Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Естественный ингибирующий фактор в патогенезе иммунных дисфункций при роже и их коррекция ксимедоном

РГБ ОД

2 о ЬШ

На правах рукописи

Гилмуллина Файруза Саубановна

Естественный ингибирующий фактор в патогенезе иммунных дисфункций при роже и их коррекция ксимедоном

Специальность -14.00.10- "Инфекционные болезни"

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань 1997

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета.

Научный руководитель Научный консультант

доктор медицинских наук профессор В.Х.ФАЗЫЛОВ доктор медицинских наук профессор Р.С.ФАССАХОВ

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук профессор Д.К.БАШИРОВА кандидат медицинских наук старший научный сотрудник С.Х.ИСХАКОВА

Ведущее учреждение

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Защита состоится " _1997 г. в ^ час, на заседани

диссертационного Совета К.074.12.04 при Казанской государственно медицинской академии по адресу: 420012, г. Казань, ул. Муштари, 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казанско] государственной медицинской академии (ул. Муштари, 11).

Автореферат разослан

РльЩл

_1997 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Т.И.Келина

Введение

Актуальность проблемы.

Рожа занимает одно из значительных мест в структуре инфекционной патологии взрослых,заболеваемость не имеет тенденции к снижению и составляет 1,4-2,2 на 1000 населения (Черкасов В.Л., 1990, 1995;Рахманова А.Г., Шувалова Е.П.,1995). Актуальной остается проблема формирования рецидивов рожи,частота которых,достигая 35-45%,способствует развитию гнойно-воспалительных осложнений и стойких лимфостазов с длительной потерей трудоспособности (Черкасов В.Л., 1989;Фролов В.М. с соавт.,1986). В последние годы отмечается также рост геморрагических форм рожи от 5 до 40% (Черкасов В.Л.,Самотолкин К.Н.,1989;Фазылов В.Х.,1990;1\^пап М. е1 а!., 1994; МоАгеёу А., 1995).

По мнению ряда авторов (Черкасов В.Л.,1989,1995;Кортев А.И. с со-авт.,1977;Фролов В.М.,1986,1989;Цон И.Г. с соавт.,1985),в основе этих состояний лежат стойкие нарушения капиллярного лимф о- и кровообращения, гемостаза с развитием внутрисосудистого микротромбообразования,а также дисфункция клеточного, гуморального иммунитета и естественной антиинфекционной резистентности.

Установлено, что при часто рецидивирующей роже формируется состояние вторичного комбинированного иммунодефицита,включающее снижение клеточного,гуморатьного иммунитета и факторов естественной антиинфекционной резистентности (Черкасов В.Л.,1989;Фролов В.М. с соавт., 1985,1987,1990). Показано,в частности,что несмотря на достаточное по интенсивности и длительности воздействия на иммунную систему циркулирующего в организме стрептококкового антигена,у больных с частыми рецидивами рожи наблюдаются низкие титры антистрептококковых антител (антистрептолизин-О, антистрептогиалуронидаза, антистрептокиназа), их дальнейшее снижение к периоду выздоровления и даже полное отсутствие у отдельных больных (Бунин К.В. с соавт., 1982; Черкасов В.Л., 1986).

В 1969 году было экспериментально установлено явление неспец фического ингибирования активности макромолекулярных сывороточш антител,возникающее в организме в условиях интенсивной плазмоцита ной реакции лимфоидной системы продукции антител и повышенной ко центрации макромолекулярных фракций сывороточных гамма- и бета-гл булинов (Журавлева Н.В., 1979, 1988).

Единичные работы, посвященные изучению феномена естественно: ингибирования антител при инфекционных заболеваниях, в том числе п] роже, не раскрывают до конца его роль в патогенезе этих заболеваш (Рычнев В.Е. с соавт., 1985; Фролов В.М. с соавт., 1984,1985).

Исходя из неспецифичности и универсальности явления ингибиров ния активности антител,представляет интерес изучение при роже естестве ного ингибирующего фактора (ЕИФ) во взаимосвязи с факторами кяето ного, гуморального иммунитета и естественной ангиинфжционной резистентности

Углубленные исследования патогенеза рецидивирующей рожи опред ляют также актуальность поиска рациональных методов терапевтическс коррекции и профилакщки (Фролов В.М. с соавт., 1986; Черкасов ВЛ, 1986 Препараты с пммунокорригирующим действием - метилурацил, нукдеиш натрия, левамизол и другие - успешно применялись в комплексной терапи рожи (Черкасов B.JI. с соавт., 1992; Крюкова З.В. с соавт., 1989; Пересадя H.A. с соавт., 1985, 1988; Фролов В.М. с соавт., 1985, 1986, 1989,1990 ).

В 70-х годах в Институте органической и физической химии ив А.Е.Арбузова КФАН РФ был синтезирован новый препарат пиримидине вого ряда - ксимедон (1,2-дигидро - 4,6 - диметил - N - (бета-оксиэтил) пир} мидон-2). Препарат разрешен к применению в медицинской практике промышленному производству (приказ МЗ РФ №287 от 07.12.93 г., Регис: рационное удостоверение №93/287/7). В последние годы на основании кш нико-экспериментальных исследований выявлена его способность оказь вать регенерирующее действие,модулировать активность иммунной сист< мы (Валимухаметова Д.А. с соавт.. 1986; Слабнов Ю.Д., 1986; Хафизьянов

'.X. с соавт.,1996; Цибулькин А.П. с соавт., 1986; Черепнев Г.В., 1994). 1репарат используется для лечения обширных и глубоких ожогов, а также период подготовки ран к аутодермопластике (Абдулхаков P.A., 1986; 1змайлов С.Г. с соавт., 1986; Кочнев О.С. с соавт., 1986).

