Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунные нарушения у больных гипертонической болезнью и их коррекция

На правах рукописи

Эль Шариф Мазен Али

Иммунные нарушения у больных гипертонической болезнью и их коррекция

14.00.36 - аллергология и иммунология 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Князева Лариса Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Горяйнов Игорь Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Юдина Светлана Михайловна

доктор медицинских наук Мельчинская Евгения Николаевна

Ведущее учреждение:

Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «_[£_» Мю 2005 г. в « /5"» часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентстйа по здравоохранению и социальному развитию» (305041, Курск, ул. К. Маркса, д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Рос-здрава.

Автореферат разослан « __»_^СЛ/З-Я_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Калуцкий П.В.

■5ÜG6

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Болезни сердечно-сосудистой системы занимают одно из ведущих мест в общей структуре заболеваемости населения, являются одной из причин преждевременной инвалидизации и смерти. Артериальная гипертензия (АГ) - это величайшая в истории человечества неинфекционная пандемия, являющаяся лидером и первым маркером сердечно-сосудистой заболеваемости и предиктором ранней инвалидизации и смертности. Распространенность артериальной гипертензии в общей популяции составляет приблизительно 20%, а среди людей в возрасте старше 65 лет - 50% и более (Моисеев B.C., Сумароков A.B., 2001). Умеренное повышение артериального давления само по себе не представляет серьезной угрозы для жизни и здоровья, но вместе с тем является фактором риска первого порядка в отношении развития атеросклеротических изменений стенок сосудов с последующей потерей их эластичности и податливости, что в свою очередь приводит к возникновению ишемической болезни сердца (ИБС), мозгового инсульта, сердечной и почечной недостаточности.

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению механизмов развития и прогрессирования гипертонической болезни и сосудистых осложнений, патогенез данного заболевания окончательно не изучен. В настоящее время ведущая роль в развитии АГ отводится эндоте-лиальной дисфункции, подчеркивается взаимосвязь хронического воспаления с прогрессированием эндотелиальной дисфункции при сердечнососудистых заболеваниях. Поэтому в работах последних лет (Березин А.Е., 2002; Волков В.И., 2002) большое внимание уделяется изучению иммунных механизмов развития и прогрессирования сосудистой паталогии при различных заболеваниях (ИБС, сахарный диабет, АГ).

Однако клиническое и патогенетическое значение иммунных нарушений у больных гипертонической болезнью (ГБ) изучено недостаточно. В частности, отсутствуют работы, посвященные исследованию иммунного статуса у больных различной тяжестью и длительностью ГБ. Практически значимым в этой связи является выявление свойств медикаментозных препаратов, используемых в лечении ГБ, влиять на иммунный статус. Актуальность и на-учно-пракгическая значимость проблемы изучен иммун-

ных механизмов развития и прогрессирования ГБ заключается в разработке дифференцированных подходов к терапии Перспективным в этой связи представляется исследование влияния на иммунный статус больных гипертонической болезнью основных групп гипотензивных препаратов: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонистов кальция, что позволит контролировать иммунные механизмы прогрессирования заболевания и будет способствовать оптимизации терапии ГБ

Цель работы. Изучение нарушений иммунного статуса у больных гипертонической болезнью и их коррекция ингибиторами АПФ и антагонистами кальция

Задачи работы.

1 Оценить состояние клеточного звена иммунитета и содержание неоптерина у больных гипертонической болезнью с различной тяжестью и длительностью заболевания

2 Изучить активность системы комплемента и концентрацию иммуноглобулинов в сыворотке крови больных гипертонической болезнью

Ч Исследовать содержание провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-1/3, ИЛ-6) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов при различной тяжести и длительности гипертонической болезни

4 Провести сравнительную оценку корригирующего действия эт^априла и. дилтиазема на показатели иммунного статуса при гипертонической болезни

5 Определить эффективность влияния сочетанной терапии эналаприлом и дилтиаземом на показатели иммунного статуса при гипертонической болезни

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка иммунного стат>са у больных гипертонической болезнью. Изучены показатели клеточного и гуморального иммунитета, активность системы комплемента, со держание неоптерина, провоспалительных (ИЛ-1/3, ФНО-а, ИЛ-6) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов в сыворотке крови больных ! иперто нической болезнью с учетом стадии и длительности заболевания.

Выявлено, что течение I Б сопровождается изменениями со стороны клеточного и гуморального.1веньев иммунной системы. Установлено, что у больных ГБ имеет«•^^^(н^жшше уровня С08+, повышение содержания СБ4-< и 1 -

С020+ клеток, нарушение экспрессии ими ранних (С025+) и поздних (НЬА-ОЯ+) маркеров активации, индукторного фактора апоптоза (С1>95+). Определено повышение содержания неоптерина, иммуноглобулина М и иммуноглобулина в в сыворотке крови больных ГБ. У больных ГБ определено повышение активности системы комплемента, нарастающей параллельно тяжести и длительности заболевания. Установлено, что наряду с повышением продукции провос-палительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1 /3, ИЛ-6) имеет место увеличение уровня противовоспалительного цитокина (ИЛ-4) в сыворотке крови больных ГБ. Выявлено прогрессирование иммунных нарушений параллельно тяжести и длительности заболевания. Максимальные значения исследуемых показателей отмечены у больных с продолжительностью заболевания более 10 лет. Впервые проведена сравнительная оценка корригирующего влияния ингибиторов АПФ и антагонистов кальция на иммунные нарушения при гипертонической болезни. Установлено, что эналаприл и дилтиазем обладают корригирующим действием на показатели иммунного статуса при ГБ, характеризующимся уменьшением выраженности нарушений клеточного, гуморального звеньев иммунитета, активности системы комплемента и снижением содержания про- и противовоспалительных цитокинов. Определено потенцирование эффективности действия проводимой терапии при сочетанном применении препаратов.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований дана оценка иммунного статуса больных гипертонической болезнью в зависимости от клинических проявлений заболевания (стадии и продолжительности заболевания).

