Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунные нарушения при рецидивирующем генитальном герпесе у мужчин, возможности и эффективность их коррекции иммунотропными препаратами
- Ученая степень
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Сотниченко, Светлана Анатольевна :: 2005 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ И ТЕРАПИИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1.Клинико- этиологические особенности генитального герпеса.
1.2. Роль иммунной системы в развитии РГГ.
1.3. Роль цитокинов при РГИ.
1.4.Лечение герпетической инфекции
1.5.Фармакоэкономические аспекты генитального герпеса.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1.Клиническая характеристика обследованных групп больных с РГГ.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Характеристика исследуемого материала.
2.2.2. Иммунофенотипирование клеток крови по А.А.Тотоляну и соавт.( 1999)
2.2.3.0ценка функциональной активности фагоцитирующих клеток
2.2.4.0пределение сывороточных иммуноглобулинов основных классов IgM, IgG, IgA методом радиальной иммунодиффузии в геле по G.Manchini с соавт.(1965)
2.2.5.0пределение свободно циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови по Ю. А.Граневич,
А.Н. Алферову (1981)
2.2.6. Определение уровня цитокинов в сыворотке крови.
2.2.6. Определение уровня цитокинов в сыворотке крови.
2.3. Фармакоэкономические исследования.
2.4. Статистическая обработка цифровых данных
Глава 3. СОСТОЯНИЕ ИММУННОГО СТАТУСА У МУЖЧИН С РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ.
3.1.Состояние фагоцитарной защиты у мужчин с РГГ.
3.2.Показатели клеточного иммунитета у мужчин с РГГ.
3.3. Оценка факторов гуморального иммунитета у мужчин с РГГ.
Глава 4. ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ У МУЖЧИН БОЛЬНЫХ РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ГЕРПЕСОМ.
4.1. Уровень ИЛ-1а в сыворотке крови мужчин с РГГ
4.2. Содержание ФНО-а в сыворотке крови мужчин с РГГ.
4.3. Уровень ИЛ-8 в сыворотке крови мужчин с РГГ.
4.4. Уровень ИФН-у в сыворотке крови мужчин с РГГ.
4.5. Содержание ИЛ-10 в сыворотке крови мужчин с РГГ.
Глава 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОГРАММ ТЕРАПИИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ.
5.1. Клинико-иммунологическая оценка эффективности различных программ терапии РГГ у мужчин
5.2. Фармакоэкономический анализ эффективности программ терапии РГГ у мужчин.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Сотниченко, Светлана Анатольевна, автореферат
Актуальность проблемы.
Генитальный герпес - наиболее частая вирусная патология человека, заболеваемость которым неуклонно растет. За последние годы в России и во всем мире отмечается тенденция к распостранению рецидивирующего герпеса [31,115,124]. Рост заболеваемости в значительной мере связан с распостранением бессимптомного и атипичного течения герпетической инфекции, что затрудняет современную постановку диагноза [47,162]. Генитальный герпес, являясь инфекцией передаваемой половым путем, занимает особое место среди других клинических форм простого герпеса, в связи с чем в 1993 году в России была введена регистрация больных ГГ. Обращаемость к врачам различных специальностей (гинекологам, урологам, дерматовенерологам) по поводу этой инфекции составляет не более 15% от реальной частоты заболевания, а общее число больных, страдающих острыми и рецидивирующими формами простого герпеса, в Росии может составлять по некоторым обобщенным данным около 8 млн. человек. Медико-социальная значимость проблемы связана не только с ростом заболеваемости, но и серьёзными осложнениями инфекции, снижением качества жизни больных [13,115]. Обладая нейродермотропизмом, вирус простого герпеса поражает кожу и слизистые оболочки половых органов, вызывая воспалительные процессы в мочеполовых путях, обуславливая патологию беременности и родов; отмечается также связь ВПГ с раком шейки матки и раком предстательной железы [11,13,115]. Доказано, что при герпетической инфекции может страдать сперматогенез, что в конечном итоге приводит к бесплодию.
Имеются данные о влиянии ГИ на психоэмоциональный статус больных, что во многом определяет качество жизни и прогноз при часто рецидивирующих формах герпеса, особенно у пациентов репродуктивного возраста.
Актуальной остается проблема состояния иммунной системы у больных ГИ. Многочисленными исследованиями установлено, что в реактивации ВПГ и развитии его клинических проявлений важную роль играет состояние иммунной системы: цитотоксические Т-лимфоциты, естественные киллеры, факторы гуморального иммунитета, мононуклеарные фагоциты й цитокины [41,122,191]. В настоящее время большинство исследователей признают, что именно понимание особенностей иммуногенеза заболевания является наиболее актуальным вопросом при решении основной проблемы - лечении инфекции [41,73].Анализ эффективности различных методов лечения ГИ свидетельствует, что ни один из них не гарантирует 100% положительного клинического результата [34,41,49] .Это связано с хронической персистенцией возбудителя, латентным течением инфекции. Следствием этого является восстановление репликации ВПГ и возобновление рецидивов после прекращения приёма противовирусных химиопрепаратов. Несмотря на большое количество работ, посвященных терапии ГИ, многие вопросы остаются нерешенными. Основной из них - отсутствие достоверных критериев выбора тактики лечения больных. В литературе дискутируется вопрос обоснованности и рентабельности применения в терапии РГТ иммунотропных препаратов. В связи с вышеизложенным является актуальным разработка схем сочетанной с иммунопрепаратами терапии рецидивирующей герпетической инфекции.
Цель исследования:
Охарактеризовать особенности иммунопатогенеза при различных формах рецидивирующего генитального герпеса, дать клинико-иммунологическую оценку и провести фармакоэкономический анализ эффективности программ иммунотерапии РГТ.
Задачи исследования:
1.Исследовать состояние клеточного иммунитета с идентификацией CD3, CD4, CD8, CD 16, CD25, CD22, CD38, CD95 у мужчин с различными формами РГТ.
2. Исследовать гуморальные факторы иммунитета: содержание основных классов иммуноглобулинов и уровень ЦИК у мужчин с РГГ.
3.Исследовать количественные показатели фагоцитоза.
4.0ценить содержание цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-10, ИЛ-8, ИФН-у ,ФНО-а в сыворотке крови обследованных.
5.Разработать комбинированные схемы виростатической и иммунотерапии при РГГ и провести клинико-иммунологический, фармакоэкономический анализ эффективности их действия.
Научная новизна:
Впервые в условиях Приморья н.а основании сравнительного изучения иммунограмм больных РГГ с анализом показателей гуморального и клеточного звеньев иммунитета изучены особенности иммуногенеза при различных формах течения РГГ у мужчин.
Впервые дана комплексная оценка содержания цитокинов ИЛ-1а ,ИЛ -10, ИЛ-8, ИФН-у, ФНО-а в сыворотке крови больных при различной степени тяжести ГТ. У мужчин с РГГ установлены значительные изменения цитокинового профиля, характеризующиеся при легком исреднетяжелом течении РГТ превалированием Th 2 ответа. Выявлены некоторые особенности механизмов развития иммуносупрессии у больных с тяжелым и непрерывно-рецидивирующим течением герпетической инфекции. Отмечено, что в основе патогенетических иммунных механизмов развития тяжелой формы РГГ лежат различные типы иммуногенеза. Для большего числа пациентов характерно одновременное угнетение клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа, тогда как у части больных преобладает Th 2 ответ. Этот факт свидетельствует о возможности формирования различных типов иммунного ответа на ВПГ при одинаковых клинических проявлениях заболевания.
Наиболее выраженный дисбаланс в иммунном и цитокиновом статусе зарегистрирован при непрерывно-рецидивирующей форме ГГ.
Доказана необходимость включения иммунотропной терапии в схемы лечения РГГ в связи с выявленными нарушениями иммунитета, коррелирующих с тяжестью течения простого герпеса.
Впервые проведен фармакоэкономический анализ рациональных схем комплексной противовирусной и иммунотерапии генитального герпеса.
Практическая значимость:
1. Разработан алгоритм клинико-иммунологического обследования больных с РГТ, позволяющий повысить качество ведения больных с ГИ.
2. Подтверждено обоснование необходимости иммунотропной терапии при всех формах ГГ.
3. Обоснована фармакоэкономическая целесообразность применения схемы терапии «ацикловир+ виферон» при ГГ. Включение виферона в терапию РГТ обеспечивает наиболее рентабельное соотношение затрат и эффективности.
4. Показано, что использование лейкинферона в комплексной терапии РГТ оказывает наиболее выраженный клинико-иммунологический эффект, что обеспечивает высокий контроль за заболеванием, но при этом затраты на приобретение необходимой курсовой дозы препарата определяют высокую стоимость дополнительной единицы эффективности лечения.
5. Проведенный фармакоэкономический анализ показал недостаточный контроль за PIT при монотерапии ацикловиром и сочетании терапии ацикловира и ридостина, что отразилось в высоких затратах на достижение одного суммарного балла клинико-иммунологической эффективности.
Материалы по изучению клинико-иммунологической и фармакоэконо-мической эффективности схем иммунотропной терапии РГГ вошли в методические указания «Иммунотропная терапия при герпетической инфекции и её фармако-экономическое обоснование», утвержденные департаментом здравоохранения Приморского края (г. Владивосток, 2003). Данные методические рекомендации внедрены в практическое здравоохранение г. Владивостока и Приморья.
Положения, выносимые на защиту:
1.При РГГ у мужчин выявлены нарушения в иммунном статусе и цитокиновом профиле, которые наиболее выражены при тяжелом и непрерывно-рецидивирующем течении инфекции.
2. При тяжелом течении РГГ установлено два варианта иммунного дисбаланса: у большинства больных определяется одновременное угнетение Т-хелперов 1 и 2 типа; в 37,2 % регистрируется гиперактивация Th-2 лимфоцитов;
Оба патогенетических варианта сопровождаются однонаправленными изменениями показателей иммунного статуса, не имеют существенных различий в титре специфического AT и клинических проявлениях.
