Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Генетические и фенотипические особенности становления иммунитета у детей раннего возраста г. Кемерово

2 2 СЕН

На правах рукописи

Шабалдин Андрей Владимирович

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СТАНОВЛЕНИЯ ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА г. КЕМЕРОВО

14.00.09 - педиатрия

14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 1997

Работа выполнена в Лаборатории иммунохимии канцерогенов окружающей среды Института Угля СО РАМ и Лабораторий онкоимму-нологии НИС Кемеровскоп государственной медицинской академии МЗ РФ.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Л.М. Казакова;

. I г

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАЕН А.Н. Глушков

Официальные опоненты:

доктор медицинских паук, профессор Г.П. Фнллипов;

доктор медицинских наук, профессор Л.М. Огородова

Ведущая организация

Научно-исследовательский институт детской гематологии Минздрава РФ

| I

Защита диссертации состоится "_"__199 г.

в "_" часов' lia. заседании диссертационного совета

Д.084.28.01 при Сибирском государственном . медицинском университете по адресу: 634050. г. Томск, Московский тракт - 2.

С диссертацией Мяжно ознакомиться в библиотеке Сибирского государственного медмццнекого университета по адресу: 634050. г. Томск, ул. Ленина - 107. ' •

Автореферат разослан

_19Э г.

! I

УчениЛ секретарь.диссертационного совета д.м.н., проф.

Э.И. Белобородова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКГУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Молекулы гистосовместимости II класса (у человека НЬА О, БЮ играют ведущую роль в контроле иммунного ответа на антигены (АГ) различного происхождения (ВепасеггаГ В. е1 а1.. 1967; Снелл Дж. и др.,1979; Медуницын Н.В. и др., 1987). Поэтому неудивительно возрастающее внимание к характеру распределения генов НЬА II в популяциях людей, проживающих в различных регионах нира. Считается, что под давлением факторов окружающей среды может происходить селекция отдельных аллельных вариантов НЬА с, последующим изменением генетической устойчивости населения к тем или иным заболеваниям. При этом профиль НЬА АГ наследуется в нескольких последующих поколениях (Беляева Е. В. и др., 1991; Алексеев Л.П. и др., 1996; Прокофьев В. Ф.. Коненков В. И. и др., 1987, Бочков Н. П., 1991). Однако, далеко не все регионы мира, в том числе и России, имеют характеристики своего иммуногенофонда. В частности, не описан профиль НЬА Ой у населения Кузбасса - крупного экономического региона Западной Сибири. Более того, наследование НЬА ОИ в семьях, от родителей к их детям, ранее вообще не изучалось. Такого рода исследования, по нашему мнению, необходимы для понимания механизмов селекции не только НЬА но и других генов.

Очевидно, что первым фенотипическим проявлением экспрессии унаследованных генов является иммунная реакция матери на НЬА АГ плода отцовского происхождения. Близкородственность по АГ НЬА. слабая реакция лимфоцитов матери и отца в смешанной культуре (СКЛ), отсутствие блокирующей активности сыворотки матери в СКЛ (БАС) - часто используемые в клинике иммунологические признаки бесплодия и привычного невынашивания беременности (ПН) (Моджил Р.Д.. Виманн Т.Г., 1994, Говалло В.И.. 1987). Однако, имеются только единичные исследования ассоциаций отдельных НЬА АГ с ПН (Кигр1зг М., Регпапбез N.. 1993). Взаимосвязи различных вариантов иммунологических отношений матери и плода с НЬА АГ родителей и ребенка не изучены.

Если рассматривать ПН как проявление иммунной недостаточности. то вполне уместно предположить, что нарушения иммунных отношений матеии и плода могут быть взаимосвязаны с оазвитием

других иммунопатологических синдромов - инфекционного, аутоиммунного, аллергического. Иными словами, иммунные нарушения в системе мать-плод должны иметь свое продолжение в развитии иммунопатологии в перинатальном периоде как на клиническом, так и на параклиническом .уровне. И очевидно, что генетической основой различных вариантов становления иммунного статуса является особенности наследования тех или иных генов НЬА. О трансформации иммунных взаимодействий между матерью и плодом на постнатальное развитие иммунитета указывают многие авторы (Трунова Л.А., 1984: Михайлова З.М. и др.. 1986; Говалло В.И., 1987; Ковалева Б. М. и др., 1992). Между тем. динамические наблюдения за последовательностью событий: наследование НЬА БИ АГ - иммунные взаимодействия матери и плода - становления иммунного статуса и развитие иммунопатологии у детей первого года жизни, до сих пор не выполнялись. Проведение такого рода исследований необходимо для совершенствования системы диагностики, прогнозирования, профилактики и лечения бесплодия, ПН, иммунной недостаточности в перинатальном и грудничковом периодах.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Исследовать формирование иммунитета у детей раннего возг. раста в зависимости от наследования генов НЬА СК и иммунных взаимодействий между матерью и плодом.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

. 1. Оценить структуру иммунопатологии у детей в перинатальном и грудничковом периодах.

2. Изучить особенности распределения НЬА Ш? АГ у новорожденных детей и их родителей, проживающих в г. Кемерово.

3. Изучить иммунные взаимодействия между матерью и плодом при привычном невынашивании.

4. Изучить взаимосвязи между аллельньми вариантами НЬА О!? АГ, иммунными взаимодействиями матери и плода и развитием иммунопатологии в неонатальном и грудничковом пешодах.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Иммунная недостаточность у новорожденных и детей первого года жизни формируется в условиях нарушенных иммунных взаимодействий матери и плода и ассоциировано с наследованием гена.НЬА Ш?2. Это отражается в характерных особенностях становления иммунного статуса у детей раннего возраста: селективном дефиците ^А в возрасте 9 и 14 месяцев и транзиторном дефиците IgG в 9 месяцев жизни.

2. Распределение генов НЬА 01? у жителей Кемеровской области отличается от других регионов России:

- происходит избирательная селекция НЬА ВИЗ АГ у детей.

- отмечается более высокая частота НЬА и НЬА Ш2 АГ у родителей.