Установлено, что наиболее выраженные иммунные нарушения имеют место у больных гипертонической болезнью третьей стадии, длительностью более 10 лет. Полученные результаты обосновали целесообразность использования в лечении ГБ препаратов, обладающих корригирующим влиянием на иммунные показатели. Выявлена противовоспалительная активность эналаприла и дилтиа-зема при ГБ. Обоснована целесообразность их назначения на начальных стадиях заболевания для контроля прогрессирования иммунных нарушений. Проведенная сравнительная оценка эффективности влияния эналаприла и дилтиазема

на иммунные показатели выявила более выраженное корригирующее действие зналаприла Установлено потенцирование корригирующего влияния на иммунные показатели при сочетанном применении эналаприла и дилтиазема. Показано, что исследование иммунного статуса может быть использовано как один из методов оценки эффективности медикаменте гной герапии ГБ.

Основные положения, выносимые на защиту

1 Гипертоническая болезнь сопровождается развитием нарушений иммунного статуса, выраженность которых прогрессирует параллельно гяжести и тлительности заболевания

2 Изменения клеточного иммунитета периферической крови при гипертонической бочезни проявляется нарушением соотношения лимфоцитов

и ( 08+ фенотипа, увеличением числа С02(Нклеток, повышением экспрессии лимфоцитами ранних (С1")25^) и поздних (НЬА-ЭЯ+) маркеров активации, индукторного фактора апоптоза (С1>954), увеличением содержания неоптери-на крови.

3 В сыворотке крови больных гипертонической болезнью имеет место повышение уровня иммуноглобулинов, активности системы комплемента, увеличение концентрации провоспалительных (ИЛ-1)3, ИЛ-6, ФНО-се) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов.

4. Энапаприл обладает более выраженным корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса при ГБ в сравнении с дилтиаземом.

5 Сочетанное применение эналаприла и дшпиазема приводит к потенцированию корригирующего влияния на показатели иммунного статуса при гипертонической болезни.

Апробации работы. Основные положения диссертации обсуждеч-научных конференциях Курскою государственного медицинского уннверс -тета (2003 - 2005 гг.); 69-й итоговой научной сессии К! МУ и отделения меци-ко-биологически\ на>к Центрально-Черноземного научного це^рл РАМН, Российской научно-пракгической конференции "Рациональное использован!«': лекарств" (Пермь 2004); Российском национальном конгрессе кардиотоюв (Томск, 2004); межкафедральной научно-пракгической конференции кафедр внутренних болешей № I, 2, внутренних болезней ФПО, клинической аллер-

гологии и иммунологии Курского государственного медицинского университета (2004, 2005 гг.).

Публикации. Положения диссертации опубликованы в 10 работах в центральной и местной печати. Работы содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертации изложена на 135 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 9 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (3 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (2 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 85 отечественных и 130 иностранных источников.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования. Обследовано 126 больных гипертонической болезнью, находившихся на стационарном лечении в кардиологическом отделении Областной клинической больницы г. Курска, среди них 70 мужчин и 56 женщин, возраст больных колебался от 30 до 60 лет. Продолжительность заболевания составляла от одного года до 25 лет Группы больных формировались по принципу случайного отбора, наблюдались одновременно и были рандомизированы по возрасту и полу

Диагноз гипертонической болезни устанавливался в соответствии с рекомендациями ВОЗ 1999 г. Обследование больных наряду с лабораторными методами диагностики ГБ включало эхокардиографию (ЭхоКГ), УЗИ почек и суточное мониторирование АД и ЭКГ, по показаниям выполнялись исследования для исключения вторичного характера АГ.

Все обследованные больные ГБ в зависимости от стадии заболевания были разделены на 3 группы: первую группу составили 24 больных ГБ первой стадии; вторая группа включала 79 больных ГБ второй стадии; третья группа состояла из 23 больных ГБ третьей стадии.

В зависимости от проводимого лечения все больные были разделены на три группы. Пациенты первой группы (24 больных ГБ I стадии) были разделены на две подгруппы: больные первой подгруппы (12 человек) получали ИАПФ: эна-лаприл в суточной дозе 5 + 2,5 мг. Лечение больных второй подгруппы (12 че-

ловек) включало антагонист кальция (дилтиазем) в дозе 90 мг в сутки. Пациенты второй группы (79 больных ГБ II стадии) были разделены на две подгруппы: больные первой подгруппы (35 человек) получали энапаприл в дозе 20 ± 5 мг в сутки, лечение больных второй подгруппы (44 человека) включало энапаприл в суточной дозе 15 ± 2,5 мг и антагонист кальция (дилтиазем) в дозе 180 мг в сутки. Пациенты третьей (руппы (23 больных ГБ III стадии) получали энапаприл в суточной дозе 20 ± 5 мг и дилтиазем в дозе 180 мг в сутки. Оценка иммунного статуса проводилась дважды' до лечения и на фоне проводимой терапии (через 12 недель).

Методы лабораторных исследований. Лимфоциты выделяли, используя двойной градиент плотности фиколлверографина по общепринятой методике Фенотип лимфоцитов определяли непрямым иммунопероксидазным методом с использованием в панели моноклональных антител (ТОО «Сорбент», г. Москва) к структурам CD4, CD8, CD20, CD25, CD95 и HLA-DR. Исследования проводили в строгом соответствии прилагаемым инструкциям и рекомендациям.

Содержание в сыворотке крови ФНО-а, ИЛ-1/3, ИЛ-6 и ИЛ-4 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Pro Con TNFcü, Pro Con IL-1/3, Pro Con IL-6 , Pro Con IL-4 (производства НПО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) согласно инструкциям к тест-системам. Неопгерин в крови определяли методом иммуноферметного анализа (BRANMS, Германия). Иммуноглобулины M и G оценивали методом радиальной имм>нодиффузии по Манчини (диагностикумы ООО НПЦ «Медицинская иммунология») Определение активности комплемента сыворотки крови проводили методом гемолитического тестирования по 50% гемолизу, количественный уровень компонентов Ci, С4 определяли иммуноферментным методом с ис-польюванием диагностических наборов фирмыBeckman

Исследования иммунного статуса выполнялись в клинико-иммунологической лаборатории областной клинической больницы и ФГУГ1 Курская биофабрика.