3. Выявленные нарушения цитокинового профиля и показателей иммунитета при РГГ разной степени тяжести предопределяют необходимость включения иммунокоррегирующих препаратов в комплексную терапию больных.
4. Фармаэкономический анализ программ терапии РГГ определил наиболее рентабельное соотношение стоимость-эффективность при применении виферона.
Апробация работы:
Материалы диссертации были представлены на:
1.Научно-практической конференции «Профилактика ВИЧ/СПИД и сопутствующих заболеваний» (г.Хабаровск, 1999); 2.Краевой конференции «Современные аспекты иммунотерапии инфекционных заболеваний» (г. Владивосток , 2002); 3.10-й Международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы » (г. Санкт-Петербург, 2002); 4. Ш - й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (г.Владивосток, 2002); 5. Международной научно-практической школе - конференции «Цитокины. Воспаление. Иммунитет» (г.Санкт-Петербург, 2002); б.Региональной конференции «Фармако-экономические исследования в медицине» (г.Владивосток, 2002); 7. 5-м конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (г. Москва, 2002); 8.Краевой научно-практической конференции «Актуальные проблемы инфекционной патологии на Дальнем Востоке» (г. Хабаровск, 2002); 9. Научно-практической конференции «Иммунокоррегирующая терапия инфекционных и онкологических заболеваний» (г. Находка, 2003).
Публикации: по материалам диссертации опубликовано 14 научных работ. Объём и структура работы:
Диссертация изложена на 163 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, и указателя литературы, который включает 157 работ отечественных и 79 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 39 таблицами и 19 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунные нарушения при рецидивирующем генитальном герпесе у мужчин, возможности и эффективность их коррекции иммунотропными препаратами"
выводы
1. У мужчин, больных РГТ, установлены нарушения в системе клеточного иммунитета, характеризующиеся вне зависимости от тяжести течения РГГ снижением общего количества Т-лимфоцитов (CD3) и С04-хелперов и увеличением CD8- клеток при среднетяжелом и тяжелом течении РГТ. Наиболее выраженные нарушения зафиксированы при непрерывно-рецидивирующей форме течения.
2. Повышение уровня активационных маркеров (CD25, CD38) указывает на высокую степень активности воспалительного процесса и способствует поддержанию иммунного гомеостаза при легкой и среднетяжелой форме PIT. При тяжелом течении РГТ увеличивается готовность клеток к апоптозу (CD25/CD95 снижается в 2 раза).
3. Выявлены дефекты фагоцитарно-клеточной защиты, характеризующиеся уменьшением числа фагоцитирующих лейкоцитов, низкой их поглотительной способностью и нарушением кислород-зависимых механизмов бактерицидности. Дефицит фагоцитоза наиболее выражен при легком течении РГТ.
4. Установлена активация гуморального звена иммунитета, характеризующаяся увеличением В-лимфоцитов (CD22), предшественников плазматических клеток (CD38) и IgM, особенно при среднетяжелом и тяжелом течении PIT. При тяжелой форме и длительностью заболевания свыше 6 лет регистрируется дефицит IgA.
5. При легком течении РГТ зафиксирован дефицит ИФН-у и умеренное увеличение ФНО-а и ИЛ -8. При РГГ средней степени тяжести выявлен дефицит ИФН-у и ИЛ-10 при относительном превалировании последнего (1:3 против 1:1 у здоровых), достоверное снижение ИЛ-1 а и нарастание ФНО-а, что свидетельствует о преобладании иммунного ответа по Th 2 типу.
6. Тяжелый РГГ у 62,8% больных протекает на фоне одновременного угнетения функциональной активности Th 1 и Th 2 лимфоцитов, в 37,2% цитокиновый профиль характеризуется гиперактивацией Th 2 клеток и гиперпродукцией ФНО- а. Оба патогенетических варианта сопровождаются однонаправленными изменениями показателей иммунного статуса, не имеют существенных различий в титре специфических антител и клинических проявлений.
7. При монотерапии ацикловиром и сочетании терапии ацикловиром и ридостином показан низкий контроль за РГТ при высоких затратах на достижение одного суммарного балла клинико-иммунологической эффективности.
8. Наиболее высокая клинико-иммунологическая эффективность и контроль за заболеванием отмечены при применении лейкинферона, но при высокой стоимости дополнительный единицы эффективности лечения.
9. Применение виферона в комплесной терапии РГГ обеспечивает наиболее рентабельное соотношение затрат и эффективности.
РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ
1. Выявленные особенности показателей иммунного и цитокинового статуса при разных степенях тяжести РГТ могут быть использованы в клинике для обоснования применения иммунотропной терапии в комплексном лечении РГГ, особенно при среднетяжелых и тяжелых формах.
2. Применение виферона в комплесной терапии РГГ обеспечивает наиболее рентабельное соотношение затрат и эффективности, что обосновывает возможность его широкого использования при лечении лёгких и среднетяжелых формах рецидивирующего генитального герпеса в дозе 500 тыс. - 1млн. ME ректально № 10 ежедневно одновременно с ацикловиром.
3. Применение лейкинферона дает наиболее выраженный клинико-иммунологический эффект, обеспечивая высокий контроль за заболеванием, но при высокой стоимости дополнительный единицы эффективности лечения и может быть рекомендовано при тяжелых и непрерывно-рецидивирующих формах ГИ (по 10 тыс. ME в/м через день 5-10 инъекций).
4. Проведенный фармакоэкономический анализ схем терапии PIT позволяет рекомендовать включение препаратов — цитокинов (виферона и лейкинферона) в региональные стандарты лечения рецидивирующего генитального герпеса у мужчин.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Генитальный герпес является важной медико-социальной проблемой из-за высокой распространенности и значительных экономических потерь, связанных с частыми обострениями [11,115,205]. ГГ может оказывать значительное психологическое воздействие на личность [53,205] быть причиной нарушения фертильности [63] и приводить к серьезным психосоциальным проблемам из-за полового пути передачи, рецидивирования и отсутствия эффективного лечения [77,107,110].
Генитальный герпес является инфекцией, передаваемой половым путем, занимает особое место среди других клинических форм простого герпеса, в связи с чем в 1993г. в России была введена регистрация больных ГГ.
Несмотря на увеличение арсенала противовирусных и иммуностимулирующих средств, препаратов интерферона и его индукторов [31,41,71], лечение рецидивирующего герпеса остается одной из сложных задач медицины. Эффект предлагаемых способов лечения, как правило, временный а в курации пациентов отсутствует комплексный подход и приемственность врачей-специалистов. Это свидетельствует о необходимости поиска новых и совершенствования существующих методов лечения инфекции, разработки комплексных этиопатогенетических лечебно-профилактических технологий.
Нами было обследовано 90 больных мужчин с клинически выраженным рецидивирующим ГТ, средний возраст которых составил 36,2±1,5 лет. Большинство больных представлено наиболее трудоспособной возрастной группой, временная нетрудоспособность, которых приводит к ощутимым экономическим потерям.
При клиническом анализе полученного материала мы учитывали анамнестические данные - длительность заболевания и факторы, провоцирующие рецидивы. Почти половина пациентов имели давность заболевания от одного года до трех лет. Среди факторов, провоцирующих рецидивы, наиболее часто отмечались переохлаждение (37,8%) и вирусная инфекция (ОРВИ 17,8%). Обследуемые нами пациенты различались не только по клиническим проявлениям болезни, но и частоте рецидивов и их продолжительности, что явилось основными критериями тяжести течения заболевания. Учитывая, что при микст-инфицировании не исключена возможность синергического или, напротив, антагонистического действия микроорганизмов на воспалительный процесс, нами у мужчин с ГГ, включенных в исследование, были исключены другие И111111.
Развитие герпетической инфекции, безусловно, зависит не только от факторов патогенности ВПГ, но и от иммунной реактивности организма. Поскольку в литературе имеются разноречивые, а подчас противоположные мнения о роли системы иммунитета в развитии урогенитальных заболеваний, нами исследованы показатели иммунограммы больных с рецидивирующим генитальным герпесом. Нарушение иммунной системы, как известно, могут быть как основой колонизации, так и причиной углубления инфекционного процесса. В связи с этим проведено многофакторное иммунофено-типирование иммунокомпетентных клеток. Были исследованы основные эффекторные клетки Т-лимфоциты (CD3), В-лимфоциты (CD22), NK -клетки (CD 16). Одновременно проводилась оценка субпопуляции Т-лимфоцитов (CD4, CD8), а также определялись активационные маркеры иммунокомпетентных клеток (CD25, CD38, CD95). Сравнительное изучение поверхностных лимфоцитарных антигенов у больных с рецидивирующим генитальным герпесом позволило нам выявить степень иммунных нарушений и их направленность в момент рецидива ГГ.
При анализе полученных иммунологических показателей у пациентов с различными степенями тяжести течения ГТ нами не установлено достоверных различий в уровне общего количества Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов с хелперной и цитотоксической активностью. При этом у мужчин с РГГ выявлены существенные нарушения фагоцитарно-клеточной защиты: фагоцитарный показатель был снижен более чем в два раза по сравнению с группой контроля. Наиболее низкий уровень числа фагоцитирующих нейтрофилов зафиксирован при легком течении ГИ, что, возможно, является одним из механизмов развития данной формы течения ГГ. У пациентов этой группы отмечалось снижение числа CD3, тенденция к снижению абсолютного содержания натуральных киллеров и минимальное количество CD8 лимфоцитов по сравнению с другими клиническими группами. Уровень В-лимфоцитов также был минимальным, но существенно выше, чем у лиц контрольной группы. При среднетяжелом течении РГГ нами зафиксировано выраженное преобладание процессов активации с повышением числа В-лимфоцитов и натуральных киллеров, а также маркеров ранней и поздней активации иммунокомпетентных клеток. На данном фоне повышение уровня ЦИК в сыворотке крови отражает процессы нарушения их элиминации.