Иммуномодулирующая активность ксимедона при роже не изучалась.

Исходя из вышеизложенного, были определены цель и задачи наших [сследований.

Цель - выяснение роли естественного ингибирующего фактора в 1атогенезе иммунных дисфункций при роже и разработка метода их терапевтической коррекции ксимедоном.

Задачи:

1. Изучить содержание ЕИФ в сыворотке крови больных первичной и эецидивирующей рожей различной тяжести в динамике заболевания.

2. Провести комплексное изучение уровня ЕИФ во взаимосвязи с функционально-метаболической активностью нейтрофилов, факторами Т-i B-клеточного иммунитета у больных первичной и рецидивирующей рожей различной тяжести в динамике заболевания.

3. Определить содержание ЕИФ во взаимосвязи с уровнем антител к эндотоксину, стрептококку и другой условно-патогенной флоре при различных формах рожи в динамике заболевания.

4. Оценить эффективность влияния ксимедона на клиническое течение, уровень в сыворотке ЕИФ, параметры клеточного и гуморального иммунитета у больных рецидивирующей рожей.

5. Выяснить отдаленные результаты лечения больных рожей ксимедоном по данным диспансерного наблюдения.

Научная новизна.

1. Впервые проведено комплексное изучение феномена естественного ингибирования антител во взаимосвязи с факторами клеточного, гуморального иммунитета и естественной антиинфекционной резистентности у больных различными формами рожи в динамике заболевания, определено

диагностическое и прогностическое значения ЕИФ для формирован« рецидивов болезни.

2. Впервые выявлено ингибирующее влияние сывороточных факторо на функционально-метаболическую активность нейтрофилов больны первичной и рецидивирующей рожей в динамике заболевания.

3. Впервые при роже изучено влияние отечественного лекарственног препарата "ксимедон" на клинико-иммунологические параметры установлен его иммунокорригирующий эффект.

Теоретическая значимость работы

1. Обосновано диагностическое и прогностическое значени естественного ингибирующего фактора в развитии вторичного иммуноде фицитного состояния при рецидивирующих формах рожи во взаимосвязи параметрами клеточного и гуморального иммунитета.

2. На основании клинико-иммунологического обследования больны рожей в динамике заболевания определено патогенетическое значени условно-патогенной флоры в развитии рожи различной степени тяжести ] формировании рецидивов болезни.

3. Выявлен и научно обоснован иммунокорригирующий эффек отечественного препарата "ксимедон" при рецидивирующей роже.

Практическая значимость работы.

1. В клиническую практику рекомендован комплекс иммуноло гических тестов с включением определения уровня ЕИФ и других сыво роточных факторов ингибирования.как интегральных показателей для дна шосгаки и прогнозирования иммунных дисфункций при различных формах рожи.

2. Представлено клинико-иммунологическое обоснование включенш ксимедона в комплексную патогенетическую терапию больны) рецидивирующими формами рожи.

Положения, выносимые на защиту

1. Уровень ЕИФ и других сывороточных факторов ингибирования, их

штельная циркуляция в крови отражают тяжесть течения болезни и ¡ляются прогностическим фактором риска развития рецидивов рожи.

2. Корреляционные взаимосвязи между ЕИФ, факторами клеточного гуморального иммунитета у больных рожей позволяют определить

ыраженность иммунологических сдвигов в динамике заболевания.

3. Включение в комплексную патогенетическую терапию больных ре-идивируюгцей рожей отечественного препарата "ксимедон" оказывает оложительное влияние на динамику клинического течения болезни, экращает длительность циркуляции ЕИФ в крови,нормализует нарушения

иммунной системе, что способствует уменьшению числа и частоты ецидивов.

Внедрение результатов исследования.

Разработанные практические рекомендации нашли применение в ста-:иопарных условиях 1-й клинической инфекционной больницы г. Казани.

Материалы диссертации используются в преподавании темы "Рожа, линика, диагностика, лечение и профилактика" на кафедре инфекционных юлезней Казанского медицинского университета.

Апробация работы.

Материалы диссертации докладывались на ППК КГМУ по вопросам пидемиологии,микробиологии и инфекционных болезней (г. Казань, 1996), [а юбилейной научно-практической конференции, посвященной 70-легшо :афедры инфекционных болезней КГМУ (г. Казань, 1995), представлены на 'еспубликанской научно-практической конференции "Новые методы диаг-юстики и лечения" (г.Казань,1996),на научной конференции молодых уче-шх,посвященной 75-летию Казанского ГИДУВа (г.Казань, 1995),на ито-'овой научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых, юсвященной 40-летию Кемеровской государственной медицинской Академии (г. Кемерово, 1996), на юбилейной научной конференции, посвященной 100-летию первой в России кафедры инфекционных болезней "Инфектоло-Т1я: проблемы и достижения" (г.Санкт-Петербург,1996),на Российской

конференции, посвященной 75-летию профессора И.В.Заиконниково "Фармакология и токсикология фосфорорганических и други биологически активных веществ" (г. Казань, 1996).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 4 гла! 15 разделов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указател литературы (192 отечественных и 67 иностранных источников) и приложч ния. Объем 160 страниц машинописного текста, содержит 22 таблицы, 2 рисунков. Без таблиц, рисунков, указателя литературы и приложения объе; диссертации составляет 104 страницы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных и методы исследования.

Наблюдения за больными рожей проводились в 1992-1995 г .г. на баз 1-й клинической инфекционной больницы им. А.Ф.Агафонова г. Казани.

