Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:ИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ И ЖЕСТКОСТЬ СОСУДИСТОГО РУСЛА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

На правах рукописи

Ш^7

Шлшова Анастасия Сергеевна

ИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ И ЖЕСТКОСТЬ СОСУДИСТОГО РУСЛА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 ФЕВ 2013

Курск - 2013

005049485

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Князева Лариса Александровна

Официальные оппоненты:

Конопля Евгения Никитична - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней

Афанасьев Станислав Степанович - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, Федеральное бюджетное учреждение науки «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, заместитель директора по биотехнологии

Ведущая организация:

ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Защита диссертации состоится 2013 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.0^9.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России.

Автореферат разослан О » 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Хмелевская И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Артериальная гипертония (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины в связи с широкой распространенностью и решающим вкладом в показатели сердечно-сосудистых осложнений и летальности. В России распространенность артериальной гипертензии превышает 40%, в последние годы отмечен неуклонный рост числа больных АГ с ожирением (Дедов И.И., 2008).

Сочетание висцерального ожирения с нарушениями углеводного, липид-ного обмена и АГ получило название метаболический синдром (МС). Следует отметить, что МС рассматривается в качестве ведущего фактора риска развития сердечно-сосудистых осложнений, при этом механизмы, посредством которых МС увеличивает сердечно-сосудистые риски, понятны лишь отчасти (Мы-чка В.Б., 2008). В развитии этих осложнений наряду с хорошо известными традиционными факторами сердечно-сосудистого риска важное значение отводится так называемым «новым» факторам, среди которых особенное место отводится таким провоспалительным медиаторам, как цитокины, молекулы межклеточной адгезии бУСАМ-1, С-реактивный белок (Насонов Е.Л., 2010).

Известно, что жировая ткань является активным эндокринным органом, способным синтезировать и секретировать в кровоток биологически активные вещества, в том числе провоспалительные цитокины (ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, белок хемотаксиса моноцитов, лептин, интерферон 7). Эти факторы способствуют развитию местного и системного воспаления, вызывают активацию тромбоге-неза и играют существенную роль в атерогенезе (Чазова И.Е., 2004).

В настоящее время активно исследуемым направлением патогенеза сердечно-сосудистой патологии является изучение упруго-эластических свойств сосудистого русла. Установлено, что у больных АГ повышение жесткости артерий является предиктором сердечно-сосудистых осложнений. Данные положения определяют актуальность и научно-практическую значимость изучения механизмов структурно-функциональных нарушений артериального русла при АГ на фоне МС. С этих позиций представляется перспективным изучение свойств антигипертензивных препаратов влиять на механизмы повышения жесткости сосудистой стенки при АГ и МС. Поэтому актуальным направлением исследований является сравнительная оценка эффективности влияния антагониста рецепторов - ангиотензина-П телмисартана и ингибитора ангиотензин-превращающего фермента зофеноприла на показатели иммунного статуса, уровень лептина крови и упруго-эластические свойства сосудистой стенки при сочетании АГ с МС, что позволит разработать дифференцированные подходы к терапии, влиять на прогноз.

Цель работы: изучение роли активности субклинического воспаления, лептинемии в прогрессировании эндотелиальной дисфункции, жесткости сосудистого русла и возможности их коррекции зофеноприлом и телмисартаном у больных артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома.

Задачи исследования

1. Определить концентрацию провоспалительных (ФНОо, ИЛ-1/3, ИЛ-6, рИЛ-бр) цитокинов, высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) в сыворотке крови больных с различной тяжестью АГ и выраженностью метаболических нарушений.

2. Изучить содержание ТФР-Д, растворимого СБ40 лиганда (бС040Ь), лептина в сыворотке крови больных артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома.

3. Представить сравнительную характеристику упруго-эластических свойств сосудистого русла у больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями.

4. Исследовать содержание молекул клеточной адгезии вУСАМ-1, уровня эндотелина-1 и фактора Виллебранда в сыворотке крови больных артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома.

5. Изучить взаимосвязи между показателями иммунного статуса, уровнем лептина крови, параметрами эндотелиальной функции и ригидности сосудистого русла при сочетании артериальной гипертензии с метаболическим синдромом.

6. Провести сравнительную оценку эффективности влияния телмисартана и зофеноприла на показатели иммунного статуса, уровень лептина крови и жесткость сосудистого русла при сочетании артериальной гипертензии с метаболическим синдромом.

Новизна исследования

Впервые установлено, что у больных артериальной гипертензий повышено содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-1/3, ИЛ-6, рИЛ-бр ФНОа), высокочувствительного С-реактивного белка, растворимого С040 лиганда, ТФР-/3Ь увеличивается с прогрессированием метаболических нарушений (ожирения, дислипидемии). Более высокая активность субклинического воспаления и концентрация лептина в плазме крови определены у больных артериальной гипертензией 2 степени с индексом массы тела выше 35 кг/м2. Выявлено усугубление эндотелиальной дисфункции (гиперэкспрессия эндотелина-1, фактора Виллебранда, молекул межклеточной адгезии бУСАМ-1), и нарушений упруго-эластических свойств артериального русла (увеличение скорости распространения пульсовой волны, индексов ригидности, аугментации) с увеличением степени артериальной гипертензии и ожирения. Установлены достоверные корреляционные связи между показателями иммунного статуса, уровнем лептина крови с параметрами эндотелиальной функции и жесткости сосудистого русла при артериальной гипертензии на фоне метаболического синдрома. Впервые показано, что телмисартан и зофеноприл наряду с антигипертензивной активностью обладают плейотропным корригирующим действием на показатели активности субклинического воспаления, уровень лептинемии при артериальной гипертензии на фоне метаболического синдрома, что сопровождается коррекцией эндотелиальной дисфункции, уменьшением жесткости и повышением эластичности артериального русла, положительной динамикой морфофункциональных показателей миокарда левого желудоч-

ка. Большая активность противовоспалительного, эндотелиально- и вазопро-тективного эффектов терапии достигается при применении телмисартана в сравнении с зофеноприлом.

Практическая значимость

Проведенные исследования показали, что повышение уровня провоспа-лительных цитокинов (ИЛ-1/3, ИЛ-6, рИЛ-бр, ФНОа), гиперэкспрессия ТФР-/3Ь растворимого СЭ40 лиганда, увеличение уровня лептина крови являются механизмами формирования эндотелиальной дисфункции и повышения жесткости сосудистого русла у больных артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома. Установлено, что эффективность коррекции артериальной жесткости напрямую зависит от свойств антигипертензивных препаратов влиять на активность субклинического воспаления, гиперлептинемию. Выявлено, что телмисартан по эффективности противовоспалительного, эндотелио-протективного и вазопротективного действий превосходит зофеноприл при артериальной гипертензии на фоне метаболического синдрома. Для коррекции ремоделирования кардиоваскулярного русла у больных артериальной гипертензией 2 степени с метаболическим синдромом (ИМТ>35 кгм2) обосновано назначение телмисартана.

Основные положения, выносимые на защиту 1. При артериальной гипертензии на фоне метаболического синдрома сывороточная концентрация провоспалительных цитокинов (ИЛ-1/3, ИЛ-6, рИЛ-бр, ФНОа), вчСРБ, лептина, ТФР-/31, растворимого С040 лиганда увеличивается с тяжестью ожирения и артериальной гипертензии.

2. У больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом активация субклинического воспаления (увеличение уровня ИЛ-1/3, ИЛ-6, рИЛ-бр, ФНОа, вчСРБ, ТФР-/31, растворимого СП40 лиганда), гиперлептине-мия сопряжены с прогрессированием жесткости артериального русла.

3. Активация субклинического воспаления и гиперлептинемия потенцируют прогрессирование эндотелиальной дисфункции (гиперэкспрессию эндоте-лина-1, фактора Виллебранда, молекул межклеточной адгезии бУСАМ-1), ре-моделирование кардиоваскулярного русла.

4. Телмисартан и зофеноприл наряду с антигипертензивной активностью обладают корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса, эндотелиальной функции, жесткость артериального русла, снижают уровень лептина крови.

