Идентификация лекарственных средств методом ближней инфракрасной спектроскопии

Долбнев, Дмитрий Владимирович

Диссертации по медицине → Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Идентификация лекарственных средств методом ближней инфракрасной спектроскопии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Долбнев, Дмитрий Владимирович Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.04.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Идентификация лекарственных средств методом ближней инфракрасной спектроскопии

0046

На правах рукописи

ДОЛБНЕВ ДМИТРИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ИДЕНТИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ МЕТОДОМ БЛИЖНЕЙ ИНФРАКРАСНОЙ СПЕКТРОСКОПИИ

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

3 0 СЕН 2010

Москва-2010

004609999

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Научные руководители:

доктор фармацевтических наук, академик РАМН, профессор

Арзамасцев Александр Павлович

доктор фармацевтических наук, профессор Дорофеев Владимир Львович Официальные оппоненты:

1. доктор химических наук, профессор Харитонов Юрий Яковлевич

2. доктор фармацевтических наук, профессор Пятин Борис Михайлович Ведущая организация:

Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ)

/С // /У

Защита состоится « ' ' »__2010 г. в часов на заседании

Диссертационного совета (Д 208.040.09) при Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М. Сеченова по адресу: 119019, Москва, Никитский бульвар, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГМУ им. И.М.Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, 49.

Ил

Автореферат разослан _ _2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.040.09

доктор фармацевтических наук, ¡1

профессор / Садчикова Наталья Петровна

Актуальность темы исследования. В последние 15 лет метод ближней инфракрасной (БИК) спектроскопии бурно развивается и нашёл применение в самых разнообразных отраслях. БИК-спектроскопия известна как эффективный метод качественного и количественного анализа. Этот метод широко применяется в сельском хозяйстве (для определения качества почв, содержания белка, жира и др. в пищевых продуктах), в промышленности (для определения состава нефтепродуктов, качества текстильных продуктов и т.д.), в медицине (для определения жира, кислорода в крови, исследования развития опухолей). В настоящее время БИК-спектроскопия становится одним из методов внутрипроизводственного контроля в фармацевтической промышленности в Европе и США.

Она используется для проверки входного сырья, однородности смешивания, определения конечной точки грануляции, содержания влаги при сушке, однородности таблетирования, измерения толщины покрытий.

Метод БИК-спектроскопии описан в Европейской фармакопее и Фармакопее США, однако в фармакопейном анализе используется пока относительно редко: в основном при определении содержания воды в препаратах, полученных из крови.

В этой связи большое значение имеет разработка унифицированных методик анализа фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов для их дальнейшего использования в фармакопейном анализе.

Особую значимость этот вопрос приобретает в связи с выходом 12 издания Государственной фармакопеи РФ.

Необходимо также отметить сохраняющуюся проблему фальсифицированных лекарственных средств, одним из путей решения которой является разработка экспресс-методов анализа.

Учитывая вышесказанное, актуальной проблемой является разработка унифицированных методов анализа субстанций и препаратов и выявления фальсифицированных лекарственных средств с использованием метода БИК-спектроскопии.

Цель и задачи исследования. Целью исследования явилась разработка унифицированных методов анализа субстанций и препаратов и выявления фальсифицированных лекарственных средств с использованием метода БИК-спектроскопии.

Для достижения поставленной цели решали следующие задачи:

- изучить возможность получения БИК-спектров субстанций, таблеток и капсул с использованием оптоволоконного датчика и интегрирующей сферы;

- провести сравнение БИК-спектров субстанций и препаратов;

- провести сравнение БИК-спектров препаратов с различным содержанием действующего вещества;

- изучить возможность использования БИК-спектроскопии для установления подлинности субстанций и препаратов конкретных производителей, а также для выявления фальсифицированных лекарственных средств;

- разработать электронную библиотеку БИК-спектров субстанций и препаратов.

Научная новизна результатов исследования. Впервые показано, что метод БИК-спектроскопии можно использовать как для установления подлинности фармацевтических субстанций, так и для готовых лекарственных препаратов (таблетки и капсулы). Показано, что в общем случае БИК-спектры субстанций и препаратов различаются. Спектры можно получать с использованием оптоволоконного датчика и интегрирующей сферы. Показано, что если оболочка капсулы или упаковка таблеток (блистер) прозрачные, получать спектр можно без извлечения капсул или извлечения таблеток из упаковки. Показано, что метод БИК-спектроскопии можно использовать для выявления фальсифицированных лекарственных средств при условии сравнения спектров оригинального и испытуемого препаратов. Спектры субстанций и препаратов можно хранить в виде электронной библиотеки. Установлено, что для более надежного сравнения спектра испытуемого препарата и стандартного спектра требуется использование математической отработки данных.