Под наблюдением находились 162 больных различными формам! рожи в возрасте от 16 до 70 лет. В возрастной структуре преобладали лиц; от 41 до 70 лет - 123 (76%). Женщин было 128 (79%), мужчин - 34 (21%) Тяжелое течение болезни отмечалось у 30 (18,5%) больных, среднетяжелое у 132 (81,5%). Эритематозная форма наблюдалась у 79 (48,8%) больных эригематозно-буллезная - у 24( 14,8%), эртедатозно-геморрагичесхая - у 20(12,3%) буллезно-геморрагическая - у 39 (24,1%). Больных первичной формой рожи было 6= (39,5%), повторной - 3 (1,9%), рецидивирующей - 95 (58,6%),из них чаек рецидивирующей - 35 (21,6%). Преимущественно наблюдалось поражение нижню конечностей - у 136 (84%) больных лицо - у 20 (12,3%),верхние конечности и туловище - з 6 (3,7%). У 86 (53,1%) больных была выявлена сопутствующая патология: хроническая венозная недостаточность нижних конечностей - у 46 (28,4%),микозы стоп - у 20 (12,3%),хронические заболевания ЛОР-органов -у 12 (7,4%>),сахарный диабет - у 10 (6,2%),другие - у 18(11,1%).

Тяжесть клинической картины заболевания оценивалась по выражен-мстн синдрома интоксикации и характеру локальных поражений. Для это-нами использовалась балльная система дифференцированной клинической характеристики и оценки тяжести локального процесса с учетом разменов очага,лимфатического отека, глубины поражения (Фазылов В.Х., 1990).

В первые 3 дня от начала заболевания в стационар поступило 58,6% зольных, на 4-6 дни болезни - 38,3%, на 7-9 дни -3,1%.

Все больные получали общепринятую терапию: этиотропную - преимущественно антибиотики пенициллинового ряда; патогенетическую - ан-гигисгаминные средства (чаще димедрол), пжжонат кальция и поливитамины.

Для изучения влияния ксимедона на клиническое течение и параметры иммунитета при рецидивирующей роже,больные были разделены на две группы. В комплексную терапию больных основной группы (37 человек) был включен ксимедон внутрь до еды по 0,5 грамм 3 раза в день длительностью 10 дней. Больные контрольной группы (51 человек) получали только традиционную терапию. Набор в группы проводили методом случайной выборки. В сравниваемых группах не было существенных различий по полу, возрасту, срокам заболевания и поступления в стационар, формам заболевания, методам этиотропного и патогенетического лечения.

Обследование больных проводили в острый период болезни - при поступлении в стационар и в периоде ранней реконвалесценции перед выпиской из стационара, а также через один месяц после выписки.

Показатели иммунитета оценивали по определению уровня естественного ингибирующего фактора (ЕИФ) в сыворотке крови в реакции ин-гибирования агглютинации по Н.В.Журавлевой (1988), относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов в реакции спонтанного розеткообра-зования с эритроцитами барана по М.1оп(1а1 ег а1. (1972), их субпопуляций в реакции теофиллинзависимого розеткообразования по З.ЫтаШэи] й а). (1978), относительное и абсолютное число В-лимфоцитов в реакции комплементарного розеткообразования по С.В1апсо е1 а1. (1970), уровня

сывороточных иммуноглобулинов A,M,G методом радиальной иммуш диффузии по G.Manchini et al. (1964).циркулирующих иммунных компле] сов (ЦИК) методом осаждения в полиэтиленгликоле по M.Digeon et а (1977), функционально-метаболической активности нейтрофилов в реакци восстановления ншросинего тегразсшия (НСТ-тесг) по Б.С.Нагоеву, М.Г.Шуби1 (1981) с различными стимуляторами и с аугосыворогкой, антитела к гликолипид и другой условно-патогенной флоре методом тонкослойного иммунног анализа по H.Elwing et al. (1977) в модификации Р.А.Уразаева (1992).

Исследования по определению уровня ЕИФ,функционадьно-меп болической активности нейтрофилов, тонкослойного иммунного анализ выполнялись автором лично на кафедре инфекционных болезней КГМ> Исследования по определению иммунного статуса выполнялись на базе nv мунологической лаборатории Казанского НИИЭМ под руководство! Е.В.Агафоновой.

Статистическая обработка цифрового материала проводилась обще принятыми методами вариационной статистики на IBM PC с использова нием программы MSTAT и графического изображения - Microsoft Excel и Acad.

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Наши исследования выявили, что в остром периоде заболевания ; больных рожей наблюдалось достоверное повышение уровня естественной ингибирующего фактора по сравнению со здоровыми лицами: у больны: первичной рожей (ПР) в 4,2 раза, рецидивирующей рожей (РР) в 4,8 раза,; больных часто рецидивирующей рожей (ЧРР) в 5 раз. У больных тяжелым! формами рожи этот показатель увеличивался в 5,2 раза, а со среднегяже лыми - в 3,8 раза. В периоде ранней реконвалесценции достоверно снижала уровень ЕИФ при ПР, у 50% больных достигая уровня здоровых лиц. b 80% больных РР сохранялся высокий уровень ЕИФ (см. рис. 1). У больны? ЧРР уровень ЕИФ оставался в 4 раза повышенным. У больных тяжелым* формами этот показатель был в 4,4 раза выше, тогда как npt среднетяжелой форме был повышен только в 2,2 раза.

рис.1 ЕИФ у больных различными формами рожи

В разгар болезни на фоне повышения уровня ЕИФ, наблюдалос повышение показателей спонтанного НСТ-теста, более выраженное при П в 2,3 раза, а при ЧРР в 1,8 раза. В индуцированном НСТ-тесте показател снижались при ПР на 30%, тогда как при рецидивирующих формах на 40 50% (см. табл. 1). Показатели индуцированного условно-патогенно1 флорой НСТ-теста снижались, более выраженно при част* рецидивирующих и тяжелых формах.