Методы статистической обработки. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программ «Microsoft Excel- 2000» и "Statistica 5,0 for Windows" с определением: среднего числа, стандартной

к

ошибки, стандартного отклонения, медианы, коэффициента корреляции Пирсона, дисперсии выборки, эксцесса, асимметричности, интервала, минимального числа, максимального числа, суммы, счета; уровень надежности составил 95%.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведенные исследования установили, что у больных гипертонической болезнью имеют место нарушения иммунного статуса, выраженность которых зависит от стадии и длительности заболевания. Клеточный иммунитет характеризовался нарушением соотношения СЭ4+ и С08+ лимфоцитов в периферической крови (рис. 1). Отмечалось снижение уровня СЭ8+ клеток и увеличение С04+ и С020+ лимфоцитов. Изменение количества клеток еще не говорит об их активности, поэтому в нашей работе определялась экспрессия лимфоцитами активационных молекул. Определено нарушение экспрессии лимфоцитами ранних (С025+) и поздних (НЬА-ОЯ+) маркеров активации. Для завершения иммунного ответа посредством стимуляции делеции активированных зрелых Т-лимфоцитов необходим РаБ-регулируемый путь развития запрограммированной гибели клеток. Рецепторы гибели расположены на поверхности клетки и служат сенсорами внеклеточных сигналов к апоптозу. Рав-рецептор (СБ95+) является рецептором, для которого не установлено иных функций, кроме передачи сигнала к развитию апогттоза (Ройт А., 2000). Зрелые лимфоциты в покоящемся состоянии лишены мембранного РаБ-рецептора и только активированные могут подвергаться апоптозу. Увеличение Рая-позитивных лимфоцитов свидетельствует о готовности клеток к программированной гибели. Апоптоз является механизмом избавления от "ненужных" в функциональном отношении в данный момент клеток. Оценка экспрессии лимфоцитами индукторного фактора апоптоза (СЭ95+) выявила его повышение. Наиболее выраженные изменения имели место у больных гипертонической болезнью третьей стадии с длительностью заболевания более 10 лет.

CD 4*

Рисунок 1. Показатели клеточного звена иммунитета в зависимости от стадии гипертонической болезни

Обозначения: I - ралте окружности покаштели у здоровых доноров,

2 _ пока ытели у больных ГБ 1 стадии.

"i------- мокашели > больных I В II сгадии.

4 .............. показатели у больных ГБ III стадии

Активное участие в реализации клеточного иммунитета наряду с лимфоцитами принимает система моноцитов'макрофагов В последние годы проведена серия исследований, посвященных изучению клинического значения более стабильных лабораторных маркеров, уровень которых также отражает активность воспаления и активацию клеточного иммунитета. Одним из таких показателей явтяется неоптерин, чувствительный и стабильный маркер активации моноцитов-макрофагов (Фукс Д.. 1993) Поэтому представляло интерес определение неоптерина в сыворотке крови больных гипертонической болезнью.

Результаты исследований показали высокое содержание неоптерина в сыворотке крови больных гипертонической болезнью в сравнении с нормой (рис 2) При изучении уровня неоптерина в зависимости от стадии и длительности заболевания получены следующие данные. В сыворотке больных ГБ I стадии имела место минимальная концентрация неоптерина По сравнению с группами больных II - III стадии ГБ При этом более высокое содержание неоптерина имело место при III стадии ГБ. Определение концентрации неоптерина при разной длительности заболевания показало, что максимальный уровень имеет место в группе больных с длительностью заболевания более 10 лет, что,

вероятно, связано с генерализацией атеросклеротического процесса и прогрес-сированием эндотелиальной дисфункции при длительном течении ГБ, поскольку установлено, что наряду с моноцитами •• макрофагами продуцентами неоп-терина являются измененные клетки эндотелия. Определена прямая корреляционная зависимость между уровнем неоптерина крови, стадией АГ (г=0,56, р<0,05) и длительностью АГ (г=0,48, р<0,05).

ГБ1СТ гыст ГБ ИСТ

2 3 4

СТАДИЯ ГБ

^^КонтрольшгГВ! СТОЗТБ! СТ ■ 4 ГБИСТ]

Рисунок 2. Содержание неоптерина у больных с различными стадиями гипертонической болезни

Проведено определение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови больных гипертонической болезнью, что позволило оценить систему В-лим-фоцитов не только с количественной, но и с качественной стороны, поскольку иммуноглобулины представляют собой конечные продукты С020+ клеток. Кроме того, важным является свойство иммуноглобулинов вызывать пролиферацию эндотелия, повышение агрегации тромбоцитов, что приводит к прогрес-сированию поражения сосудов при АГ. Установлено также, что увеличение содержания ассоциируется с развитием сердечно-сосудистых осложнений при ГБ и может служить маркером прогрессирования сосудистых поражений, связанных с течением ГБ. Значимость исследования иммуноглобулинов при ГБ также определяется наличием увеличенного титра антител классов и ^М, что сопровождается пролиферацией и гипертрофией гладкомышечных сосудистых клеток, прогрессированием ремоделирования сосудов. Исследование по-

н

казателей гуморального звена иммунитета у больных ГБ показало повышение уровня IgM и IgG (табл I) Максимальная выраженность изменений обнаружена у больных ГБ III стадии. Было определено, что наиболее высокий уровень иммуноглобулинов имел место у больных при длительности заболевания более !0 лет.

Таблица I

Уровень иммуноглобулинов у больных с различными стадиями гипертонической болезни

№ Группы ' п Ig G г/л ! Ig М г/л

гр. обследованных

1 25 11,28 ±0,31 1,37±0,04

Контроль

•> ГБ I стадия 24 12,5±0,28*J 4 1,49t0,08*1J4

3 ГБ И стадия 79 15,9±0,84*'24 1,57±0,04*'2

4 ГБ 111 стадия 23 17,5±Ь,49*,"') 1,~63±0,06*гг~

Примечание: »десь и в последующих таблицах * отмечены достоверные различия сре ши\ арифметических цифры рядом со звездочкой - по отношению к показате-

1яч какой группы гги разтичия достоверны

Представляло интерес изучение состояния системы комплемента у больных ГБ, поскольку основными клетками-мишенями для системы ком-течента наряду с нейтрофилами, моноцитами, макрофагами и тромбоцитами являются эндотелиациты кровеносных сосудов. В ряде исследований в с генках сосудов больных ГБ обнаружены скопления СЗ, С 4 и С5 компонентов комплемента Установлено, что повышение уровня СЗ компонента комплемента в несколько раз увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, активация системы комплемента приводит к пролиферации интимы сосудов, прогрессированию АГ (Шебеко В.И , 2000). Поэтому в нашей работе проводилось исследование системы комплемента у больных с различными стадиями и длительностью ГБ. Выявлено повышение основных показателей активности комплемента (содержания СЗ и С4 компонентов комплемента. гемолитической активности комплемента) паралелльно с увеличением стадии и длительности болезни. Наиболее высокие их значения получены в группе пациентов ГБ 111 стадии с длительностью заболевания более 10 лет.