5. Применение телмисартана в сравнении с зофеноприлом сопровождается большей эффективностью противовоспалительного, эндотелио- и вазопротективного эффектов у больных артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на III Международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2010); IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010); на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); на XVI Международном конгрессе по реабилитации в меди-

цине и иммунореабилитации (Франция, 2011); на Шестом научном конгрессе терапевтов (Москва, 2011); на V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков, организованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими вузами (Воронеж, 2011); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мульти-факториальной патологии» (Курск, 2011); на 76-77-й межвузовской итоговой научной конференции КГМУ (Курск, 2011-2012); межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № I, 2, внутренних болезней ФИО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета

Внедрение полученных результатов Результаты проведенных исследований используются в работе кардиологических отделений областной клинической больницы г. Курска, городской больницы № 1 г. Белгорода, областной клинической больницы г. Брянска; на кафедрах внутренних болезней № 1, внутренних болезней № 2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 152 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 217 литературных источников, в том числе 89 отечественных и 128 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 8 рисунками.

Личный вклад автора Автором под руководством научного руководителя составлен план и дизайн исследования; проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, выполнено комплексное обследование 118 больных АГ на фоне MC, 24 больных артериальной гипертензией и 24 здоровых донора; проведена оценка упруго-эластических свойств сосудистого русла. Под руководством соответствующих специалистов автор принимала участие в проведении лабораторного исследования показателей иммунного статуса, определении структурно-функциональных параметров общих сонных артерий. Доля автора в сборе информации по теме диссертации составила 90%, в анализе и обобщении результатов работы - 100%.

Публикации

Положения диссертации опубликованы в 15 работах в центральной и местной печати, в том числе 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки России, и содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Под наблюдением находились 142 больных артериальной гипертензией в возрасте от 35 до 50 лет, средний возраст составил 42,1±6,2 года, из них 90 мужчин (63,4%) и 52 женщины (37,6%), у 118 больных определен MC (83,6%).

Диагноз АГ определяли по классификации Европейского общества кардиологов (2007), Всероссийского общества кардиологов (2009).

MC определен по диагностическим критериям, разработанным экспертами Национального института здоровья США (Adult Treatment Panel III) - ATP III [144], с учетом рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (2009).

Общая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

Таблица 1

Характеристика обследованных больных (М±т)_

Клиническая характеристика Больные АГ 1-2 ст. без МС Больные АГ 1 ст. с МС Больные АГ 2 ст. с МС

Число наблюдений 24 55 63

Мужчины 14 34 42

Женщины 10 21 21

Средний возраст (лет) 42,6±5,9 41,0±6,8 42,9±5,3

Длительность артериальной 5,8±2,3 5,8±3,2 5,9±3,5

гипертензии (лет)

САД, мм рт.ст. 159,4±2,2 147,6±2,1 172,4±5,8

ДАД, мм рт.ст. 83,4±1,9 87,1 ±2,0 104,3±1,2

ПАД, мм рт.ст. 59,9±1,1 65,2±1,4 69,0±1,4

ИМТ, кг/м' 25,1±3,1 32,6±4,9 35,1±3,7

ОТ/ОБ 0,84±0,01 0,94±0,04 0,96±0,03

Глюкоза крови, моль/л 4,5±0,3 5,6±0,2 5,9±0,3

Общий холестерин, ммоль/л 4,5±0,5 5,7±0,7 6,3±0,4

Триглицериды, ммоль/л 1,3±0,5 2,6±0,4 3,6±0,3

ХСЛПВП, ммоль/л 1,5±0,3 1,1±0,2 1,0±0,2

ХСЛПНП, ммоль/л 2,3±0,4 3,5±0,3 3,9±0,5

Гликированный гемоглобин, % 6,1±0,3 7,1±0,9 7,3±0,8

Обследованные больные были рандомизированы на 3 группы:

I - включала больных артериальной гипертензией 1-2 ст. (п=24);

II - была представлена больными АГ 1 ст. с метаболическим синдромом (п=55);

III - составляли больные АГ 2 ст. с метаболическим синдромом (п=63)

Индекс массы тела рассчитывался по формуле Кегле: масса тела/рост2 (кг/м2). При этом за нормальную массу тела принимали ИМТ 18,5-24,9 кг/м2, избыточную массу тела диагностировали при ИМТ 25,0-29,9 кг/м2, а ожирение установили при ИМТ от 30 кг/м2 и более. Избыточную массу тела имели 40% больных АГ 1 ст. с МС, у 52% больных этой группы имело место ожирение 1 ст., у 8% - ожирение 2 ст. При 2 ст. АГ у больных с МС ожирение 1 ст. определено у 48% больных, у 52% больных - ожирение 2 степени.

Группу контроля составили 24 здоровых донора: 14 мужчин и 10 женщин в возрасте от 35 до 50 лет. Группу сравнения - 24 больных артериальной гипертензией I - II ст. без МС - 14 мужчин и 10 женщин в возрасте от 34 до 50 лет. Все обследованные группы были сопоставимы по возрастно-половым признакам, степени артериальной гипертензии, индексу массы тела.

Критерии включения пациентов в исследование

Мужчины и женщины в возрасте от 35 до 50 лет; АГ, диагностированная до появления признаков метаболического синдрома; наличие MC; наличие АГ I - II ст.; информированное согласие пациента о включении в исследование.

Критерии исключения из исследования

Артериальная гипертония III степени; симптоматические артериальные гипертензии; хроническая сердечная недостаточность более I ст. (I ФК по NYHA); нарушения сердечного ритма и проводимости; воспалительные процессы любой локализации; острый инфаркт миокарда; инсульт; сахарный диабет.

Оценка липидного спектра крови показала наличие гипер- и дислипиде-мии, более выраженной при сочетании АГ 2 ст и MC.

В течение недели до проведения исследований терапия больных была представлена гипохолестеринемической диетой, приемом симвастатина 20 мг/сутки. После определения исходных показателей терапия больных АГ 1 ст. с MC I (п=22) и II групп (п=23) была дополнена телмисартаном в дозе 80 мг/сут и зофеноприлом 15 мг/сут, больные АГ 2 ст. на фоне MC, III (п=33) и IV (п=30) группы получали соответственно телмисартан в дозе 160 мг/сут и зо-феноприл в дозе 30 мг/сут в течение 6 месяцев. Прием других классов антиги-пертензивных препаратов исключался.

Показатели иммунного статуса, параметры жесткости сосудистой стенки определялись дважды до лечения и через 6 месяцев терапии.

Методы лабораторных исследований

Содержание в сыворотке крови ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-6 оценивали методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем «Протеиновый контур» (Россия) в соответствии с прилагаемыми инструкциями.

Содержание рИЛ-6 рецептора в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с помощью реагентов фирмы "Bender MedSystems" (Австрия).

Уровень лептина в плазме крови исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) с помощью диагностических наборов "Diagnostic Biochem Canada Jnc" (Канада).

Концентрацию ТФР-ßi определяли иммуноферментным методом (Biosource, Бельгия).

Уровень молекул межклеточной адгезии sVCAM-1 исследовали методом иммуноферментного анализа («БиоХимМак», Россия).

Концентрацию С-реактивного белка оценивали высокочувствительным иммуноферментным методом с использованием наборов "F. Hofïman-LaRoche" (Австрия).

Исследование сывороточного содержания растворимого CD40 лиганда проводили количественным иммуноферментным методом с использованием тест систем "Bender MedSystems" (Австрия).

Определение уровня эндотелина-1 в образцах проводили методом иммуноферментного анализа (Amersharm, Англия).

Концентрацию фактора Виллебранда оценивали методом твердофазного неконкурентного анализа тест-системы "Biosource" (Бельгия).

Примечание. Исследования иммунного статуса выполнялись в ЦНИИ ФГУП Курская биофабрика фирма «БИОК», за что выражаем искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории.

Методика определения липидного состава в сыворотке крови Оценка липидного спектра крови, включающая определение общего холестерина (ОХС), холестерина ЛПНП и ЛПВП и триглицеридов (ТГ), осуществлялась прямым ферментативным методом с использованием реагентов Anali-tycon (Германия). Холестерин липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) определяли на основании расчетных формул Фридевальд. Содержание холестерина в липопротеидах различной плотности выражалось в ммоль/л.