Практическая значимость работы. Разработанные методики анализа лекарственных средств с использованием метода БИК-спектроскопии предлагаются для установления подлинности фармацевтических субстанций, препаратов в форме таблеток и капсул. Методики позволяют использовать интегрирующую сферу и оптоволоконный датчик («пистолет»).

Разработанные методики также могут применяться для экспресс-идентификации фальсифицированных лекарственных средств и для входного и выходного контроля фармацевтических субстанций и полупродуктов на фармацевтических предприятиях. Методики позволяют в ряде случаев проводить неразрушающий контроль качества без вскрытия первичной упаковки.

Разработанная библиотека БИК-спектров может быть использована при идентификации субстанций, таблеток и капсул с использованием оптоволоконного датчика («пистолета») и интегрирующей сферы.

Результаты работы апробированы и используются в отделе контроля качества ОАО «Нижфарм».

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), Международном конгрессе по аналитической химии ICAS (Москва, 2006 г.) и XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.). Апробация работы проведена на научно-практическом заседании кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета МГМУ им. И.М. Сеченова 22 марта 2010 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии МГМУ им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств (фармацевтические и экологические аспекты)» (гос. per. № 01.200.110.54.5).

Структура и объем диссертадии. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы, а также отдельно включает 1 приложение. Диссертационная работа иллюстрирована 3 таблицами и 54 рисунками. Список литературы включает 153 источника, из них - 42 иностранные.

Положения, выносимые на защиту:

- результаты изучения возможности получения БИК-спектров субстанций, таблеток и капсул с использованием оптоволоконного датчика и интегрирующей сферы;

- результаты сравнительного исследования БИК-спектров субстанций и препаратов, а также БИК-спектров препаратов с различным содержанием действующего вещества;

- результаты изучения возможности использования БИК-спектроскопии для установления подлинности субстанций и препаратов конкретных производителей, а также для выявления фальсифицированных лекарственных средств.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Объекты исследования

Исследованы субстанции и препараты ряда лекарственных средств. Всего в исследовании использовано 35 субстанций: алюминия гидроксид, амикацина сульфат, аскорбиновая кислота, аскорбат натрия, варфарин натрия, витамин В12, гемфиброзил, гидроксид магния, глюренорм, Д-биотин, железа глюконат, зопиклон, кальция Д пантеноат, клиндамицина фосфат, лидокаина гидрохлорид, метопролола тартрат, никотинамид, парацетамол, пиридоксина гидрохлорид, пиперациллин, ранитидина гидрохлорид, рибофлавин, тиамина мононитрат, тиротрицин, фамотидин, фолиевая кислота, цефадроксил, цефазолина натриевая соль, цефтизоксима натриевая соль, ципрофлоксацина гидрохлорид, цианкобламин, различных

производителей и 59 препаратов различных производителей, содержащих: изониазид, мелоксикам, омепразол, ранитидина гидрохлорид, рифампицин, фамотидин, ципрофлоксацин, эзомепразол, этамбутол, а также 2 фальсифицированных образца (ОМЕЗ 20 мг, Dr. Reddy's Lab. и Рифампицин 150 мг, ОАО «Белмедпрепараты»),

2. Оборудование в условия испытаний

В работе использовали прибор МРА - Фурье-спектрометр ближнего ИК-диапазона (Bruker Optics GmbH, Германия). Параметры записи: спектральный диапазон от 800 нм до 2500 нм (от 12 500 см"' до 4000 см"'), количество сканов 16, спектральное разрешение 4 см"'. Управление прибором и обработку полученных спектров проводили с использованием пакета программ OPUS 6.0 (Bruker Optics GmbH, Германия). БИК-спектры получали двумя способами:

1) с помощью оптоволоконного датчика («пистолет»),

2) с помощью интегрирующей сферы.

Оба способа использовали для получения БИК-спектров субстанций, таблеток и капсул.