В периоде ранней реконвалесценции у больных ПР пр! снижении уровня ЕИФ, наблюдалось достоверное снижение спонтанной НСТ-теста у 20% больных достигая уровня здоровых лиц. У больных РР особенно ЧРР, показатели индуцированного НСТ-теста повышались, н( оставались в среднем на 24% ниже,чем у здоровых, не достигая нормы ни I одного больного. В индуцированном НСТ-тесте эффект стимуляции оста вался ниже, чем у больных ПР. Показатели индуцированного условно-патогенной флорой НСТ-теста,повышаясь у больных ПР,достоверно не отличались от уровня здоровых лиц, тогда как у больных рецидивирующими к тяжелыми формами оставались ниже уровня здоровых лиц в среднем на 30%.

При исследовании влияния общих сывороточных факторов крови больных,в том числе ЕИФ, на функционально-метаболическую активность нейтрофилов наблюдалось угнетение фагоцитарной активности как в спонтанном, так и в индуцированном НСТ-тестах, особенно при часто рецидивирующих и тяжелых формах рожи (см. табл. 1).

Ингибирующее влияние сыворотки на фагоцитарную активность нейтрофилов уменьшалось, но сохранялось и в периоде ранней реконвалесценции, особенно у больных ЧРР и тяжелыми формами.

В разгар болезни у больных рожей независимо от кратности болезни, на фоне повышения ЕИФ, наблюдалось снижение резервной реактивности нейтрофилов при стимуляции неспецифическим стимулятором в 2,5 раза, а при стимуляции стрептококком у больных ПР в 4 раза, а у больных ЧРР - в 5,6 раз,у больных тяжелыми формами в 4 раза,тогда как при среднетяже-

Таблица N 1

Естественный ингибирующий фактор и функционально- метаболическая активность нейтрофнлов у больных рожей в зависимости от кратности болезни

Показатели здоровые лица л=50 - 1 - на 3-5 день болезни первичная рецидивир. рожа п=41 рожа п=35 -2- -3- на 13-16 день болезни первичная рецидивир. рожа ¡1-31 рожа п=27 -4- -5- Рм Р« Рг-4 Р«

ЕИФ(ИИ),усаеи оХ1СГ-тесг,% и-НСГ-тссг,% РРН,% 1,0±0Д 6$±0,45 46,3±1,46 39,510,93 4,2±03*** 15,8±0,54*** 31,7610,65*« 1536+121*** 43±1Д** !3,4±0,52*** 31315,68*** 18,4+1,04*** 2&Ы,0 12,66±0Д1*** 36,2140,58*** 23,57*0,87*** 11,28*0,60** 35,11-0,52*** 23£2±0,40*** >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,01 <0,001 <0,001 >0,05 >0,05 <0,05 <0,001

и-НСТ-тесг оо стрепг.,% РРН,% 34,3±1,(3 273:1.44 7,05±0,75*** 18,73±133*** 533±037*** 2638±1,03*** 13,72±1,27*** 20,6!±1,33*** 9,33*0Д7*** <0,01 >0,05 <0,01 <0,01 <0,01 <0,001 >0,05 <0,01

и-НСТ-тесг со стафил.,% и-НСГ-тесгскишлал.,% и-ПСТ-ютсгрстеш.Уо 30,5±0,92 23^+0,71 23Д±032 20Д)±1,09*** 20,14±1,03** 18,52*0,92*** 18,9.310,96*** !8,00±1,18*** 16,6610,%*** 25,57*0,69*** 21,76*1,09 21,85*1,5 19,64*1,33*** 18Д5±1,55** 17,57*1,48** >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 >0,05 <0,06 <0,001 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

с-НСГ-тест с аугосыв.,% и-НСГ-шл сауюсыв^'/о 1133±0^7Ь 25,9*1,10'- 11,ОШ),63 32,85*0,98 9,21*0,96 29,92*1,19 <0,001 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 >0,05 <0,01

о-НСГ-тесгс дон. сыв.,% и-НСТ-тесг сдои сыв.,% 15,00*0,75 29,61±1,44 12&±0Р6 30,50±1,26 12^7*0,63 34,8*0,98 10,92*1,11 32^6*1,04 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,01 >0,05 >0,05

Примечания: Знаки - *(р<0,05); **(р<0,01); ***(<0,001) - указатели достоверности показателей функционально-метаболической активности иешрофилов у больных по отношению к показателям у здоровых лиц. В остальных случаях указатель достоверности р>0,05. Знаки - 5(р<0,05); К(р<0,01); Ь(р<0,001) - указатель достоверности между показателями НСТ-теста с добавлением сывороток.

лых формах в 2 раза. В период ранней реконвалесценции наблюдало! повышение резервной реактивности нейтрофилов в 1,5 раза независимо < кратности болезни (см. табл. 1).

Нами установлено, что при ПР показатели иммунного стату! больных в остром периоде заболевания характеризовались умеренны угнетением как Т-клеточного звена (уменьшение абсолютного относительного числа Т-лимфоцитов, их активных субпопуляций), так функциональной активности В-лимфоцитов при сохранении v абсолютного и относительного числа (снижение уровня сывороточнь иммуноглобулинов классов A,M,G) на фоне повышенного уровня ЕИФ.

При рецидивирующих формах рожи степень выраженност изменений в параметрах иммунного статуса нарастала. При чает рецидивирующей роже иммунный статус больных характеризовала глубокой недостаточностью как в Т-, так и в В-клеточном звеньях и мм; нитета, дисбалансом в их субпопуляционных соотношениях (см. табл. 2).

У больных различными формами рожи в остром периоде болезни периоде реконвалесценции определялся высокий уровень ЦИК в сыворотк крови, однако при ЧРР регистрировался наиболее высокий уровен формирования ЦИК в периоде ранней реконвалеценции.