Полученные данные свидетельствуют о несомненном участии иммунных механизмов в развитии и прогрессировании гипертонической болезни.

Воспалительные клетки внутри измененных артерий продуцируют цито-кины, которые усиливают протромбогенную и вазоконстрикторную активность эндотелия, стимулируют экспрессию адгезивных молекул для активированных лейкоцитов и тромбоцитов, вызывают повышенную инфильтрацию сосудистой стенки воспалительными клетками. В современной литературе встречаются исследования, подтверждающие наличие в измененных артериях человека некоторых цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1/3) в количествах, значительно превосходящих их содержание в стенках интактных сосудов Изучение продукции цитокинов особенно важно с позиций значимости иммунных механизмов прогрессирования эндотелиальной дисфункции при ГБ В связи с чем задачей нашего исследования являлось определение содержания: ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-6 и ИЛ-4 в сыворотке крови больных гипертонической болезнью.

При исследовании содержания ФНО-а у больных с различными стадиями ГБ установлено умеренное повышение концентрации данного ци-токина у больных ГБ 1 стадии, более высокий уровень ФНОа имел место в группе больных ГБ III стадии (табл. 2). Определение ФНО-а у больных ГБ с различной длительностью заболевания показало увеличение его содержания параллельно длительности болезни. Установлена прямая корреляционная зависимость между содержанием в сыворотке крови ФНО-а и стадией ГБ (г =0,59, р <0,05), ФНО-а и длительностью ГБ (r=0,61, р <0,01).

При исследовании уровня ИЛ-1(3 у больных ГБ получены следующие результаты. Отмечено умеренное повышение уровня ИЛ-1(3 у больных ГБ 1 стадии. Было выявлено, что наиболее высокий показатель ИЛ-lp имел место при III стадии ГБ. Оценка концентрации ИЛ-1(3 у больных с различной длительностью заболевания показала максимальное его содержание при длительности течения более 10 лет.

Таблица 2

Уровень провоспалительных цитокинов у больных с различными стадиями гипертонической болезни

№ Группы п ФНО-а ИЛ-1/3 ИЛ-6

гр. обследованных (пкг/мл) (пкг/мл) (пкг/мл)

1 Контроль 25 68,2±4,6 61,813,8 12,2±1,3

2 Больные ГБ I ст. 24 76,2± 3,2*'34 69,7±2,6*и'4 17,4± 1,7*'*4

3 Больные ГБ 11 ст. 79 266,4±36.1 202,8±23,5*'24 75,8±12,3*'•':•',

4 Больные ГБ III ст 23 346, 259,5±28,8*м 107,2±13,4*'3

У больных ГБ определено увеличение уровня ИЛ-6 по сравнению с нормой Содержание указанного цитокина в сыворотке крови больных гипертонической болезнью нарастало с увеличением стадии, максимальные значения определялись при ГБ III стадии (табл. 2). Изучение концентрации ИЛ-6 у больных с различной длительностью ГБ показало наибольшее его содержание при анамнезе заболевания более 10 лет По-видимому, подобные изменения связаны с преобладанием в данной группе пациентов с тяжелым течением ГБ, осложненной ИБС

При оценке уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 у больных в зависимости от клинической симптоматики было установлено, что наиболее высокое содержание данного цитокина имеет место в группе больных гипертонической болезнью II! стадии (рис. 3). Анализ динамики содержания ИЛ-4 в сыворотке крови больных ГБ в зависимости от длительности заболевания показал. что у больных с анамнезом заболевания более 10 лет концентрация данного цитокина была достоверно выше в сравнении с величиной при продолжительности заболевания до 5 лет ИЛ-4 принимает участие в ограничении воспалительного отвега, подавляя секрецию провоспалительных цитокинов и регулируя тем самым тяжесть повреждения тканей. Выявлена обратная корреляционная зависимость между содержанием ИЛ-4 в сыворотке крови больных ГБ и уровнем CD95+ клеток (г-0,49, р< 0,05). Прямая корреляционная связь определена между содержанием ИЛ-4 и ИЛ-Iß (г=0,61, р< 0,01), ИЛ-4 и ФНО-а (г=0.59, р< 0,01). а также между стадией ГБ и содержанием в сыворотке крови

ФНО-а (г=0,51, р<0,05), стадией ГБ и уровнем ИЛ-1/3 (г=0,57, р<0,01). Для ци-токинов характерна: плейотропность, дублирующие и перекрывающие эффекты, взаимодействие разных цитокинов в каскадах единой регуляторной системы. Каскадный характер действия цитокинов объясняется тем, что один цито-кин влияет на продукцию другого. ИЛ-4 обладает способностью ингибировать продукцию ИЛ-1Р и ФНО-а макрофагами (Демьянов А.В. с соавт., 2003). Вероятно, этим и объясняется повышение уровня ИЛ-4 в ответ на гиперпродукцию ИЛ-ф и ФНО-а.

Рисунок 3. Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови больных с различными стадиями гипертонической болезни.

Таким образом, в сыворотке крови больных ГБ определяется повышение уровня провоспалительных цитокинов: ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6, увеличивающееся параллельно стадии и длительности заболевания. Также отмечено увеличение содержания противовоспалительного цитокина ИЛ-4, которое по-видимому является компенсаторным в ответ на продукцию ИЛ-1(3 и ФНО -а. Полученные результаты позволяют заключить, что показатели уровня ФНОа, ИЛ-1р, ИЛ-6 и ИЛ-4 в сыворотке крови больных гипертонической болезнью могут быть использованы как параметры, характеризующие тяжесть, прогноз заболевания.