Методы инструментальных исследований

Методика определения упруго-эластических показателей сосудистой стенки Исследование параметров состояния сосудистой стенки оценивали с помощью суточного монитора артериального давления компании «Петр Телегин» (Россия) и программного комплекса BPLab. Определялись следующие параметры:

1. РТТ (Pulse Transit Time) - время, за которое пульсовая волна давления проходит некоторый заданный участок артерий.

2. СРПВ (см/с) - скорость распространения пульсовой волны (вычислялась по a lAo + L(ASc + AA + l/3AB)

формуле СРПВ =-£-—-; где 1Ао - расстояние между устьем аорты и подключичной артерии, измеренное сонографически; lcp(ASc+AA+l/3 АВ) сумма длин подключичной подмышечной и 1/3 плечевой артерий.

3. (dP/dt)max - максимальная скорость нарастания артериального давления (мм рт.ст./с).

4. ASI - индекс ригидности стенки артерий.

5. А1х - индекс аугментации (%), характеризует соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны. Определяется соотношением:

А1х= (В-А/ Рп) хЮ0%,

где А и В - амплитуды, соответственно, прямой и отраженной составляющих; Рп - пульсовое давление.

6. Ssys - систолический индекс площади (%). Определяется как площадь под кривой пульсации, соответствующая сосудистой систоле (период, когда клапан аорты открыт), по отношению к полной площади сердечного цикла.

Исследование морфофункционального состояния сердца Морфометрию миокарда производили методом ЭхоКГ в М-режиме по методике Американской ассоциации ЭхоКГ (ASE) с целью изучения взаимосвязей параметров иммунного статуса и эндотелиальной дисфункции с показателями системной гемодинамики, ОПСС, сократительной функцией миокарда ЛЖ и различными типами ремоделирования ЛЖ.

ЭхоКГ проводили на сканере "Sonos-500" фирмы "Hewlett Packard" (США) с механическим секторным датчиком на 3,5 МГц. Определяли КСРЛЖ в см, КДРЛЖ в см, ТМЖП в см, ТЗСЛЖ в см.

Величина КДОЛЖ и КСОЛЖ сердца определялась по формуле L.Teichholtz и соавт.: V=7,0/(2,4+D)-D3, где V - объем левого желудочка (мл), D - переднезадний размер ЛЖ в систолу или диастолу (см). УО сердца рассчитывали как разность КДОЛЖ и КСОЛЖ:

УО=КДОЛЖ-КСОЛЖ. ФВ в % рассчитывали как отношение УО к КДОЛЖ: ФВ=(УО/КДОЛЖ)-100%.

Гипертрофия миокарда левого желудочка определялась на основании расчета ММЛЖ в г по методике R.B. Devereux и N. Reichek: ММЛЖ=1,04 [(КДР+ТМЖПд+ТЗСЛЖд)3-КДР3]-13,6 . ММЛЖ определялась в диастолу.

Определялась также индексированная к площади поверхности тела величина - ИММЛЖ в г/м2. За уровень ГЛЖ принят критерий ИММЛЖ, превышающий 134 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин.

- ОТСЛЖ определяли по формуле:

- ОТСЛЖ=(ТМЖПд+ТЗСЛЖд) / КДРЛЖ

- МОК, л/мин: МОК=УОЧСС,

- ОПСС, в дин-с-см"5: ОПСС=(ШЗ-60-АДср) / МОК.

Диастолическую функцию миокарда ЛЖ исследовали допплер-эхокардиографией трансмитрального диастолического потока с определением: Ve - максимальная скорость потока крови в период раннего наполнения ЛЖ; Va - максимальная скорость потока крови в период позднего наполнения, а также их соотношение - Ve/Va.

Методы статистического анализа полученных данных

Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и STATISTICA 6.0 for Windows.

Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифмитических совокупностей. Во всех процедурах статистического анализа за уровень значимости принимали р = 0,05.

В случае двух несвязанных выборок использовался t - критерий Стью-дента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона, а в случае порядковых переменных вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена-Кейлса. Для оценки достоверности изменений показателей на фоне лечения применялись критерии Стьюдента и Уилкоксона.

Показатели иммунного статуса и уровень лептина крови у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом

Оценка содержания лептина в сравниваемых группах больных показала, что при АГ 1 ст. на фоне МС уровень лептина был на 43,1±2,1% выше, чем при АГ без МС (табл. 2). При 2 ст. АГ концентрация лептина в 9,3±1,1 раза превы-

шала величину контроля и на 49,8±3,2% - показатель у больных с 1 ст. АГ на ф<^не МС.

Определение уровня рИЛ-бр в сыворотке больных АГ выявило его увеличение в сравнении с контролем, у больных этой группы уровень рИЛ-бр на 18,4% (р<0,05) превышал контрольный (рис. 1). Достоверно более высокая концентрация рИЛ-бр составившая 1563,4±20,1 пг/мл определена у больных АГ 1 ст. с МС. Концентрация рИЛ-бр увеличивалась с тяжестью АГ и метаболических нарушений (ожирения и гиперлипидемии).

Таблица 2

Содержание лептина в сыворотке крови больных АГ

№ Группы обследованных п Уровень лептина плазмы (нг/мл)

1 Контроль 24 3,7±0,5

2 Больные АГ 24 16,2±4,3*1

3 Больные АГ 1 ст. на фоне МС 55 23,5±4,9*1,2

4 Больные АГ 2 ст. на фоне МС 63 34,6±6,5*1-3

Примечание. Здесь и в последующих таблицах * отмечены достоверные различия средних арифметических (р<0,05), цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Наибольший уровень рИЛ-бр (1738,4±19,2 пг/мл, р<0,05) имел место у больных АГ 2 ст. на фоне МС, превышавший на 15,3±1,6% показатель при 1 ст. АГ на фоне МС. Следует отметить, что эту группу больных составляли пациенты с АГ 2 ст. с ИМТ>35 кг/мг и наиболее высоким содержанием в сыворотке крови лептина и ХС ЛПНП.

200

ООО 400 200

Рис. 1. Уровень рИЛ-бр в сыворотке крови больных с различной степенью АГ на фоне МС.

Примечание. Здесь и в последующих графиках * отмечены достоверные различия средних арифметических (р<0,05), цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Оценка провоспалительной цитокинемии показала достоверное повышение концентрации, ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-6 у больных АГ с МС (табл. 3). При АГ 1 ст. на фоне МС средняя концентрация ФНОа была в 2,1 ±0,2 раза, ИЛ-1/3 - в 2,2±0,1 раза, ИЛ-6 - в 2,8±0,3 раза выше в сравнении с показателями у больных АГ без МС. Наибольший уровень провоспалительной цитокинемии имел место у больных АГ 2 ст. с ИМТ >35 кг/м2, среднее содержание ФНОа у больных

этой группы превышало в 1,6±0,2 раза (р<0,05), ИЛ-- в 1,3±0,3 раза (р<0,05), ИЛ-6 - в 1,7±0,2 раза (р<0,05), уровень данных цитокинов при АГ 1 ст. на фоне МС.

Таблица 3

Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом

Группы Обследованных Показатели

№ п ФНОа (пг/мл) ИЛ-1/3 (пг/мл) ИЛ-6 (пг/мл)

1 Контроль 24 31,4±3,2 30,7±5,2 12,4+2,6

2 Больные АГ 24 62,3±3,1*1 54,6±2,9*1 39,2±2,3*1

3 Больные АГ 1 ст. на фоне МС 55 139,8±10,2*1,2 129,7±11,9*1,2 68,5±3,3*1,2

4 Больные АГ 2 ст. на фоне МС 63 236,8±16,3*1-3 164,2±12,4*1-3 122,6±12,3*1-3

Определение вчСРБ показало достоверно более высокую концентрацию вчСРБ в сыворотке крови больных АГ с МС в сравнении с контролем и больными АГ (рис. 2). Достоверно более высокая (13,2±1,6 мг/л, р<0,05) концентрация вчСРБ определена при наличии у больных 2 ст. АГ на фоне МС.

