Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Иммунные и нейрорегуляторные нарушения и их коррекция у больных рожей

На правах рукописи

Ковтун Элина Анатольевна

РГБ ОД

2 £ АВГ 2008

ИММУННЫЕ И НЕЙРОРЕГУЛЯТОРНЫЕ НАРУШЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ РОЖЕЙ

14 00 10 - инфекционные болезни 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003445БС13

Краснодар 2008

003445609

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Росздрава

Научные руководители доктор медицинских наук

Жукова Лариса Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Каде Азамат Халидозич

Официальные оппоненты- доктор медицинских наук, профессор

Антонова Тамара Васильевна

доктор медицинских наук, профессор Зайчик Альберт Шмульевич

Ведущее учреждение ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И И.Мечникова» Росздрава

Защита состоится « /¿Г »С&^е-Г^рлд^рр8 г в_часов на

заседании диссертационного совета Д.208.090.02 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад И П. Павлова» в научно-исследовательском институте пульмонологии (197089, Санкт-Петербург, ул. Рентгена 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу г Санкт-Петербург, ул Толстого, д 6/8

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор А Л.Александров

Актуальность темы

В общей структуре инфекционной патологии взрослых рожа занимает значительное место (Погорельская JIB , Турьянов MX, 1996, В Л Черкасов, Еровиченко А А., 1999) Регистрируемая в России заболеваемость рожей на протяжении многих десятилетий не имеет тенденции к снижению, составляя в среднем 15-20 на 10 тысяч населения (Ратникова ЛИ, 2007) Наиболее значимой клинической проблемой рожи является формирование в 24 - 43% хронического течения с последующим развитием осложнений в виде лимфостаза, слоновости, гиперкератоза (Гальперин Э А , 1975, Амбалов Ю М , 1996, Еровиченко А А, 2001)

Несмотря на пристальное внимание к данному заболеванию клиницистов, иммунологов и патоморфологов, механизмы развития рожи, особенно ее хронического течения, окончательно не установлены (Ющук Н Д, 1991 Брико Н И, 2002, Валишин Д А , 2007) Ряд исследователей (Симбирцев А С , 2004, Жаров М А, 2007, Horelt А., 2002, Trebmg D, 2004) связывают характер течения инфекционного процесса при роже с динамикой выработки цитокинов В то же время число публикаций такого рода ограничено, а результаты исследований затрагивают преимущественно соотношение цитокинов с показателями клеточного и гуморального иммунитета Однако известно, что продуцируемые иммунокомпетентными клетками интерлейкины выполняют не только иммунорегуляторную, но и определенную нейрорегуляторную функцию В частности, воздействуя на гипоталамическую область мозга, цитокины способны изменять ее функциональные параметры и, таким образом, выступая в роли нейропептидов, оказывать влияние на защитные функции организма (Столяров ИД, 2003, Каде АХ, 2004, Симбирцев АС, 2004) Такое взаимодействие двух значимых систем организма человека определяет целесообразность изучения при роже не только динамики изменения цитокинов, но и их соотношения с показателями нейрогуморальной регуляции, эквивалентом которых, являются сверхмедленные физиологические процессы Исследования такого рода могли бы уточнить механизмы местного и

системного воспаления при данном заболевании, способствовать правильному прогнозированию течения болезни, усовершенствовать методы патогенетической терапии

Несмотря на разнообразие лечебных мероприятий, предлагаемых для больных рожей, сохраняется тенденция к утяжелению ее течения и увеличению числа хронических форм заболевания (Брико H И, 2002, Ратникова JIИ, 2007, BergkvistPI, 1998) Нередко низкая эффективность лечения, особенно больных с часто рецидивирующей рожей, связана с изолированным воздействием на определенное звено патогенеза или клинический симптом заболевания. Так, использование при роже нестероидных противовоспалительных средств привело к учащению осложнений в виде токсического шока и некротического целлюлита (Solberg С.О., 1995, Olivier С., 2001, Вошке А, 2006) Назначение при рецидивирующей роже шюкокортикостероидов усугубляет развивающуюся у большинства пациентов иммуносупрессию (Черкасов В Л, 1999, Bergkvist PI, 1998, Jaussaud R, 2001) Необходимо учитывать и то, что многие лекарственные препараты, предназначенные для стимуляции иммунитета, при роже могут усиливать явления аллергии Поэтому патогенетические лечение больных рожей должно быть направлено на все механизмы развития болезни Именно таким широким спектром биологических эффектов обладает метод транскраниальной электростимуляции, что делает перспективным его применение при роже (Лебедев В П, 2003)

Цель работы установить клиническое значение иммунных и нейрорегуляторных нарушений у больных рожей, разработать на этой основе способы их коррекции, а также дополнительные критерии оценки тяжести и прогноза течения заболевания Задачи исследования 1 Охарактеризовать клинические признаки местного воспаления и системной воспалительной реакции у больных рожей, госпитализированных в 2005 -2008 гг в специализированную клиническую инфекционную больницу г Краснодара

2 Выявить изменения содержания фактора некроза опухоли-ос (ФНО-а), интерлейкина-8 (ИЛ-8) и интерлейкина-4 (ИЛ-4) в сыворотке крови больных различными клиническими формами рожи в динамике заболевания, оценить их значение для уточнения степени тяжести и прогнозирования течения заболевания

3. Установить изменения показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных различными клиническими формами рожи в динамике заболевания для уточнения степени тяжести и прогнозирования течения болезни

4. Выявить нарушения состояния реактивности нейрогуморальной регуляции у больных различными клиническими формами рожи в динамике заболевания по показателям сверхмедленных физиологических процессов для уточнения степени тяжести и прогнозирования течения заболевания

5 Определить целесообразность, разработать показания и алгоритм назначения различных средств противовоспалительной терапии нестероидных противовоспалительных препаратов и транскраниальной электростимуляции на основании динамики показателей цитокинов и сверхмедленных физиологических процессов Научная новизна исследования