Полученные данные обосновали целесообразность использования методов лечения, обладающих корригирующим влиянием на иммунный статус при ГБ Перспективными являются исследования по изучению противовоспалительных эффектов основных групп гипотензивных препаратов, используемых в качестве патогенетической терапии ГБ, что будет способствовать оптимизации терапии заболевания, поскольку согласно современным концепциям основным показателем адекватности антигипертензивной терапии является коррекция ждотелиальной дисфункции, одним из ведущих механизмов которой является иммунно-воспалительный. В связи с чем в нашей работе проводилось изучение влияния эналаприла и дилтиазема на иммунный статус больных ГБ.

Изменения показателей клеточного иммунитета периферической крови у ботьных ГБ I стадии на фоне терапии эналаприлом характеризовались увеличением СЭ8+ лимфоцитов, снижением содержания СП4+, С020+ клеток. При исследовании экспрессии ранних (СЭ25+) и поздних (НЬА-ОЯ+) маркеров активации установлено снижение С025+ клеток в среднем на 2,5% и экспрессии НЬА-01*+ в среднем на 4,6% (рис. 4) Динамика индукторного фактора апоптоза (С095+) показала снижение его экспрессии лимфоцитами на 4,7% Дилтиазем оказывал менее эффективное влияние на показатели клеточного иммунитета в сравнении с эналаприлом, что характеризовалось отсутствием значимых изменений в субпопуляционном составе лимфоцитов, при этом отмечено достоверное снижение ими экспрессии активационных молекул (СЭ25+, СЭ95 + , Н1.А-ЭЯ+)

При ГБ II стадии монотерапия эналаприлом не вызывала достоверного изменения содержания С04+, СП8+, СЭ20+ лимфоцитов. Отмечено значимое уменьшение экспрессии лимфоцитами ранних и поздних маркеров активации, снижение индукторною фактора апоптоза. Использование комплексной терапии (эналаприл + дилтиазем) у больных ГБ II стадии приводило к потенцированию корригирующего влияния препаратов на изучаемые показатели, что сопровождалось достоверным снижением С04+ клеток на 11,3%, СЭ20+ лимфоцитов на 3,3%, повышением С08+ клеток на 5,4%, уменьшением экспрессии лимфоцитами маркеров активации, уровень С025+ составил 17,3±1,6%, НЬА-011+ -23,5±2,9%, С095+-24,5±2,5%.

CD 4*

Рисунок 4. Показатели клеточного иммунитета у больных ГБ I и II стадий на фоне монотерапии.

Обозначения: I - радиус окружности - показатели у здоровых доноров,

2 _- показатели у больных ГБ I стадии на фоне приема эналаприла,

3 ---------- _ показатели у больных ГБ I стадии на фоне приема дилтиазема,

4 ...............- показатели у больных ГБ Н стадии на фоне приема эналаприла

Оценка влияния комплексной терапии на показатели клеточного иммунитета у больных ГБ III стадии показало наличие лишь тенденции к положительной динамике, что характеризовалось снижением содержания CD4+ клеток на 3,6+0,6%, р>0,05, CD20+ лимфоцитов на 1,9±0,8%, р>0,05, содержание CD8 положительных клеток увеличилось на 2,1±0,4%, р>0,05, содержание CD25+, HLA-DR+, индукторного фактора апоптоза CD95+ уменьшилось на 1,8+0,05%, 3,2+0,8% и 2,1 ±0,2% соответственно.

При изучении динамики содержания неоптерина на фоне лечения у больных с различными стадиями гипертонической болезни было отмечено, что большее снижение уровня неоптерина было достигнуто у больных ГБ I стадии на фоне терапии эналаприлом по сравнению с лечением дилтиаземом. У больных ГБ II стадии комплексная терапия (эналаприл+дилтиазем) приводила к снижению уровня неоптерина на 27,8% по сравнению с монотерапией эналаприлом, при которой данный показатель уменьшился на 22,8%. У больных ГБ III стадии отмечается лишь тенденция к снижению содержания неоптерина,

достоверной динамики данного показателя получено не было. Отмечено, чго комплексная терапия (эналаприл + дилтиазем) оказывала более выраженное влияние на и ¡учаемый показатель в сравнении с моногерапией эналаприлом

Динамика показателей гуморального иммунитета характеризовалась снижением уровня иммуноглобулинов М и G у больных ГБ на фоне медикаментозной терапии ИАПФ и антагонистами кальция. При этом у больных ГБ первой стадии достигнута нормализация содержания IgM и IgG на фоне лечения как эналаприлом. так и дилтиаземом. При включении в терапию больных второй стадии ГБ. наряду с эналаприлом, дилтиазема наблюдалось потенцирование корригирующего влияния терапии, что характеризовалось более выраженным снижением уровня lg в сравнении с монотерапией. При 111 стадии ГБ значимых изменений содержания иммуноглобулинов достигнуто не было.

Исследование состояния системы комплемента у больных гипертонической болезнью показало, что на фоне комплексной терапии у больных II стадии ГБ было достигнуто максимальное снижение активности СН50 и содержания СЗ и С4 компонентов комплемента.

Контрольное исследование цитокинового статуса в сыворотке крови больных ГБ показало снижение уровня провоспалительных и противовоспалительного цитокинов во всех группах обследованных (рис. 5). Монотерапия эналаприлом и дилтиаземом у больных гипертонической болезнью первой стадии приводила к нормализации содержания исследуемых цигокинов. При этом было выявлено, что комплексная терапия эналаприлом и дилтиаземом приводит к достоверно более выраженному снижению содержания ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови больных ГБ II стадии в сравнении с группой больных I) стадии ГБ. получавших монотерапию эналаприлом. В группе больных гипертонической болезнью третьей стадии отмечается тенденция к снижению уровней ФНО-а ИЛ-1Д ИЛ-6 и ИЛ-4, но достоверных изменений данных показателей получено не было, что, по-видимому, обусловлено тяжелым повреждением артериальных стенок с развитием необратимых фиброзных изменений. Таким образом, исследования показали, что эффективность действия используемых препаратов зависила от тяжести и длительности заболевания. Комплексная те-

рапия обладала более эффективным корригирующим влиянием на иммунный статус больных ГБ.

Анализ динамики показателей иммунного статуса на фоне терапии у больных гипертонической болезнью с различной длительностью заболевания установил наибольшую эффективность терапии на ранних этапах развития заболевания при продолжительности болезни до 5 лет, в этой группе больных используемые препараты приводили к нормализации изучаемых показателей. При более длительном течении заболевания (5 - 10 лет) эффективность проводимой терапии менее выражена При длительности болезни более 10 лет достоверных изменений показателей иммунного статуса получено не было, что обусловлено генерализацией сосудистых и органных поражений в этой группе больных.