Сопоставление сывороточной концентрации ТФР-Д в группе контроля и у больных АГ выявило более высокое его содержание у больных АГ с МС (123,5±10,6 пг/мл, р<0,05) (рис. 2). Определение сывороточного содержания ТФР-/З1 в зависимости от степени АГ выявило наибольший его уровень (138,6±11,6 пг/мл, р<0,05) у больных АГ 2 ст. на фоне МС.

/л -м !

7 0 щ П

Ш —Ш1

I гШрр

! * г .К* Ъ 11

Рис. 2. Содержание вчСРБ и ТФР-/31 в сыворотке крови больных с различной степенью АГ на фоне метаболического синдрома.

В этой группе больных содержание ТФР-Д в среднем в 2,4 раза (р<0,05) превышало его уровень у больных АГ и в 1,3±0,2 раза (р<0,05) - у больных АГ 1 ст. с МС.

Определение зС040Ь в сыворотке крови больных АГ на фоне МС показало достоверное увеличение его концентрации в сравнении с контролем и груп-

пой больных АГ. При этом содержание бС040Ь в сыворотке крови у больных АГ (8,9±3,1 пг/мл) было ниже на 50,1±4,2% (р<0,05) в сравнении с показателем при АГ 1 ст. на фоне МС. При сочетании МС с АГ 2 ст. уровень бС040Ь был на 38,3±1,4% (р<0,05) выше, чем у больных АГ 1 ст. на фоне МС (15,9±2,1 пг/мл). Определены корреляционные связи между уровнем лептина в сыворотке крови, ТФР-/31, бС040Ь (г=0,49, р<0,05; г= 0,53, р<0,05).

Таким образом, проведенные исследования установили активацию про-воспалительных цитокинов, увеличение уровня вчСРБ, гиперэкспрессию ТФР-/31, зС040Ь у больных АГ на фоне МС, нарастающую с прогрессированием метаболических нарушений и тяжести АГ.

Параметры эндотелиальиой функции, ремоделирования кардиоваскулярного русла у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом

Таблица 4

Содержание ЭТ-1, фВ и $УСАМ-1 в сыворотке крови больных артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома

№ Группы обследованных больных ЭТ-1 (нг/л) фВ (%) БУСАМ-1 (нг/мл)

1. Группа контроля (п=24) 7,2±1,3 104,2±19,6 ' 286,3±10,5

2. Артериальная гипертензия (п=24) 12,8±1,4"' 141,6±9,8*' 382,4±12,2''

3. АГ 1 ст. с МС (п=55) 20,7±1,4"'"г 189,6±11,3''' 698,6,4±10,2'''

4. АГ 2 ст. с МС (п=63) 27,6±1,5''":> 224,2*9,1''"' Увб^Н.б''-1

Исследования маркеров эндотелиальиой функции показали достоверное повышение концентрации ЭТ-1, у больных АГ в сравнении с контролем (табл. 4). Более высокое содержание ЭТ-1 в 3,7±0,9 раза (р<0,05) превышавшее контрольное значение и в 1,2±0,3 раза (р<0,05) - средний уровень ЭТ-1 у больных АГ без МС, зарегистрировано у пациентов с АГ 2 ст. на фоне МС.

Средний уровень фВ у больных АГ 1 ст. на фоне МС в 1,4±0,3 раза (р<0,05) превышал данный показатель у больных АГ. У больных с МС, осложненным АГ 2 ст., концентрация фВ превышала в 1,1±0,3 раза (р<0,05) уровень контроля, в 1,2±0,1 раза (р<0,05) - показатель у больных группы сравнения.

У больных АГ 2 ст. с МС уровень БУСАМ-1 в сыворотке крови в среднем в 2,7±0,9 раза (р<0,05) превышал контрольное значение и в 1,4±0,3 раза (р<0,05) -показатель у больных группы сравнения.

Проведенный корреляционный анализ выявил наличие прямой корелля-ционной связи между уровнем лептина, фВ в сыворотке крови больных АГ на фоне МС (г=0,39, р<0,05); уровнем фВ ОХЛ, ХС ЛПНП (г=0,38, р<0,05; г=0,41, р<0,05); прямая корреляционная взаимосвязь между уровнем ЭТ-1, лептина и ХС ЛПНП (г=0,55, р<0,001; г=0,38, р<0,001) (рис. 3). Также установлены достоверные связи между ИМТ, уровнем лептина, уровнем бУСАМ-Г Полученные результаты подтверждают литературные данные о патогенетической роли ги-перлептинемии в прогрессировании эндотелиальиой дисфункции, дислипиде-мии, протромботических нарушений.

Рис. 3. Связь параметров функционального состояния эндотелия с уровнем лептина крови у больных АГ на фоне МС.

Исследования параметров ригидности артериального русла показали снижение времени распространения пульсовой волны (РТТ) у больных АГ с МС в сравнении с показателями в группах контроля и сравнения соответственно на 26,1 ±2,1% (р<0,05) и на 14,1±1,4% (р<0,05). Наименьшее значение РТТ (99,2±4,3 мс, р<0,05) зарегистрировано у больных АГ 2 ст. на фоне МС, которое на 49,1±3,9% (р<0,05) было ниже контрольного уровня.

Индекс ригидности (ASI) при АГ 2 ст. на фоне МС (61,8±3,8 усл. ед.) на 33,2±3,4% (р<0,05) и 40,2±4,1% (р<0,05) соответственно превышал показатели у больных АГ и АГ 1 ст. на фоне МС. Индекс аугментации (А1х) у больных АГ в 2,1±0,6 раза (р<0,05) превышал величину контроля.

Наибольшая величина индекса аугментации (-6,5±0,6) была определена у больных АГ 2 ст. на фоне МС..

СРПВ, являющаяся критерием жесткости сосудистой стенки, у больных группы сравнения на 14,4±1,1% (р<0,05) превышала значение контроля (121,3±6,3 см/с), при этом была на 9,2±0,8% (р<0,05) ниже показателя у больных с АГ 1 ст. на фоне МС (146,8±4,6 см/с) (рис. 4).

Рис. 4. Скорость распространения пульсовой волны у больных АГ на фоне МС.

Наиболее высокая СРПВ (157,6±4,3 см/с, р<0,05) была зарегистрирована у больных АГ 2 ст. на фоне МС с ИМТ>35 кг/м2, что свидетельствует об увеличении жесткости сосудистой стенки с тяжестью АГ и выраженностью метаболических нарушений.

Изучение структурно-функциональных характеристик миокарда у больных АГ на фоне МС установило, что во всех группах обследованных больных, значения ТМЖП, ТЗСЛЖ, ОТС и ИММЛЖ были выше соответствующих показателей в группе контроля (р<0,05). Наибольшие величины ТМЖП и ТЗСЛЖ (1,26±0,04 см и 1,19±0,02 см соответственно) отмечались в группе больных АГ 2 ст. на фоне МС. У больных С АГ и АГ 1 ст. на фоне МС толщина стенок миокарда была достоверно меньше и равнялась соответственно 1,07±0,02 и 1,14±0,01 см. ИММЛЖ был наибольшим у пациентов с МС и АГ 2 ст. (148,3±5,4 г/м2, р<0,05). У всех больных наблюдалось повышение ОТС по сравнению с контролем, при АГ 2 ст. на фоне МС этот показатель был наиболее высоким - 0,52±0,03 усл.ед. (р<0,05), что свидетельствует, о более выраженной гипертрофии миокарда левого желудочка у больных АГ 2 ст. на фоне МС.

Взаимосвязи показателей иммунного статуса, эндотелиальной функции и жесткости сосудистого русла при артериальной гипертензии на фоне метаболического синдрома

Многофакторный корреляционный анализ показал наличие достоверных взаимосвязей между параметрами жесткости артерий, показателями иммунного статуса, эндотелиальной функции, лептинемии. Определены прямые корреляционные зависимости между СРПВ, характеризующей жесткость сосудистого русла, маркёром ЭД (ЭТ-1, фВ, бУСАМ 1 (маркерами ЭД) и цитокинемией (рис. 5).

