herpes simplex virus type 2 in the United States / D.T. Fliming //N. Eng. J. Med. 1997. - Vol.337, №16. - P. 1105-1111.

186. Forsgren M. Herpes simplex virus and pregnancy / M. Forsgren, G. Malm // Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1996. - Vol. 100. - P. 14-19.

187. George R.K. HSV-1 geital infections / R.K. George // J. IHMF. 1999. -Vol.6, №l.-P.4-7.

188. Giacco G.S. Del. Maternal immunocompetence during normal pregnancy: prog. 4th Intern. Symp. / G.S. Del Giacco, L. Cengiarotti, F. Serr // Fetus Pateient'88: Bari, 22-24 Sept. 1988. Amsterdam ect., 1989. - P.213-222.

189. Gianani R. Viruses, cytokines, antigens and autoimmunity / R. Gianani // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol.93, №6. - P.2257-2259.

190. Gregory C.D. Natural killer cells in normal pregnancy: analysis using monoclonal antibodies and single-cell cytotoxicity assays / C.D. Gregory, II. Lee, G.B. Rees et al. // Clin. Exp. Immunol. 1985. - Vol.62, № 1. - P.121-127.

191. Guibinga G.H. Detection of a transforming fragment of herpes simplex virus type 2 in clinical specimens by PCR / G.H. Guibinga // J. Clin. Microbiol. 1996. - Vol.34, №7. - P. 1654-1659.

192. Gurevich P. An immunohistochemical study of the secretory immune system in human fetal endocrine glands and their precursors / P. Gurevich, H. Ben-Hur, M. Moldavsky et al. // Early Pregnancy: Biology and Medicine. — 2001. Vol.5, №3. - P. 191-200.

193. Haddad, J. Oral acyclovir and reccurent genital gerpes during late pregnancy / J. Haddad // Obstet. Gynec. 1993. - Vol.82, №1. - P.102-104.

194. Hill J. Blood transfusions for recurrent abortion. Is the treatment worse than the disease / J. Hill, D. Andersen// Fertil. Steril. 1986. - № 46. - P.l52-153.

195. Hill J.A. T-Helper 1-type immuniti to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion / J.A. Hill // JAMA. 1995. - Vol.28, №24.-P.1933.

196. Horwits M.S. Viruses, host responses, and autoimmunity / M.S. Horwits // Immunol. Rev. 1999. - Vol.169. - P. 241-253.

197. Hwang Y.S. The epidemiology of uncommon HSV-1 infections / Y.S. Hwang, S.L. Spruance // J. IHMF. 1999. - Vol.6, №1. - P. 16-19.

198. Immergluck L.G. Viral and cellular requirements for entry of herpes simplex type 1 into primary neronal cells / L.G. Immergluck, M.S. Domowicz //J. Gen. Virol. 1998. - №79. -P.549-559.

199. Jenkins M. New aspects of neonatal herpes / M. Jenkins // Infect. Dis. Clin. North. Am. 1992. - №6, Suppl. 1. - P.57-74.

200. Kaja R. Intravenous immunoglobulin treatment of pregnant women with recurrent pregnansies losses associated with APL antibodies / R. Kaja, H. Julkunen / Act. Obst. Gynec. Scand. 1993. - Vol.72. - P.62-66.

201. Khiatti M. The effect of indometacin, prostaglandin E2 and interferon on the multiplication of HSV type 1 in humen lymphoid cells / M. Khiatti, J. Menezes // Antiviral. Res. 1990. - Vol.14. - P. 161-172.

202. Kinghorn G.R. Epidemiology of genital herpes / G.R. Kinghorn // J. Int. Med. Res. 1994. - Vol.22, №1. - P. 14-23.

203. Klebanoff M.A. Spontaneous and induced abortion among resident physicians / M.A. Klebanoff, P.H. Shiono // JAMA. 1991. - №265. -P.2821.

204. Klock S.C. Psychological distress among women with reccurent spontaneouse abortion / S.C. Kclok, G. Chang // Psychosomat. — 1997. -Vol.38.-P.503-507.

205. Krzysiek J. Immunology of early pregnancy, Immunologically competent cells in the endometrium and decidua / J. Krzysiek, G. Turowski // Gynecol. Pol. 1996. - Vol.67, № 9. - P.467.