Значительные изменения установлены при тяжелом течении ГГ. При этом клиническом варианте зафиксировано иммунодефицитное состояние комбинированного типа, характеризующегося элементами поражения клеточного, гуморального и фагоцитарного звена. Установлено снижение CD4 лимфоцитов, значительное увеличение экспрессии FAS-антигена. Соотношение CD25/CD95 было существенно ниже, чем в других клинических группах, что свидетельствует о преобладании апоптоза, который отключает иммунный ответ. Несмотря на увеличение количества В-лимфоцитов (CD22) и предшественников плазматических клеток (CD38), регистрируемая активация FAS-зависимого апоптоза, вероятно, объясняет дефицит IgA у данной группы больных (г = -0,71; р<0,05). При тяжелом течении ГТ зафиксирован наибольший уровень IgM, и преобладание гуморальных факторов иммунитета, что подтверждает мнение ряда исследователей о том, что только гуморальные иммунные механизмы не могут предупредить процесс активации латентного ВПГ и возникновение рецидивов, протекающих на фоне значительного уровня специфических антител [77].
Наиболее выраженные изменения в иммунной системе установлены нами у пациентов с непрерывно-рецидивирующей формой течения ГГ. Недостаточность клеточного звена иммунитета проявлялась у них значительным снижением CD3, СВ4-лимфоцитов, при этом уровень CD8-лимфоцитов был повышенным. Зарегистрированное увеличение уровня натуральных киллеров подтверждает данные И.М. Каримовой (2001), свидетельствующие о снижении функциональной и пролиферативной активности NK при повышенном их количестве.
Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют в пользу того, что иммунные механизмы патогенеза обострений IT могут быть неоднородными и исследование цитокинового профиля крови пациентов позволили нам уточнить данную гипотезу.
Общепризнано, что именно изучение уровня оппозиционных цитокинов позволяет расширить представление о механизмах нарушения иммунной защиты при разных патологических процессах [133,221]. Патогенетической роли интерлейкинов в развитии герпетического процесса посвящены единичные исследования. В связи с этим нами был определен уровень провоспалительных (ИЛ-1а, ФНО-а, ИЛ-8, ИФН-у) и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокинов в сыворотке крови мужчин с PIT.
ИЛ-la, как известно, принимает участие в синтезе белков острой фазы воспаления, активирует систему комплемента, стимулирует фагоцитарную активность макрофагов и способствует генерации супероксид-аниона макрофагами и нейтрофилами. При исследовании системного уровня ИЛ-la у больных герпетической инфекцией установлено резкое снижение его уровня при средней степени тяжести ГИ и нарастание его при тяжелом течении ГТ. В то время как при легком течении инфекции содержание ИЛ-la было в пределах нормы. Выявленная динамика на наш взгляд, подтверждает существенную роль ИЛ-1 при ГТ: при средней степени тяжести инфекционного процесса наблюдается угнетение его секреции, при утяжелении процесса, напротив, сывороточный уровень ИЛ-1а возрастает, что, вероятно, отражает процесс повреждения мембран клеток-мишеней.
ФНО-а является многофункциональным цитокином с провоспалительными иммунорегуляторными свойствами. Этот цитокин запускает механизмы, ведущие к клеточной гибели по типу апоптоза. ФНО-а усиливает продукцию ИЛ-10 в моноцитах и экспрессию рецепторов ИЛ-8. Совместно с ИЛ-1а ФНО- а активирует фагоцитарные клетки, существенно повышая их бактерицидные свойства. ИФН-у подавляет репликацию виру -сов, усиливает экспрессию антигенов МНС 1 класса, в результате чего повышается чувствительность вирус-инфицированных клеток к цитотоксическому эффекту Т-киллеров. ИЛ-1 и ФНО являются важными участниками в развитии клеточного и гуморального иммунного ответа [134]. Двойственность биологической функции ФНО-а с его защитным, усиливающим клеточный иммунитет эффектом и повреждающим действием — как прямым, так и опосредованным через апоптоз и определил интерес к изучению нами данного цитокина. Как оказалось, содержание ФНО-а в сыворотке крови больных РГГ было увеличено в 2-3 раза по сравнению с контрольной группой, причем наиболее повышено оно было у больных с тяжелым течением ГТ. Еще более выраженное увеличение содержание ФНО-а зафиксировано у пациентов с непрерывно-рецидивирующим течением, что, возможно, является одним из механизмов развития данной формы течения ГТ.
В наших исследованиях было продемонстрировано, что повышение уровня ФНО-а совпадало с увеличением числа активированных Т-клеток несущих FAS-антиген (г=0,7-0,81; р<0,05), что свидетельствует о значительной роли этого цитокина в индукции готовности к апоптотической гибели клеток. Указанные изменения согласуются с данными литературы о том, что увеличение концентрации в крови ФНО- а может способствовать процессу апоптоза.
Важную роль в регуляции воспалительного процесса и иммунного ответа играет ИЛ-8. Он является хемокином, вызывающим направленную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. Повышенное содержание ИЛ-8 нами зафиксировано у пациентов с легким и тяжелым течением РГГ. Обращает на себя внимание то, что у больных с непрерывно-рецидивирующей формой ГИ уровень ИЛ-8 был достаточно низким. Нами не было установлено достоверных корреляционных связей между показателями фагоцитоза и уровнем ИЛ-8 у больных с РГГ.
Учитывая значимость ИФН-у в развитии антиинфекционного иммунитета, нами исследован его уровень у больных с ГИ, и установлен факт снижения этого цитокина у большинства обследуемых. Наиболее низкие показатели ИФН-у определены при средней степени тяжести РГТ и, особенно, при непрерывно-рецидивирующем течении ГТ. Установленный нами системный дефицит ИФН-у подтверждает мнение большинства исследователей, свидетельствующих о несостоятельности системы интерферона при тяжелых формах ГИ. Оценить значимость полученных данных позволяет анализ уровня Th-2 маркерного цитокина ИЛ-10, который является антагонистом выработки ИФН-у. В целом, содержание ИЛ-10 у мужчин больных РГГ было снижено в 3 раза. Причем, резкое угнетение выработки этого цитокина зафиксировано при средней степени тяжести РГТ и у большинства пациентов с тяжелым течением. Необходимо отметить, что у лиц с низким содержанием ИЛ-10 в сыворотке крови оказался достаточно низким и уровень других исследуемых цитокинов. Данные результаты свидетельствуют, что при анализе системы цитокинов важен не только факт повышения или уменьшения уровня отдельных цитокинов, а баланс их соотношения. Наиболее существенным в процессах развития, тяжести и прогнозирования многих заболеваний признаются соотношения ИФН- у и ИЛ-10 [66].
В связи с вышеизложенным, нами проведен анализ соотношения ИФН-у / ИЛ-10 в сыворотке крови у больных ГТ. Установлено, что тяжелая ГИ может протекать на фоне нормального соотношения оппозиционных цитокинов (ИФН- у/ИЛ-10) и на фоне преобладания противоспалительных цитокинов (ИФН- у/ИЛ-10 1:5 против 1:1 у здоровых доноров).
Как показано в экспериментальной работе, проведенной Т. Mosmann, S. Sad (1996) показано, что Th2 клоны, специфичные к вирусу простого герпеса, вызывают обострение герпетической инфекции [208].
Установленные значительные изменения цитокинового профиля, характеризующиеся либо превалированием Th-2 ответа, либо одновременным угнетением функции двух пулов хелперных клеток, приводят к недостаточности фагоцитарно-клеточной защиты, а затем к торможению обоих форм иммунного ответа и угнетению системы иммунитета в целом, что было показано нами при исследовании иммунного статуса больных ГИ.
Выявленные корреляционные связи между уровнями продукции цитокинов с клиническими и иммунологическими показателями свидетельствуют об их роли в иммунопатогенезе рецидивирующего генитального герпеса и согласуются с имеющимися представлениями о биологическом действии цитокинов [56].
Во врачебной практике в лечении РГТ в настоящее время отдается предпочтение монотерапии противогерпетическими химиопрепаратами и основной удельный вес приходится на ацикловир. В тоже время в литературе увеличилось число сообщений об устойчивости ВПГ к данному препарату. Одной из причин, определяющих низкую эффективность монотерапии ацикловиром, являются иммунные нарушения, предрасполагающие к персистирующему течению ГИ и развитию вторичных иммунных нарушений, возникающих при длительном течении заболевания.
Проведенные нами исследования продемонстрировали выраженную коррелятивную связь между тяжестью течения патологического процесса при РГГ и степенью иммунного дисбаланса, а также отсутствие коррекции иммунных нарушений при терапии ацикловиром. Отмеченный стойкий дисбаланс в иммунной системе и цитокиновом статусе послужил основанием включения в программу терапии иммунотропных препаратов.
Хотя ряд авторов считает [141], что применение иммунотропных препаратов, неспецифично изменяющих функциональную активность иммунной системы, нерационально и признают приоритетным применение монотерапии вирулицидными средствами. В тоже время исследования проведенные М.А. Самгиным, А.А. Халдиным (2002) отметили, что включение виферона в терапию РГТ определило увеличение ремиссии. В другой работе показано повышение эффективности лечения РГГ при использовании лейкинферона [34]. Разноречивы данные об эффективности и обоснованности применения индукторов интерферона в комплексной терапии ГИ [130,140]. Например, И.Ф.Баринский, АЛСШубладзе (1986), К.Н. Кудрат-тулаев (1991) при исследовании интерферонового статуса отметили, что у 90% больных ГИ отмечается снижение или полное отсутствие повышения индуцированной выработки интерферона, что определяет нерациональность и низкую эффективность использования лекарственных препаратов данного действия в терапии РГГ.