Возбудителем рожи является бета-гемолитический стрептококк груг пы А,но в острый период заболевания наблюдается активация и друго: грамположительной и грамотрицательной условно-патогенной флорь: заселяющей, прежде всего, желудочно-кишечный тракт, дыхательные пут] и другие системы,в том числе и кожу (Currico С. et al.,1986; Bone R.C., 1992)

В остром периоде заболевания у больных ПР при повышении уровн ЕИФ титры антител к гликолипиду повышались в 3,5 раза, при РР - 3,2: раза, ЧРР - лишь в 2 раза; у больных среднетяжелыми формами в 3 раза тяжелыми в 4 раза. В периоде ранней реконвалесценции при сниженш ЕИФ уровень антител к гликолипиду у больных ПР повышался в 4 раза,

Естественный ннгибируюший фактор и клеточные, гуморальные факторы иммунитета у больных рецидивирующими формами рожи (МАт).

Показатели Г~---------------------------- - ■■ .............. ..... здоровые на 3-5 день болезни на 13-16 день болезни лица рецидивир. часто рецидивир. рецидивир. часто рецидивир. п=50 рожа п=42 рожа п=24 рожа п=35 рожа п=22 -1- -2- -3- -4- -5- Рм Р« Рм Рз-5

ЕИФ<ИИ),уста 1,0*0,2 4,8*1,2** 5,0*1,0*** 32+022* 4,0±0£2*** >0,05 >0,05 >0Д5 >0,05

Т-лимфоциш, % Т-лимфоцшы, абс., (С/л 64,0*1,20 0,9&Ш,15 33,55*2,20*** 0,5110,09** 37,9±5,00*** 0,22*0,12*** 43,47*1,90*** 0,60*0,04 41^±431«* 0,26*0,10*** >0,05 >0,05 >0,05 <0,01 <0,01 >0,05 >0,05 >0 да

ТФР(хешЕрЬ[),% ТФЧ (супроосорь % 51,0*1,16 13,0±0,56 24,97±;Ц>*** 8,58*1,50** 103*5,16*** 73+1,16'** ЗЗД)±] ,75м"" 9,55*1,26* 14ДЫ,52*** 9,48*0,96** <0,05 >0,05 <0,001 >0,05 <0,05 >0/15 >0,05 >005

ИИ (Тх/Гс) 3,92*0,15 2^1*0,26*** 1,38*0,33*** 3,55*0,18 1,54*0,58*** <0,01 <0,01 >0,05 >0,05

В-лимфоцшы,% В-лимфсчшы, аба, 10/л 20,67±0Д) 031 ±0,06 0,41±0,04 29,3*2,*»** 0,17*006** 28;86*2Д)** 0,39*0,03 30,6*4,25*** 0,19*0,04* >0Д5 <0,01 >0Д5 <0,001 >0,05 >0,05 >005 >0,05

Иммуногаэбупины А, й1 1,70±0,18 1,27*0,11* 0,45*0,12*** 1,47 ±0,03 0,66+0,14*** <0,001 <0,001 >0,05 >005

Иммуношобупины М.1Й1 1,41*0,23 0,79*0,11* 031*0,22** 0,76*0,08** 0,43±030** >0,05 >оде >005 >0,05

Иммуноглобулины в, т/л 12£5Я>,10 9,31*0,57*** 6,14*1,18*** 7,56*0,41*** 733*2,04*** <0,05 >0,05 <0,05 >0,05

ЦИК,усоед 31ДШД) 67,0*4,0*** 67,2*10,2*** 59Дь2,00*** 83,5*11,3*** >0,05 <0,05 >0,05 >0,05

Примечания: Знаки - *(р<0,05); **(р<0,01); ***(<0,001) - указатели достоверности показателей клеточных и гуморальных факторов иммунитета у больных по отношению к показателям у здоровых лиц. В остальных случаях указатель достоверности р>0,05.

при РР, и особенно при ЧРР, при сохранении высоких показателей ЕИ оставался но том же уровне.

В остром периоде рожи нами были выявлены титры специфическ антител к стрептококку, как основному возбудителю заболевания и другой условно-патогенной флоре: стафилококку, кишечной палоч протею. В периоде реконвалесценции у 80% больных ПР отмечал; положительная динамика специфических антител к бета-гемолитическо стрептококку группы А с нарастанием в 3-4 раза. Уровень специфическ антител к грамотрицательной флоре у данной группы также адекват повышался в периоде ранней реконвалесценции, тогда как у .больных Ч динамика специфических антител к стрептококку и другой ycлoв^ патогенной флоре характеризовалась торпидностью.

Нами были изучены корреляционные связи между ЕИФ и пока: телями иммунитета у больных рожей в зависимости от тяжести ин'фею. онного процесса в динамике заболевания. Высокий уровень ЕИФ и его до тельная циркуляция в крови прямо коррелировали со следующими пока: телями: умеренная связь с показателями спонтанного НСТ-теста (г=0.6! р<0,02), количеством В-лимфоцитов (г=0,536; р<0,05) и сильная связь уровнем ЦИК (г=0,746;р<0,001). Умеренные обратные корреляционныесв; обнаружены с показателями индуцированного НСТ-теста (г=-0,635; р<0,0 резервной реактивности нейтрофилов (г=-0,586;р<0,05); количеством лимфоцитов (г=-0,654;р<0,02).Сильная корреляционная связь обнаружен; уровнем сывороточных иммуноглобулинов класса М (г=-0,754; р<0,001).