Достоверные корреляционные связи определены между зСБ40Ь, вчСРБ, рИЛ-бр, СРПВ (г=0,49, р<0,05; г=0,55, р<0,05; г=0,37, р<0,05); прямые взаимосвязи выявлены между лептинемией, СРПВ (г=0,51, р<0,05), также определены достоверные корелляционные завиримости между уровнем лептина, бС040Ь, рИЛ-бр, ТФР-/31 (рис. 5). Обратные корреляционные связи установлены между РТТ, уровнем лептина, ТФР-/31, бУСАМ-1 (г=-0,43, р<0,05; г=-0,47, р<0,05; г=-0,39, р<0,05). Выявленные корелляционные связи между маркерами субклинического воспаления, уровнем лептина крови, показателями эндотелиальной функции и ригиднсоти артериального русла отражают многофакторный механизм прогрессирования жесткости артериального русла у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом.

ми эндотелиальиой функции и жесткости сосудистого русла у больных АГ на фоне МС.

Сравнительная оценка влияния зофеноприла и телмисартана на клиническую симптоматику и показатели иммунного статуса у больных артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома

Определение концентрации провоспалительных цитокинов у больных АГ с МС на фоне терапии телмисартаном и зофеноприлом установило, что у больных АГ 1 ст. на фоне МС после 6 месяцев терапии зофеноприлом и телмисартаном средняя концентрация ФНОа снизилась соответственно на 21,7±2,3% и 52,3±4,6% (р<0,05); ИЛ-1/3 на 39±3,2% и 67,5±5,1% (р<0,05); ИЛ-6 на 40,9±3,4% и 64,3±5,3% (р<0,05). У больных со 2 степенью АГ в сочетании с МС терапия телмисартаном приводила к достоверному снижению среднего содержания ФНОа на 38,8±2,6%, ИЛ-1/3-на 66,9±5,1%, ИЛ-6 - на 54,9±4,9%.

У больных АГ 1 ст. на фоне МС после лечения телмисартаном содержание вчСРБ значимо не отличалось от контроля; у больных, получавших зофе-ноприл, уровень вчСРБ снизился в 1,4±0,2 раза (р<0,05). При 2 ст. АГ на фоне МС применение телмисартана и зофеноприла приводило к снижению уровня вчСРБ соответственно на 61,2±3,3% (р<0,05) и 31,6±2,1% (р<0,05). Определение рИЛ-бр после терапии телмисартаном показало уменьшение сывороточного уровня рИЛ-бр у больных АГ 1 ст. в 1,4±0,2 (р<0,05). Применение зофеноприла у аналогичной группы больных характеризовалось меньшей результативностью действия, уровень рИЛ-бр снизился в 1,1±0,1 раза (р<0,05).

При АГ 2 ст. на фоне МС после лечения зофеноприлом концентрация рИЛ-бр уменьшилась на 15,1±2,1% (р<0,05), после терапии телмисартаном разница с исходным уровнем рИЛ-бр составила 21,3±2,3% (р<0,05).

Сравнительная оценка влияния телмисартана и зофеноприла на экспрессию ТФР-/31 и бС040Ь показала, что у больных АГ 1 ст. с МС после лечения телмисартаном уровень был на 10,2±1,1% (р<0,05) ниже в сравнении с определенным у больных аналогичной группы после лечения зофеноприлом. При

применении телмисартана также достигнуто большее снижение концентрации зСВ40Ь, которая на 59,6±3,2% (р,0,05) была ниже, чем у больных АГ 1 ст. с МС, получавших в качестве антигипертензивной терапии зофеноприл (табл. 5).

Таблица 5

Влияние терапии зофеноприлом и телмисартаном на уровень ТФР-/31, $СР40Ь и лептина в сыворотке крови больных артериальной гипертензией

на фоне МС

№ Группы обследованных п Показатель

зС040Ь (нг/мл) ТФР-/31 (пг/мл) Лептин (нг/мл)

1 Контроль 24 5,3±1,2 32,9±4,9 3,7±0,5

АГ 1 ст. на фоне МС

2 До лечения 55 15,9±2,1*1 76,9±6,8*1 23,5±4,9*1

3 Зофеноприл (15 мг/с) 26 11,4±1,5*1,2 50,7±7,8*1,2 9,8±2,7*1,2

4 Телмисартан (80 мг/с) 29 17,2±1,6*1-3 43,1±6,1*1-3 5,1±1,2*1-3

АГ 2 ст. на фоне МС

5 До лечения 63 24,6±2,6* 1 92,1±9,6*1 34,6±6,5*1

6 Зофеноприл (30 мг/с) 33 16,1±4,7*1,5 68,4±8,8*1,5 16,4±3,6*1,5

7 Телмисартан (160 мг/с) 30 11,3±2,6*1,5,6 46,9±6,9*1,5,6 11,7±2,8*1,5,6

Примечание. *- различия между группами достоверны (р<0,05).

В группе больных АГ 2 ст. на фоне МС наибольшее снижение содержания ТФР-/Л и вС040Ь было достигнуто при применении телмисартана, снижение концентрации данных медиаторов в сравнении с исходными уровнями составило 50,9±3,1% (р<0,05) и 51,3±2,4% (р<0,05) соответственно. Применение зофеноприла было менее эффективно, а содержание ТФР-/31, эС040Ь уменьшилось на 30,8±2,4% (р<0,05), 27,9±2,2% (р<0,05) соответственно.

При АГ 1 ст. на фоне МС после 6 месяцев приема зофеноприла содержание лептина уменьшилось в 2,4±0,8 раза (р<0,05), после лечения телмисартаном в 4,5±0,9 раза (р<0,05). У больных АГ 2 ст. на фоне МС после лечения зофеноприлом и телмисартаном снижение уровня лептинемии соответственно составило 52,4*3,5% (р<0,05) и 72,1±4,2% (р<0,05).

Изучение влияния телмисартана и зофеноприла на показатели эндотелиальнон функции, ригидности сосудистой стенки и внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома

Изучение влияния телмисартана и зофеноприла на маркеры функционального состояния эндотелия сосудистого русла показало, что при наличии АГ 1 ст. у больных с МС применение зофеноприла в сравнении с телмисартаном сопровождалось большим снижением концентрации ЭТ-1 на 22,3±2,2% и 45,9±3,4% соответственно. У больных с АГ 2 ст. на фоне МС телмисартан обладал большей результативностью влияния на исследуемый показатель в

сравнении с применением зофеноприла, уровень ЭТ-1 у больных этих групп больных снизился соответственно на 28,6±2,1% (р<0,05) и 47,1±3,9% (р<0,05).

У больных АГ 1 ст. с МС после терапии телмисартаном и зофеноприлом концентрация sVCAM-1 уменьшилась на 45,4±2,3% (р<0,05), на 36,5±2,4% (р<0,05) соответственно. Применение телмисартана в сравнении с зофеноприлом при АГ 2 ст. приводило к достижению более низкого уровня sVCAM-1 (на 24,8±2,9%; р<0,05).

Оценка влияния препаратов на уровень фВ при АГ 1 ст. на фоне МС установила, что после назначения зофеноприла концентрация ФВ на 16,7±1,3% (р<0,05) превышала уровень контроля, после терапии телмисартаном разница с контролем составила 11,1±1,7% (р<0,05). Содержание фВ в сыворотке крови больных АГ 2 ст. на фоне МС при лечении зофеноприлом снизилось на 23,б±2,5% (р<0,05), при применении телмисартана - на 46,5±3,4% (р<0,05).

Определение показателей ригидности сосудистого русла показало увеличение РТТ на 11,2±1,3% (р<0,05) у больных АГ 1 ст. с МС на фоне терапии зофеноприлом, при применении телмисартана увеличение РТТ у больных аналогичной группы составило 17,8±2,1% (р<0,05). У больных со 2 ст. АГ на фоне МС прием зофеноприла в сравнении с телмисартаном сопровождался достоверно меньшим увеличением РТТ соответственно на 21,3±2,3% (р<0,05) и 34,1±3,1% (р<0,05).