- в семьях с ПН и частыми спонтанными абортами регистрируется близкородственность по НЬА 0И2 АГ. наличие в генотипе матери НЬА Ш2 и НЬА 0К6. а в генотипе плода НЬА АГ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЙ

Впервые выполнено непрерывное динамическое наблюдение за началом становления системы иммунитета, включающее в себя:

- типирование НЬА 01? АГ у родителей;

- изучение иммунных взаимодействий в системе мать-плод по тестам СКЛ и БАС;

- типирование НЬА 01? АГ у новорожденных;

- исследование иммунного статуса в 1 и 5 день и на 9-14 месяце жизни ребенка;

- подробный клинический анализ заболеваемости в течение первого года жизни ребенка.

Установлен характерный для популяции г. Кемерово НЬА СИ профиль и особенности наследования отдельных НЬА Б1? генов от родителей к их детям.

Обнаружены неизвестные ранее ассоциации между НЬА Ойб АГ у матери и развитием ПН. а также ассоциации НЬА БР2 АГ у матери и плода с Фенотипическими тоизнаками нарушений иммунных

взаимодействий в системе мать-плод в семьях с частыми спонтанными абортами.

Выявлены взаимосвязи между, отдельными вариантами иммунных взаимоотношений в системе мать-плод с развитием инфекционного, аллергического и изоиммунного синдромов в перинатальном и грудничковом периодах.

Описаны характерные для каждого из изученных НЬА Бй АГ особенности становления гуморального и клеточного иммунитета в течение первого года жизни человека.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Настоящее исследование показало, что рост инфекционной, аллергической и аутоиммунной заболеваемости во всех возрастных группах, а также увеличение числа семей с нарушениями репродуктивной функции, наблюдаемые в г. Кемерово в последнее время. имеют под собой генетическую основу. * Вместе с тем. доказано, что иммунопатология в перинатальном и грудничковом периодах является закономерным продолжением нарушений иммунных взаимоотношений между' матерью и плодом. Это является обоснованием для внедрения использованной нами комплексной программы имму-ногенетического и фенотипического обследования семейных пар и новорожденных детей с цель» объективного прогнозирования и лечения иммунопатологии в течение первого года жизни, а возможно, и в более отдаленные срока.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методы СКЛ. БАС. НЬА Ой типирование лимфоцитов, определение в сыворотке крови женщины АТ к НЬА АГ мужа прошли клиническую апробацию в перинатальном центре и родильном доме Муниципального медицинского учреждения Центральной детской городской клинической больницы г. Кемерово (ММУ ЦДКБ). Они используются для исследования иммунных взаимодействий по АГ НЬА как у здоровых супругов, так и у страдающих различными заболеваниями. в том числе бесплодием и ПН.

МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИИ ДОЛОЖЕНЫ НА:

- II Международном научном симпозиуме по проблемам сано-генного и патогенного эффектов экологических воздействий на внутреннюю среду организма (Чолпон-Ата. 1995):

- International Co-Conferences on Environmental Pollution and Neurolmmuno Interactions and Environment (St.- Petersburg. 1995):

- Межрегиональной конференции "Современные проблемы охраны окружающей среды в Сибири" (СО РАМН. Новокузнецк, 1995):

- Городской научной конференции "Медико-биологические проблемы" (Кемерово, 1995);

- I Съезде детских гематологов России (С.-Петербург,

1995):

- Межрегиональной конференции "Актуальные вопросы клинической иммунологии" (Кемерово. 1996);

- Межрегиональной конференции "Роль техногенного загрязнения окружающей среды в формировании заболеваемости в Сибири" (Кемерово, 1996);

- III Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов (С.-Петербург. 1996);

- 60 научной конференции студентов и молодых ученых Башкирского государственного медицинского института (Уфа, 1995);

- Международном конгрессе "Молодежь и наука - взгляд в третье тысячелетие" (Москва, 1996);

- International congress of medlcal students and young sclentlsts on presslng problems of pedlatrlcs (St-Peterburg,

1996).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 16 научных трудов, в том числе 6 статей в центральных журналах.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 167 страницах машинописи, включает 39

таблиц, 2 рисунка и состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы, методы и объем исследования", 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиография содержит 291 источник литературы отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ. МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Характеристика обследуемой группы. 1 Для выполнения поставленных задач методом случайной выборки обследовано 102 ребенка, родившихся в физиологическом родильном.зале родильного дома N5 ММУ ЦЦКБ. Средний возраст матерей составил 23, 9 лет. а отцов - 29,9 лет. Отягощенность наследственности, а также частота хронической патологии была значительно выше у матерей , чем у отцов (81,4% против 47.ОХ). От 1 беременности родилось 43 ребенка; от 2-3 беременности -44 ребенка; от 4-5 - 13 детей; более, чем от 5 беременности -2 детей. Доношенными рождены 92%, недоношенными I степени А%. переношенными 1 степени 5% детей. Нормальная масса тела при рождении была у 82%.' гипотрофия I степени отмечалась у 13%, гипотрофия II степени у 3% детей. К группе здоровья На были отнесены 32% детей, к группе здоровья Пб - 59%, к группе здоровья III - 9%.

Кроме того, обследовано 18 семей (36 человек) с ПН. Средний возраст женщин в этой группе составлял 28 лет, а мужчин -32 года. Женщины, страдающие ПН, в 44% случаев имели различные хронические заболевания мочеполовой системы (МПС), а их мужья в 11% случаев.

2. Клиническая , оценка иммунопатологических состояний перинатального периода.

В неонатальном периоде оценивали инфекционный и йзоиммун-ный (гемолитическая болезнь новооожденных(ГБН) синдоомы иммун-

ной недостаточности. В инфекционном синдроме выделяли внутриутробное инфицирование, внутриутробную инфекцию и раннее инт-ранатальное обсеменение кожи и слизистых пищеварительного тракта (Назаров В.Г. и др.. 1992, Сулян A.M. и др.. 1995, Сен-цов Т.Е. и др., 1996). Внутриутробные инфекции разделяли по течению на первично-хронические и острые (Берман P.E.,. Вогана В.К., 1978, Шабалов Н.П.. 1988, Назаров В.Г. и др., 1992). Обсеменение кожи и слизистых условно-патогенными микроорганизмами считали ранним, если данные микроорганизмы высевались в первые 72 часа жизни (Сенцов Т.Б. и др., 1996).

ГБН определяли на основании общепринятых клинических и параклинических симптомов (Шабалов Н.П., 1988).

3. Клиническая оценка иммунопатологических состояний

грудного периода.