Таким образом, результаты исследований феномена естественно ингибирования клеточных и гуморальных реакций у больных рож показали, что высокий уровень ЕИФ и длительность его циркуляции крови сопровождалось достоверным угнетением резервной реактивное нейтрофилов, Т-клеточного звена иммунитета и их субпопулящ функциональной активности В-лимфоцитов по выработке специфических неспецифических иммуноглобулинов, особенно класса М на фоне высоко

уровня ЦИК, наиболее выраженное у больных рецидивирующими формами заболевания.

Одной из задач исследования было изучение влияния отечественного трепарата ксимедон на клиническое течение и параметры иммунитета у 5ольных рецидивирующей рожей.

Клинико-экспериментальными работами ряда авторов (Горбунов ".М. с соавт.,1986; Измайлов Г.А., 1986; Кочнев О.С., 1986) была показана :го способность стимулировать регенерацию , корригировать нарушения в шмунной системе восстановлением соотношения Т- и В-лимфоцитов, увеличением абсолютного их количества, повышением показателей фагоцитоза, содержания Иг М и Иг G, уровня комплемента. Экспериментальными работами (Валимухаметова Д.А., 1986; Слабнов О.Д., 1986; Цибулькин А.П., 1986) доказано прямое стимулирующее [ействие на предшественники Т-лимфоцитов,

Включение ксимедона в комплексное лечение больных среднетяжелой зормой рожи ускоряло выздоровление: достоверно сокращалась (лителыюсть лихорадочного периода и продолжительность симптомов [нтоксикации в среднем на 1,5 дня, разрешение местного воспалительного фоцесса на 2,5 дня по сравнению с контрольной группой (см. рис.2). У юльных тяжелой формой рожи, леченных ксимедоном, также ускорялся [роцесс выздоровления: достоверно сокращались продолжительность индрома интоксикации в среднем на 1,5 дня, разрешение локального оспалительного процесса - на 3 дня, причем развитие буллезно-еморрагического процесса до образования корочек - на 3,5 дня, срок ребывания больного в стационаре на 2,5 дня.

При оценке влияния ксимедона на нарушенные параметры ммунитета у больных рецидивирующей рожей в динамике заболевания ыявлено корригирующее воздействие на ряд показателей.

При включении в комплексную терапию препарата "ксимедон" через О дней от начала лечения выявлено достоверное снижение уровня ЕИФ,

Рис.2 Показатели клинической эффективности применения ксимедона при

среднетяжелой форме рожи.

лихорадка интоксикация лок. боль эритема геморрагии буллы отек лимфоузлы койко-день

ЧЧчччЧЧЧучччччЧ-хчЧхЧхЧчччччЧчЧЧчччЧ^

\\чч-,чЧ\ЧчччЧчЧЧЧчч\ччччЧчЧччЧч\ ччЧччЧчЧЧчЧччЧчччМ-ч

ччччччЧчЧЧччЧЧчЧЧчХчЧЧчХчЧН-,'

ЛЧЧ\ЧЧЧЧчЧЧЧчЧЧЧЧчЧчЧХчХчЧчЧЧчЧЧ-н

ЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧчЧЧЧЧЧЧЧчЧЧчЧЧЧЧ^

3-)

ЧЧЧЧУ.ЧЧУччЧЧЧЧЧЧУЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧУ^

кЧЧЧЧчЧЧЧЧЧЧЧЧчЧЧЧЧЧЧЧЧчЧчЧЧЧЧЧчЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧхчЧхЧчч-^^ШС

хЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧчЧЧЧЧЧЧЧЧЧЩ^

Д—I

I—I—1

ЧЧЧХЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧчЧчЧчЧЧччччЧчччЧчЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧхЧЧЧЧЧЧЧЧхЧЧХХХЧхЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧ^

- -

2

6

в днях

¡□контрольная 1—40 □ основная в™27

10

12

8

Таблица N 3

Влияние ксимедона на показатели ЕИФ и функционально- метаболической активности нейтрофилов при рецидивирующей роже в динамике заболевания (М±т).

Показатели здоровые лица п=50 -1 - на 3-5 день болезни основная контрольная группа п=27 группа п=31 -2- -3- на 13-16 день болезни основная контрольная группа п=25 группа п=27 -4- -5- Рм Р2-4 Р«

ЕИФ(ИИ),уел.ед. с-НСТ-тзсг,% ИгНСТ-тал-,% РРН,% 6£±0,45 463*1,46 39,5:$,93 4,610,8*** 13,5511,07*** 30,5010,83*« 16,9510,81*** 4$±1Д** 13,440,52*** 31£±0,68*** 18,411,04*** 1,73*0,6 8,95±0,71* 39,411,19* 30,4510,98*** ЗДЮ32* 11,2810,60** 35,11052*** 23,8210,40*** >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,001 <0,001 <0,001 <0Д)1 <0,001 <0,001 >0,05 Х)Д5 <0,05 <0,001

ГСТ-тосг оосгрепг^/о РРН,% 34,311,13 27,511,44 19,00±0,77*** 5,41+0,75*** 18,7311,33*** 533±0Д7*** 24,8б±1,22*** 15,9111,15*** 20,6111,33*** 9ДЭД87*** >0,05 >0,05 <0,001 <0,001 <0,001 <0Д)| >0,05 <0,01

и-НСГ-тесг со стафш.,% и-НСГ-тесгс кип гвл.,% и-НСГ-тест с протеем, % 30,510,92 23^10,71 23ДИ32 18,45±1,13*** 17,721-0,95** |6,13±0,77*** 18,9310,96*** 18,0011,18*** 16,6610,96*** 22£8±0,96*** 20,77Ю,89* 19,4511,05* 19д64±1,33*** 18,85±1Д5** 17,5711,43** >0,05 >0(05 >0,05 >0,05 >оде >0,05 <0,01 <0<05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05