В проведенном нами исследовании у больных с рецидивирующим ГТ отмечалось многократное снижение сывороточного содержания ИФН-у по сравнению с контрольной группой. Степень снижения ИФН-у нарастала параллельно с утяжелением клинического течения процесса и зависела от длительности течения заболевания. При легком течении РГГ ИФН-у в сыворотке крови мужчин равнялся 2,88 ± 0,6 пг/мл при средней степени тяжести данный показатель был 0,41 ± 0,1 пг/мл, что в 7 раз ниже, чем при легком течении. Выраженный дефицит ИФН- у в сыворотке крови отмечен у больных с непрерывно-рецидивирующим течением заболевания.
Различные точки зрения на место иммунотропной терапии в лечении PIT и отсутствие комплексных данных об эффективности препаратов цитокинов в сравнении с индукторами интерферона обосновали дальнейшее направление нашего исследования.
Был проведен комплексный сравнительный анализ клинико-иммунологической и фармакоэкономической эффективности программ терапии РГГ с применением монотерапии ацикловиром, сочетания ацикловира с комплексным цитокиновым препаратом (лейкинфероном, или препаратом, содержащим ИФН-а-вифероном) и индуктора а и у интерферона (ридостином).
Результаты исследований отметили низкую клиническую эффективность монотерапии РГТ ацикловиром. В данной группе не было достигнуто контроля над заболеванием, частота рецидивов в текущем от начала лечения году составляла 5,44±0,69 эпизодов, при этом общая продолжительность клинических проявлений ГТ в течение года варьировала от 50 до 80 дней в году, что приводило к потере трудоспособности, необходимости стационарной помощи и увеличению непрямых затрат на заболевание. В группе с монотерапией ацикловиром, выявленные до лечения нарушения с иммунном статусе сохранились на всем протяжении наблюдения и отмечалось дальнейшее падение общей обеспеченности Т-лимфоцитами (CD3), а также снижение уровня IgA, IgM в сыворотке крови.
Включение иммунотропных препаратов в терапию РГТ у мужчин повысило эффективность терапии, определило однонаправленные изменения в клиническом течении и иммунном статусе больных. Но сроки наступления, степень коррекции и длительность сохранения достигнутого эффекта в группах значительно отличались.
Полный контроль и клиническая ремиссия в течение года от начала лечения отмечалась только в группе с применением лейкинферона (у 13 пациентов). В данной группе 45% пациентов оценили эффективность терапии на «отлично» и «хорошо». При применении виферона аналогично оценили эффект от лечения 26,65% больных, а при применении ридостина только 15,54%. Наибольший процент пациентов неудовлетворенных результатами лечения или отметивших отсутствие эффекта от лечения при включении иммунотропной терапии зафиксировали при использовании ридостина (46,1%) (рис.19).
В группе с применением лейкинферона только 5% пациентов были неудовлетворены результатами лечения. Включение иммунотропной терапии в лечение рецидивирующего генитального герпеса приводило к снижению числа рецидивов и продолжительности периода клинических проявлений заболевания. Среднее число обострений в последующий от начала лечения год с использованием лейкинферона составила 2,41± 0,34 эпизодов, виферона - 4,02 ± 0,42 эпизодов, ридостина - 4,92 ± 0,5 эпизодов. Сравнительная оценка клинико-иммунологической эффективности монотерапии ацикловиром и сочетанной с ридостином отметила более высокий терапевтический эффект во втором случае: число обострений и продолжительность рецидивов более чем в 1,5 раза были меньше. Но при этом только половина пациентов были удовлетворены эффектом от лечения. Средняя продолжительность клинических проявления РГГ у одного пациента в текущем от начала лечения ридостином году составила более 50 дней, в иммунограмме отмечено достоверное увеличение только числа ЕК (CD 16), отсутствие нормализации остальных показателей, что определило низкий уровень контроля за заболеванием.
В группе мужчин, использовавших сочетанную терапию с лейкинфероном был достаточно высокий контроль за заболеванием, зафиксировано наибольшее число бессимптомных дней в году и коррекция иммунных
РГГ
Программы фармакотерапии
Ацикловир + лейкинферон
Ацикловир + ридостин
Клиническая эффективность
Оценка эффективности
Отлично 0
Да 25 -►
Хорошо 0
Нет 75 Удовл. 25
Отлично 30
Да 95 -►
Хорошо 45
Нет 5 Удовл. 20
Отлично 0
Да 80 -►
Хорошо 26,65
Нет 20 Удовл. 54,35
Отлично 0
Да 53,9 -
Хорошо 15,4
Нет 46,1 Удовл. 38,56
Побочные эффекты
Да 12,5
Нет 87,5
Да
Нет 95
Да О
Нет 100
Да 0
Нет 100
Затраты на дополнительную тереапию
Да 62,5
Нет 37,5
Да 35
Нет 65
Да 0
Нет 100
Да 76,9
Нет 23,1 U о\
Рис 19.
Древо решений при монотерапии ацикловиром и в сочетании с иммунотропными препаратами у мужчин с РГГ (%). нарушений. В данной группе затраты на приобретение лейкинферона составили 3904 руб., что определило высокую стоимость одного бессимптомного дня - 11,88 руб.
Наиболее рациональное соотношение стоимости-эффективности терапии РГГ было при использовании сочетания ацикловира и виферона. В данной группе число бессимптомных дней в году составило 327,38±2,75, что было несколько ниже, чем в группе с лейкинфероном (341,8±2,4), но меньшие затраты на приобретение самого препарата (906 руб.) обеспечили низкую стоимость одного бессимптомного дня - 6,94 руб.
В группе с применением виферона отмечена коррекция общего содержания Т-лимфоцитов (CDc 41,1 ±2,1% до 52,7± 2,6%), CD4 с 31,1 ±1,8% до 37,2± 2,1%, повышение уровня сывороточного IgG, IgA. При терапии вифероном не отмечено побочных эффектов и комплексная балльная оценка клинико-иммунологической эффективности составила 2,5.
Проведенный фармакоэкономический анализ различных программ терапии с включением иммунотропных препаратов показал недостаточный контроль за РГГ при монотерапии ацикловиром и сочетании терапии ацикловира и ридостина, что отразилось в высоких затратах на достижение одного суммарного балла клинико-иммунологической эффективности (2786,98 руб. и 1508,99 руб. соответственно).
Включение виферона в терапию РГГ у мужчин значительно снизило затраты на амбулаторную помощь, госпитальные расходы и фармакотерапию. Стоимость одного суммарного балла в данной группе составила 908,75 руб.
Использование сочетания ацикловира и лейкинферона оказывало высокий клинический и иммунологический эффект. Что отразилось в повышении контроля за заболеванием, уменьшении частоты рецидивов в году до 2,41±0,34. Но значительные расходы на препарат определили высокую стоимость одного суммарного бала эффективности 1170,73 руб. В данной группе дополнительные затраты на единицу дополнительного эффекта по сравнению с монотерапией ацикловиром составили +27,22 руб. на 1 бессимптомный день и +524,22 руб. на 1 балл эффективности.
При включении в терапию виферона зафиксирована отрицательная динамика затрат по сравнению с монотерапией ацикловиром -515,10 руб. и более высокие показатели эффективности, что обеспечивает низкую стоимость единицы эффективности и обратную динамику дополнительных затрат при нарастающем уровне дополнительного эффекта и отрицательное значение коэффициента ДС/АЕ.
Проведенные исследования отметили, что включение виферона в терапию РГГ по сравнению с монотерапией ацикловиром обеспечивает увеличение контроля за заболеванием при сокращении общих расходов. Затраты на приобретение виферона компенсировались снижением расходов на ацикловирсодержащие препараты и другие виды медицинской помощи.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Сотниченко, Светлана Анатольевна
1. Абазова Ф. И., Хахалин JI. Н. Клиническая фармакология зовиракса (ацикловира) // Заболевания, передаваемые половым путем. 1995. - №3. - С. 23-26.
2. Авксентьева М.В., Воробьев В.Б., Герасимов В.Б. и др. Проект отраслевого стандарта «Фармакоэкономические исследования, общие положения» // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2000.- №4.- С. 42-54
3. Алкеева А.Б. Особенности иммунных нарушений при рецидивирующей вирусной инфекции Herpes simplex и сравнительная оценка эффективности различных методов терапии. — Дисс. канд. мед. наук. М. - 1992. - С. 98.
4. Анциферова М.А., Казаков А.А. Александров Г.А. Местные и системные эффекты интерлейкина 8 // Цитокины и воспаление. 2002.- Т. 1, №2.- С.65
5. Ариненко Р.Ю., Аникин В.Б., Головкин В.И. Система интерферона: первая линия защиты организма // Terra medica nova.- 1997 №4 - С. 11-14
6. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Гребешок В.Н. Герпес (этиология, диагностика, лечение). М.: Медицина, 1986.-268 с.
7. Баткаев Э.А., Липова Е.В. Лечение генитального герпеса и урогени-тального хламидиоза (учебное пособие). М.: РМАПО, 1999. 23 с.
8. Белоусов Ю.Б. Осьбински Л.И., Быков А.В. Клинические и экономические аспекты рационального использования лекарственных препаратов // Клиническая фармакология и терапия.- 1997.- №2. С. 83-85
9. Бикбулатов P.M., Демидова С.А. Факторы гуморального иммунитета патогенезе рецидивов хронической герпетической инфекции // Вопросы вирусологии. -1982. т. 27, №3. - с. 67-71
10. Борис Ю.Б. Лечение мужчин с хроническими воспалительными заболеваниями половых органов на фоне Virus Herpes Simplex // Международный медицинский журнал.- 1999.- Т.5, №2 .-С.36
11. Борисенко К. К. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемых половым путем. Методические материалы. Ассоциация САНАМ - М.- 1997.-71 с.