На первом году жизни выделяли инфекционный и аллергический синдромы иммунной недостаточности. ;Для выявления инфекционного синдрома использовали критерий частоты заболеваемости детей на первом году жизни, по рекомендациям Альбицкого В. Ю. (1986).

Аллергические проявления разделяли на экссудативно-ката-ральный диатез (ЭКД), пищевую аллергию и псевдоаллергические реакции (Шабалов Н.П., 1995, Торопова Н.П., 1993)

4. Методы исследования иммуногенетического статуса

новорожденных и их родителей.

Иммуногенетический статус исследовали посредством HLA DR типирования B-лимфоцитов пуповинной крови. С этой целью использовали удлиненный лимфоцитотоксический метод (Зарецкая Ю. М. ,1983). Метод HLA DR типирования проводили с помощью оборудования и реактивов НИИ гематологии и переливания крови г. Санкт-Петербург в соответствие с прилагаемыми инструкциями.

5. Методы исследования иммунологических взаимоотношений в

системе мать-плод.

Для оценки различий супругов по АГ HLA применяли двунаправленный мшшовапиант метода СКЛ (Duoont В. et al.. 1980).

- в -

Пару считали близкородственной по АГ НЬА. если коэффициент в СКЛ был выше 0.7 (Самбург М.Б.. 1991). БАС женской крови в СКЛ исследовали путем внесения 10% исследуемой сыворотки в СКЛ супругов (опыт). Параллельно выполняли СКЛ с эмбрионально-те-лячей сывороткой (контроль). Активность женской сыворотки считалась блокирующей, если коэффициент СКЛ с женской сывороткой был выше коэффициента СКЛ с ЭТС. Для определения уровня специфической сенсибилизации исследовали сыворотку женщины на лим-фоцитотоксические AT к HLA АГ мужа в соответствии с рекомендациями Зарецкой Ю.М. (1983).

6. Исследование иммунологических показателей на первом

году жизни ребенка.

Иммунологическое обследование отобранных нами детей проводилось в 1 и 5 сутки, в 9 и 14 месяцев постнатальной жизни. Материалом для обследования послужила в 1 сутки пуповинная ге-паринизированная кровь; на 5 сутки - венозная гепаринизирован-ная кровь; а в 9 и 14 месяцев - капиллярная гепаринизированная кровь.

В пуповинной и венозной крови исследовали: концентрацию иммуноглобулинов классов А, М, G методом радиальной иммуноди-ффузии по С. Manchlnl (1965); общее количество лейкоцитов; функциональную активность гранулоцитов в тесте с нитро-синем тетразолем (НСГ-тест по R. Baehner and D. Nathan, 1968, в модификации М.Е. Виксмана и А.Н. Маянского, 1977); бласттранс-формацию лимфоцитов в присутствии фитогемагглютинина (РБТЛ с ФГА) с учетом результатов морфологическим методом (по И.Н. Ко-пеляну и М.П. Григорьевой, 1972, в модификации Е.П. Киселевой со автор. 1985); а также субпопуляционный состав лимфоцитов с помощью моноклональных антител к дифференцировочным маркерам лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD10, CD16, aHTHlgM, анти-HLA-DR. CD25, CD71, CD34, CD95) в непрямом иммунофлуоресцентном методе (Йегер Л.. 1990, Барышников А. Ю.. 1990, Заботина Т.Н.. 1996).

Иммунологические исследования капиллярной крови выполняли в модификациях К.А. Лебедева, (1983) и М. М. Менделенко, (1993). Исследовали концентрацию сывороточных иммуноглобулинов. Фагоцитоз в НСТ-тест, РБТЛ с ФГА. иммунофенотип лимФоци-

TOB (CD3. CD4, CD8. CD72).

7. Объем исследований.

Иммуногенетическому анализу подверглось 102 новорожденных ребенка. Изучению иммунных взаимодействий супругов по АГ HLA и HLA DR типированию - 166 родителей (83 семейных пары) и 18 семей с ПН (36 человек). Иммунологические исследования выполнили в 1 сутки - 102 детям, на 5 сутки - 81 ребенку, в 9 месяцев -94 детям, в 14 месяцев - 89 детям.

8. Методы статистической обработки.

Для обработки данных использовали стандартные статистические и генетико-статистические методы (t. 1г. F, RR) (Лакин Г.Ф., 1980, Певницкий Л.А., 1988) Все выводы основаны на достоверных данных при вероятности ошибки меньше 555 (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Структура иммунопатологий неонатального и грудного периодов.

В неонатальном периоде патология иммунной системы проявлялась в виде инфекционного и изоиммунного синдромов.

В нашем исследовании те или иные инфекционные проявления у детей неонатального периода имели место в 56% случаев, из которых только небольшую часть можно было отнести к фенотипи-ческим проявлениям иммунной недостаточности. Так. на основании данных Шабалова Н.П. (1988), о высоком проценте (>50%) обсеме-ненности вирусами новорожденных детей, родившихся от матерей, перенесших во время беременности ОРВИ или обострение хронического заболевания, мы выделили группу детей (п=23) с внутриутробным инфицированием (ВИ). Это дети, родившиеся от матерей с отягощенным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом (ОАГА и СА); у 10 детей во время родов имел место длительный (>6 часов) безводный промежуток, в пуповинной крови у 5 детей был повышен сывороточный IgA, а у 13 - IgM.' Каких либо выраженных клинических симптомов текущего инфекционного процесса в период новорожденное™ у этих детей не наблюдалось.