206. Kuhnert M. Changes in lymphocyte subsets during normal pregnancy / M. Kuhnert, R. Strohmeier, M. Stegmuller et al./ Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1998. - Vol. 76, №2. - P.147-151.

207. Kulhanjian J.A. Identification of women at unsuspected risk of primary infection with HSY type 2 during pregnancy / J.A. Kulhanjian, U. Soroush,

208. D.S. Au et al. // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol.326. - P.916-920.

209. Kutten W.H. Secretory immune system of the female reproductive tract. Immunoglobulin and secretory component-containing cells / W.H. Kutten, K.D. Hatch, R.E. Blackwell et al. // Obstet. Gynecol. 1988. -Vol.71, №l.-P.56-60.

210. Lachapelle M.N. Endometrial T, B, and NK cells in patients with reccurent spontaneouse abortions. Altered profile and pregnancy outcome / M.N. Lachapelle, P. Miron // J. Immunol. 1996. - Vol.156, №10. - P.4027-4034.

211. Lumsted M.A. Clinical presentation of uterine fibroids / M.A. Lumsted,

212. E.M. Wallace // Baillieres. Clin. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol.12, №2. -P.177-195.

213. Mac'Lean M.A. Changes in immunologic parameters in normal pregnancy and spontaneous abortion / M.A. Mac'Lean, R. Wilson, J.A. Tomson et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol.165, №4. - P.890-895.

214. Mac'Lean M.A. Immunological changes in normal pregnancy / M.A. Mac'Lean, R. Wilson, J.A. Tomson et al. // Eur. J. Gynecol. Reprod. Biol. -1992. Vol.43, №3. - P. 167-172.

215. Malinowski A. T-lymphocyte subpopulations and lymphocyte proliferative activity in normal and pre-eclamptic pregnancy / A. Malinowski, M. Szpakowski, H. Tchorzewski et al. // Eur. J. Gynecol. Reprod. Biol. -1994. Vol.53, №1. - P.27-31.

216. Malliard R. NK cells provide cell-mediated help for Thl and CTL responses: «two signal» requirement for the induction of NK cell helper function / R. Malliard, Son Young-Ik, A. Giermasz et al. // J. Immunotherapy. -2003. Vol.26, №6. -P.2.

217. Maski S. Intravenous immunoglobulins suppress the reccurence of genital gerpes simplex virus / S. Maski, C. De Simone // Immunopharmacol. Immmunotoxicol. 1995. - Vol.17, №1. - P.33-47.

218. Medina K.L. Supression of В lymphopoiesis during normal pregnancy / K.L. Medina, A. Strasser, P.W. Kincade // J. Exp. Med. 1993. - Vol.178, №5. -P.1507-1515.

219. Merts G.J. Risk factors for the sexual transmission of genital herpes / G.J. Merts, J. Benedetti, R. Ashley et al. // Ann. Intern. Med. 1992. -Vol.116.-P.197-202.

220. Mosmann T.R. The expanding universe of T cell subsets Thl, Th2 and more / T.R. Mosmann, S. Sad // Immunol. Today. - 1996. - Vol.17. -P. 138-146.

221. Patel R. Valaciclovir for the supression of reccurent genital HSV infection: a placebo controlled study of once-daily therapy / R. Patel, N.J. Bodsworth // Genitourin. Med. 1997. - №72. - P. 105-109.

222. Pereira F.A. Herpes simplex: Evolving, concepts / F.A. Pereira // J. Am. Acad. Dermatol. 1996. - Vol.35, №4. - P.503-520.

223. Petrucco O.M. Changes in lymphocyte function during pregnancy / O.M. Petrucco, R.F. Seamark, K. Holmes et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. -1976. Vol.83, №3. - P.245-250.

224. Piceini M. P. Regulation of fetal allograft survival by a hormone-controller Th 1 and Th 2 type cytokines / M.P. Piceini, S. Romagnani // Immunol. Res. - 1996. - Vol.15, №2. - P. 141.

225. Prober C.G. Epidemiology and transmission of herpes simplex virus in pregnancy and the neonate / C.G. Prober // Herpes. — 1995. Vol.2, №1. - P. 13-15.

226. Ray R. The modern preventive triatment of recurrent miscarriage / R. Ray, K. Clifford, L. Regan // Brit. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol.103, №2. -P.106-110.