Впервые обоснован способ патогенетического лечения больных рожей с использованием транскраниальной электростимуляции Определено влияние транскраниальной электростимуляции на клинические признаки системной и местной воспалительной реакции, показатели сверхмедленных физиологических процессов, уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в крови, основные показатели иммунного статуса у больных рожей

Показано, что клиническая эффективность транскраниальной электростимуляции у больных рожей обусловлена иммунокорригирующим и нейрорегуляторным действием, способствующим уменьшению выраженности и

продолжительности клинических и лабораторных показателей общей и местной воспалительной реакции

Практическая значимость исследования

Предложен метод патогенетической терапии больных рожей с применением транскраниальной электростимуляции, обладающий иммунокорригирующим, противовоспалительным, нейрорегуляторным и ранозаживляющим эффектами

Для уточнения и прогнозирования течения рожи, оценки эффективности проводимой противовоспалительной и иммунокорригирующей терапии, в том числе с включением транскраниальной элекгростимуляции, а также определения тактики диспансерного наблюдения обосновано включение в алгоритм обследования больных определение динамики сывороточного содержания прово спалительных и противовоспалительных цитокинов, сверхмедленных физиологических процессов, основных показателей иммунного статуса

Основные положения диссертации, выносимые на защиту Клиническая симптоматика рожи и механизмы инфекционно-аллергического процесса при данном заболевании обусловлены иммунными и нейрорегуляторными нарушениями различной степени выраженности.

Динамика провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, показателей иммунограмм и результатов омегаметрии, соответствуя выраженности системной и местной воспалительной реакции, позволяет уточнять степень тяжести и прогнозировать течение рожи

Использование транскраниальной элекгростимуляции в комплексном лечении больных различными клиническими формами рожи способствует сокращению сроков их клинического выздоровления, более быстрой нормализации иммунного статуса, цитокинового профиля и восстановлению антистрессорной устойчивости

Апробация работы и реализация результатов исследования Результаты исследования используются в специализированной клинической

инфекционной больнице г Краснодара и в учебном процессе кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии Кубанского государственного медицинского университета, оформлены в виде учебно-методического пособия Основные положения диссертационной работы опубликованы в материалах научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» (Ростов-на-Дону-Краснодар-Майкоп, 2006, 2008), VII Российского съезда инфекционистов (Нижний Новгород, 2006), доложены на заседании краевого общества инфекционистов (Краснодар, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах, состоит из введения, 6 глав, включая обзор литературы; заключение, выводы, практические рекомендации Диссертация иллюстрирована 37 таблицами, 7 рисунками и 3 краткими выписками из истории болезни Библиографический указатель включает 250 источников, в том числе 141 отечественных и 109 иностранных Пациенты и методы исследования

В течение 2005 - 2008 гг на базе специализированной клинической инфекционной больницы (ГУЗ СКИБ) г Краснодара проведено комплексное обследование 170 больных различными клиническими формами рожи Среди пациентов преобладали женщины - 115 (67,6%), мужчин было 55 (32,4%), средний возраст больных составил 61,14±1,02 лет

Диагноз рожи выставляли, основываясь на клинико-эпидемиологических данных, принимая во внимание типичные симптомы рожи - острое начало с выраженными симптомами интоксикации, локализацию местного воспалительного процесса преимущественно на нижних конечностях и лице, характерную эритему с четко отграниченным участком гиперемии кожи, неровными границами, инфильтрацией, болезненностью при пальпации, регионарный лимфаденит

Преобладали больные первичной рожей 80 (47,1%) Больных повторной рожей было 40 (23,5%), рецидивирующей - 50 (29,4%)

Рожу нижних конечностей диагностировали у 123 (72,4%) пациентов, лица - у 35 (20,6%), верхних конечностей - у 12 (7,1%) Наиболее часто местные проявления рожи имели одну локализацию (158 - 92,9%), реже -распространенную (12-7,1%)

Большинство больных были с эритематозной - 99 (58,2%) и эритематозно-буллезной формами рожи - 42 (24,7%), в меньшем числе -больные с эритематозно-геморрагической - 12 (7,05%) и буллезно-геморрагической - 17 (10,0%) рожей Наиболее часто госпитализировались больные со среднетяжелым течением болезни - 151 (88,8%), реже с тяжелым -10 (5,9%) и легким - 9 (5,3%)

Таким образом, в структуре госпитализированных больных рожей преобладали больные старших возрастных групп, у которых рожа имела пролонгированное течение.

Всем пациентам проводили общий анализ периферической крови и мочи В комплекс обязательных исследований включали электрокардиографию, при геморрагических формах - электрокоагулографию, у ряда больных определяли уровни билирубина, аминотрансферазы, мочевины, креатинина в крови.

Для достижения поставленной цели исследовали уровень провоспалительных (ФНОа, ИЛ-8) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов в сыворотке крови методом ИФА с помощью наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест», а также иммунный статус (состояние клеточного и гуморального звена иммунной системы, ЦИК, функциональную активность нейтрофилов)

Нейрофизиологические исследования сверхмедленных физиологических процессов осуществляли методом омегаметрии (Илюхина В А, 1977, Заболотских И Б , 1993)

Статистическую обработку материала проводили на компьютере IBM PC AT по стандартной методике с использованием программы Microsoft Excel (ЗайцевВ М, Лифляндский В Г, 2000) Результаты исследований

Большинство обследованных пациентов (64,1%) были госпитализированы в первые 4 дня болезни Однако остальные 35,9% больных рожей поступали в стационар в более поздние сроки - на 5-ый - 17-ый дни болезни При этом в ранние сроки болезни на стационарное лечение чаще поступали больные эритематозной и эритематозно-геморрагической формами рожи, а также больные с легкой и средней тяжестью болезни, что свидетельствовало об отрицательном влиянии поздней госпитализации на течение заболевания

У большинства обследованных пациентов (152 - 89,4%) рожа начиналась остро, с фебрильной температуры, сопровождающейся ознобом (138 - 81,2%), слабостью (148 - 87,1%), головной болью (92 - 54,1%), реже - тошнотой (43 -25,3%), рвотой (19 - 11,2%) и мышечными болями (24 - 14,1%)

В среднем, продолжительность лихорадки составляла 3,7±0,3 дня, общей температурной реакции (фебрилитета и последующего субфебрилитета) -7,4±0,5 дней. У 21 (12,3%) пациентов регистрировали вторую волну повышения температуры тела, а у 4 (2,3%) - кратковременную третью волну.