При изучении иммунологических характеристик этой группы детей выявлена более низкая функциональная активность лимфоцитов пу-повинной крови по данным РБТЛ. чем у здоровых детей (51.0+1.2% против 54.2+1,9%. р<0,05). В то же время на 5 сутки жизни параклинические признаки иммунной недостаточности у этих детей исчезали. На основании отсутствия стойких нарушений иммунной системы на клиническом и параклиническом уровнях, данную группу детей мы не относили к разряду иммунопатологии. Отдельной группой были представлены дети (п=10) с первично-хроническими формами внутриутробной инфекции (ПХВИ). Это дети рожденные от матерей с ОАГА и СА. В период новорожденности у этих детей имелись следующие клинические синдромы: асфиксии II степени (4 детей), аспирация околоплодными водами (1 ребенок), пороки развития (2 детей). Задержка внутриутробного развития (ЗВУР) I и II степеней встречалась у 6 детей. Патология ЦНС имела место у 7 детей, причем ишемически-гипоксического генеза - у 5 детей. травматического (на шейном уровне) - у 2 детей. Субарах-ноидальное кровоизлияние встречалось у 1 ребенка, гипертензи-онно-гидроцефальный синдром - у 3 детей. Гепатомегалия выявлялась у 3 детей, спленомегалия - у 2 детей. Ранняя желтуха наблюдалась в 3 случаях. Кальцификаты в плаценте обнаружены в ЗОЯ случаях. Из гематологических проявлений регистрировалась анемия I степени (2 ребенка), повышенный лейкоцитарный инфекционный индекс (ЛИИ) (4 детей), снижение тромбоцитов ниже 200 тысяч в мл (4 ребенка). Срыгивание имелось у 6 детей, невосстановление массы тела к 5 дню жизни - у 5 детей. Повышение сывороточного 1яА в пуповинной крови - у 9 детей. При изучении иммунологических показателей выявлено, что признаки иммунной недостаточности у этих'детей имели место как в 1 сутки, так и на 5 сутки жизни. К ним относились лейкопения (5.5+0,2 т/л против 7.1+0.3 т/л, р<0.05) и низкое количество в периферической крови Т-хелперов (31.0+0.8% против 35,5+1,1?5. р<0,05). Эти клинические и параклинические данные говорят о наличии иммунной недостаточности в данной группе детей. Большую группу составили дети (п=18) с острыми гнойными внутриутробными инфекциями. Исходя из клинических проявлений, были выставлены следующие диагнозы: генерализованная форма остоой гнойной внутриутробной

инфекции с-менингитом и 2х-сторонней. полисегментарной пневмонией (2 случая), интранатальная 2х-сторонняя очаговая ателек-татическая пневмония (1 ребенок), интранатальная 2х-сторонняя полисегментарная пневмония (3 ребенка), интранатальная правосторонняя очаговая пневмония (1 ребенок), гастроэнтероколит (5 детям), реактивный конъюнктивит (3 ребенка), молочница (1 ребенок) и гнойный омфалит (2 детей).; При изучении иммунного статуса у этих детей в целом и отдельно по нозологиям выявлено, что иммунные показатели восстанавливались к 5 суткам жизни и достоверно не отличались от здоровых детей. Из этой группы у 2 детей развитие внутриутробного сепсиса, нами расценено как инфекционный синдром иммунной недостаточности.

Изоиммунный синдром иммунной недостаточности неонатально-го периода был представлен гемолитической болезнью новорожденного (ГБН). На основании клинических симптомов и параклиники были выставлены следующие диагнозы: желтушная форма ГБН по системе ABO легкой степени тяжести (2 детей), желтушная Форма ГБН по системе Rh легкой степени тяжести (1 ребенок) и тяжелая желтушно-анемическая форма ГБН по системе Rh (1 ребенок). У этих детей на 5 сутки жизни все иммунологические и гематологические показатели достоверно не отличались от тех же показателей у здоровых детей.

Таким образом, приведенные данные говорят о том, что стойкая иммунная недостаточность характерна для ПХВИ и связана с внутриутробным подавлением иммунокомпетентных клеток. ИН при большинстве ОВИ носит вторичный характер и исчезает вместе клиническими проявлениями заболевания. Генерализованные формы внутриутробных инфекций'есть клиническое проявление ИН. В целом. инфекционный синдром ИН в неонатальный период составил 11%, а изоиммунный - 4%.

В грудном периоде основными клиническими синдромами ИН были инфекционный и аллергический.

Для выявления детей с инфекционным синдромом ИН мы выделили группу часто болеющих детей (п=35). Из данной группы мы сформировали 2 подгруппы. В первую подгруппу (п=18) были отнесены дети, которые в основном болели неосложненными ОРВИ. Во вторую подгруппу мы отнесли детей, у которых респиоатооные ин-

фекции протекали в две лихорадочные волны, осложнялись гнойными отитами или сочетались с кишечными инфекциями и декомпенса-. циями кишечного дисбакт;ериоза. Эту подгруппу детей (п=17) мы расценивали, как группу с формирующимся инфекционно-вирус-но-бактериальным синдромом ИН. При изучении иммунных показате-. лей в это группе в целом и по подгруппам выявлено, что для ЧБД смешанными инфекциями характерна эозинофилия (3.9+0.4% против 2,8+0.3% у здоровых детей, р<0,05). Возможно, это является признаком инфекционной ' аллергии, которая в патогенетическом плане усугубляет течение острых инфекций. Кроме того, для детей с частыми ОРВИ был характерен селективный дефицит сывороточного ]£А в 9 месяцев жизни (0,259+0,013 г/л против 0,421+0,049 г/л у здоровых детей, р<0,05). который исчезал к 14 месяцам жизни. ТаюЫ образом, в обеих подгруппах детей нарушения иммунного статуса носили невыраженный транзиторный характер. Но более тяжелое течение инфекций во второй подгруппе позволяет их отнести к детям с инфекционным синдромом ИН.

В группе детей с аллергическими проявлениями на первом году жизни были выделены следующие нозологии. Экссудативно-ка-таральный диатез (ЭКД) встречался у 7 детей. У всех детей этой группы имелась отягощенная наследственность по аллергии по линии матери. Основные клинические проявления у этих детей имелись с рождения в виде стойкой потницы и гнейса, а также стойкой эритемы щечек на первом месяце жизни даже на фоне естественного вскармливания. К 6 месяцам у 3 детей клинические проявления ЭКД можно было описать как детскую экзему, у 2 детей -как распространенный аллергический дерматит и у 2 детей - как очаговый аллергический дерматит (ягодицы, щеки). Также мы выделили группу детей (п=10) с клиническими проявлениями пищевой аллергии на белки коровьего молока. . Клинические признаки у этих детей появлялись после приема в пищу либо цельного молока. либо адаптированных молочных смесей (малютка, нан. семил-ко) и исчезали сразу после элиминации из питания причинного аллергена. Кроме того, мы выделили группу детей (п=6) с клиническими признаками непереносимости белков яичного желтка. Основными клиническими проявлениями данного страдания были рвота сразу после пшема желтка (4детей) и покраснение щечек и яго-

диц (2 детей). Большую группу составили дети (п=30) с реакциями на так называемое "сладкое" (печенье, карамель, шоколад) и на некоторые ягоды и фрукта (смородина, малина, клубника, бананы, цитрусовые). При изучении иммунных показателей в выше представленных группах детей выявлено, что только при ЭКД имеет место селективная недостаточность сывороточного 1яА в 14 месяцев жизни (0,230+0,020 г/л против 0.51610,061 г/л у здоровых детей. р<0,05). Эти данные указывают на то, что из всех аллергий первого года жизни, лишь детей с ЭКД можно отнести к детям с формирующейся иммунопатологией.