Оптоволоконный датчик («пистолет») позволяет проводить измерение только на отражение, интегрирующая сфера - как на отражение, так и на пропускание. В работе получали БИК-спектры отражения.

2.1. Методики получения БИК-спектров:

с помощью оптоволоконного датчика («пистолета»).

2.1.1. Субстанции. Субстанцию-порошок пересыпали в прозрачную кювету, толщиной слоя от 1 до 3 см. Затем оптоволоконный датчик прижимали перпендикулярно к поверхности порошка. Процедуру регистрации спектра запускали нажатием кнопки на оптоволоконном датчике. Измерение спектров повторяли 3-5 раз от разных участков для получения статистически достоверных результатов анализа.

2.1.2. Таблетки, извлеченные из блистера. Оптоволоконный датчик прижимали перпендикулярно таблетке. Процедуру регистрации спектра запускали нажатием кнопки на оптоволоконном датчике. Измерение спектров повторяли 3-5 раз от разных участков таблетки для получения статистически достоверных результатов анализа.

2.1.3. Таблетки в блистере. Если блистер прозрачный, измерение проводили следующим образом, оптоволоконный датчик прижимали перпендикулярно поверхности таблетки в блистере. Процедуру регистрации спектра запускали нажатием кнопки на оптоволоконном датчике. Измерение спектров повторяли 3-5 раз от разных участков таблетки в блистере для получения статистически достоверных результатов анализа. Если блистер непрозрачный или алюминиевый, сначала извлекали таблетку из блистера и затем получали БИК-спектр.

2.1.4. Капсулы. Если оболочка капсулы прозрачная, то измерение проводили следующим образом, оптоволоконный датчик прижимали перпендикулярно поверхности капсулы в блистере. Процедуру регистрации спектра запускали нажатием кнопки на оптоволоконном датчике. Измерение спектров повторяли 3-5 раз от разных участков капсулы в блистере для получения статистически достоверных результатов анализа. Если оболочка капсулы не прозрачная, то сначала вскрывали капсулу, а затем измеряли спектр содержимого в стеклянной кювете.

2.2. Методики получения БИК-спектров:

с помощью интегрирующей сферы.

Получение БИК-спектров в режиме отражения

2.2.1. Субстаниии. Субстанцию-порошок пересыпали в прозрачную кювету, толщиной слоя от 1 до 3 см. Затем устанавливали кювету сверху оптического окна интегрирующей сферы. Процесс измерения запускали на компьютере с помощью программы OPUS либо непосредственно на самом приборе (кнопка "Start"). Измерение спектров повторяли 3-5 раз для получения статистически достоверных результатов анализа.

2.2.2. Таблетки, извлеченные из блистера. Таблетку помещали в специальный держатель. Устанавливали держатель с таблеткой сверху оптического окна интегрирующей сферы. Процесс измерения запускали на компьютере с помощью программы OPUS либо непосредственно на самом приборе (кнопка "Start"). Измерение спектров повторяли 3-5 раз от разных участков таблетки для получения статистически достоверных результатов анализа.

2.2.3. Капсулы. Если оболочка капсулы прозрачная, то измерение проводили следующим образом, капсулу помещали в специальный держатель. Устанавливали держатель с капсулой сверху оптического окна интегрирующей сферы. Процесс измерения запускали на компьютере с помощью программы OPUS либо непосредственно на самом приборе (кнопка "Start"). Измерение спектров повторяли 3-5 раз от разных участков капсулы для получения статистически достоверных результатов анализа. Если оболочка капсулы не прозрачная, то сначала вскрывали капсулу, а затем измеряли спектр содержимого в стеклянной кювете, помещая кювету сверху оптического окна интегрирующей сферы.

3. Математическая обработка БИК-спектров.

Математическую обработку полученных спектров проводили с использованием программы «OPUS IDENT», входящей в пакет программ OPUS 6.0 (Bruker Optics GmbH, Германия). Неизвестный спектр сравнивали с библиотечным спектром сравнения путем расчета спектрального расстояния. IDENT идентифицирует те спектры сравнения, которые являются самыми близкими к анализируемому спектру, и определяет отклонения между этими спектрами и анализируемым спектром. Это позволяет IDENT идентифицировать неизвестные вещества и оценивать степень соответствия вещества стандарту сравнения.