12. Борисенко К.К. Генитальный герпес. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск: Фармаграфикс, 1997. - С. 75-83
13. Борисенко JI.K. Сравнительная терапевтическая и профилактическая эффективность алпиразина и ацикловира у больных рецидивирующим генитальным герпесом. Автореф. дисс. канд.мед.наук.- М.- 1998.- 18 с.
14. Борисова A.M., Алкеева А.Б., Саидов М.В. Роль системы естественной цитотоксичности в иммунопатогенезе рецидивирующей герпетической инфекции и влияние иммуномодуляторов на клинико-иммунологический статус // Иммунология. 1991. - №6 - С. 60-63
15. Бочаров А.Ф. Вирус простого герпеса.- Новосибирск: Наука, 1982.- 224 с.
16. Брагина Е.Е., Абдуманков Р.А. и др. Выявление сперматозоидов, инфицированных вирусом простого герпеса // Вестник дерматологии и венерологии.- №5.- 2000.- С. 18-22
17. Букринская А.Г., Жданов В. М. Молекулярные основы патогенности вирусов. М.: Медицина, 1991. —172 с.
18. Величкина НЮ., Малышева О.А. Факторы резистентности клеток иммунной системы к инфекции вируса простого герпеса // Цитокины и воспаление. 2002 - Т.1 №2 - С. 109
19. Виноградов А.В. Методы фармакоэкономического анализа.// Фарматека.-1994.-№2.-С. 14-28
20. Виноградская Г. Р., Горышин И. Ю., Новикова JI. Н. и др. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) для диагностики вирусной инфекции: цитомегаловирус человека. // Биополимеры и клетка. 1991. - т. 7, №3. - С. 31-35
21. Виноградская Г. Р., Горышин И. Ю., Попов С. Д. и соавт. Дивергенция нуклеотидной последовательности ДНК в клинических изолятахцитомегаловируса человека. // Доклады РАН. 1992. - т. 325, №6. - с. 12341237
22. Владимирова Е. В. Герпетическая инфекция кожи и слизистых оболочек. //ЗППП.- 1997,-№2.-С. 6-19
23. Вольфовский В.Д., Вольфовский В.В. Этиология, клиника и лечение генитального герпеса. // Мат. Науч. Тр. VI Междунар. конгр. урологов, посвящ. 75-летию Харьк. ин-та усоверш. врачей. (23-24 апр. 1998г.) -Харьков. 1998. - С. 384-390
24. Галегов Г.А. Химиотерапия, химиопрофилактика вирусных инфекций и ингибиторы репродукции вирусов // В кн.: Общая и частная вирусология/ Под ред. В.М. Жданова, С.Я. Гайдамовича. М.: Медицина, 1982. - Т.1. - с. 341 -362
25. Гельцер Б.И. Фармакоэкономические исследования в здравоохранении.-Владивосток: Дальнаука, 2002. 270 с.
26. Гланц С. Медико-биологическая статистика. -М.: Практика, 1999.-459 с.
27. Глинских HJL Герпесвирусы человека.// В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск: Фармаграфикс, - 1997. - С. 6-19
28. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция.-М.: Медицинская книга.-2001.- 80 с.
29. Граневич Ю.А., Алферов А.И. Определение циркулирующих иммунных комплексов методом осаждения в ПЭГ-6000.// Лабораторное дело.-1981.-№8.-С.493-495
30. Гребенюк В.Н., Дмитриев Г.А., Капралов О.Б., Масюкова С.А. Герпетический уретрит у мужчин (клинико-электронномикроскопическое исследование) //Вестн. дерматол.- 1986. №4. - С. 52-55
31. Гребешок B.HL Рецидивирующий генитальный герпес. Клиника, особенности, иммунореактивностъ, лечение: Автореф. дис. доктора мед. наук. М. - 1983. - С. 45
32. Давлятова Н.Р. Клиника и диагностика атипичных форм генитального герпеса. Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Москва. - 1993. - 23 с.
33. Джумиго П.А. Интерференообразование и продукция специфических антител в процессе комбинированной терапии реафероном и антиоксидантами у больных простым рецидивирующим герпесом. Автореф. дисс.канд. мед. наук. - Москва. - 1990. - 16 с.
34. Дубенский В.В. Генитальная герпетическая инфекция (обзор литературы)// Российский журнал кожных и венерических болезней.-2002.-№3.-С.53-57
35. Дубенский В.В. Патогенетическое значение иммунологических нарушений в развитии осложненных урогенитальных инфекций и болезни Рейтера и их коррекция с помощью препаратов интерферонового ряда и цитокинов: Автореф. дисс.д.м.н.-Москва.-1999.-46с.
36. Егоров В.Н., Елькин А.В., Журкин А.Т. и др. Коррекция ронколейкином® имунной недостаточности при инфекционной патологии // Terra Medica.-2001.-№1.- С. 7-9
37. Елизаров В.В., Маврицина Н.К., Эрдман Ю.С. Клинико-иммунологические параллели у больных генитальным герпесом. // Сб. тез. докл. науч.-практ. конф., посвящ. 125-летию создания первой в России каф. кож. и вен. болезней. С Петербург. - 1994. -С.24
38. Ершов Ф.И., Оспельникова Т.П. Современный арсенал антигерпетических лекарственных средств.// Инфекции и антимикробная терапия- 2001, т 3, №4, с. 100-104.
39. Ершов Ф.И., Готовцева Е.П., Носик Н.Н. Интерфероновый статус в норме // Иммунология.-1986.-№3.-С.52-54
40. Ершов Ф.И. Противовирусные препараты // Клин. фарм. и тер. 1995. -№4. - С.72-75
41. Ершов Ф.И. Противовирусные препараты. Справочник.- М.: Медицина, 1998.-187 с.
42. Жданов В.М., Гайдамович С.Я. Общая и частная вирусология. М.: Медицина, 1982. - в 2-х т. - 464 с.
43. Земсков А.М., Земсков В.М. Справочник оперативной информации по клинической иммунологии и аллергологии. Воронеж, ВГУ, 1993. - 56 с.
44. Зотова В.В.,Чернышев В.Н., Борзова О.В. Экспрессия рецепторов цитокинов и молекул адгезии на разных сроках лечения детей, больных герпесвирусной инфекцией // Медицинская иммунология.-2003. т.5,№3-4.-С.295
45. Зудин А.Б. Оптимизация этиологического лечения и профилактики рецидивирующего генитального герпеса. Автореф. дис.канд.мед.наук.-М., 2000.-14 с.
46. Иммунодефицитные состояния /ред. — проф. B.C. Смирнов и проф. И.С. Фрейдлин. СПб.: Фолиант, 2000 - 568 с.
47. Исаков В.А. Сафронова М.М. Семенов А.Е. Медико-социальное значение и современная терапия генитального герпеса // International Journal on Immunorehabilitation.- 1996,-№2.- С. 11-25
48. Исаков В.А., Исаков Д.Д. Современные средства и перспективы терапии герпесвирусных инфекций // Terra medica nova.- 2001 №2 - С. 6-9
49. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Черных М.Д. Терапия герпетической инфекции. С Петербург: «Гиппократ», 1993. - С. 39
50. Исаков В.А., Разнатовский И.М., Чайцев В.Г., Ястребов В.В. Лимфомы кожи. Урогениальная герпесвирусная инфекция. СПб.: Сотис, 2000. - 184 с.
51. Каламкарян А.А., Гребенюк В.Н. Вирусные дерматозы //В кн.: Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей. Под ред. Скрипкина Ю.К. -М.: Медицина, 1995. т.1, С. 483-491
52. Казаков АА., Анциферова М.А. Влияние IL-альфа на функциональную активность фагоцитов // Медицинская иммунология. — 2002. — Т.4, №2.-С. 122-123
53. Каримова И.М. Психоэмоциональные, клинико-иммунологические особенности и комплексный метод лечения рецидивирующего герпеса,-Автореф.дисс. доктора.мед.наук.- 2001.- М. 30с.
54. Каспаров А.А. Клинические особенности, диагностика, этиотропное ипатогенетическое лечение герпетической болезни глаз. Автореф. диссдоктора мед.наук М.- 1972. - 40с.
55. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность// Клин. лаб. диагн. 1998. - №11. - С. 2132
56. Кетлинский С.А. Современные аспекты изучения цитокинов // Russ. J. Immunol.- 1999-Vol.4, suppl.l. P. 46-52
57. Кетлинский C.A. Калинина H.M. Цитокины мононуклеарпых фагоцитов в регуляции воспалепия и иммунитета // Иммунология 1995.- №3 - С. 30-44
58. Киселев О.И., Блинов В.М., Козелецкая К.Н. и соавт. Молекулярный механизм действия антивирусных препаратов адамантанового ряда// Вестник РАМН- 1993.- №3.- С.10-15
59. Клиническая иммунология: Учебник для студентов медицинских вузов / под ред. Ф.В. Караулова. М.: Медицинское информационное агенство, 1999.- 604 с.
60. Клиническая иммунология и аллергология (под ред. А.Ф. Караулова).-М.: Медицинское информационное агентство, 2002.-651 с.
61. Кобипа С.А. Фармакоэкономика. Первые шаги в российской системе здравоохранения // Фармация.- 1999.- №5.- С. 20-23
62. Кобина С.А., Семенов В.Ю. Введение в фармакоэкономику // Проблемы стандартизации в здравоохранении. —1999.- №1. С. 93-94
63. Ковальчук JI.B., Ганковская JI.B., Рубакова Э.И., Система цитокинов. — М.гРГМУ, 1999.-74 с.
64. Ковальчук JI.B., Ганковская JI.B. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция // Иммунология. 1995. - С. 4-6
65. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В, Хорева М.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа.-М.: РГМУ, 2001.158 с.
66. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов // Цитокины и воспаление. 2002.- Т.1, №1.- С. 5-8
67. Козлов В.А. Клиническая иммунология в клинике внутренних болезней. -Новосибирск.- 1997-21с.
68. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. М.: «Филинъ», 1997. - 536 с.
69. Колиева М.Х., Федоров С.М., Резайкина А.В. Комбинированный метод лечения рецидивирующего простого герпеса (информационный лист)// Вестн. дерматол. и венерол. 1996. - №6. - С.43
70. Коломиец А.Г., Коломиец Н.Д. Новые герпесвирусы человека и вызываемая ими патология// Клиническая медицина. 1997. - № 1. - С.11-13.
71. Коломиец А.Г. Генерализованная герпетическая инфекция: факты и концепции. Минск: Наука и техника, - 1992. - 351 с.
72. Корсунская И.М. Опоясывающий лишай//Русский мед. журнал 1988.-№6.- С. 392-396
73. Кузнецов В.П. Караулов А.В. Лейкинферон механизмы терапевтического действия и тактика иммунокоррекции // Inter J. Immunorehab. - 1998 - №10.-С. 66-74
74. Кузнецов В.П., Маркелова Е.В. Дисбаланс цитокинов как фактор патогенеза гнойно-септических заболеваний и иммунокоррегирующие эффекты лейкинферона // Медицинская иммунология.- 2002.- Т.4, №1.- С. 1120
75. Кузовкова Т.В. Клинико-иммунологическая характеристика больных генитальным герпесом (клинической и субклинической формами ). Вопросы терапии, профилактика рецидивов. Автореф. Дисс.канд. мед.наук.-Екатеринбург.-2000.-30с.
76. Кулагин В.И., Кряжева С.С., Хамаганова И.В., Матвеенкова М.В. Алпизарин в лечении вирусных заболеваний кожи у детей // Вестн. дерматол. и венерол. 1992. - №2. - С. 61-63
77. Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Зудин А.Б. Генитальный герпес.-Екатеринбург: Изд-во Урал. Ун-та,2001.-144с.
78. Кущ А.А., Хахалин JI.H. Клиника, лечение и лабораторная диагностика герпесвирусных заболеваний человека. Руководство для врачей. М.: Ниармедик Плюс, 1998. - 46 с.
79. Левин А.Э., Санутин Ф.Л. Неовир в монотерапии рецидивирующего генитального герпеса// ЗППП 1998. - № 1. - С. 18-19
80. Львов Н.Д., Самойлович Е.О. Комбинированная терапия герпесвирусной инфекции // Вопр. вирусол. 1992. - №1. - С.8.
81. Мавров И.И., Жигулин В.А., Шабалин А.Р. Проблемы генитальных поражений, вызванных вирусом простого герпеса // Заболевания передаваемые половым путем. 1997. - №4. - С. 19-21
82. Мавров И.И. Инфекционное поражение половых путей вирусом простого герпеса. Половые болезни. // «Украшська енциклопед1я» iM М.П. Бажана. — Киев.-1994.- С.299-306
83. Малиновская В.В., Деменин Н.В. «Виферон» (руководство для врачей).-М.-1998.-43с.
84. Маркелова Е.В. Система цитокинов у больных с острыми повреждениями легких и клинико-иммунологическое обоснование терапии лейкинфероном. -Дисс. доктора мед.наук.- Владивосток.- 2002.- 338с.
85. Марченко Л.А. Современные подходы к диагностике и лечению генитального герпеса // Пробл. Репродукции. 1997. - т 3, №1. - С. 28-33
86. Марченко Л.А. Генитальная герпетическая инфекция у женщин: (Клиника, диагностика и лечение) — Автореф. дисс. д-ра мед. наук. Москва. -1997.-48 с.
87. Марченко JI.А. Генитальный герпес. Новые клинические аспекты. // Проблемы репропродукции. 1996. - №4. - С. 29-33
88. Масюкова С.А., Резайкина А.В., Гребенюк В.Н., Федоров С.М. и др. Иммунотерапия рецидивирующего простого герпеса (клиническое и электронно-микроскопическое исследование)// Заболевания, передаваемые половым путем. 1995. - №3. - С. 27-30
89. Медуницин Н.В. Цитокины и аллергия // Иммунология 1999.- №5.- С. 5-9
90. Мельников В.Р. Комбинированное лечение экспериментального герпеса препаратами интерферона и ацикловира при системном и местном применении препаратов // Вопросы вирусологии.-1993.- Т. 38 №2.- С. 69
91. Миндел А. Генитальный герпес «забытая эпидемия»// Заболевания, передаваемые половым путем. - 1995. - №2. - С. 3-10
92. Мирзоян Ж.В. Состояние системы интерферона при генитальной герпетической инфекции // Акуш. и гинекология. 2000. - №4. - С. 15-16
93. Мошкалов А.В. Клинико-эпидемиологические аспекты генитального герпеса: обзор // Вестн. дерматол. венерол. 1992. - №8. - С. 25-32
94. Новиков Д.К. Противовирусный иммунитет // Иммунопатология, аллергология, инфектология.-2002.-№1.-С. 5-15
95. Носик Н.Н. Цитокины при вирусных инфекциях// Вопросы вирусологии -№1.- 2000. С. 4-10
96. Омельяновский В.В. Белоусов Ю.Б., Попова Ю.Н. Что такое фармакоэкономика. Методы экономической оценки стоимости и затрат на лечение// Инфекции и антимикробная терапия.- 1999.- Т. 1, №1 (З).-С. 80-85
97. Останин А.А., Черных Е.Р. Эффективность цитокинотерапии ронколейкином ® в комплексном лечении хирургических инфекций. СПб.-2002. -27с.
98. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях // Иммунология. 1996. - №1 — С. 3-6
99. Просекова Е.В. Иммунотропная терапия при бронхиальной астме у детей и ее фармакоэкономическая оценка. Дисс.докт.мед.наук.-Владивосток,-2000. -400с.
100. Пухнер А.Ф., Козлова В.И. Вирусные заболевания гениталий. М.: Медицина, 1975. - 184 с.
101. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона. — Смоленск: Русич Принт, 1997.- 240 с.
102. Ремезов А.П., Неверов В.А., Летягина О.В. Ронколейкин ® в комплексном лечении пациентов с хронической хламидийной урогенитальной инфекцией и генитальным герпесом // Тезисы докл. VI Росс.Нац.Конгр. «Человек и лекарство».- Москва.- 1999.- С.328
103. РоманенкоВ.Н., ЛебединскаяЛ.А. Свистунов И.В. Иммуноцитогенетические нарушения у больных рецидивирующим генитальным герпесом.//Российский журнал кожных и венерических болезней.-2003.-№3.-С.61-64
104. Ройт А., Дж. Бростофф, Д. Мейк. Иммунология — М.: Мир, 2000. — 561 с. Юб.Руитер А., Николь Тин Р. Генитальный герпес. Принципы фармакотерапии // Заболевания, передаваемые половым путем. 1995. - №2. - С. 11-17.
105. Ю7.Самгин М.А, Халдин А.А. Простой герпес (дерматологические аспекты).-М.: МЕДпресс-информ, 2002.-159 с.
106. Самгин М.А., Халдин А.А. Эффективность терапии рецидивирующего герпеса ридостином и вифероном // II Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».- М.- 1995.- С.312
107. Сельков С.А., Айламазян Э.К. Генитальный герпес: Современные подходы к диагностике и терапии // Ученые записки С-Пб-ского ГМУ им. Акад. И.П. Павлова 2000. T.VII. - №1 - С. 34-41
108. Семенова Т.Б. Клинико-эпидемиологические особенности генитального герпеса//ЗППП.- 1995. -№3.- С. 8-11
109. Семенова Т.Б., Губанова Е.И., Яцуха М.В. и др. Эпидемиологические аспекты генитального герпеса. Анализ заболеваемости генитальным герпесом в Российской Федерации и г. Москва за период с 1994 по 1998г. // ИППП.-2000.-№6.-С. 26-30
110. Симбирцев А.С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. 2002.- Т.1, №1.- С. 9-15
111. Скрипкин Ю.К., Яцуха М.В. Генитальный герпес // Рос. мед. журн. -1998. №1.- С. 32-35
112. Пб.Скрипкин Ю.К., Шарапова Г.Я. Основные принципы лечения болезней кожи. // Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1995. - т. 1. - С. 157-240
113. Смирнов М.Н., Хромов-Борисов Н.Н. Ронколейкин ® интерлейкин -2 человека рекомбинантный дрожжевой: производство и клинические испытания // Мат. 3-й Междунар.конф. СПИД, рак и родственные проблемы,-СПб.- 1995.- 77с.
114. Справочник по иммунотерапии (для практического врача) /под ред. Симбирцева А.С.-СПб.: Диалог, 2002.-480с.
115. Средние цены на отдельные виды товаров и услуг, оказываемых населению за январь 2002г. (статистический бюллетень).-Владивосток.-2002.-24 с.
116. Сухих Г.Т., Марченко Л. А. Состояние иммунной системы при генитальном герпесе // Проблемы репродукции. 2000. - №6. - С. 16-19
117. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. Н. Новгород. -М.: НГМА, 1997. - 221 с.
118. Сухих Г.Т., Марченко Л.А. Генитальный герпес: состояние иммунитета в разные периоды инфекционного процесса // Terra medica nova.- 2001. №4 — С. 28-29
119. Тихонова Л.И. О состоянии заболеваемости болезнями, передаваемыми половым путем, (по итогам 1996г.) и мерах по их предупреждению в России // ЗППП 1997. - №4. - С. 22-26.
120. Тотолян А. А. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний // Медицинская иммунология. — 1999. — Т. 1, № 1 -2. С.75-108.