Частота и продолжительность признаков интоксикации соотносились с патоморфологической формой и степенью тяжести рожи

Наиболее значимые изменения лабораторных признаков системной воспалительной реакции - лейкоцитоза, палочкоядерного сдвига лейкоцитарной формулы и ускорения СОЭ наблюдали у больных эритематозно-буллезной и буллезно-геморрагической формами рожи, а также у больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания

Местные проявления рожи у обследованных больных были представлены типичной эритемой (100%), отеком (98,8%), болью в месте воспаления (84,7%), а также, в зависимости от патоморфологической формы болезни, наличием булл (34,7%), последующих эрозий (18,2%) и/или подкожными геморрагиями в месте

эритемы (10%). Длительность местной воспалительной реакции соответствовала патоморфологической форме и тяжести рожи

Осложнения наблюдали у 15 (8,9%) больных рожей - лимфедему (7,1%) и некрозы в местах булл (1,8%). Чаще осложнения развивались при повторной и рецидивирующей роже, эритематозной и буллезно-геморрагической формах, тяжелом течении болезни

Сопоставление клинических форм рожи и частоты сопутствующих заболеваний у госпитализированных больных позволили подтвердить положения о том, что заболевания сердца и сосудов, сахарный диабет, хронические воспалительные заболевания, особенно мочевыделительной системы и кожи, в анамнезе пациентов являются предрасполагающими факторами развития рожи (Оах^онзе С , 1991, БсЬоррекеу Н Р, 1996, Бириу А, 1999, Уеузз1ег-Ве1о1 С, 1999, Ата1 Б , 2004) Кроме того, гипертоническая болезнь и хроническая венозная недостаточность у наших пациентов утяжеляли течение рожи, приводили к более частому формированию патоморфологически выраженного инфекционно-аллергического процесса, а именно эритематозно-буллезной, эритематозно-геморрагической, буллезно-геморрагической форм рожи

Проведенные нейрофизиологические исследования позволили выявить существенные нарушения компенсаторно-приспособительных реакций у обследованных больных В частности, у всех больных с тяжелым течением рожи, а также у 78,5% больных буллезно-геморрагическими формами заболевания начало болезни сопровождалось низким (от +20 до -10 мВ) уровнем фонового омега потенциала (ФОП) Кроме того, выявлена дестабилизация фоновой динамики омега-потенциала (ОП) у большинства пациентов (100% - при тяжелом течении, 64,3% - при буллезно-геморрагической форме рожи), что свидетельствовало о низкой реактивности нейрогуморальной и вегетативной регуляции висцеральных функций в ответ на стресс-воздействие.

Высокие значения ФОГТ (от -11 до -30 мВ) наблюдались у всех больных с легким течением болезни, а также у 60,4% больных эритематозной формой рожи, при этом в большинстве случаев была стабилизация фоновой динамики ОП (66,7% - при легком течении, 66,0% - при эритематозной форме рожи), что указывало на оптимальный уровень бодрствования, высокую активность компенсаторных механизмов, направленных на устранение стресс-воздействия

Сопоставив клинические симптомы и лабораторные признаки системной и местной воспалительна реакции с типами вызванных омегаграмм (ВО) в начале болезни, удалось установить, что наиболее тяжелое течение рожи развивается у пациентов с IV, IX, X типами ВО, а наиболее благоприятное - с XI типом ВО

В то же время относительно редко регистрировались IX, X типы ВО, характеризующие существенную недостаточность гипофизарно-адренокортикальной системы, требующую проведение заместительной терапии глюкокортикостероидами (ГКС) (Мельник ГВ, Жукова ЛИ, 1999). Данное обстоятельство подтверждает мнение клиницистов о строго дифференцированном подходе к назначению ГКС больным рожей (Черкасов В Л, 1999, Ве^ку^ Р1, 1998, ^^аис! Я, 2001) В частности, в наших наблюдениях ГКС назначали лишь 6,5% пациентам рожей с обострившимися на фоне основного заболевания сопутствующими аллергическим дерматитом и бронхиальной астмой

Нейрорегуляторные нарушения у обследованных пациентов рожей соотносились с динамикой содержания цитокинов в сыворотке крови и показателями иммунограмм Так, у большинства больных рожей имели место различной степени выраженности повышение уровня провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-8 и противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в крови

Для больных первичной рожей был характерен высокий уровень провоспалительного цитокина ИЛ-8 (411,27±92,70 против 14,4±2,44 пг/мл в контроле, р<0,05) и аналогичная тенденция содержания ФНО-а (5,92±1,76 против 2,25±0,84 пг/мл в контроле, р>0,05) в начальном периоде заболевания В

периоде реконвалесценции наблюдалась тенденция к снижению показателей провоспалительных цитокинов (ФНО-а - 4,29±0,64, р>0,05 с контролем, ИЛ-8 -266,68±0,64 пг/мл, р<0,05 с контролем). Противовоспалительный цитокин ИЛ-4 имел противоположную динамику, составляя в начале болезни 4,82±1,20 пг/мл (против 3,24±0,44 пг/мл в контроле, р>0,05), а после проведенного лечения -13,53±9,66 пг/мл (р>0,05 с контролем). В сопоставлении с клиническими проявлениями болезни такая динамика цитокинов при первичной роже соответствовала, по-видимому, благоприятному течению циклического острого инфекционного процесса Известно, что ранняя продукция ФНО-а и ИЛ-8 способствует развитию адаптивного ТЫ клеточно-опосредованного иммунного ответа, а выработка ИЛ-4 в раннем реконвалесцентном периоде подавляет освобождение провоспалительных цитокинов и приводит к купированию признаков системного и местного воспаления (Томова А.С , 2005, Кашуба Э А, 2007).