Таким образом, в грудном периоде инфекционный синдром иммунной недостаточности встречается в П% случаев, а аллергический синдром, как проявление иммунопатологии - в 8% случаев.

2. Особенности НЬА БИ АГ профиля новорожденных детей и их

родителей в г. Кемерово.

При изучении особенностей распределения НЬА Ш АГ в Кемеровской популяции выявлены следующие закономерности (таблица N1).

Таблица N1. Частота НЬА БИ АГ в различных взрослых популяциях людей (сокращения - в тексте).

НЬАШ? АГ Кемер п=166 Новое П=241 СрВос П=744 Москв П=124 С-Пет П=175 Минск П=215 Узбек п=65 Коми п=87

1 29.2 21.6 14.3* 20.4 19.2* 26.0 9.2* 7.2*

г 31.2 31. 1 24.5 35.6 40.3 29.2 8.8* 9.9*

3 22.2 18.3 26.9 26.2 36.8* 16.7 3.9* 8.4*

4 14.4 22.4* 17.5 19. 1 26.3* 19.8 9.6 15.6

5 23.4 41.9* 19.4 25.8 12.2* 33.3* 7.0* 21.7

6 13.8 5.4* 27.4* 23. 1* 29.8* 13.5 5.6 3.5*

7 21.0 26.1 25.8 20.8 5.8 28. 1 19.8 12.4

достоверность различий с Кемеровской популяцией.

Взрослая популяция г. Кемерово (Кемер) своеобразна в

распределении HLA DR АГ. Основными HLA DR АГ в Кемеровской взрослой популяции являются HLA DR2 АГ (31.2%) и HLA DR1 АГ (29,2%). Высокая частота встречаемости HLA DR1 АГ в кемеровской популяции отличает ее от популяции г. Санкт-Петербурга (С-Пет) и от средневосточноевропейской популяции (СрВос), а HLA DR2 от популяций Коми и жителей Узбекистана (Узбек). Из славянских популяций наиболее близкими к кемеровской популяции по распределению HLA DR АГ оказались жители Минска (Rx,у=0,650), Москвы (Москв) (Rx,y=0,580) и Новосибирска (Новое) (Rx. у=0.521). Напротив, наиболее отдаленной по распределению HLA DR АГ от кемеровской популяции оказалась популяция жителей г. Санкт-Петербурга (Rx. у=0.113).

При изучении наследования детьми АГ HLA DR установлена следующая закономерность (таблица N2).

Таблица N2. Частота HLA DR АГ в популяциях родителей и их детей.

HLA DR АГ Родители п=166 Дети П=83 Мальчики п=47 Девочки п=36

1 29.2 31.3 29.8 32.4

2 31.2 28.9 27.7 29.7.

3 22.2 38.5 * 34.0 43.2 *

4 14; 4 16.9 12.8 21.6

5 23.4 25.3 31.9 16.2

6 13.8 15.7 17.0 13.5

7 21.0 20.5 14.9 27.0

«-достоверность различий с родителями. р<0.05.

. Новорожденные дети г. Кемерово экспрессировали HLA DR АГ

примерно с той же частотой, что и их родители. При суммарной оценке сопоставимости HLA DR АГ профилей новорожденных детей и их родителей выявлена корреляция средней степени выраженности R(x. уНО. 579. Только HLA DR3 АГ у детей выявлялся достоверно чаще, чем у родителей (38.535 против 22,2, р<0,05). Причем достоверно отличались от родителей по частоте встречаемости этого АГ девочки (43%), но не мальчики (34%). По другим АГ достоверных различий не обнаружено.

Повышенная частота встречаемости НЬА БйЗ АГ у детей обусловлена, вероятно, предпочтительным наследованием соответствующего гена.

3. Изучение иммунологических механизмов, обеспечивающих вынашивание плода

При сравнении НЬА 011 АГ профилей .у семей, выносивших детей. и семей с ПН выявили некоторые особенности (таблица КЗ).

Таблица N3. Частота встречаемости НЬА ЮИ АГ в группе семей с ПН и в родительской группе.

НЬА ОН АГ Норма > ПН

Всего Женщины Мужчины Всего Женщины Мужчины

п=166.% п=83,% п=83,% п=36. % п=18,% п=18, %

1 29.2 26.4 33.8 27.2 27.8 27.8

2 31.2 28.8 33.8 50.0 * 55.8 * 44.4

3 22.2 20.4 26.4 13.9 И. 1 16.6

4 14.4 14.4 14.4 16.7 11.1 22.2

5 23.4 20.4 26.4 22.2 11.1 33.3

6 13.8 9.6 18.0 27.7 38.9 * 16.6

7 21.0 27. 6. 15.6 13.9 11.1 22.2

* - достоверность различий с нормой. р<0.05.

В группе с ПН чаще встречался НЬА Ок2АГ (50% против 31%,

р<0.05). При сопоставлении частоты встречаемости АГ НЬА БК в этих группах отдельно у мужчин и женщин выявили различия, связанные с полом. Женщины, страдающие: ПН, достоверно чаще чем женщины, выносившие детей, имели в своем фенотипе НЬА 0И2 АГ (56% против 29%. р<0,05) и НЬА ОЯ6 АГ (39% против 10%. р<0,05). Для мужчин разницы по частотам НЬА ЮН АГ не выявлено. Ранее было показано, что НЬА БН2 АГ достоверно чаще встречался и в польской популяции женщин, страдающих ПН (Кигр^г М., Гег-папйеэ N.. 1993). Поэтому можно утверждать, что данный АГ имеет положительную ассоциацию с ПН у женщин. Отмечена и связь данного АГ с иммунодеФиштными состояниями (Каунайтен А. Б. и

др., 1991). Этот факт дает возможность предположить, что ПН есть фенотипическое проявление ИДС.