При АГ 1 ст. у больных с МС после лечения зофеноприлом индекс ASI уменьшился на 23,6±2,1% (р<0,05), при применении телмисартана - на 32,4±3,2% (р<0,05). Лечение зофеноприлом больных с АГ 2 ст. на фоне МС приводило к снижению индекса ASI на 10,6±1,2% (р<0,05), телмисартаном - на 25,3±2,2% (р<0,05).

Индекс аугментации (А1х), у больных с АГ 1 ст. на фоне МС после приема зофеноприла снизился в 1,7±0,6 раза (р<0,05), у больных, получавших тел-мисартан, А1х уменьшился в 3,2±0,7 раза (р<0,05). У больных с АГ 2 ст. на фоне МС использование зофеноприла сопровождалось снижением индекса А1х на 4б,8±3,5% (р<0,05), при назначении телмисартана индекс А1х уменьшился в 3,4±0,6 раза (р<0,05).

Определение после лечения СРПВ, характеризующей жесткость сосудистого русла, выявило достоверное ее снижение в группах обследованных больных (рис. 6).

У больных с АГ 2 ст. в сочетании с МС после терапии зофеноприлом было достигнуто уменьшение СРПВ на 11,4±0,9% (р<0,05), при этом ее величина на 10,1±1,1% (р<0,05) превышала определенную у больных со 2 ст. АГ на фоне МС после лечения телмисартаном. После приема зофеноприла у больных с 1 ст. АГ и МС СРПВ превышала величину, определенную после лечения телмисартаном у больных аналогичной группы.

80 во 40

ОО

АО 20

Рис. 6. Динамика СРПВ у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом на фоне лечения.

Примечание. Здесь * отмечены достоверные различия средних арифметических (р<0,05), цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Важно отметить, что СРПВ является сильным предиктором сердечнососудистой смертности у пациентов с кардиальной патологией. Поэтому установленное в нашем исследовании снижение СРПВ у больных АГ с МС на фоне терапии зофеноприлом и телмисартаном потенциально связано с уменьшением риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Поскольку жесткость артерий напрямую связана с процессами ремодели-рования миокарда, проведена оценка структурно-функциональных показателей миокарда у обследованных больных после лечения.

У больных АГ 1 на фоне МС после терапии зофеноприлом и телмисартаном определена достоверная положительная динамика морфометрических показателей (уменьшение ТМЖП, ТЗСЛЖ, ИММЛЖ, ОПСС), при этом более существенные изменения изучаемых величин определены в группах больных АГ 1 ст. на фоне МС, получавших в качестве антигипертензивной терапии телми-сартан.

Выводы

1. Содержание в сыворотке крови у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом провоспалительных цитокинов (ИЛ-1/3, ФНОа, ИЛ-6, растворимого рецептора ИЛ-6), растворимого СП40 лиганда, высокочувствительного С-реактивного белка и лептина увеличивается с тяжестью артериальной гипертензии и метаболических нарушений (ожирения, дислипидемии).

2. Увеличение провоспалительной цитокинемии, содержания в сыворотке крови трансформирующего фактора роста растворимого С040 лиганда, высокочувствительного С-реактивного белка и лептина у больных артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом коррелирует с повышением скорости распространения пульсовой волны.

3. У больных артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома активация субклинического воспаления и гиперлептинемия сопряжены с прогрессированием функциональных расстройств эндотелия, признаков ремо-делирования сердечно-сосудистой системы.

4. Телмисартан и зофеноприл корригируют уровень лептинемии, обладают плейотропным противовоспалительным (уменьшение прововоспалительной цитокинемии, уровня высокочувтсвительного СРБ, растворимого CD40 лиган-да, трансформирующего фактора роста ¡31), эндотелиопротективным (снижение экспрессии растворимых молекул межклеточной адгезии sVCAM-1, эндо-телина-1, концентрации фактора Виллебранда), вазопротективным (снижение скорости распространения пульсовой волны, индексов ригидности и аугментации) действиями при артериальной гипертензии на фоне метаболического синдрома.

5. Телмисартан при сопоставимой с зофеноприлом антигипертензивной активности обладает большей эффективностью корригирующего влияния на иммунные (активность субклинического воспаления) и неиммунные (гиперлеп-тинемия, эндотелиальная дисфункции) механизмы ремоделирования кардиова-скулярного русла при сочетании артериальнй гипертензии с метаболическим синдромом.

Практические рекомендации

1. С учетом полученных данных о наличии у больных артериальной ги-пертензией на фоне метаболического синдрома повышенной жесткости сосудистого русла и патогенетической роли нарушений иммунного статуса и эндоте-лиальной функции в ее формировании, целесообразно при выборе антигипер-тензивных препаратов учитывать наличие у них свойств влиять на активность субклинического воспаления, эндотелиальную дисфункцию.

2. У больных артериальной гипертензией 1 степени на фоне метаболического синдрома для достижения корригирующего влияния на показатели иммунного статуса и ригидности сосудистого русла обосновано применение тел-мисартана в дозе 80 мг/с или зофеноприла 15 мг/с.

3. При артериальной гипертензии 2 степени на фоне метаболического синдрома показано применение телмисартана в дозе 160 мг/сут., для достижения противовоспалительного, вазопротективного, и органопротективного эффектов.

4. У больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом для оценки эффективности проводимой терапии следует проводить исследование упруго-эластических свойств артериального русла, маркеров активности иммунного воспаления.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Показатели эндотелиальной функции и упруго-эластические свойства сосудов у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом / A.C. Шишова, И.И. Горяйнов, Л.А. Князева [и др.] //Мед. акад. журн. - 2010. - Т. 10, № 5. - С. 113.

2. Содержание С-реактивного белка, показатели эндотелиальной функции и упруго-эластические свойства сосудов у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом / A.C. Шишова, И.И. Горяйнов, Л.И. Князева [и др.] // Инновации в медицине : материалы Третьей междунар. дистанционной науч. конф. — Курск, 2010.-С. 223-225.

3. Влияние терапии на показатели жесткости сосудов и уровень провоспали-телыюй цитокинемии у больных артериальной гипертензией с метаболическим син-

дромом / A.C. Шишова, И.И. Горяйнов, Е.А. Масалова [и др.] // Человек и лекарство : тез. докл. XVIII Рос. нац. конгр. (Москва, 11-15 апр. 2011 г.). - М., 2011. - С. 154.

4. Влияние терапии на маркеры функционального состояния эндотелия и механические свойства сосудов у больных с метаболическим синдромом / Н.С. Меще-рина, A.C. Шишова, В.Е. Ивакин [и др.] // Медико-биологические аспекты мульти-факториальной патологии : сб. материалов II Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (Курск, 17-19 мая 2011 г.). - Курск, 2011. - С. 330-331.

5. Влияние терапии на провоспалительную цитокинемию у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом / A.C. Шишова, Л.И. Князева, Н.С. Мещернна [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2011. - Т. 12,№2.-С. 66.

6. Изменение жесткости сосудистого русла функционального состояния эндотелия и содержание трансформирующего фактора роста /31 у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом / A.C. Шишова, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов [и др.] // Материалы V Всерос. конф. молодых ученых-медиков, организованной Воронеж., Курск, и Казан, мед. вузами (Курск, 25-26 февр. 2011 г.). - Курск, 2011. -С. 297-299.

7. Провоспалительная цитокинемия и жесткость артериальной стенки у больных с метаболическим синдромом / A.C. Шишова, Л.И. Князева, М.А. Степченко [и др.] // Сб. материалов VI Нац. конгр. терапевтов (Москва, 23-25 нояб. 2011 г.). - М, 2011.-С. 250.

8. Шишова, A.C. Активность иммунного воспаления, эндотелиальная функция и упруго-эластические свойства сосудистого русла у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом / A.C. Шишова, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов // Университетская наука: Взгляд в будущее : материалы итог. науч. конф. сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 76-летию КГМУ (Курск, 2-3 февр. 2011 г.).-Курск, 2011.-Т. 1.-С. 154-157.

9. Changes of functional condition of endothelium and mechanical behavior of vessels of sick men with the arterial hypertension with metabolic syndrome under influence of therapy / A.S. Shishova, L.I. Knyazeva, L.A. Knyazeva [et al.] // International Journal of Experimental Education. - 2011. - N 1. - P. 29-31.