Повторная рожа отличалась умеренно выраженным дисбалансом цитокиновых реакций, высокими значениями ФНО-а (4,72±0,83 против 2,25±0,84 пг/мл в контроле, р<0,05) и ИЛ-8 (492,75±108,43 против 14,4±2,44 пг/мл в контроле, р<0,05) в начале болезни, сохраняющимся повышенньм уровнем ФНО-а в периоде реконвалесценции (4,79±0,71 пг/мл, р<0,05 с контролем) и незначительным увеличением содержания в этот период ИЛ-4 (8,71±3,03 пг/мл, р>0,05 с контролем).

У больных рецидивирующей рожей в начальном периоде болезни наблюдали невысокие показатели ФНО-а (3,06±0,70 против 2,25±0,84 пг/мл в контроле, р>0,05) и ИЛ-8 (120,39±63,88 против 14,4±2,44 пг/мл в контроле, р>0,05), a также относительно высокий уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-4 (11,29±4,18 против 3,24±0,44 пг/мл в контроле, р>0,05) В динамике болезни показатели ФНО-а (3,99±0,66 пг/мл, р>0,05 с контролем) и ИЛ-8 (154,77±71,89 пг/мл, р<0,05 с контролем) имели тенденцию к увеличению, a ИЛ-4 (8,97±2,72 пг/мл, р<0,05 с контролем) - к снижению

Таким образом, при рецидивирующей роже прослеживался дисбаланс цитокинового реагирования - задержка выработки провоспалительных цитокинов в раннем периоде болезни и противовоспалительного цитокина в период реконвалесценции, что соответствует пролонгированному течению инфекционного процесса и не исключает возможность рецидива болезни (Сймбирцев А С , 2004, Жаров М А, 2007).

При различных патоморфологических формах рожи закономерность динамики цитокиновых реакций, типичная для острого циклического инфекционного процесса с благоприятным течением, была свойственна эритематозной форме болезни Она характеризовалась повышенными показателями ФНО-а (3,41±0,57 против 2,25±0,84 пг/мл в контроле, р>0,05), ИЛ-8 (316,09±83,45 против 14,4±2,44 пг/мл в контроле, р<0,05) и ИЛ-4 (7,95±1,66 против 3,24±0,44 пг/мл в контроле, р<0,05) в начале заболевания, снижением ИЛ-8 (278,66±67,39 пг/мл, р<0,05 с контролем) и увеличением уровня ИЛ-4 (12,04±2,24 пг/мл, р<0,05 с контролем) к периоду реконвалесценции

При остальных патоморфологических формах рожи отмечался дисбаланс цитокиновых реакций, выраженность которого соответствовала тяжести течения болезни

Так, при наиболее тяжелой буллезно-геморрагической форме рожи наблюдался относительно невысокий уровень ФНО-а (3,50±0,92 против 2,25±0,84 пг/мл в контроле, р>0,05), ИЛ-4 (4,10±1,74 против 3,24±0,44 пг/мл в контроле, р>0,05) и высокие значения ИЛ-8 (477,11±210,44 против 14,4±2,44 пг/мл в контроле, р<0,05) в начале острого периода с последующим увеличением уровня ФНО-а в 1,3 раз и снижением уровня ИЛ-4 в 1,8 раз в динамике заболевания. Это указывало на задержку стимуляции антибактериальной защиты в раннем периоде острой фазы воспаления, опосредованную ФНО-а, а также низкую активность противовоспалительных реакций, способствующую длительному течению заболевания В то же время высокий уровень ИЛ-8 на протяжении всего острого периода (в начале болезни

- 477,11±210,44 пг/мл, р<0,05 с контролем, после лечения - 378,40±176,67 пг/мл, р<0,05 с контролем) обеспечивал защитную реакцию - прилипание нейтрофилов к эндотелиальной выстилке сосудов и свободную их миграцию в очаг инфекции Кроме того, высокий уровень ИЛ-8 в крови мог способствовать повреждению сосудов, геморрагическому синдрому, гиперэкссудации и образованию булл (Авдеева МГ, 1995, Фрейдлин ИС, 1995, Шичкин ВП, 1997).

Мы, как и А.С.Томова и соавт.(2005) не исключаем, что относительно невысокий уровень ФНО-а, регистрируемый в начале болезни у пациентов рожей рецидивирующего течения и при наиболее тяжелой буллезно-геморрагической форме, обусловлен феноменом потребления стрептококками данного цитокина у больных, имеющих генные модификации ФНО и ЮТИТ, что приводит к более тяжелому течению рожи и риску развития рецидивов

У всех пациентов, вне зависимости от кратности и патоморфологической формы рожи, в начале болезни наблюдались признаки вторичного иммунодефицита по данным иммунограмм снижение иммунитета кожи и слизистых оболочек (52,0%) и антибактериальной резистентности (76,0%), тканевая гипоксия (28,0%) Реже встречались снижение переваривающей способности фагоцитов (16,0%), признаки аутоиммунных нарушений (12,0%) и недостаточность гуморального звена иммунитета (8,0%)

В период реконвалесценции у 64,5% больных наблюдалась тенденция к нормализации или нормализация иммунограмм- восстановление местного иммунитета кожи и слизистых оболочек (12,9%), антибактериальной защиты (9,7%), повышение фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов (29,0%), купирование аутоиммунного синдрома (6,5%), восстановление гуморального звена иммунитета (3,2%) В то же время у 35,5% пациентов признаки вторичного иммунодефицита сохранялись снижение местного иммунитета кожи и слизистых оболочек (22,6%), угнетение антибактериальной защиты (19,4%), снижение индекса переваривания (19,4%), аутоиммунный

(иммунокомплексный механизм) воспаления (9,7%), тканевая гипоксия (25,8%), признаки активной фазы иммунологического воспалительного процесса (9,7%) Для устранения выявленных иммунных и нейрорегуляторных нарушений в комплексном лечении больных рожей мы использовали метод транскраниальной электростимуляции (ТЭС-терапии), направленный на избирательную активацию защитных механизмов мозга, расположенных в подкорковых структурах, работа которых осуществляется с участием эндорфинов и серотонина, выполняющих функции нейротрансмиттеров и нейромодуляторов (Лебедев В.П, 2003) Особенно привлекательным при роже был гомеостатический эффект ТЭС-терапии, сочетающий антистрессорное, противовоспалительное, анальгезирующее, иммунокорригирующее, ранозаживляющее действия

Для оценки эффективности данного метода лечения мы провели сравнительный анализ клинических и лабораторных признаков системной и местной воспалительной реакции у 71 обследованных пациентов с различными клиническими формами рожи.