При проведении исследований иммунных взаимодействий матери и плода по АГ НЬА Ш мы установили некоторые закономерности (таблица Н4). Близкородственность по АГ НЬА между супругами чаще выявлялась в группе семей с ПН, чем в семьях, родивших . детей (50% против 14%, р<0,05). При ПН достоверно чаще ветре-| чался сниженный иммунный ответ в СКЛ супругов (61% против 32%, р<0.05), что говорит о слабом иммунном распознавании матерью НЬА АГ плод? отцовского происхождения и наоборот. Кроме того при ПН достоверно реже обнаруживались, женские сывороточные факторы, блокирующие .СКЛ супругов (27% против 66%, р<0,05). Эти данные указывают на то, что нарушения иммунных взаимодействий между матерью и плодом по АГ НЬА в большей степени встречаются в семьях с Ж

Таблица N4. Частота нарушений взаимодействия супругов по АГ НЬА. в родительских семьях (РС) и семьях с ПН (%).

Группы РС ПН

Количество сем. пар. п : 83 18

Общие НЬА АГ 14.4 50.0 *

СКЛ- 32.4 60.5 *

БАС+ 66.2 27.5 *

анти - НЬА АТ+ 60.0 ' 55.6

Сочетание: СКЛ-, БАС-. Общие НЬА БИ АГ+ 3.6 38.5 *

* - достоверность различий, р<0.05. Коль скоро в группе родительских семей наблюдались отрицательные показатели СКЛ и БАС, мы выделили в ней 4 подгруппы по 4 возможным комбинациям СКЛ и БАС (таблица N5). '

Из таблицы видно, что у матерей, выносивших детей, но имевших во время последней беременности нарушения иммунных взаимодействий с плодом, число спонтанных абортов в анамнезе

было достоверно выше, в то время как в семьях без иммунных нарушений они не встречались (12-30.0% против 0.0% р<0,05). Полученные данные позволяют утверждать, что нарушения иммунных взаимодействий в системе мать^плод сопровождаются расстройствами репродуктивной функции у женщин. Наиболее тяжелым вариантом является ПН, менее тяжелым - повышенная частота спонтанных абортов.

Таблица N5: Частота спонтанных абортов в подгруппа^ семей с различными иммунными взаимодействиями между супругами, по АГ НЬА.

1 Подгруппы 1 - 1 I 1 II 1 III! | IV I

I Иммунные 1 1СКЛ+ скл- 1 1 СКЛ+1СКЛ-1

I взаимодействия IБАС+ БАС- БАС-1БАС+1

I Количество 1 1 46 17 10 [ ю 1

| сем. пар, п 1 1 1 1

I Количество 1 1 * 1 * I * I

I спонтанных 1 0.0 12.0 20. 0|30.0|

| абортов в % 1 I , 1 1 1

» - достоверность различий с подгруппой I. р<0,05. 4. Развитие иммунитета и иммунопатологии у детей в неона-тальном и грудном периодах в зависимости от аллельных вариантов НЬА Бй АГ и иммунных взаимодействий матери и плода

При изучении ассоциаций НЬА БК АГ с иммунопатологией перинатального периода выявлены следующие закономерности.

НЬА 0И5 АГ был ассоциирован с устойчивостью детей к ряду заболеваний. Дети с этим АГ достоверно чаще относились к здоровым. чем дети без него (48% против 26%. р<0,05). При внутриутробном инфицировании, острых внутриутробных инфекциях в целом. системных формах острых внутриутробных инФекиий. ранним

интранатальным обсеменением кожи и кишечника - HLA DR5 АГ встречался достоверно реже, чем у здоровых детей (13%, 11%, 0%, 0% соответственно против 39%, р<0,05).

Другим АГ. отрицательно ассоциированным с иммунопатологией неонатального периода явился АГ HLA DR4. Он достоверно реже встречался у детей с малыми локальными формами (конъюнктивит, стоматит, омфалит) острой внутриутробной инфекции (0% против 21%, р<0,05).

И наконец. HLA pRl достоверно реже встречался у детей с ранним интранатальным обсеменением кожи, слизистых и ЖКТ условно-патогенной микрофлорой (0% против 39%, р<0,05).

Основными АГ. положительно ассоциированными с развитием иммунопатологии неонатального периода, являлись HLA DR3 и HLA DR2. HLA DR3 АГ достоверно чаще встречался у детей с малыми локальными формами острых внутриутробных инфекций (83% против 33% у здоровых, р<0,05). Дети, экспрессирующие HLA DR2 АГ, достоверно чаще относились к группе детей с внутриутробным инфицированием, чем дети неэкспрессирующие данный АГ (39% против 17%. р<0, 05).

Изучение встречаемости различных форм нарушений иммунных взаимодействий супругов по АГ HLA DR (подгруппы I, II, III, IV) в здоровой и иммунопатологических группах детей показало следующее. Здоровые дети в основном приходились на подгруппу I (59%). Дети с генерализованными формами острой гнойной внутриутробной инфекции - на подгруппу II ,(100%), а дети с ГБН - на подгруппу III (75%), что было достоверно различимо (р<0,05). Эти данные позволяют считать детей из подгруппы I наиболее устойчивыми к развитию иммунопатологии неонатального периода.

Таким образом, наследование HLA DR2 и HLA DR3 АГ с последующими нарушениями иммунных взаимодействий матери и плода получают свое развитие в формировании синдрома иммунной недостаточности в неонатальный период. Это выражается в повышенной заболеваемости тяжелыми генерализованными внутриутробными инфекциями детей, рожденных от матерей с нарушенным иммунным распознаванием АГ плода и с отсутствием сывороточных супрес-сорных факторов. Кроме того у детей, родившихся от матерей, с хорошим распознаванием HLA АГ плода отцовского происхождения.

но не образующих гуморальных блокирующих Факторов, характерным оказалось достоверно частое развитие! изоиммунного синдрома - ГБН.

Изучение иммуногенетических аспектов развития иммунопатологии грудного периода выявило следующие закономерности.

НЬА Б1*2 АГ оказался положительно связанным с развитием частых вирусно-бактериальных заболеваний в грудном периоде (37% против 17% у здоровых детей. р<0,05), поэтому данный НЬА В!? АГ можно считать индуктором развития инфекционного синдрома иммунной недостаточности. НЬА Бй БЙ1 АГ достоверно чаще встречался в ' группе детей с ЭКД по сравнению со здоровыми детьми (63% против 22%, р<0,05). У детей с НЬА дШ АГ в фенотипе достоверно чаще встречалась пищевая аллергия (ПА) к белкам коровьего молока (29% против 6%, р<0,05).