121. Тотолян А.А., Балдцева И.А., Бубнова Л.Н. и др. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека.// Медицинская иммунология,- 1999.-Т.1,№5 .-С.21-43
122. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы I-II СПб: Наука, 2001.- 256с.
123. Федоров С.М., Колиева М.Х. Современные аспекты лечения герпетической инфекции // Вестник дермат. и венер. 1994. - №4. - С. 31-33.
124. Финепс С., Томпсон Т. Что такое затратная эффективность? // Клиническая фармакол.и терапия.- 1999,- №8(1).- С. 51-53
125. Фрейдлин И.С. Прикладные аспекты современного учения о цитокинах // Тихоокеанский мед.журнал.- 1999.- №3.- С. 13-19
126. Фрейдлин И.С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции // Иммунология.- 1998.- №1.- С. 23-25
127. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы III-V. СПб: Наука, 2001.- 256с.
128. Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы: развитие, активация, эффективные функции // Russ J.of Immunol.- 1999. Vol. 4, №1 - С. 9-15
129. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология М.: Медицина, 1998. — 429 с.
130. Халдин А.А. Изучение эффективности различных методов терапии больных рецидивирующим герпесом с использованием индуктора интерферона ридостина и рекомбинантного альфа — 2 — интерферона. -Автореф. дис. канд. мед. наук. - М. - 1995. - 19 с.
131. Халдин А.А. Иммунологические особенности дифференцированных подходов к терапии простого герпеса. Автореф.дисс.доктора мед. наук.-М.-2000.-47с.
132. Халдин А.А., Малиновская В.В. Виферон в терапии простого герпеса // VII Росиийский конгресс «Человек и лекарство».-2000.-С. 204
133. Халдин А.А. Пролонгированная терапия простого герпеса фамвиром // Вирусные заболевания, передающиеся половым путем (материалы сателлитного симпозиума «Рациональные подходы к лечению герпетической инфекции»).- М.: ЦНКВИ, 2000.- С. 4-5
134. Хахалин Л.Н. Патогенетическое обоснование и принципы профилактики и лечения герпесвирусных инфекций // В кн: Неизвестная эпидемия: герпес.-Смоленск.: Фарматикс, 1997. С. 32-57
135. МО.Хахалин Л.Н. Этиопатогенетическое обоснование современной терапии генитального герпеса // Заболевания, передаваемые половым путем. 1995. -№3.- С. 18-22.
136. Хахалин Л.Н., Соловьева Е.В. Герпесвирусные заболевания человека // Клиническая фармакология и терапия. 1998. - т.7, №1. - С. 72-76.
137. Хорошилова Н.В. Сетдикова Н.Х., Трофимова Е.И. Особенности иммунного статуса у больных с хронической вирусной инфекцией // ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. 1998.- №2.- С. 34-35
138. Чекнев С.Б., Миковская О.И., Мешкова Е.Н. Активность естественных киллеров и показатели интерферонового статуса у больных рецидивирующим герпесом гениталий при лечении ридостином. // Вопр. вирусол. 1994. - №3. - С. 125-128
139. Чередеев А.Н., Горнина Н.К., Козлов И.Г. СД-маркеры в практике клинико-диагностических лабораторий // Клинич. лабораторная диагностика.-1999.-№6.- С. 25-32
140. Нб.Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Клешин В.Г. и др. Иммунофизиология. Екатеринбург: УрОРАН, 2002.-257с.
141. Чернова Н.И. Комплексная терапия рецидивирующей урогенитальной инфекции: Автореф. дисс.канд. мед. наук. М. — 2000. - 17с.
142. Шабалин А.Р. Иммунологические нарушения и их коррекция у больных урогенитальной герпес-вирусной инфекцией: Автореф. дис. канд. мед. наук. -Курск. 1999.-21 с.
143. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой / антицитокиновой терапии // Иммунология.- 1998.- №2 С.9-12
144. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / под ред. П.А. Воробьева.- М.- 2000.- 79с.
145. ЮцковскийА.Д., Левшин И.Б., Юцковская Я.А. Фармакоэкономические вариации в дерматологии.-Владивосток: АОО «Дальприбор», 2001. 209с
146. Юцковская Я.А. Клинико-эпидемиологические и иммунологические аспекты и роль ассоциаций возбудителей при инфекциях мочевого тракта в условиях Приморского края.: Дисс.докт.мед.наук,Владивосток. — 2003.-327с.
147. Ющук Н.Д., Змызгова А.В. Тугутова И.В. и др. Иммуномоделирующие свойства лейкинферона // Сов.медицина.- 1990.- №7.- С. 11-14
148. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии // Иммунология 1997. - №5. - С. 7-13
149. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник-М.: Медицина,1999.- 808 с.
150. Abbas A., Lichtman A. Rober J. Cellular and molecular immunology — New York: W.B. Sounder Comhany, 1991.-420 p.
151. A review of epidemiology of genital and neonatal herpes and the seroprevalence of HSV-1 and 2 in European population. //Workshop Report, Copenhagen, 19-20 June. 1995. - P. 11
152. Bacon K., Oppenheim J. Chemokinesin disease models and pathogenesis // Cytocine and Growth Factor Rewiews.- 1998.- Vol.9.- P. 167-173
153. Bona C. Bonilla F. Textbook of immunology (second Ed.).- Amsterdam: Harvord Acod. Publ.- 1996. 406 p.
154. Brown Z.A., Benedetti J., Selke S., et al. Asymptomatic maternal shedding of herpes simplex virus at the onset of labor: relationship to preterm labor. // Obst Gynecol. 1996. - Vol. 87, №4. - P. 483-488.
155. Brison Y., Dillon M., Bernstein D.I., et al. Risk of acquisition of genital herpes simplex virus type 2 in sex partners of persons with genital herpes: A prospective couple study. // J Infect Dis. 1993.- Vol. 167 - P. 942-946.
156. Carr D.J., Campbell J.L. Transgeic expression of interleukin 6 in the central nervous system confers protection against acute herpes simplex virus infection. // J. Neuroviroe. - 1999. - Vol. 5. - P.449-457
157. Catotti D.N., Clarke P., Catoe K.E. Herpes revisited. Still a cause of concern. // Sex Transm Dis.-1993. Vol. 20 (2). -P.77-80
158. Chang Y., Cesarman E., Pessin M.S. et al. Identification of herpesviruslike DNA sequences in AIDS-associated Kaposi's sarcoma. // Science. -1994. -N266. — P. 1865
159. Chatis P.P., Miller C.H. et al. Successful treatment with foscarnet of an acyclovir-resistant mucocutaneus nfection with herpes simplex virus in patient with AIDS. //N Engl. Med.-1989. -N 320. -P.297-300
160. Christie S.N., McCaughey C., McBride M., Coyle P.V. Herpes simplex type land genital herpes in North Ireland. Int. //J STD AIDS. 1997. - Vol. 8, №1. - P. 68-69
161. Collins P., Darby G. Laboratory stydies of herpes simplex virus strains resistant to acyclovir. // Rev Med Virol. -1991. -N 1. -P. 19-28
162. Corey L., McCutchan J.A., Ronald A.R., et al. Evaluation of new antiinfective drugs for the treatment of genital infections due to herpes simplex virus. //Clin. Infect. Dis. 1992.- Vol. 15 (Suppl). - P. 99-107
163. Corey L., Wald A. New development in the biology genital herpes. In: Sacks S.L., Straus S.E., Withley R.J., Griffiths P.D. Clinical Management of Herpes Virus Infections, the Netherlands // IOS Press. -1995. -P.43-53.
164. Dale M., Foreman J., Fan T. (Ed) Textbook of immunofarmacology. Oxford: Blackwell Scientic Publication, 1994 370 p.
165. Degreef H. And Famciclovir Herpes Zoster Clinical Study Group. Famciclovir, a new oral antiherpes drug: results of the treatment of uncomplicated herpes zoster in immunocompetent patients. // Antimicrob Agents. -1994. -N 4. -P.241-246
166. Del Prete G., Maggi E., Romagnani S. Human Th-1 and Th-2 cells: functional properties mechanisms of regulation and role in disease. // Lab.Invest. — 1994. — Vol.70.-P. 229-306
167. Dinarello C.A. IL-18: a T-Hl — inducing, prointlammatory cytocine and new memmber of the IL-1 family // J.of Allergy and Clin.Immunol. — 1999 Vol. 103, №1.-P. 11-24
168. Diaz Mitoma F., Sibbald R.G., Shanran S.D. et al Oral famciclovir for the suppression of recurrent genital herpes: a randomized controlled trail. Children's Hospital of Eastern Ontario, Ottava, Canada // JAMA.- 1998.- Vol. 280, №10.- P. 887-892
169. Doward L.C., McKenna S.P. Kohlmann Tetal. The Internat development of the RGHQoL: a quality of life measure for recurrent genital herpes. Galen Research, Manchester, UK. Qual.life Res. 1998.-Vol. 7, №2.- P. 143-153
170. Drummond M.F. An introduction to health economics. -Brookwood. —Surrey: Brookwood Medical Publication 1995, 130 p.
171. Englund J.A., Zimmerman M.E., Swierkosz E.U. et al. Herpes simplex virus resistant to acyclovir: a study in tertiary care center. // Ann Intern Med.-1990. N 112.-P.416-422
172. Engel J.P. Long-term suppression of genital herpes // J/of the Amer. Med. Assosiation.-1998.-Vol. 280, №10.- P. 928-929
173. Faro S. A reviw of famciclovir in the management of genital herpes. // USA Infect Dis Obset Gynecol.- 1998.- Vol. 6, №1.- P.38-43
174. Halford W.P. Gebhardt B.M., Carr J.J. Persistent cytocine expression in trigeminal ganglion latently infected with herpes simplex virus, type 1 // J.Immunol. 1996.- Vol. 157 №8. -P.3542-3549
175. Helene C., Toulme J.J. Specific regulation of gene expression by antisense, sense and antigene nucleic acids //Biochim Biophys. -1990. -N 1049. P.99-125.