с-НСГ-тесгсаутосьш.,% и-НСТ-тагс аугосыв.,% 23,^1^ 8,06Ш591-24^±031ь 7,451-0,65 35,10±1,01 9Д1Ю,96 29,9211,19 >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 >005 <0,01 >0,05 <0,01

о-НСГ-тогсдраав.,% и-НСТ-тесгсдон сьш.,% |250±039 30,1010,59 30,5011,26 85ЮД» 37,1 ±033 юдеи.и 32^611,04 >0,05 >0,05 <0,001 <0,001 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Примечания: Знаки - *(р<0,05); **(р<0,01); ***(< 0,001) - указатели достоверности показателей функционально-метаболической активности нейтрофилов у больных по отношению к показателям у здоровых лиц. В остальных случаях указатель достоверности р>0,05. Знаки - 5(р<0,05); Я(р<0,01); Ь(р<0,001) - указатель достоверности между показателями НСТ-теста с добавлением сывороток.

Таблица N 4

Влияние ксимсдопа на показатели ЕИФ и клеточные, гуморальные факторы иммунитета при рецидивирующей роже в динамике заболевания (М±т).

Показатели здоровые лица ' п=50 -1 - на 3-5 день болезни контрольная основная -группа п=30 группа л=29 -2- -3- на 13-16 день болезни контрольная основная группа п=27 группа; п=25 -4- -5- Р:, Р« Рм Рз-5

ЕИФ (ИИ), услед. 1,0±0Д ,,4&Ы,2** 4,6-10.8*** 3,210,82* 1,73±0,6 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05

Т-лимфоцшы, % Т-лимфоциш,а&., 10%1 64,0±1,20 0,96*0,15 ЗЗД5±2Д)*** 0,51±0,09** 36,«±1,27*** 0,61*0,05* 43,47±1,90*** 0,60±0,04*** 48,78±1,42*** 0,8740,09 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,001 >0,05 <0,001 <0,001

ТФР(хепгерь},% ТФЧ (супрессоры), % 51,0±1,16 13,0±0,56 24,97±2£*** 8,58* 1,50** 29,84±1,06*** 1136*0,71 33 ДИ: 1,75*** 9,551.1,26* 35,951232*** 9,47±0,86** >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 >0,05 <0,05 >0,05

ИИ (Гх/Тс) зда±о,15 2,91 ±0,26*** 2,63=10,16*** 3,55±0,18 ЗД>£0,29 >0,05 >0,05 <0,05 <0,001

В-лимфоцигы, % В-лимфощгы,абс., 10%1 20,6710,90 0,31*0,06 26£7±131** 0,4 Ш),04 31,76±2ДЗ** 0,53 Я),10* 28,8612,60** 03910,03 29,63±2£4** 0,6010,09* >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Иммунопк6упиныА,гй1 1,70*0,18 1,27*0,11* 1,44±0,07 1,47*0,09 158±0Д2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Кммуноггюбулины М, п!п 1,4110,23 0,79*0,11* ода±о,ов* 0,76«,08 1Д4±0,15 ; >0,05 <0,01 >0,05 Х),05

ИиМу! юиюбулины С, г/п 118510.10 931±0,57*** Ю,73±0,87* 7,56±0,41*** 11,66±0,98 >0,05 >0,05 <0,05 <0,05

ЦИК,уеп.вд 31,00±1,00 67,0±4,0*** 57,44Д84*** 59,0±2,00*** 493&Ь2,72*** >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Примечания: Знаки - *(р<0,05); **(р<0,01); ***(<0,001) - указатели достоверности показателей клеточных и гуморальных факторов иммунитета у больных по отношению к показателям у здоровых лиц. В остальных случаях указатель достоверности р>0,05.

повышение относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов за счет их активных субпопуляций - Т-хелперов, нормализация иммунорегуляторного индекса, снижение уровня ЦИК, повышение уровня иммуноглобулинов М ;см. табл.4), достоверное снижение показателей с-НСТ-тесга, повышение и-НСТ-теста, возрастание резервной реактивности нейтрофилов. Наблюдалось значительное снижение ингибирующего влияния сыворотки в зсновной группе по сравнению с контрольной (см. табл.3).

Наши результаты исследований по иммунокорригирующему влиянию ссимедона при рецидивирующей роже согласуются с клинико-жспериментальными данными ряда авторов (Горбунов С.М., 1986; Измайлов С.Г., 1996; Измайлов Г.А., 1986), указывающих на преимущественное влияние препарата на Т-клеточный иммунитет и фаго-штарнуго активность нейтрофилов.

Изучение отдаленных результатов проведенной терапии осуществлялось путем наблюдения за переболевшими из основной (23 чел.) и юнтрольной (34 чел.) группы в течение 12 месяцев после выписки из ста-;ионара. Наблюдение показало, что рецидивы в первые 6 мес. уменьшились в 1,5 раза, в последующие 7-12 мес. - в 2 раза. Рецидивы имели мес-о у4(17,4%) переболевших в основной группе, у 11 (32,3%) - вкошрольной.

Выводы

1. У больных рожей в период разгара болезни повышается уровень сгественного ингибирующего фактора в сыворотке, нормализующийся в [ериод реконвалесценции при первичной роже у 50% больных, но остающийся повышенным у 80% больных рецидивирующей рожей.

2. Повышение уровня естественного ингибирующего фактора и дли-ельность его циркуляции в крови у больных рожей сопровождается изменениями показателей иммунитета, характеризующимися недостаточностью

и В-клеточного звеньев,функционально-метаболической активности ней-рофилов и факторов неспецифической защиты.Выраженность этих изме-ений зависит от тяжести течения рожи и кратности ее рецидивов.