Отрицательно ассоциированными оказались: НЬА 0Й4 АГ - с инфекционным вирусным синдромом иммунной недостаточности (0% против 17% в контроле, р<0,05); НЬА М?6■АГ - с инфекционным вирусно-бактериальным синдромом иммунцой недостаточности (0% против 17%, р<0,05) и с ЭКД (0% против 17%, р<0,05); НЬА БИ7 АГ - с непереносимостью белков куриного яйца.

Интересно, что НЬА 0127 АГ обнаруживал положительную ассоциацию с аллергией к белкам коровьего молока и отрицательную с белками куриного яйца. Это ставит под сомнение правомерность объединения всех аллергических проявлений на первом году жизни в один аллергический диатез.

Изучение различных форм нарушений иммунных взаимодействий супругов по АГ НЬА БИ (подгруппы I. II. III, IV) в здоровой и иммунопатологических группах показало 'следующее.

Опять же. как и в неонатальном периоде наибольшее количество здоровых детей относилось к подгруппе I (59%). Дети с частыми вирусно-бактериальными инфекциями в 40% случаев относились к подгруппе II, что было достоверно выше чем в других подгруппах (р<0.05). Частые вирусно-бактериальные инфекции являются инфекционным проявлением иммунной недостаточности. Необходимо отметить, что данный синдром был ассоциирован с НЬА БЕ2 АГ. • и именно этот АГ был максимально представлен в подгруппе II.

Таким образом, можно считать, что развитие иммунопатологии в грудном периоде как и в неонатальном является продолжением нарушений иммунных взаимодействий по АГ НЬА в системе мать-плод.

Суммарное 'проявление действия генов иммунного ответа и нарушений иммунных взаимодействий ; по АГ НЬА в системе мать-плод на становление иммунного статуса в течение первого года жизни представлены в таблицах N10 и N11.

Таблица N10: Влияние НЬА И? генов на развитие иммунитета в течение первого года жизни.

НЬАОИ АГ НеонатальнЫй период Грудной период

Полон, связь с заб. Иммз СТ£ 1 сут ДШЫЙ 1тус 5 сут Динам, иммун. 1-5сут Полож. связь с заб. ЙММ5 СТ£ 9 мес Д1НЫЙ 1ТУС ' 14мес Динамик иммунит 9-14мес

ньАвт л^м экд ЛФАЛ(Ф) ЛВ-лим.

НЬАБ1?2 ВИ СБ95" эоз" УСБ95 ЧБД смешан РБТЛ* нейт" ФАЛ+

НЬАБ!гЗ ЛВИ СБ4" СР4" УС034 л!еМ ЛРБТЛ

НЬАВ[?4 В-Л" ФАЛ* МкМ. Ф ЛРБТЛ

НЬАОИб Здоров РБТЛ* С034" В-Л" СБ34" Л1иА Ье* Л1вМ

НЬДБИб

НЬАБК7 С034+ нейт" С016* В-л ПА к б к. мол. С08" ЛСЭЗ ЛС04

(Л) - увеличение показателя, (+) - более высокое содержание, (V) - уменьшение показателя, (-) - более низкое содержание по сравнению с детьми не экспрессирующими данный НЬА Ьр. АГ.

Таблица N11: Влияние нарушений иммунных взаимодействий по АГ HLA в сис'теме мать-плод на развитие иммунитета в течение йервого года жизни.

Группы, N Неонатальный период | Грудной период

Полож связь с заб Иммз СТс 1 ст дшый 1ТУС 5 ст Динам иммун 1-5ст Полож связь с заб Имм; стг 9мес fHHtffl iryc 14M. Динам показ 9-14M

I контр групп 1

II ГВИ CD4-эоз-мон- РБТЛЛ CD34V эоз. V ЧБД смет, инфек IgA-IgG-пал+ IgA-ФАЛ+ баз+ IgM б баз. л

III ГЕН ФАЛ-CD8+ NK + В-л+ сег- ЛИМ+ ж v CD10V Высок инфек индек — — IgM б

IV — — IgM6 юнн. V Высок инфек индек IgM- ФАЛ- IgM б В-л V

(Л) - увеличение показателя, (+) - более высокое содержание,(V) - уменьшение показателя, (-)-более низкое содержание, (б) - иммунный показатель не изменился за последний триместр по сравнению с детьми контрольной! группы.

Полученные результаты говорят том. что наследования того или иного НЬА Бй гена, равно как'и формирования того или иного типа иммунных взаимоотношений в системе мать-плод имеют свои характерные особенности в становлении иммунного статуса на протяжении первого года жизни человека. Очевидно, что эти фенотипические особенности иммуногенеза лежат в основе развития той или иной иммунопатологии.

\

ВЫВОДЫ:

I

1. Иммунопатология неонатального периода представлена инфекционным синдромом иммунной недостаточности в 11% случаев, а изоиммунным синдромом - в 4% случаев. В грудном периоде инфекционный синдром ИН встречается у 17% детей, ■ а аллергический синдром, как проявлений иммунопатологии - у 8% детей

2. Антигенный профиль HLA DR в кемеровской популяции имеет свои региональные особенности: более высокая частота встречаемости HLA DR1 и HLA|DR2 антигенов у взрослых по сравнению с таковой по России; иiболее высокая частота встречаемости HLA DR3 АГ у новорожденных; детей по сравнению с их родителями.

3. Семьи с привычным невынашиванием характеризуются близ-кородственностыо по HLA DR АГ, отсутствием в сыворотке женщин факторов, блокирующих' реакцию смешанной культуры лимфоцитов супругов, высокой частотой встречаемости•HLA DR2 АГ. Женщины, выносившие ребенка, но имеющие нарушения иммунных взаимодействий с плодом, имеют высокий уровень спонтанных абортов.

4. В неонатальном периоде HLA DR3 АГ имеет положительные ; ассоциации с развитием ¡внутриутробных локальных инфекций; HLA DR5 АГ чаще встречается у здоровых детей. Нарушение иммунных взаимодействий матери и плода во время беременности1 получают свое развитие в формировании генерализованных внутриутробных инфекций и гемолитической болезни новорожденных.