Нами было использовано два способа математической обработки БИК-спектров: 1) Ident-анализ, который соотносит спектр и конкретное вещество и 2) кластерный анализ, который соотносит спектр и группу веществ.

Как только спектры измерены, генерируется средний спектр каждого материала и создается библиотека всех таких средних спектров, куда вносятся и статистически определенные приемлемые критерии (или пороги) для всех веществ в библиотеке. Испытуемый спектр сравнивали со всеми спектрами сравнения, находящимися в электронной библиотеке. Результат сравнения между спектром А и В заканчивается выдачей спектрального расстояния О, которое в программе ШЕЫТ называется «коэффициентом качества совпадения». Спектральное расстояние указывает степень спектрального подобия. Два спектра со спектральным расстоянием равным нулю полностью идентичны. Чем больше расстояние между двумя спектрами, тем больше спектральное расстояние. Если спектральное расстояние меньше, чем порог для одного вещества, и больше, чем порог для всех других веществ, неизвестное вещество идентифицировано.

Кластерный анализ позволяет исследовать БИК-спектры на подобие и поделить подобные спектры на группы. Эти группы называют классами или кластерами. Данный вид анализа проводился для более удобного представления данных в графической форме.

Иерархические кластерные алгоритмы выполняются по следующей схеме:

• сначала, рассчитывают спектральные расстояния между всеми спектрами,

• затем два спектра с самым высоким подобием сливают в кластер,

• вычисляют расстояния между этим кластером и всеми другими спектрами,

• два спектра с наименьшим расстоянием сливаются снова в новый кластер,

• рассчитывают расстояния между этим новым кластером и всеми другими спектрами,

• два спектра сливаются в новый кластер

Эта процедура повторяется до тех пор, пока не останется только один большой кластер.

4. Результаты исследования

Изучена возможность использования метода БИК-спектроскопии для идентификации субстанций и лекарственных препаратов ряда отечественных и зарубежных производителей.

В результате исследования было создано шесть различных электронных библиотек БИК-спектров:

1) БИК-спектры содержимого капсул, полученные с использованием оптоволоконного датчика («пистолета»),

2) БИК-спектры содержимого капсул, полученные с использованием интегрирующей сферы,

3) БИК-спектры таблеток, полученные с использованием оптоволоконного датчика («пистолета»),

4) БИК-спектры таблеток, полученные с использованием интегрирующей сферы,

5) БИК-спектры субстанций, полученные с использованием оптоволоконного датчика («пистолета»),

6) БИК-спектры субстанций, полученные с использованием интегрирующей сферы.

4.1. Зависимость БИК-спектров субстанций и препаратов от способа получения (с помощью «пистолета» и интегрирующей сферы).

На рис. 1 представлены БИК-спектры субстанции ранитидина гидрохлорида Vera Laboratories (Индия), полученные с использованием «пистолета» и интегрирующей сферы. На рисунке видно, что спектры различаются по интенсивности полос поглощения, но сами полосы поглощения совпадают по значениям волновых чисел.

Основным отличием БИК-спектроскопии от ИК-спектроскопии средней области является то, что спектры между собой нельзя сравнивать визуально. Дело в том, что в целом на БИК-спектре наблюдается недостаточное количество полос, а интенсивность многих полос низкая (особенно вторых и третьих обертонов), поэтому требуется проводить математическую обработку спектров.

кс:о sc:c есго гс:с

волновое число (см -1}

Рис. 1. БИК-спектры субстанции ранитидина гидрохлорида Vera Laboratories (Индия), полученные с использованием «пистолета» (2) и интегрирующей сферы (1).

На рис. 2 представлен положительный результат ШЕЫТ-анализа БИК-спектра таблеток Ульфамид 40 мг, КЯКА (Словения), полученного с использованием «пистолета» при использовании электронной библиотеки БИК-спектров полученных с использованием интегрирующей сферы. Однако при использовании того же БИК-спектра, полученного с использованием интегрирующей сферы, но при использовании электронной библиотеки БИК-спектров, полученной с использованием «пистолета», наоборот, были получены отрицательные результаты, и спектральное расстояние оказалось больше порога (рис. 3).

В первой части исследования нами было установлено, что использовать для анализа БИК-спектры одних и тех же препаратов и субстанций, полученные разными способами (либо с использованием оптоволоконного датчика («пистолета»), либо с использованием интегрирующей сферы), не рекомендуется. Положительные результаты были получены для 31 лекарственной формы из 59 и 20 субстанций из 35.