3. В остром периоде заболевания у больных рожей активируется грам положительная и грамотрицательная условно-патогенная флора, титрь антител к представителям которых адекватно нарастают в периоде рекон валесценции у больных первичной рожей при снижении ЕИФ, тогда как ; больных рецидивирующей рожей характеризуются торпидностью пр] сохранении высокого уровня ЕИФ.

4. Включение ксимедона в комплексное лечение больных рецидиви рующей рожей оказывает положительное влияние на клиническое течение сокращаются продолжительность синдрома интоксикации и сроки разре шения локального воспалительного процесса, что способствуе уменьшению числа случаев формирования рецидивов в 2 раза.

5. Терапевтическое влияние 10-дневного курса лечения ксимедоног при рецидивирующей роже сопровождается снижением уровня ЕИФ, дли тельности его циркуляции в крови и коррекцией нарушений иммунитете проявляя при этом преимущественно иммуностимулирующую активность.

Практические рекомендации

1. Для диагностики иммунных дисфункций при роже,отражающих тя жесть инфекционного процесса и имеющих прогностическое значение дл формирования рецидивов болезни рекомендуется в стационарных и амб> латорных условиях использовать в комплексе иммунологических тесто определение:

а) уровня естественного ингибирующего фактора в сыворотке кров как интегрального показателя иммунологической недостаточности использованием модифицированного метода;

б) степени влияния сывороточных факторов ингибирования н функционально-метаболическую активность нейтрофилов в общедостуг ном НСТ-тесте.

2. Рекомендуется включение в комплексную терапию больных роже отечественного препарата "ксимедон", купирующего проявления синдром

штоксикации и местный воспалительный процесс и проявляющего при •том иммунокорригирующий эффект.

Список публикаций основных работ по теме диссертации

1. ГилмуллинаФ.С.,Фазылов В.Х.,Загидуллина А.И. Функционально-метаболическая активность нейтрофилов при роже // Материалы науч. -факт, конференции молодых ученых, посвященной 70-летию кафедры шфекционных болезней КГМУ. - Казань, 1995. - с. 12-14.

2. Гилмуллина Ф.С. Влияние сывороточных ингибирующих факторов ;рови на функционально-метаболическую активность нейтрофилов при юже // Материалы научной конференции молодых ученых, посвященной 5-летию ГИДУВа. - Казань, 1995. - с. 43-46.

3. Гилмуллина Ф.С., Фазылов В.Х. Функционально-метаболическая ктивность лейкоцитов у больных рожей // Материалы Республиканской 1ауч.-практ. конф. "Новые методы диагностики и лечения". - Казань, 1995. с. 343-345.

4. Гилмуллина Ф.С., Фазылов В.Х., Фассахов P.C. Функционально-1етаболическая активность нейтрофилов при роже //Казанский мед. журн. -995. - т.76. - N 4. - с. 330-332.

5. Гилмуллина Ф.С., Фазылов В.Х. Применение низкоинтенсивного азерного излучения в комплексной терапии больных рожей нижних онечностей на фоне хронической венозной недостаточности //Материалы аучной конференции молодых ученых "Новые направления и методы в ирургии". - Саратов, 1996. - с. 12-13.

6. Гилмуллина Ф.С., Фазылов В.Х., Фассахов P.C., Гимадутдинова >.Х., Абдуллин И.Р. Влияние ксимедона на клеточные и гуморальные акторы иммунитета при рецидивирующей роже // Материалы еспубликанской науч.-практ. конф. "Новые методы диагностики и ечения", часть 2. - Казань, 1996. - с. 22- 24.

7. Гилмуллина Ф.С., Загидуллина А.И. Влияние ксимедона на ункционально-метаболическую активность нейтрофилов при роже //Мате-

риалы Итоговой науч.-практ. конф. студентов, аспирантов и молоды ученых, посвященной 40-летию КГМА. - Кемерово, 1996. - с. 157-158.

8. Гилмуллина Ф.С., Фазылов В.Х., Фассахов P.C. Влияние ксимедон на клиническое течение болезни и иммунный статус при роже //Материал! 7-го Российского съезда дерматологов и венерологов, часть 2. - Казан! 1996. - с. 33-34.

9. Гилмуллина Ф.С., Фазылов В.Х. Ксимедон в комплексной терапи рецидивирующей рожи//Материалы Российской конференции, посвящен ной 75-летию профессора И.В.Заиконниковой "Фармакология и токсикс логия фосфорорганических и других биологически активных веществ' вып. 3. - Казань, 1996. - с. 40.

10. Фазылов В.Х., Гилмуллина Ф.С. Особенности течения рожи детей //Материалы юбилейной конференции, посвященной 50-летш основания кафедры госпитальной педиатрии "Актуальные проблем! педиатрии", часть 2. - Казань, 1996. - с. 59-60.

11. Гилмуллина Ф.С., Фазылов В.Х. Иммунокорригирующее действи ксимедона при рецидивирующей роже //Материалы юбилейной научно конф., посвященной 100-летию первой в России кафедры инфекционны болезней "Инфектология. Достижения и перспективы". - Санкт-Петербур: 1996.-с. 61.

12. Фазылов В.Х., Еналеева Д.Ш., Гилмуллина Ф.С., Кравченко И." Диагностика стрептококковых инфекций в клинике инфекционны болезней методом тонкослойного иммунного анализа //Материалы 7-г съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов паразитологов. - Москва, 1997. - с. 504.

13. Фазылов В.Х., Гилмуллина Ф.С. Прогностическое значена естественного ингибирующего фактора в диагностике рецидивирующе рожи //Материалы 7-го съезда Всероссийского общества эпидемиолого: микробиологов и паразитологов. - Москва, 1997. - с. 503-504.