10. Динамика показателей нарушений упруго-эластических свойств сосудистого русла и цитокинового профиля у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом / A.C. Шишова, Е.А. Масалова, Н.С. Мещерина [и др.] // Молодежная наука и современность : материалы 77-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием (Курск, 18-19 апр. 2012 г.). - Курск, 2012. - Ч. I.

- С. 459-460.

11. Князева, Л.И. Динамика показателей иммунного статуса и ригидности сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией с ожирением / Л.И. Князева, A.C. Шишова, М.А. Степченко // Фундаментальные исследования.

- 2012. - № 7, ч. 2. - С. 338-343.

12. Шишова, A.C. Влияние терапии на показатели активности иммунного воспаления, нарушений упруго-эластических свойств сосудистого русла у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом / A.C. Шишова, И.И. Горяйнов, A.A. Лукашов // Науч. ведомости БелГУ. - 2012. - № 10 (129), вып. 18/1.-С. 67-72.

13. Шишова A.C. Влияние терапии на маркеры иммунного воспаления и жесткость сосудистого русла у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом / A.C. Шишова, Л.И. Князева, Л.В. Яковенко // Вестннк новых медицинских технологий. — 2012. - Т. XIX, № 4. - С. 91-94.

14. Шишова, A.C. Влияние терапии на маркеры субклинического воспаления и ригидность сосудистого русла у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом. [Электронный ресурс] / JI.A. Князева, A.C. Шишова, И.И. Горяйнов // Современные проблемы науки и образования. 2012. - № 6. URL: www.science-education.ru/106-7997 (дата обращения: 14.01.2013).

15. Шишова, A.C. Показатели активности субклинического воспаления у больных артериальной гипертензией с ожирением /Л.А. Князева, A.C. Шишова // Материалы I Съезда терапевтов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 4-5 декабря, 2012 г.). - Екатеринург 2012. - С. 52.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

ДАД - диастолическое артериальное давление

вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок

ИЛ-lß - интерлейкин-1 бета

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИЛ-8 - интерлейкин-8

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КДОЛЖ - конечный диастолический объем левого желудочка

КДРЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

КСОЛЖ - конечный систолический объем левого желудочка

КСРЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОВП - липопротеиды очень высокой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МОК - минутный объем крови

MC - метаболический синдром

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ОТСЛЖ - относительная толщина стенок левого желудочка

ОХС - общий холестерин

рИЛ-бр - растворимый рецептор ИЛ-6

САД - систолическое артериальное давление

СИ - сердечный индекс

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки ТФР-/?| - трансформирующий фактор роста - бета 1 УО - ударный объем левого желудочка ФНОа - фактор некроза опухолей альфа ФВ - фракция выброса левого желудочка фВ - фактор Виллебранда

ХСЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЭТ-1 - эндотелии-1

ЭхоКГ - эхокардиография

sCD40L - растворимая форма лиганда CD40

Ssys - систолический индекс площади

sVCAM-1 - растворимые молекулы межклеточной адгезии

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 17.01.2013 г. Подписано в печать 18.01.2013 г. Формат 30х42'/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 226"А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Актуальность исследования

Артериальная гипертония (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины в связи с широкой распространенностью и решающим вкладом в показатели сердечно-сосудистых осложнений и летальности. В России распространенность артериальной гипертензии превышает 40% [71]. Одной из ключевых эпидемиологических тенденций, значение которых в ближайшее время сохранится и даже усилится, является неуклонный рост числа больных АГ с ожирением [24,25]. По данным ВОЗ, около 30% жителей планеты страдают избыточной массой тела [160].

Распространенность ожирения катастрофически увеличивается в глобальном масштабе и к настоящему времени признана пандемией XX века из-за взаимосвязи с предикторами кардиоваскулярных осложнений, такими как АГ, дислипидемия, и нсулинрезистентность [47].

Частое сочетание висцерального ожирения, нарушений углеводного, липидного обмена, АГ и наличие тесной патогенетической связи между ними послужило основанием для выделения их в самостоятельный синдром, получивший название метаболический синдром (МС) [181,198]. Распространенность МС, по данным разных авторов, составляет 5-20% [82].

Диагностика МС И^р'ет ^г»тп-тттг\р тгттмитлиргк-пр чнянрнмр ппгттпт^т^ ппн X ъЛ-л X X V/ V X X X X V С^ ^ V X Ч*/ 111Т1V V X V/ V х * ■ * ^ V л V V а V ч^ л. л. а а ^ V ^ « « «ъ^ ^ а« р/ « « соответствующем лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его проявлений, с одной стороны, а с другой МС рассматривается в качестве ведущего фактора риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Надо отметить, что механизмы, посредством которых МС увеличивает сердечно-сосудистые риски, понятны лишь отчасти.

В развитии этих осложнений наряду с хорошо известными традиционными факторами сердечно-сосудистого риска, важное значение отводится так называемым «новым» факторам, среди которых особенное место отводится таким провоспалительным медиаторам, как цитокины, молекулы межклеточной адгезии 8УСАМ-1, С-реактивный белок, которые позиционируются в качестве маркеров атеросклеротического риска и эндотелиальной дисфункции [1,46,55,61,155]. Поэтому внимание исследователей в последние годы привлекает изучение активности иммунного воспаления, ее роли в прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний [6,28,131,135], что особенно актуально с позиций потенциальной обратимости данных изменений под влиянием терапии.

Известно, что жировая ткань является активным эндокринным органом, способным синтезировать и секретировать в кровоток биологически активные вещества, в том числе провоспалительные цитокины (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, белок хемотаксиса моноцитов, лептин, интерферон у [30]. Эти факторы способствуют развитию местного и системного воспаления, [143], вызывают активацию тромбогенеза, играющих существенную роль в атерогенезе [181]. Важное значение в этом процессе отводится лептину -адипоцитокину, не только участвующему в регулировании обмена липидов и углеводов, но и, как предполагается, оказывающему влияние на функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки, процессы воспаления, тромбообразования [179]. Одним из центральных звеньев этого процесса является продукция жировой тканью компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [5, 141], в том числе ангиотензина II (АГ II), индуцирующего выработку активных форм кислорода, провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул эндотелием сосудистой стенки [130, 170]

Другим, активно исследуемым направлением патогенеза сердечнососудистой патологии, является изучение упруго-эластических свойств сосудистого русла, что представляет особый интерес при сочетании АГ с МС, поскольку АГ опосредует своё влияние путём повреждения структуры и функции артерий различного типа [9,17, 67 ]. Установлено, что у больных АГ повышение жесткости артерий является предиктором сердечно-сосудистых осложнений [34,78,84], что определяет актуальность и научно-практическую значимость изучения механизмов структурно-функциональных нарушений артериального русла при АГ на фоне МС.

Прогностическая ценность этих исследований заключается не только в определении индивидуального прогноза заболевания, но и дает новые цели для терапевтического вмешательства. С этих позиций представляется перспективным изучение свойств антигипертензивных препаратов влиять на механизмы повышения жесткости сосудистой стенки при АГ и МС. К настоящему времени получены данные, что некоторые антигипертензивные препараты могут оказывать противовоспалительный и антиатерогенный эффекты. К числу таких препаратов относят ингибиторы ангиотензин превращающего фермента и антагонисты рецепторов АТ II 1-типа (АРА) [130, 170].

В этой связи весьма перспективными представляются исследования по сравнительной оценке эффективности влияния антагониста рецепторов АТ II телмисартана и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла на показатели иммунного статуса, уровень лептина крови и упруго-эластические свойства сосудистой стенки при сочетании АГ с МС, что позволит разработать дифференцированные подходы к терапии, влиять на прогноз

Цель работы: изучение роли активности субклинического воспаления, лептинемии в прогрессировании эндотелиальной дисфункции, жесткости сосудистого русла и возможности их коррекции зофеноприлом и телмисартаном у больных артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома.

Задачи исследования

1. Определить концентрацию провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-6, рИЛ-бр) цитокинов, высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) в сыворотке крови больных с различной тяжестью артериальной гипертензии и выраженностью метаболических нарушений.