Совпадений нет.

Имя пробы

1 Ульфамид 40 мг KRKA 1

2 Квамател 20 мг GR 1

3 фамотидин 20 мг Новосибирский завод 1

4 Гистак 150 мг Ранбакси 2

5 lilirlox 15 mg 010805 Polfa 1

6 Melkosam 7,5 mg 021003 Polfa 1

7 Ранисан 150 мг Pro med pharma CI 2

8 Гатросидин 0509 Эсказибази 1

9 Лосек мапс Юнг 1

Группа

Уфамид 4 Квамател Фамотиди Гистак 1 Mirlox 1 Melkosam Ранисан Гатросид Лосек ма

IDENTIFIED AS Уфамид 4

Рис. 2. Результат ШЕ1ЧТ анализа БИК-спектра таблеток Ульфамид 40 мг, К[1КА (Словения), полученного с использованием «пистолета» при использовании электронной библиотеки БИК-спектров, полученной с использованием интегрирующей сферы.

Результат вычисления ЮЕЫТ:

Совпадений нет. Имя пробы lecTBO совпаде! / ПорогХ Группа

1 Ульфамид 40 мг KRKA 1 0.28356 / 0.27978 ' Уфамид 4

2 Квамател 20 мг GR 1 0.41204 0.27775 Квамател

3 Гатросидин 0509 Эсказибази 1 0.59813 0.25548 Гатросид

4 Лосек мапс 10мг 1 0.63849 0.32643 Лосек ма

5 Лосек мапс 28 мг Astra Zeneca 1 0.68606 0.24580 Лосек маОО

6 Фамотидин 20 мг Новосибирский завод 1 0.72034 0.33018 Фамотиди

7 Нексиум 20 мг Astra Zeneca 1 0.73005 1 0.31400 Нексиум

8 Гистак 150 мг Ранбакси 2 0.75164 \ 0.22374 / Гистак 1

9 Mirlox 15 mg 010805 Polfa 1 0.85876 \0.1375G/ Mirlox 1

NOT IDENTIFIED

игт ПС I

ок

Рис. 3. Результат ЮЕМТ анализа БИК-спектра таблеток Ульфамид 40 мг, КЯКА (Словения), полученного с использованием интегрирующей сферы при использовании электронной библиотеки БИК-спектров, полученной с использованием «пистолета».

lecTBO совпаде:

0.01299 0.08832 0.10965 0.14831 0.16980 0.21211 0.21837 0.24977 0.28984

4.2. Идентификация активной субстанции по БИК-спектру

Рис. 4. БИК-спектры субстанции ранитидина гидрохлорида (1), а также 11 таблеток различных производителей (2), содержащих данное вещество, полученные с использованием интегрирующей сферы.

На рис. 4 представлены БИК-спектры субстанции ранитидина гидрохлорида, а также 11 таблеток различных производителей, содержащих данное вещество, полученные с использованием интегрирующей сферы.

При помощи IDENT-анализа мы попытались определить, можно ли математическим способом по БИК-спектру препарата из электронной библиотеки состоящей только из БИК-спектров различных субстанций, найти субстанции, которые входят в анализируемый препарат.

В результате проведенного IDENT-анализа было определено, что в таблетках ранитидина 150 мг содержится именно субстанция ранитидина гидрохлорида (рис. 5), однако при анализе таблеток Квамател с дозировкой фамотидина 40 мг это сделать не удалось (рис. 6). Также нами были проанализированы таблетки ципрофлоксацина с дозировкой 250 мг, где были получены положительные результаты (рис. 7).

Совладений нет. Имя пробы lecTso совпаде! Порог Группа

1 Ранитидина гидрохлорид субстанция 0350403 0.24490 0.01117 Ранитнди

Вера Лаб

2 Ранитидина гидрохлорид субстанция 0650405 0.26401 0.00754 фамотиди

Ранбакси 0.27691 0.00933 РанитидиОО

3 Ранитидина гидрохлорид субстанция

4505073005 Чеио 0.27756 0.01000 Ранитиди01

4 фаиотмдин FT M 30 02-03 Чемо

5 Amikacin Sulfate Macrosample 0.37895 0.01656 Amikacin

6 Cefazolin Sodium macrosample 0.38095 0.03030 Cefazoli

Рис. 5. Результат IDENT-анализа БИК-спектра таблеток ранитидин 150 мг, ООО «Озон» (Россия), при использовании библиотеки, состоящей из БИК-спектров различных субстанций.