5. В грудничковом периоде HLA DR2 положительно ассоциирован с инфекционным синдромом иммунной недостаточности, HLA DR1 - с экссудативно-катаральным диатезом, HLA DR7 - с пищевой аллергией на белки коровьего молока.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. ИММУННЫЙ ОТВЕТ ДЕТЕЙ С ДЕФИЦИТОМ ЖЕЛЕЗА НА ВАКЦИНАЦИЮ ЖИВОЙ КОРЕВОЙ ВАКЦИНОЙ // Казакова Л. М., Макрушн И. М., Цветова Г. В.. Арсентьева Т.Н., Шабалдин A.B./ Педиатрия.-1992.-N7-9. с. 36-38.

2. ФЕНОМЕН ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ СЫВОРОТКИ КРОВИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ЛЁГКИХ ///Шабалдин А.В., Овча-ренко С. И., Кульчицкая . Н.Г. / Педиатрия.-1994.-N5.-с. 111-112. !

3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ HLA-DR АНТИГЕНОВ В ПОПУЛЯЦИЯХ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В ГОРОДЕ КЕМЕРОВО // Шабалдин А.В., Мак-рушин И. М., Менделенко M. М., Лучанкина Л. А. // Педиатрия.-1995.-fil.-с. 41-42.

4. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИММУННОЙ РЕАКТИВНОСТИ И ИММУНОПАТОЛОГИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА // Шабалдин А. В., Макрушин И. М. / Педиатрия. -1995.-N1.-С.92-95.

5. 'ВАКЦИНАЦИЯ ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ В ГОРОДЕ КЕМЕРОВО // А. В. Шабалдин, А.Н;Глушков, Л.М.Казакова, Т. К. Килочек. С.И.Овчаренко, Н.К. Жилинская / Педиатрия.-1996.-N2.-с.69-71

6. ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСНОГО ИММУНОГЛОБУЛИНОВОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ЭН-ТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ' НА ОБЩИЙ 'И МЕСТНЫЙ ИММУНИТЕТ У ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГОДЕРМАТОЗАМИ // Шабалдин А;В.. Казакова Л. М.. Глуш-ков А.Н.. Кульчицкая Н.Г.. Аносова Т.П., Черно C.B.. Кило-чек Т.К. / Педиатрия.-1996.-N6.-с.60-64

7. СИСТЕМА ОЦЕНКИ ИММУНОТРОПНОГО ВЛИЯНИЯ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА // Глушков А.Н.. Аносова Т.П., Шабалдин А. В., Аносов М. П. / "Современные проблемы охраны окоуж. соеды в Сибири". СО РАМН. Новокуз-

нецк. 1995. С. 40.

8. ОЦЕНКА МЕСТНОГО ИММУНИТЕТА ДЕТЕЙ г.КЕМЕРОВО С ПОМОЩЬЮ СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ,ИММУНОАНАЛИЗА // Черно С.В.. Шабалдин A.B.. Аносова Т.П., Глушков А.Н. / Городская научная конференция "Медико-биологические проблемы" Кемерово. 1995. с. 31 • ,

9. ПРОФИЛЬ СУЁПОПУЛЯЦИЙ ЛИМФОЦИТОВ В ПУПОВИННОЙ И ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ ;г. КЕМЕРОВО 7/ Шабалдин A.B., Казакова Л.М.Килочек Т.К., Овчаренко С.И., Кульчицкая Н.Г., Глушков А.Н. / I Съезд детских гематологов России С.-Петербург, 1995, с. 21

10. HLA-DR ПРОФИЛЬ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ ГОРОДА КЕМЕРОВА // Шабалдин A.B., Макрушин И.М. / 60 научная конференция студентов и молодых ученых Башкирского государственного медицинского института Уфа, 1995, с. 54

11.РОЛЬ ТРАНСПЛАЦЕНТАРНЫХ ИНФЕКЦИЙ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИИ БЕРЕМЕННОСТИ И НОВОРОЖДЕННОГО РЕБЕНКА // Шабалдин А. В., Килочек Т.К., Черно C.B., Семенова Е.М., Жилинская Н. К.. Глушков А.Н. / Межрегиональная конференция "Актуальные вопросы клинической иммунологии" 28-29.03.1996, Кемерово, с. 12

12.ИММУННЫЙ СТАТУС НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ г.КЕМЕРОВО // Шабалдин A.B., Килочек Т.К.. Черно C.B., Кульчицкая Н.Г., Жилинская Н. К.. Казакова Л.М., Глушков А. Н. / Межрегиональная конференция "Актуальные вопросы клинической иммунологии" 28-29.03.1996, Кемерово, с. 63

13. ВЛИЯНИЕ ОКРУЖАЮЩЕЙ'. СРЕДЫ НА СЕЛЕКЦИЮ НЬА-DR АНТИГЕНОВ В ДВУХ ПОКОЛЕНИЯХ ЛЮДЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В г.КЕМЕРОВО // Шабалдин A.B., Килочек Т.К'.. Глушков А.Н. / Межрегиональная конференция "Роль техногенного загрязнения окружающей среды в формировании заболеваемости в Сибири" Кемерово, 1996, с. 22

14. ПРОГРАММА ДИАГНОСТИКИ ИММУННЫХ ПРИЧИН ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИ-

ВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ // Шабаллин А: В.. Глушков А. II.. Симонова Т. А., Логинова Л. А. / Межрегиональная конференция "Роль техногенного загрязнения окружлщеП среда1 в Формировании заболеваемости в Сибири" Кемерово, 1996, с. 34

15.ВЛИЯНИЕ (ILA СОВМЕСТИМОСТИ РОДИТЕЛЕЙ НА СТАНОВЛЕНИЕ ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ // Казакова Л. М.. Шабалдин A.B., Глушков А.Н. / III Всероссийский съезд гематологов трансфузиологов. 26-28 ноября 1996 г.,С.-Петербург, с. 107

16. ВЛИЯНИЕ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ НА ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ФЕНОТИЛИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ИММУНИТЕТА У НАСЕЛЕНИЯ г.КЕМЕРОВО // Шабал-дин A.B.. Глушков А.Н. / Международный конгресс "Молодежь и наука - взгляд в третье тысячелетие", Москва. 1996. с. 96