ФНО-а

Рисунок 5. Динамика содержания сывороточных цитокинов у больных ГБ 1 к I! стадий на фоне терапии.

Обозначения: 1 - радиус окружности - показатели у здоровых доноров,

2_-показателиу больных ГБ 1 стадии на фоне приема эналаприла;

3.--------- - показатели у бо (ьных ГЬ I стадии на фоне приема дилтиазема,

4 ...............- пока>атели у больных ГБ II стадии на фоне приема эналаприла

Проведенные исследования показали, что использование комплексной терапии ИАПФ и антагонистами кальция, наряду с клинической эффективно-

етью, обладает корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса, активность которого зависит от тяжести, продолжительности болезни. При длительном течении ГБ (более 10 лет) иммунные нарушения необратимы, как необратимы сосудистые и органные нарушения, прогрессирующие с годами у больных А Г. Использование на ранних этапах развития заболевания препаратов. обладающих противовоспалительной эффективностью, будет способствовать оптимизации терапии больных ГБ, улучшению прогноза заболевания.

Выводы

I Прогрессирование гипертонической болезни сопровождается изменениями клеточного иммунитета, характеризующимися нарушением соотношения Т-лимфоцитов снижением количества СЭ8+, повышением С04+ лимфоцитов, увеличением содержания С020ь клеток, повышением экспрессии лимфоцитами ранних (С025Ч и поздних (НЬА-ОИ+) маркеров активации, индукторного фактора апоптоза (С095+), повышением уровня неоптерина крови. Наиболее выраженные изменения определяются при третьей стадии гипертонической болезни длительностью более 10 лет.

2. В сыворотке крови больных (ипертонической болезнью имеет место повышенное содержание иммуноглобулинов М и С, увеличение гемолитической активности и концентрации СЗ и С4 компонентов комплемента, нарастающие параллельно тяжести и длительности заболевания.

3. У больных гипертонической болезнью с увеличением длительности и тяжести заболевания повышается концентрация в сыворотке крови провоспали-тельных (ИЛ-1/3, ИЛ-6, ФИО-«) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов, наибольший уровень которых имеет место при третьей стадии гипертонической болезни длительностью более 10 лет.

4 Эналаприл при сопоставимой гипотензивной активности обладает более эффективным в сравнении с дилтиаземом корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса у больных гипертонической болезнью, результативность которого („ ¡ависитот тяжести и длительности течения заболевания.

5. Гочстанное применение эналаприла и дилтиазема приводит к потенцированию корригирующего влияния на показатели иммунного статуса у

больных гипертонической болезнью второй стадии Наибольшая эффективность терапии достигается при длительности заболевания менее 5 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 С учетом полученных данных о роли иммунных нарушений в прогрес-сировании гипертонической болезни приоритетными при определении тактики лечения являются препараты (ингибиторы ангиотензина превращающего фермента, антагонисты кальция), обладающие, наряду с гипотензивной активностью, корригирующим влиянием на иммунный статус.

2. Монотерапия дилтиаземом в качестве гипотензивной и корригирующей иммунные нарушения обоснована при гипертонической болезни первой стадии.

3. Назначение эналаприла для коррекции иммунных нарушений и контроля артериального давления показано при гипертонической болезни первой стадии и при гипертонической болезни второй стадии длительностью менее 5 лет.

4. Сочетанное использование эналаприла и дилтиазема для контроля артериального давления и коррекции нарушений иммунного статуса рекомендовано больным второй стадией гипертонической болезни длительностью более 5 лет.

5 Больным гипертонической болезнью рекомендовано исследование показателей иммунного статуса для оценки эффективности проводимой терапии, прогноза заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Иммунный статус у больных гипертонической болезнью / Мазен Эль Шариф, Л.А. Князева. И И. Горяйнов, Л.И Князева // Сб. науч. тр. «Реабилито-логия» РГМУ, МИМСР. - М., 2004. - С. 209 - 211.

2. Влияние гипотензивных средств на состояние иммунной системы / Мазен Эль Шариф, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Материалы Рос науч.-практ. конф. «Рациональное использование лекарств» ММА им. Сеченова, ПГФА, РОИ. - Пермь, 2004. - С. 26 - 27.

3 Состояние системы комплемента у больных гипертонической болезнью / Мазен Эль Шариф, Л А Князева, И.И Горяйнов, В.Е Ивакин//Сб. работ 69-й итог науч сес КГМУ и отд-ния мед -биолог, наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. -42- Курск, 2004. - С. 71.

4 Иммунный статус у больных гипертонической болезнью / Мазен Эль Шариф, Л А. Князева, И.И Горяйнов // Сб. работ 69-й итог. науч. сес. КГМУ и отд-ния мед -биолог, наук Центр -Чернозем, науч. центра РАМН. - Ч. 2. -Курск. 2004.-С. 71.

5. Содержание цитокинов у больных с различными стадиями гипертонической болезни / Мазен Эль Шариф, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др // Материалы Рос. национ. конгр. кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» Г У НИИ кардиологии Гомск. науч. центра Сибир. отд-ния РАМН.-Ч 2 - Томск, 2004 - С. 297

6 Содержание неоптерина в зависимости от клинических проявлений гипертонической ботезни ' Мазен Эль Шариф, Л А Князева // Материалы 69-й межвуз науч конф студентов и молоздх ученых КГМУ -41- Курск, 2004. -С 269- 270

7. Содержание провоспалительных цитокинов и неоптерина у больных с различными стадиями гипертонической болезни / Мазен Эль Шариф, Л.А. Князева. Н.С Овод, М В Калашникова// Материалы 69-й межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых КГМУ. - Ч. 1. - Курск, 2004. - С. 210.

8. Влияние гипотензивных средств на содержание ИЛ-4 у больных гипертонической болезнью > Мазен Эль Шариф, Л.А. Князева, Н.С. Овод, Л.И. Князева '' Универсшетская наука. Взгляд в будущее. Сб. тр юбилейной конф. КГМУ и сес. Центр Черно ¡ем науч центра РАМН, посвящ. 70-летию КГМУ Том 2. Курск, 2005 С. 114-115.