Результат вычисления IDENT:

Совпадений нет. Имя пробы lecreo совпаде! Порог Группа

1 Dried Aluminium Hydroxide Gel Macrosample 0.30043 0.02493 Dried AI

2 Cefazolin Sodium macrosample 0.367Э1 0.03030 Celazoli

3 фамотидин FT M 30 02-03 Чемо 0.36886 0.00754 фамотиди

4 Amikacin Sulfate Macrosample 0.38134 0.01656 Amikacin

5 Folic Acid Macrosample 0.38898 0.01798 Folic Ac

6 Ранитидина гидрохлорид субстанция 4505073005 Чемо 0.39322 0.01000 Ранитиди01

7 Ранитидина гидрохлорид субстанция 0650405 Ранбакси 0.39538 0.00933 РанитидиОО

Рис. 6. Результат IDENT-анализа БИК-спектра таблеток Квамател 40 мг Gedeon Richter Pic. (Венгрия), при использовании библиотеки, состоящей из БИК-спектров различных субстанций.

Результат вычисления IDENT:

Совпадений нет. Имя пробы юство совпаде! I Порог Группа

1 Ciprofloxacin Hydrochloride Macrosample 0.27233 0.00754 фамотиди

2 Ранитидина гидрохлорид субстанция 0350403 Вера Лаб 0.31798 0.01117 Ранитиди

3 Ранитидина гидрохлорид субстанция 0650405 Ранбакси 0.35590 0.00933 РанитидиОО

4 Ранитидина гидрохлорид субстанция 4505073005 Чемо 0.35742 0.01000 Ранитиди01

5 Amikacin Sulfate Macrosainole 0.41627 0.01655 Amikacin

6 фамотидин FT М 30 02-03 Чемо 0.44195 0.05555 Ciproflo

Рис. 7. Результат IDENT-анализа I БИК- спектра таблеток

Ципрофлоксацин 250 мг, Cypress Pharmaceutical Inc. (США), при использовании библиотеки, состоящей из БИК-спектров различных субстанций.

Таким образом, нами было установлено, что при высоком содержании действующего вещества (не менее 40 %) в препарате возможно установление подлинности препарата по БИК-спектру субстанции.

4.3. Идентификация препаратов с различной дозировкой по БИК-спектрам.

В третьей части исследования нами было установлено, что метод БИК-спектроскопии можно использовать для определения различных дозировок того или иного препарата, если они есть в электронной библиотеке БИК-спектров. Для этого из препаратов, содержащих в своем составе фамотидин в качестве действующего вещества, была создана электронная библиотека БИК-спектров, в которую вошло 27 образцов от 7 различных производителей в дозировках 10 мг, 20 мг и 40 мг (рис. 8).

Рис. 8. БИК-спектры таблеток, содержащих фамотидин в различных дозировках (от 10 до 40 мг) семи различных производителей, полученные с использованием интегрирующей сферы.

В результате проведенного IDENT-анализа препарата квамател 10 мг, 20 мг и 40 мг компании Gedeon Richter Pic., все три дозировки были определены совершенно верно (рис. 9). Тем не менее, проводить количественное определение действующего вещества в препаратах разных производителей с использованием метода БИК-спектроскопии в ряде случаев может оказаться затруднительным. Например, для изученных препаратов фамотидина мы не наблюдали четкой зависимости между дозировкой и интенсивностью полос поглощения.

Результат вычисления IDENT:

Совпадений нет. Имя пробы 1ество совпаде! Порог Группа

1 Кваматеп мини ¡фамотидин 10) Т5В263С 0.00574 0.01045 Квамател01

IDENTIFIED AS Квамател01

Результат вычисления IDENT:

Совпадений нет. Имя пробы

1 Квамател (фамотидин 20 мг) Т62350А

0.00977

0.01225 Квамател

Группа

IDENTIFIED AS Квамател

Результат вычисления IDENT:

Совпадений нет. Имя пробы

1 Квамател (фамотидин 40 мг) T59 405А

0.00688

0.01063 КвамателОО

Группа

IDENTIFIED AS КвамателОО

Рис. 9. Результаты IDENT-анализа, таблеток квамател 10 мг, 20 мг и 40 мг, Gedeon Richter Pic. (Венгрия) при использовании библиотеки, состоящей из БИК-спектров различных препаратов в различных дозировках.