Больных распределили на две группы, которые были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести течения и клиническим патоморфологическим формам заболевания Так, в основную группу вошли 38 пациентов (мужчин 39,5%, женщин 60,5%, средний возраст 60,2±1,9 лет) Эритематозная форма рожи диагностирована у 39,5% больных, эритематозно-буллезная - у 23,7%, эритематозно-геморрагическая - у 13,2%, буллезно-геморрагическая - у 23,7% Большинство пациентов были со среднетяжелым течением болезни, 7,9% больных - с тяжелым. Сопутствующие заболевания отмечены у 50,0% больных данной группы

Контрольную группу составили 33 пациента (мужчин 39,4%, женщин 60,6%, средний возраст 63,1±2,5, р>0,05 с основной группой) Эритематозная форма рожи наблюдалась у 42,4% больных, эритематозно-буллезная - у 18,2%, эритематозно-геморрагическая - у 12,1%, буллезно-геморрагическая - у 27,3%

(р>0,05) Больных с тяжелым течением болезни было 3,0% (р>0,05), с сопутствующими заболеваниями - 42,4% (р>0,05 с основной группой)

Больные основной и контрольной групп получали сходную антибактериальную терапию, препараты, улучшающие микроциркуляцию (86,8% и 81,8%, р>0,05), десенсибилизирующие (68,4% и 72,7%, р>0,05) и нестероидные противовоспалительные средства (28,9% и 39,4%, р>0,05)

В основной группе, помимо традиционного лечения, больным рожей назначали ТЭС-терапию со 2 - 4 дня госпитализации по одному сеансу ежедневно в течение 5-7 дней

Сравнительный анализ показал, что у больных основной группы достоверно менее продолжительной, по сравнению с контролем, была общая температурная реакция (5,0±0,9 дней против 8,2±0,9 дней, р<0,05), реже регистрировалась вторая температурная волна (5,3% против 15,2%) и отсутствовала третья волна повышения температуры (0% против 3,0%)

Не менее значимо различались и признаки местной воспалительной реакции. Так, у пациентов основной группы, получавших ТЭС-терапию, быстрее исчезали гиперемия (9,0±0,9 дней против 12,1±0,8 дней, р<0,05) и отек (9,4±1,0 дней против 13,2±0,9 дней, р<0,05) в области поражения, образовывались корочки в местах локализации пузырей (4,3±0,7 дней против 7,1±1,1 дней, р<0,05)

При ТЭС-терапии более существенно снижалась СОЭ, показатель которой в конце лечения был достоверно ниже, чем у больных контрольной группы (24,8±3,4 мм/ч против 38,9±3,7 мм/ч, р<0,05)

Динамика уровня цитокинов в сравниваемых группах существенно не различалась В то же время следует отметить, что у пациентов, получавших ТЭС-терапию, показатель противовоспалительного цитокина ИЛ-4 имел тенденцию к более высоким значениям после лечения (от 4,7±1,6 до 5,0±2,8, пг/мл, р>0,05) У пациентов контрольной группы наблюдалась тенденция к снижению ИЛ-4 в динамике заболевания от 4,6±0,9 до 3,3±0,7 пг/мл (р>0,05).

В иммунограммах больных рожей, получавших ТЭС-терапию, отмечали более низкие, чем в контрольной группе, показатели абсолютного числа CD8+ (0,48±0,02 хЮ'/л против 0,79±0,12 х109/л, р<0,05), CD 16+ (0,31+0,03 хЮ'/л против 0,55±0,08 хЮ'/л, р<0,05) и CD 19+ (0,35+0,02 против 0,59±0,10 х109/л, р<0,05), а также более высокий процент переваривания фагоцитами (68,44+0,96% против 61,68+2,19%, р<0,05). У большинства пациентов основной группы, по сравнению с контролем, имела место положительная динамика (75,0% против 18,2%, р<0,05) и нормализация (15,5% против 0%, р>0,05) иммунограмм: восстановление местного иммунитета кожи и слизистых оболочек (20,0% против 0%, р<0,05), антибактериальной резистентности (15,0% против 0%, р<0,05), повышение фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов (45,0% против 0%, р<0,05), снижение активности иммунологического воспалительного процесса (70,0% против 0%, р<0,05)

Показатели сверхмедленных физиологических процессов в начале лечения, определяемые с помощью вызванных омегаграмм (ВО), у больных рожей из основной и контрольной групп не имели существенных различий

После проведенного лечения у пациентов основной группы, получавших ТЭС-терапию, почти в 2 раза увеличивалось число больных с XI типом ВО (с 33,3% до 59,1%) В то же время IV, IX, X типы ВО, имевшие место в начальном периоде болезни у 6,1% больных основной группы, к завершению лечения, не регистрировались Таким образом, у большинства пациентов основной группы после проведенного лечения, по сравнению с контролем, возрастала стрессорная устойчивость, наблюдалась тенденция к нормализации нейрогуморальной регуляции висцеральных функций в ответ на стресс-воздействие

Принимая во внимание различные мнения об эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) в комплексном лечении больных рожей (Solberg С О , 1995, Olivier С , 2001, Bomke А , 2006), мы сравнили также некоторые клинические и лабораторные показатели пациентов, лечившихся НПВС и ТЭС-терапией Для этого больных