9 Влияние терапии ИАПФ и антагонистами кальция на цитокиновый статус у больных ГБ ' Мазен Эль Шариф, Л И , Князева, И И Горяйнов и др. // Сб науч тр '«Актуальные вопросы дерматовенерологии». КГМУ, КРОРОД. -Вып 5 - Курск, 2004 - С. 212-216.

10 Уровень неоптерина в крови у больных с различными стадиями гипертонической болезни / Мазен Эль Шариф, Л И Князева, И И. Горяйнов и др.// Сб. науч тр «Актуальные вопросы дерматовенерологии». КГМУ, КРОРОД. - Вып. 5 - Курск, 2004 - С. 216-217.

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 12.05.2005 г. Подписано в печать 14.05.2005 г. Формат 30x42'/g Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 86А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

• О 4 ti

РНБ Русский фонд

2006-4 5866

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Болезни сердечно-сосудистой системы занимают одно из ведущих мест в общей структуре заболеваемости населения, являются одной из причин преждевременной инвалидизации и смерти (28,59,61,138,169).

Гипертоническая болезнь (ГБ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы, занимая первое место в структуре артериальной гипертензии (АГ) - весьма разнородной группы заболеваний, объединенных одним признаком - повышением артериального давления (АД) (34,35,55,62).

Не будет преувеличением сказать, что в настоящее время в мире имеет место настоящая эпидемия АГ. Артериальная гипертензия обнаруживается у 30-40 % взрослого населения промышленно развитых стран мира. Ее распространенность в популяции с возрастом увеличивается. В США, например, артериальное давление (АД) повышено у 50-70 процентов лиц в возрасте 60 лет и старше (138,143,159). В России по данным Оганова Р.Г. (1999) АГ встречается у 41,1%, женщин старше 18 лет и у 39,2%. мужчин. По данным ВОЗ, АГ является одним из основных факторов смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, доля которой в структуре общей смертности составляет 20-50 процентов. Результаты эпидемиологических исследований выявили значимую и независимую связь между повышенным уровнем АД и ишемической болезнью сердца (ИБС), мозговыми инсультами, застойной сердечной недостаточностью (49).

Умеренное повышение А/Д само по себе не представляет серьезной угрозы для жизни и здоровья, но вместе с тем является фактором риска первого порядка в отношении развития атеросклеротических изменений стенок сосудов с последующей потерей их эластичности и податливости, что в свою очередь приводит к возникновению ИБС, мозгового инсульта, сердечной и почечной недостаточности и окклюзионным заболеванием периферических артерий (60,66,79,80,116,122).

Данные проспективных исследований свидетельствуют о том, что у лиц с диастолическим АД 105 мм рт. ст. риск развития инсультов мозга в 10 раз выше, а риск развития ИБС в 5 раз выше, чем у лиц с диастолическим АД 76 мм. рт. ст. Длительное снижение диастолического АД на 5-10 мм рт. ст. приводит к снижению частоты мозговых инсультов на 34, 46 и 56 процентов и ИБС на 21, 29 и 37 процентов соответственно степеням артериального давления(62,131). Проспективное наблюдение, проведенное в США в г. Фрейнинген в течение 34 лет, показало, что у лиц с высоким уровнем АД риск развития хронической сердечной недостаточности в 2-4 раза выше, чем у обследованных с низким уровнем АД (183 ,190,201). Это патология нарушает трудоспособность людей самого активного возраста, способствует инвалидизации больных, определяет более половины всех случаев смерти взрослого населения (28).

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению механизмов развития и прогрессирования гипертонической болезни и сосудистых осложнений, патогенез данного заболевания окончательно не изучен. В последные годы происходит переоценка ключевых положений патогенеза гипертонической болезни с позиций вовлечения специфических иммунных механизмов. В работах последних лет (Березин А.Е., 2002, Волков В.И., 2002, МеЬаиег е1 а1., 1998) большое внимание уделяется роли иммунных нарушений в развитии и прогрессировании сосудистой паталогии при различных заболеваниях (ИБС, сахарный диабет, АГ). В иммуногенетических исследованиях была выявлена ассоциация между молекулами гистосовместимости (НЬА) и развитием ГБ. Эти данные позволяют обсуждать роль иммунных механизмов в формировании структурных изменений сосудистой стенки, в определенной мере обусловливающих развитие ГБ.

Однако клиническое и патогенетическое значение иммунных нарушений у больных ГБ изучено недостаточно. В частности, отсутствуют работы, посвященные исследованию иммунного статуса у больных различной тяжестью ГБ. Поэтому, проведение исследований в этом направлении, особенно актуально с учетом данных литературы о взаимосвязи хронического воспаления с прогрессированием эндотелиальной дисфункции при АГ. Практически значимым в этой связи является изучение влияния медикаментозных препаратов на иммунный статус, разработка методов иммунореабилитации.

Перспективным представляется исследование влияния на иммунный статус больных гипертонической болезнью основных групп гипотензивных препаратов (ингибиторов АПФ и антагонистов кальции), что позволит контролировать иммунные механизмы прогрессирования заболевания, что будет способствовать оптимизации терапии АГ. Это обусловливает актуальность и научно-практическую значимость исследований нарушений иммунного статуса у больных гипертонической болезнью.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Изучение нарушений иммунного статуса у больных гипертонической болезнью и их коррекция ингибиторами АПФ и антагонистами кальция.

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые проведена комплексная оценка иммунного статуса у больных гипертонической болезнью. Изучены показатели клеточного и гуморального иммунитета, активность системы комплемента, содержание неоптерина, провоспалительных (ИЛ-1р,ФНО-а,ИЛ-6) и противовоспалительного (ИЛ -4) цитокинов в сыворотке крови больных гипертонической болезнью с учетом стадии и длительности заболевания.

Выявлено, что течение ГБ сопровождается изменениями со стороны клеточного и гуморального звеньев иммунной системы. Установлено, что у больных ГБ имеет место снижение уровня СБ8+, повышение содержания СЮ4+ и СЭ20+ клеток, нарушение экспрессии ими ранних (С025+) и поздних (НЬА-ОЯ+) маркеров активации, индукторного фактора апоптоза (СБ95+). Определено повышение содержания неоптерина, М и в сыворотке крови больных ГБ. У больных ГБ определено повышение активности системы комплемента, нарастающей параллельно тяжести и длительности заболевания.