227. Randolph A.G. Acyclovir prophylaxis in late pregnancy to prevent neonatal herpes: a cost-effectiveness analysis / A.G. Randolph // Obst. Gynec. 1996. - Vol.88, №4. - P.603-610.

228. Riley L.E. Herpes simplex virus / L.E. Riley // Semin. Perinatol. -1998. Vol.22, №4. - P.284-292.

229. Robbins P.A. Activated T cell and monocytes have characteristic patterns of class II antigen expression / P.A. Robbins, V.C. Maino, N.L. Worner et al. // J. Immunol. 1988. - Vol.141. - P.1281-1287.

230. Rodger L. Recurrent miscarriage: causes, evaluation and treatment / L. Rodger, M.H. Bick // Medscape. Women's. Health. 1998. - Vol.3, №3. -P.l 12-125.

231. Ross J.D. The epidemiology of herpes simplex virus typees 1 and 2 infection of the genital tract in Edinburgh 1978-1991 / J.D. Ross, I.W. Smith, R.A. Elton // Genitourin. Med. 1993. - №69. - P.381-383.

232. Schomogyi M. HSV-2 Infection. An emerging desease? / M. Schomogyi, A. Wald et al. // Infect. Dis. Clin. North. Am. 1998. - Vol.12, № 1. — P.47-58.

233. Scott L.L. Acyclovir supression to prevent cesarean delivery after first- episode genital herpes / L.L. Scott, P.J. Sachez et al. // Obst. Gynec. 1996.- Vol.87.-P.69-73.

234. Spinnato J.A. Intravenous immunoglobulin therapy for APL syndrome in pregnancy / J.A. Spinnato, A.L. Clark, E.N. Harris // Am. J. Obst. Gunec. -1995. Vol. 172, №2. - P.690-694.

235. Stanberry L.R. Herpes simplex virus types 1 and 2 / L.R. Stanberry, D.M. Jorgensen, A.J. Nahmias // Viral Infections of Humans: Epidemiology and Control, 4th edition / ed by. A.S. Evans, R.A. Kaslow. New York: Plenum Medical Books, 1997. - P.419-454.

236. Stanberry L.R. New developments in the epidemiology, natural history, and management of genital herpes / L.R. Stanberry, A. Cunningham // Antiviral. Res. 1999. - №42. - P.l-14.

237. Stirrat G.M. Pregnancy and immunity / G.M. Stirrat // Brit. Med. J. -1994. Vol.4.-P.l385-1386.

238. Tayler C. Preventing recurrent abortion with leucocyte trasfusions / C. Tayler, M.P. Faulc//Immunol. Immunopatol. 1981. - №40. - P.372-375.

239. Vanderslice P. Currant standarts of management of genital herpes / P. Vanderslice, C.L. Munsch, P.E. Rochal et al. // Angiogenesis. 1998. — Vol.2.-P.265-275.

240. Vince G.S. Studies of natural history of herpes simplex infections / G.S. Vince, P.M. Johnson // Biochem. Soc. Trans. 2000. - Vol.28. - P. 191-195.

241. Voisin J.A. Immunology and Immunopatology of Reproduction / J.A. Voisin. Basel, 1985. - 234p.

242. Whitley R.J. Herpes simplex viruses / R.J. Whitley, D.W. Kimberlin // Clin. Infect. Dis. 1998. - №26.-P.541-555.

243. Whitley RJ. Herpes simplex virus infection of the central nervous system: therapeutic and diagnostic considerations / RJ. Whitley, F. Lakeman // Clin. Infect. Dis. 1995. - №20. - P.414-420.

244. Whitley R. Predictors of morbidity and mortality in neonates with HSV infection / R. Whitley, A. Arvin // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol.324. -P.450-454.

245. Yamada H. Cell-mediated immunity to trophoblast antigens in women with recurrent spontaneous abortions / H. Yamada, Polgar, J. Hill // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol.170, №1. - P. 1339.

246. Yen S. Reproductive endocrinology / S. Yen, R. Jaffe. New York, 1998.-436p.

247. Young E.J. Disseminated herpesvirus infection during pregnancy / E.J. Young, E. Chafizadeh, V.L. Oliveira et al. // Clin. Infect. Dis. 1996. -Vol.22, №l.-P.51-58.