распределили на три группы 1-ая состояла из 42 человек (71,1% больных с эритематозной и 28,9% - с эритематозно-буллезной формой заболевания), 2-ая -из 34 больных, (70,6% и 29,4% соответственно), 3-я - из 11 человек (73,6% и 26,4%) Все пациенты получали стандартную терапию антибактериальные препараты (преимущественно цефалоспорины II-III поколений), дезинтоксикацию, десенсибилизирующие средства, дезагреганты Больным 2-ой группы в комплексе патогенетической терапии назначались НПВС в течение первых 5-7 дней. Нурофен (ибупрофен) в суточной дозе 1200 мг перорально, либо Ортофен (диклофенак) 75 - 150 мг в сутки внутримышечно Больные 3-ей группы не принимали НПВС, но, помимо стандартной терапии, получали ТЭС-терапию по одному сеансу ежедневно на протяжении 4-5 дней Продолжительность фебрильной температуры в первой группе составляла 2,8±0,3 дня, во второй - 2,8±0,4 (р>0,05, по сравнению с первой группой), в третьей - 2,0±0,4 (р<0,05, по сравнению с первой группой) Вторая волна субфебрилитета имела место у 18,4% больных первой группы, у 11,8% больных - второй и ни в одном случае - в третьей

Гиперемия в очаге поражения у больных первой группы сохранялась 10,5±0,8 дней, во второй - 12,2±1,2 дней (р>0,05), в третьей - 8,2±1,1 дней (р>0,05); отек, соответственно - 11,2±0,9, 12,4±1,3 (р>0,05) и 10,0±1,7 дней (р>0,05); болезненность при пальпации, соответственно, 8,3±0,9; 9,5±1,1 (р>0,05) и 7,4±1,8 дней (р>0,05).

При исследовании общего анализа крови было установлено, что у всех пациентов на фоне лечения происходило уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови, снижение СОЭ, уровня ФНОа и ИЛ-8 В то же время степень снижения большинства перечисленных показателей за один и тот же период заболевания была выше в группе пациентов, получавших ТЭС-терапию, по сравнению с пациентами первых двух групп Так, число лейкоцитов в 1-ой группе снижалось в 1,3 раза, во второй - в 1,5 раза, в 3-ей - в 2 раза, СОЭ, соответственно - в 1,0,1,1 и 1,9 раз

Таюш образом, НПВС в составе комплексной терапии больных эритематозной и эритематозно-буллезной формами рожи среднетяжелого течения обладали положительным клиническим эффектом В то же время ТЭС-терапия оказывала лучшее, по сравнению с НПВС, системное и местное противовоспалительное действие.

В целом, проведенные исследования позволили уточнить некоторые механизмы инфекционно-аллергического процесса при роже, опосредованные иммунными и нейрорегуляторными нарушениями, объективизировать критерии тяжести и прогноза течения рожи, усовершенствовать методы патогенетической терапии больных

Выводы

1. В структуре больных рожей, госпитализированных в ГУЗ СКИБ г Краснодара, преобладают пациенты старших возрастных групп (61,14^1,02 лет) с повторным и рецидивирующим течением (52,9%), среднетяжелой (88,8%) и эритематозной (58,2%) формами болезни, а также частыми сопутствующими заболеваниями сердца и сосудов (64,1%)

2 Выраженность клинических и лабораторных признаков системной воспалительной реакции, характерной для 89,4% больных рожей, соответствует тяжести и патоморфологической форме болезни, зависит от сроков госпитализации, наличия и характера сопутствующих заболеваний

3 Тяжелое течение рожи развивается у больных с низкими значениями фонового омега-потенциала, дестабилизацией фоновой динамики омега-потенциала, а также преимущественно 1У,1Х,Х типами вызванных омегаграмм, что свидетельствует о низкой нейрорегуляторной активности в ответ на стресс-воздействие

Легкое течение рожи характеризуется оптимальными показателями фонового омега-потенциала, стабилизацией фоновой динамики омега-потенциала, XI типом вызванных омегаграмм, что указывает на высокую активность механизмов, направленных на устранение стресс-воздействия

4. У больных первичной рожей, а также эритематозной формой заболевания повышенный уровень провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-8 крови в начале болезни имеет тенденцию к снижению в периоде реконвалесценции Показатель противовоспалительного цитокина ИЛ-4 при данных формах рожи имеет тенденцию к повышению в динамике болезни.

5 При рецидивирующей роже, а также буллезно-геморрагической форме заболевания наблюдается дисбаланс продукции цитокинов в виде тенденции к повышению ФНО-а и снижению ИЛ-4 в периоде ранней реконвалесценции по сравнению с началом болезни

6 У всех обследованных больных рожей в начале острой фазы иммунный статус характеризуется признаками вторичного иммунодефицита В периоде ранней реконвалесценции у 64,5% больных показатели иммунитета улучшаются или нормализуются, а у 35,5% пациентов не изменяются

7 Применение ТЭС-терапии у больных рожей способствует сокращению клинических и лабораторных признаков системной и местной воспалительной реакции, положительной динамике и нормализации иммунного статуса у 90,0% больных, улучшению нейрогуморальной регуляции висцеральных функций в ответ на стресс-воздействие у 59,1% больных

Практические рекомендации

1 В комплексное лечение больных рожей целесообразно включать ТЭС-терапию

2 Прогнозированию течения рожи способствует определение в крови динамики уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов При наличии в периоде реконвалесценции тенденции к снижению показателей провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-8 и повышению уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 можно предполагать благоприятное течение рожи без рецидивов и осложнений

Увеличение в периоде реконвалесценции концентрации ФНО-а и снижение уровня ИЛ-4 свидетельствуют о возможности тяжелого течения и рецидивирования рожи

3. Для определения тактики диспансерного ведения больных рожей целесообразно исследование в период реконвалесценции основных показателей иммунитета Выявленные признаки вторичного иммунодефицита требуют продолжения, либо назначения иммунокорригирующей терапии в амбулаторных условиях, в том числе с использованием ТЭС-терапии

4 Исследование вызванной динамики сверхмедленных физиологических процессов в начале заболевания позволяет прогнозировать течение рожи Регистрация IV, IX, X типов вызванных омегаграмм свидетельствует о недостаточности компенсаторных механизмов и возможности рецидивирования