176. Heng M. C.Y., Heng S.Y., Allen S/G. Herpes simplex virus latency. // Lancet.-1988.-V.1,-N 8631.- P. 194-195
177. Ho D.R., Field P.R., Irvin W.L. Detection of immunoglobulin M anti, odes to glycoprotein G2 by Western blot for diagnosis of initial herpes simplex virus tyre 2 genital infections // J. Clin. Microbiol. 1993. Vol 31№ 12. - P.3157-3164
178. Hwang C.B. et al. A point mutation within a distinct conserved region of the HSV DNA polimerase gene confers drug resistance//J Virol.- 1992.-N 66.-P. 17741776
179. Janeway Ch.A., Travers P. Immunology. London.- 1994 560 p.
180. Johnson R., Lee F., Hadgu A., et al. Genital herpes trends during the first decade of AIDS: Prevalences increased in young whites and elevated in blacks (Abstract). // Program and abstracts of lOnt Int Meet of ISSTDR. -Helsinki. -1993.-P.75
181. Kinghorn G.R. Anogenital herpes// IUVDT World STD/AIDS Congress 19-23 March 1995. Singapore.- 1995.-P.74
182. Kobelt G. Методы фармакоэкономического анализа: минимализация затрат // Клиническая фармакоэкономика и терапия — 1999.- №8, №2 — С. 5051
183. Kobelt G. Методы фармакоэкономического анализа: преимущества затрат // Клиническая фармакоэкономика и терапия 1999.- №8, №4 - С. 93-94
184. Kobelt G. Методы фармакоэкономического анализа: полезность затрат // Клиническая фармакоэкономика и терапия 1999.- №8, №3 — С. 60-64
185. Koelle D.M., Benedetti J., Langenberg F., Corey L. Asymptomatic reactivation of herpes simplex virus in women after the first episode of genital herpes //Ann Intern Med.-1992.-N 166.-P.433-437
186. Kundsin R.B., Falk L., Hertig A.T., Home H.W. Acyclovir treatment of twelve unexplained infertile couples. // Int J Fertil.- 1987.- Vol. 32, №3.-P.200-204
187. Keersmaekers K., Bbrugha R., Rentjn A., et al. Sero-epidemiology of HSV infections in Europe: a collaborative study // Eur Congr STDs & EUROGIN Conf Herpes Vir & Gen Pathol 23-25 Oct 1996. Paris. - 1996. - P.20
188. Lalezari J.P., Drew W.L., Glutzer E. et al. Treatment with intravenous S-l-(3-hydroxy-2-(phosphonylmethoxy)l)-cytosine of acyclovir-resistant mucocutaneous infection with herpes simplex virus in a patient with AIDS//J Infect Lis.-N 170.-P.570-572.
189. Laskin O.L., Longstreth J.A., Welton A. Acyclovir kinetics in endstage renal disease .//Clin Pharmacol Ther.-1982.-Vol. 31,№5.- P. 594-601.
190. Lycke E. Biological and molecular aspects on herpes simplex virus latency.// Scand. Infec. Diseases.- 1990.-Vol. 69.- P. 113-119
191. Mancini G.,Carbonara A.O., Heremans J.F. Immunochemical qvantitation of radial immunodiffusion.// Immunochemi stry.-Vol.2,№3.-P/235-254
192. Matheson D.S. Green B.J. Fridman SJ et al Studies on the mechanism of activation оГ human natural killer function by interferon and inhibitors of thymidylate synthesis // Cell.Immunol.-1998.-Vol. 111, №1 -P. 118-125
193. Mertz G.J., Benedetti J., Ashley R., et al. Risk factors for the sexual transmission of genital herpes. // Ann. Inter. Med.-1992.-Vol. 116.-P. 197-202
194. Mindel A., Sutherland S. Genital herpes the disease and its treatment including intravenous acyclovir // J. Antimicrob. Chemother. - 1983. — Vol.12, suppl B. - P. 51-59
195. Mindel A. Counseling and education Issues Genit.Patrol 23-25 Oct. 1996.-Paris, France.- 1996.- 25p.
196. Miranda P., Blum M.R. Pharmacokinetics of acyclovir after intravenous and oral administration. //J Antimicrob Chemother.-1983.-N12(Suppl.B).-P.29-37.
197. Mosman Т., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets:Th 1, Th 2 and more//Immunol. Today.- 1996.-Vol.17.-P. 138-146.
198. Mosman T.R., Fond T.A. Specific assaya for cytokine production //J. Immunol. Menth.-1998.- Vol.116, № 2.-P. 151-158
199. Murphy Ph. Chemokine receptors: structure, function and roll in microbial pathogenesis // Cytocine and Growth Factor Reviews.- 1996.- Vol.7.- P. 47-64
200. Murphy J.F., Murphy D.F., Barker S., Mylotte M.L. Neutralising antibody against type 1 type 2 herpes simplex virus in cervical mucus of women with cervical intra-epithelian neoplasia. // Ed. Microbiol Immunol (Berl).-1985.-Vol. 174, № 2.-P. 73-80.
201. Nahmias A.J., Lee F.K., Beckman-Nahmias S. Seroepidemiological and sociological patterns of herpes simplex virus infection in the world / Scand J. Infect. Dis. -1990.- Vol. 69.-P. 19-36.
202. Notria A., Rubin R.H. Cytocines as potential vaccine adjuvants.// Biotherapy.-1994.- Vol.7.- P. 261-269
203. Quality of life and Pharmacoeconomics. An introduction. / J.A. Cramer, B. Spilker // J.A. Cram. Philadelphia: New York, 1998. - 274 p.
204. Raguin G., Malkin J.E. Genital herpes: epidemiology and pathophysiolody. Upolate and new perspectives // Ann Ed Interne.- Paris.- 1997.- Vol. 148, №8. P. 530-533
205. Rapier C.M. An introduction to outcomes research.-Surrey. — Bookwood Medical Publications Ltc., 1999 61 p.
206. Reitano M., Tyring S., yang WQ. Et al Valaciclovir for the suppression of recurrenr genital herpes simplex infection: a large -scale olose range-finding study // J. of Infect. Dis.-1998.-№178.- P.603-610
207. Recommendations of the Panel on Cost — Effectiveness Health and Medicine/ C. Milton, Ph.D. Wenstein, E. Joanna et al// JAMA 1996 - Vol. 276, №15.- P. 1253-1258
208. Romagnani S. The Th-1/Th2 paradigm // Immunol. Today. 1997. - Vol. 18, suppl.6 — P. 263-266
209. Ross J.D., Smith I.W., Elton R.A. The epidemiology of herpes simplex types 1 and 2 infection of the genital tract in Edinburgh 1978-1991 // Genitourin Ed.-1993.- Vol.69, №5. -P.381-383
210. Rozenberg F. Molecular pathogenesis of HSV latency and neurovulence // IUVDT Eur Congr STD& EUROGIN Conf Herpes Vir & Genit Pathol 23-25 Oct. Paris. France- 1996.-P.18
211. Singh A. K., Sidhu G.S, Friedman R.M. Mechanism of enhancement of the antiviral action of interferon against herpes simplex virus // J. Interferon Cytokin. Res. -1996.- Vol. 16, № 9.-P. 25-31
212. Slaoui M. Preclinical and clinical development of HSV prophylactic and therapeutic vaccines // Eur Congr STDs & EUROGIN Conf Herpes Vir & Genit Pathol, 23-25 Oct 1996.- Paris.- 1996.-P.24
213. Stanberry L.R. et al Recurrent genital herpes in guinea pig augmented by ultraviolet irradiation: effects of treatment with acyclovir // Antiviral Res.-1990, May.-№13 (Suppl.5).-P.227-235
214. Stevens J.G. Human herpesviruses: a consideration of the latent state. //Microbiol. Rev.-1989.-V.53.-N 3.-P. 318-332
215. Stewart I.J. Granulated metrical gland cells not part of the natural killer cell lineage // J.Reprod.Immunol. - 1994. - Vol. 26.- P. 1-15
216. Szucs T.D. et al The economic burden of genital herpes in the United States — an analysis using two different costing approaches // Int.Congr.STD 12th Meet ISSTDR & 14 Reg.Meet IUST.- 1997.-87 p.
217. Thomson A. The cytocine handbook. London: Acad. Press., 1992.-418 p.
218. Vanstrip Y. A. G. etal. Degradation of herpes simplex virions by human polymorphonusclear leukocytes and monocytes // J. Gen Virol 1990.- Vol. 71.-P.1205-1209
219. Wang L.H., Schultz M., Weller S. Pharmacokinetics and safety of valacyclovir, an acyclovir prodrug, in geriatric volunteers with and without concomitant diuretic theraphy.// J Am Geriatr Soc.-1993.-41 (suppl 10).-SA 23
220. Witter S. Ensor T. An introduction to health economic for Eastern Europe and the formed Soviet Union. New York: Center for health economics — 1997 202p.
221. Weller S., Blum M. R. et al. Pharmacokinetics of the acyclovir prodrug, valacyclovir, after escalting single and multiple-dose administration to normal volunteers.// Clin Pharmacol Ther.-1993.-N 54.-P.595-605
222. Zhuravskaya Т., Maciejewski J. P., Netski D. M. et al. Spread of HCMV after infection of human hematopoietic progenitor cells: Model of HCMV latency. // Blood. -1997. -V.907/N 6. P.2482-2491
223. Zurkin A.T., Firsov S.L., Smirnov M.N. Recombinant interleukin-2 (Roncoleukin ®) therapeutic efficacy at the patients with chronic hepatitis C.// Int.J. Immunorehabilitation.- 2000.- Vol.2, №3.- 120 p.