2. Изучить содержание ТФР-р^ растворимого СО 40 - лиганда, лептина в сыворотке крови больных артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома.

3. Представить сравнительную характеристику упруго-эластических свойств сосудистого русла у больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями.

4. Исследовать содержание молекул клеточной адгезии бУСАМ-1, уровня эндотелина-1 и фактора Виллебранда в сыворотке крови больных АГ на фоне метаболического синдрома.

5. Изучить взаимосвязи между показателями иммунного статуса, уровнем лептина крови, параметрами эндотелиальной функции и ригидности сосудистого русла при сочетании артериальной гипертензии с метаболическим синдромом.

6. Провести сравнительную оценку эффективности влияния телмисартана и зофеноприла на показатели иммунного статуса, уровень лептина крови и жесткость сосудистого русла при сочетании артериальной гипертензии с метаболическим синдромом.

Новизна исследования

Впервые установлено, что у больных артериальной гипертензий повышено содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, рИЛ-бр ФНО-а), высокочувствительного С-реактивного белка, растворимого С040-лиганда, ТФР- (Зь увеличивается с прогрессированием метаболических нарушений (ожирения, дислипидемии). Более высокая активность субклинического воспаления и концентрация лептина в плазме крови определены у больных артериальной гипертензией 2 степени с

•у индексом массы тела выше 35 кг/м . Выявлено прогрессирование эндотелиальной дисфункции (гиперэкспрессия эндотелина-1, фактора

Виллебранда, молекул межклеточной адгезии БУСАМ-1), и нарушений упруго-эластических свойств артериального русла (увеличение скорости распространения пульсовой волны, индексов ригидности, аугментации) с увеличением степени артериаильной гипертензии и ожирения. Установлены достоверные корреляционные связи между показателями иммунного статуса, уровнем лептина крови с параметрами эндотелиальной функции и жесткости артериального русла при артериальной гипертензии на фоне метаболического синдрома. Впервые показано, что телмисартан и зофеноприл наряду с антигипертензивной активностью обладают плейотропным корригирующим действием на показатели активности субклинического воспаления, уровень лептинемии при артериальной гипертензии на фоне метаболического синдрома, что сопровождается коррекцией эндотелиальной дисфункции, уменьшением жесткости и повышением эластичности артериального русла, положительной динамикой морфо-функциональных показателей миокарда левого желудочка. Большая активность противовоспалительного, эндотелиально- и вазопротективного эффектов терапии достигается при применении телмисартана в сравнении с зофеноприлом.

Практическая значимость

Проведенные исследования показали, что повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, рИЛ-бр, ФНО-а), гиперэкспрессия ТФР-Рь растворимого С040-лиганда, увеличение уровня лептина крови являются механизмами формирования эндотелиальной дисфункции и повышения жесткости сосудистого русла у больных артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома. Установлено, что эффективность коррекции артериальной жесткости напрямую зависит от свойств антигипертензивных препаратов влиять на активность субклинического воспаления, гиперлептинемию. Выявлено, что телмисартан по эффективности противовоспалительного, эндотелиопротективного и вазопротективного действий превосходит зофеноприл при артериальной гипертензии на фоне метаболического синдрома. Для коррекции ремоделирования кардиоваскулярного русла у больных артериальной гипертензией 2 степени с метаболическим синдромом (ИМТ>35 кгм2) обосновано назначение телмисартана.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При артериальной гипертензии на фоне метаболического синдрома сывороточная концентрация провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, рИЛ-бр, ФНО-а), вч С-реактивного белка, лептина, ТФР-{31, растворимого СБ40Ь-лиганда увеличивается с тяжестью ожирения и артериальной гипертензии.

2. У больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом активация субклинического воспаления (увеличение уровня ИЛ-1(3, ИЛ-6, рИЛ-бр, ФНО-а, вчСРБ, ТФР-(31, зС040Ь-лиганда), гиперлептинемия сопряжены с прогрессированием жесткости артериального русла.

3. Активация субклинического воспаления и гиперлептинемия потенцируют прогрессирование эндотелиальной дисфункции (гиперэкспрессию эндотелина-1, фактора Виллебранда, молекул межклеточной адгезии БУСАМ-1), ремоделирование кардиоваскулярного русла.

4. Телмисартан и зофеноприл наряду с антигипертензивной активностью обладают корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса, эндотелиальной функции, жесткость артериального русла, снижают уровень лептина крови.

5. Применение телмисартана в сравнении с зофеноприлом сопровождается большей эффективностью противовоспалительного, эндотелио- и вазопротективного эффектов у больных артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на III Международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2010); IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010); на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); на XVI Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Франция, 2011); на Шестом научном конгрессе терапевтов (Москва, 2011); на V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков, организованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими вузами (Воронеж,2011); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультиорганной патологии» (Курск, 2011); на 76-77-й межвузовской итоговой научной конференции КГМУ (Курск, 2011-2012); на I съезде терапевтов Уральского Федерального округа (Екатеринбург, 2012); межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета

Внедрение полученных результатов

Результаты проведенных исследований используются в работе кардиологических отделений областной клинической больницы г. Курска, городской больницы №1 г. Белгорода, областной клинической больницы г. Брянска; на кафедрах внутренних болезней №1, внутренних болезней №2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Публикации

Положения диссертации опубликованы в 14 работах в центральной и местной печати, в том числе 5, в изданиях рекомендованных ВАК

Министерства образования и науки России и содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 217 литературных источников, в том числе 89 отечественных и 128 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 8 рисунками.

выводы

1. Содержание в сыворотке крови у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-6, растворимого рецептора ИЛ-6), растворимого СЭ40-лиганда, высокочувствительного СРБ и лептина, увеличивается с тяжестью артериальной гипертензии и метаболических нарушений (ожирения, дислипидемии).

2. Увеличение провоспалительной цитокинемии, содержания в сыворотке крови трансформирующего фактора роста |3Ь растворимого СБ40-лиганда, высокочувствительного СРБ и лептина у больных артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом, коррелирует с повышением скорости распространения пульсовой волны.

3. У больных артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома активация субклинического воспаления и гиперлептинемия сопряжены с прогрессированием функциональных расстройств эндотелия, признаков ремоделирования сердечно-сосудистой системы.

4. Телмисартан и зофеноприл корригируют уровень лептинемии, обладают плейотропным противовоспалительным (уменьшение прововоспалительной цитокинемии, уровня высокочувтсвительного СРБ, растворимого СБ40-лиганда, трансформирующего фактора роста (31), эндотелиопротективным (снижение экспрессии растворимых молекул межклеточной адгезии БУСАМ-1, эндотелина-1, концентрации фактора Виллебранда), вазопротективным (снижение скорости распространения пульсовой волны, индексов ригидности и аугментации) действиями при артериальной гипертензии на фоне метаболичнескго синдрома.

5. Телмисартан при сопоставимой с зофеноприл ом по антигипертензивной активности с зофеноприлом обладает большей эффективностью корригирующего влияния на иммунные (активность субклинического воспаления) и неиммунные (гиперлептинемия, эндотелиальная дисфункции) механизмы ремоделирвания кардиоваскулярного русла при сочетании артериальнй гипертензии с метаболическим синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом полученных данных о наличии у больных артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома повышенной жесткости сосудистого русла и патогенетической роли нарушений иммунного статуса и эндотелиальной функции в ее формировании, целесообразно при выборе антигипертензивных препаратов учитывать наличие у них свойств влиять на активность субклинического воспаления, эндотелиальную дисфункцию.

2. У больных артериальной гипертензией 1 степени на фоне метаболического синдрома для достижения корригирующего влияния на показатели иммунного статуса и ригидности сосудистого русла обосновано применение телмисартана в дозе 80 мг/с или зофеноприла 15 мг/с.

3. При артериальной гипертензии 2 степени на фоне метаболического синдрома показано применение телмисартана в дозе 160 мг/сут., для достижения противовоспалительного, вазопротективного, и органопротективного эффектов.

4. У больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом для оценки эффективности проводимой терапии следует проводить исследование упруго-эластических свойств артериального русла, маркеров активности иммунного воспаления.