Список работ, выполненных по теме диссертации

1 Жукова JIИ, Ковтун Э А, Манаева Д А Клиническая эффективность противовоспалительной терапии больных рожей //Успехи современного естествознания - 2007 - № 6 - С 62 - 63

2 Жукова Л.И., Ковтун Э А, Каде А.Х., Манаева Д А Сравнительная клиническая эффективность различных методов противовоспалительной терапии больных рожей//Современные наукоемкие технологии -2007 -№12 -С 74-75

3. Жукова Л.И., Городин ВН, Ковтун ЭА, Манаева ДА, Еремина ГА Клиническая эффективность нестероидного противовоспалительного препарата Нурофен (ибупрофен) в комплексном лечении больных рожей //Инфекционные болезни - 2007 - № 3 - С 20 - 22

4 Жукова Л И, Ковтун Э А, Тарасова Л С Оптимизация ГКС-терапии больных рожей с учетом динамики показателей сверхмедленных физиологических процессов //Матер VII Рос съезда инфекционистов -Нижний Новгород. - 2006 - С 58 - 59

5 Жукова Л.И, Тарасова Л С , Ковтун Э А, Манаева Д А Прогнозирование течения и оценка эффективности лечения острого тонзиллита, вызванного В-

гемолитическим стрептококком //Матер VII Рос съезда инфекционистов -Нижний Новгород - 2006. - С 82 - 83

6 Жукова Л И., Городин В Н, Ковтун Э А, Манаева Д А Функциональная активность нейтрофильных лейкоцитов крови в оценке тяжести и прогноза течения рожи //Матер II Южнорос. конф с междунар участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» - Ростов-на-Дону-Краснодар-Майкоп - 2006. - С 56-57

7 Жукова ЛИ, Ковтун ЭА Рожа этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение, диспансеризация //Врач и Аптека -2007 -№10 - С12-17

8 Жукова Л И, Городин В Н., Каде А.Х., Ковтун Э А, Манаева Д А Рожа (этиопатогенез, клиника, диагностика, диспансеризация, профилактика) /Учебно-методическое пособие. - Краснодар -2007 -43 с

9. Ковтун Э А. Новые подходы в лечении рожи //Матер III Южнорос конф. с междунар. участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» - Сочи, 2008 г.- С 82 - 83

Подписано в печать 01 07 2008 г Формат 60*84 1/16 Бумага офсетная Печать RISO Гарнитура Тайме Уел п л 1 Заказ 12 Тираж 100 Отпечатано в типографии "АСВ-полиграфия" г Краснодар, ул 40 лег Победы, 146

Актуальность исследования

Рожа относится к числу инфекционных болезней, заболеваемость которой не имеет тенденции к снижению и составляет в среднем по России 15-20 на 10 тысяч населения. Важнейший клинический аспект рожи связан с формированием в 24 - 43% случаев хронического течения заболевания, механизмы которого окончательно не установлены [35,93,126].

Патогенез рожи связывают с воздействием ß-гемолитического стрептококка, а также развитием сенсибилизации к возбудителю, сопровождающейся образованием фиксированных иммунных комплексов в дерме, инициирующих местное серозное или серозно-геморрагическое воспаление [11,80,112,116,140]. Персистенции стрептококка в организме после первичной рожи способствуют пожилой возраст больных и фоновые заболевания с многогранными изменениями в иммунной системе.

Ряд исследователей [101,198] находят, что степень тяжести рожи соответствует уровню цитокинов в системном кровотоке (TNF, IL1, 1L2, IL6, IL8 и 1FN). Известно также, что продуцируемые иммунокомпетентными клетками интерлейкины воздействуют на гипоталамическую область мозга с последующим изменением ее функциональных параметров. Происходит нейроэндокринная коррекция защитных функций организма, в том числе и активности иммунной системы. Таким образом, цитокины выступают в качестве как Ихммунорегулятора, так и нейропепетида [1,6567,102,153,177,213].

В то же время имеющиеся в литературе сведения об изучении цитокинов при роже основаны на немногочисленных наблюдениях и касаются преимущественно пациентов с тяжелыми формами стрептококковой инфекции [25,101,198]. Требуют исследования соотношения уровня цитокинов с динамикой сверхмедленных физиологических процессов, являющихся эквивалентом нейрогуморальной регуляции, что могло бы уточнить механизмы местного и системного воспаления, дифференцированно воздействовать на него лечебными мероприятиями.

Следует отметить, что, несмотря на разнообразие применяемой при роже этиотропной терапии, в том числе комбинациями препаратов и антибактериальными средствами резерва, а также медикаментозную иммунокоррекцию, сохраняется тенденция к утяжелению течения и увеличению числа хронических форм рожи [22,99,148,].

Наибольшее число спорных вопросов в лечении больных рожей составляет противовоспалительная терапия. По мнению зарубежных авторов [149-152,176,200,223,224] лечение нестероидными противовоспалительными средствами утяжеляет течение рожи, приводит к осложнениям в виде токсического шока и некротического целлюлита. Нет однозначных подходов к назначению глюкокортикостероидов, рекомендуемых преимущественно при тяжелом течении заболевания [126,130,148,200]. Не исследована при роже эффективность транскраниальной электростимуляции (ТКЭС), обладающей широким спектром биологических эффектов, включая гомеостатический, противовоспалительный, анальгетический и иммуномодулирующий [15,65-67,104,141].

Цель настоящей работы: установить клиническое значение иммунных и нейрорегуляторных нарушений у больных рожей, разработать на этой основе способы их коррекции, а также дополнительные критерии оценки тяжести и прогноза течения заболевания.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать клинические признаки местного воспаления и системной воспалительной реакции у госпитализированных в 2005 -2008 гг. в ГУЗ СКИБ г. Краснодара больных рожей.

2. Выявить изменения содержания ФНОа, IL8 и IL4 в сыворотке крови больных различными клиническими формами рожи в динамике заболевания, оценить их значение для уточнения степени тяжести и прогнозирования течения заболевания.