Определено, что наряду с повышением продукции провоспалительных цитокинов (ФНО-а,ИЛ-1(3,ИЛ-6) имеет место увеличение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в сыворотке крови больных ГБ. Выявлено прогрессирование иммунных нарушений параллельно тяжести и длительности заболевания. Максимальные значения показателей отмечены у больных с продолжительностью заболевания более 10 лет.

Впервые проведена сравнительная оценка корригирующего влияния ингибиторов АПФ и антагонистов кальция на иммунные нарушения при гипертонической болезни.

Установлено, что эналаприл и дилтиазем обладают корригирующим действием на показатели иммунного статуса при ГБ, характеризующимся уменьшением выраженности нарушений клеточного, гуморального звеньев иммунитета, активности системы комплемента и снижением содержания про- и противовоспалительных цитокинов. Определено потенцирование эффективности действия проводимой терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить состояние клеточного звена иммунитета и содержание неоптерина у больных ГБ с различной тяжестью и длительностью заболевания.

2. Изучить активность системы комплемента и концентрацию иммуноглобулинов в сыворотке крови больных гипертонической болезнью.

3. Исследовать содержание провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-1(3,ИЛ-6) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокина при различной тяжести и длительности ГБ.

4. Провести сравнительную оценку корригирующего действия эналаприла и дилтиазема на показатели иммунного статуса при ГБ.

5. Определить эффективность влияния сочетанной терапии эналаприлом и дилтиаземом на показатели иммунного статуса при ГБ.

Основные положения выносимые на защиту

1. Гипертоническая болезнь сопровождается развитием нарушений иммунного статуса, выраженность которых прогрессирует параллельно тяжести и длительности заболевания.

2. Изменение клеточного состава периферической крови при ГБ проявляется нарушением соотношения лимфоцитов CD4+ и CD8+ фенотипа, увеличением числа CD20 положительных клеток, повышением экспрессии лимфоцитами ранних (CD25+) и поздних (HLADR+) маркеров активации, индукторного фактора апоптоза (CD95+), увеличением содержания неоптерина крови

3. В сыворотке крови больных гипертонической болезни имеет место повышение уровня иммуноглобулинов, активность системы комплемента, увеличение концентрации провоспалительных (RJIl-ß, ИЛ-6, ФНО-а ) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов.

4. Эналаприл обладает более выраженным корригиррующим влиянием на показатели иммунного статуса при ГБ в сравнении с дштгиаземом.

5. Сочетанное применение эналаприла и дилтиазема приводит к потенцированию корригирующего влияния на показатели иммунного статуса при ГБ.

Практическая значимость работы

В результате проведенных исследований дана оценка иммунного статуса больных гипертонической болезнью в зависимости от клинических проявлений заболевания (стадии и продолжительности заболевания).

Выявлено, что наиболее выраженные иммунные нарушения имеют место у больных ГБ III стадии, длительностью более 10 лет. Полученные результаты обосновали целесообразность использования в лечении ГБ препаратов, обладающих корригирующим влиянием на иммунные показатели. Выявлена иммунокорригирующая активность эналаприла и дилтиазема при ГБ. Обоснована целесообразность их назначения на начальных стадиях заболевания для контроля прогрессирования иммунных нарушений. Проведенная сравнительная оценка эффективности влияния эналаприла и дилтиазема на иммунные показатели показала более выраженное корригирующее действие эналаприла.

Установлено потенцирование корригирующего влияния на иммунные показатели при сочетанном применении эналаприла и дилтиазема. Показано, что оценка иммунного статуса может быть использована как один из методов, характеризующих эффективность медикаментозной терапии ГБ. и

112 Выводы

1. Прогрессирование гипертонической болезни сопровождается изменением клеточного иммунитета, характеризующимся нарушением соотношения Т-лимфоцитов: снижением количества СБ8+, повышением СБ4+ лимфоцитов, увеличением СБ20+ клеток, повышением экспрессии лимфоцитами ранних (СВ25+) и поздних (НЬА-В11+) маркеров активации, индукторного фактора апоптоза (СВ95+), повышением уровня неоптерина крови. Наиболее выраженные изменения определяется при третьей стадии гипертонической болезни, длительностью более 10 лет.

2. В сыворотке крови больных гипертонической болезнью имеет место повышенное содержание иммуноглобулинов М и О, увеличение гемолитической активности и концентрации СЗ и С4 компонентов комплемента, нарастающие параллельно тяжести и длительности заболевания.

3. У больных гипертонической болезнью с увеличением длительности и тяжести заболевания повышается концентрация в сыворотке крови провоспалительных (ИЛ1-(3, ИЛ-6, ФНО-а ) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов, наибольший уровень которых имеет место при третьей стадии гипертонической болезни длительностью более 10 лет.

4. Эналаприл при сопоставимой гипотензивной активности обладает более эффективным в сравнении с дилтиаземом корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса у больных гипертонической болезнью, результативность которого зависит от тяжести и длительности течения заболевания.

5. Сочетанное применение эналаприла и дилтиазема приводит к потенцированию корригирующего влияния на показатели иммунного статуса у больных гипертонической болезнью второй стадии. Наибольшая эффективность терапии достигается при длительности заболевания менее 5 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом полученных данных о роли иммунных нарушений в прогрессировании гипертонической болезни приоритетными при определении тактики лечения являются препараты (ингибиторы ангиотензина превращающего фермента, антагонисты кальция), обладающие наряду с гипотензивной активностью корригирующим влиянием на иммунный статус.

2. Монотерапия дилтиаземом в качестве гипотензивной и корригирующей иммунные нарушения обоснована при гипертонической болезни первой стадии.

3. Назначение эналаприла для коррекции иммунных нарушений и контроля артериального давления показано при гипертонической болезни первой стадии и при гипертонической болезни второй стадии длительностью менее 5 лет.

4. Сочетанное использование эналаприла и дилтиазема для контроля артериального давления и коррекции нарушений иммунного статуса рекомендовано больным второй стадией гипертонической болезни длительностью более 5 лет.

5. Больным гипертонической болезнью рекомендовано исследование показателей иммунного статуса для оценки эффективности проводимой терапии, прогноза заболевания.