3. Установить изменения показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных различными клиническими формами рожи в динамике заболевания для уточнения степени тяжести и прогнозирования течения болезни.

4. Выявить нарушения состояния реактивности нейрогуморальной регуляции у больных различными клиническими формами рожи в динамике заболевания по показателям сверхмедленных физиологических процессов для уточнения степени тяжести и прогнозирования течения заболевания.

5. Определить целесообразность, разработать показания и алгоритм назначения различных средств противовоспалительной терапии -нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) и ТЭС-терапии на основании динамики показателей цитокинов и сверхмедленных физиологических процессов.

Научная новизна исследования

Впервые обоснован способ патогенетического лечения больных рожей с использованием ТЭС-терапии. Определено влияние ТЭС-терапии на клинические признаки системной и местной воспалительной реакции, показатели сверхмедленных физиологических процессов, уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, основные показатели иммунного статуса у больных рожей.

Показано, что клиническая эффективность ТЭС-терапии у больных рожей обусловлена иммунокорригирующим и нейрорегуляторным действием, способствующим уменьшению выраженности и продолжительности клинических и лабораторных показателей общей и местной воспалительной реакции.

Практическая значимость исследования.

Предложен метод комплексного лечения больных рожей с помощью ТЭС-терапии, обладающей иммунокорригирующим, противовоспалительным, нейрорегуляторным и ранозаживляющим эффектами.

Для уточнения и прогнозирования течения рожи, оценки эффективности проводимого противовоспалительного и иммунокорригирующего лечения, в том числе с включением ТЭС-терапии, а также определения тактики диспансерного наблюдения обосновано включение в алгоритм обследования больных динамики провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, . сверхмедлепных физиологических процессов, основных показателей иммунного статуса.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Клиническая симптоматика рожи и механизмы инфекционно-аллергического процесса при данном заболевании обусловлены иммунными и нейрорегуляторными нарушениями различной степени выраженности.

Динамика провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, показателей иммунограмм и сверхмедленных физиологических процессов, соответствуя выраженности системной и местной воспалительной реакции, позволяет уточнять степень тяжести и прогнозировать течение рожи.

Использование ТЭС-терапии в комплексном лечении больных различными клиническими формами рожи способствует сокращению сроков их клинического выздоровления, более быстрой нормализации иммунного статуса, цитокинового профиля и восстановлению антистрессорной устойчивости.

Апробация работы и реализация результатов исследования

Результаты исследования используются в ГУЗ СКИБ г. Краснодара и в учебном процессе кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии

126 ВЫВОДЫ

1. В структуре госпитализированных в ГУЗ СКИБ г. Краснодара больных рожей преобладают пациенты старших возрастных групп (61,14±1,02 лет) с повторным и рецидивирующим течением (52,9%), среднетяжелой (88,8%) и эритематозной (58,2%) формами болезни, а также частыми сопутствующими заболеваниями сердца и сосудов (64,1%).

2. Выраженность клинических и лабораторных признаков системной воспалительной реакции, характерной для 89,4% больных рожей, соответствует тяжести и патоморфологической форме болезни, зависит от сроков госпитализации, наличия и характера сопутствующих заболеваний.

3. Тяжелое течение рожи развивается у больных с низкими значениями фонового омега-потенциала, дестабилизацией фоновой динамики омега-потенциала, а также преимущественно 1У,1Х,Х типами вызванных омегаграмм, что свидетельствует о низкой нейрорегуляторной активности в ответ на стресс-воздействие. Легкое течение рожи характеризуется оптимальными показателями фонового омега-потенциала, стабилизацией фоновой динамики омега-потенциала, XI типом вызванных омегаграмм, что указывает на высокую активность механизмов, направленных на устранение стресс-воздействия.

4. У больных первичной рожей, а также эритематозной формой заболевания повышенный уровень провоспалительных цитокинов ФИО-а и ИЛ-8 крови в начале болезни имеет тенденцию к снижению в периоде реконвалесценции. Показатель противовоспалительного цитокина ИЛ-4 при данных формах рожи имеет тенденцию к повышению в динамике болезни.

5. При рецидивирующей роже, а также буллезно-геморрагической форме заболевания наблюдается дисбаланс продукции цитокинов в виде тенденции к повышению ФНО-а и снижению ИЛ-4 в периоде ранней реконвалесценции по сравнению с началом болезни.

6. У всех обследованных больных рожей в начале острой фазы иммунный статус характеризуется признаками вторичного иммунодефицита. В периоде ранней реконвалесценции у 64,5% больных показатели иммунитета улучшаются или нормализуются, а у 35,5% пациентов не изменяются.

7. Применением ТЭС-терапии способствует сокращению клинических и лабораторных признаков системной и местной воспалительной реакции, положительной динамике и нормализации иммунного статуса у 90,0% больных, улучшению нейрогуморальной регуляции висцеральных функций в ответ на стресс-воздействие у 59,1% больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности лечения у больных рожей целесообразно включать ТЭС-терапию.

2. Прогнозированию течения рожи способствует определение в крови динамики уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. При наличии в периоде реконвалесценции тенденции к снижению показателей провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-8 и повышению противовоспалительного цитокина ИЛ-4 можно предполагать благоприятное течение рожи без рецидивов и осложнений. Увеличение в периоде реконвалесценции концентрации ФНО-а и снижение уровня ИЛ-4 свидетельствуют о возможности тяжелого течения и рецидивирования рожи.

3. Для определения тактики диспансерного ведения больных рожей целесообразно исследование в период реконвалесценции основных показателей иммунитета. Выявленные признаки вторичного иммунодефицита требуют продолжения, «либо " назначения иммунокорригирующей терапии в амбулаторных условиях, в том числе с использованием ТЭС-терапии.

4. Исследование вызванной динамики сверхмедленных физиологических процессов в начале заболевания позволяет прогнозировать течение рожи. Регистрация IV, IX, X типов вызванных омегаграмм свидетельствует о недостаточности компенсаторных механизмов и возможности рецидивирования.

129