4.4. Идентификация лекарственных препаратов через блистер. |

Для установления возможности идентификации лекарственных препаратов методом БИК-спектроскопии через блистер, дополнительно были ' созданы две библиотеки БИК-спектров № 7 и № 8:

7) БИК-спектры капсул, полученные с использованием оптоволоконного | датчика («пистолета») непосредственно через блистер, ^

8) БИК-спектры таблеток, полученные с использованием оптоволоконного датчика («пистолета») непосредственно через блистер. I

В процессе анализа БИК-спектры препаратов, полученные через блистер, сравнивали с БИК-спектрами, полученными с поверхности таблеток или капсул без блистера. На рис. 10 представлено такое сравнение спектров | для капсул рифампицина.

Рис. 10. БИК-спектры капсул рифампицин 150 мг, ОАО «Белмедпрепараты» (Россия), полученные с использованием «пистолета».

На рис. 11 представлен положительный результат IDENT-анализа БИК-спектра капсул рифампицин 150 мг, ОАО «Белмедпрепараты» (Россия) полученного с использованием «пистолета» непосредственно через блистер при использовании электронной библиотеки, полученной через блистер.

Однако при анализе того же БИК-спектра, но при использовании электронной библиотеки БИК-спектров, полученной с поверхности капсул без блистера, были получены отрицательные результаты (рис. 12). В целом отрицательные результаты были получены для 25 препаратов из 59.

М'

волновое число ¡см -1;

Совпадений нет. Имя пробы lecTBO совпаде! Порог Группа

1 Рифампицин 0,15 г Белмедпрепараты 0.01250 0.01584 Рифампиц

2 фамотидин 0,2 г 031005 Ozone 1 0.19805 0.02296 ФаыотидиОО

3 Кеамател 20 мг GR 1 0.20534 0.01249 Кеамател

4 Mirlox 7,5 mg 010805 Polfa 1 0.21545 0.00940 Mirlox 7

5 Melkosam 7,5 mg 021003 Polfa 1 0.21671 0.03013 Melkosam

IDENTIFIED AS Рифампицин

Рис. 11. Результат IDENT-анализа БИК-спектра капсул рифампицин 150 мг, ОАО «Белмедпрепараты» (Россия), полученного с использованием «пистолета» непосредственно через блистер при использовании электронной библиотеки, полученной через блистер. Результат вычисления IDENT:

Совпадений нет. Имя пробы lecTBO совпаде! Порог Г руппа

1 Mirlox 7,5 mg 010805 Polfa 1 0.21619 0.00940 Mirlox 7

2 Фамотидин 0,2 г 031005 Ozone 1 0.23393 0.02296 ФамотидиОО

3 Кеамател 20 мг GR 1 0.23742 0.01249 Квамател

4 Фамотидин 0,2 г 070305 Макиз Фарма 1 0.24704 0.01774 Фамотиди

5 Ципрофлоксацин 250 мг Cypre Pharma 1 0.24932 0.01685 Цилрофло

NOT IDENTIFIED

НЕТ

Рис. 12. Результат IDENT-анализа БИК-спектра капсул рифампицин 150 мг, ОАО «Белмедпрепараты» (Россия), полученного с использованием «пистолета» непосредственно через блистер, при использовании электронной библиотеки, полученной с поверхности капсул без блистера.

Таким образом, в четвертой части исследования было установлено, что метод БИК-спектроскопии можно использовать для идентификации лекарственных препаратов непосредственно через блистер, при условии, что библиотека спектров сравнения тоже получена через блистер. Дополнительно было установлено, что перекрестно использовать различные библиотеки БИК-спектров, полученные либо с поверхности таблеток и капсул, либо непосредственно через блистер, для анализа БИК-спектров одних и тех же препаратов, не рекомендуется.

4.5. Идентификация воспроизведенных лекарственных средств, а также фальсификатов.

В заключительной части исследования было установлено, что метод | БИК-спектроскопии может быть использован для идентификации i производителя субстанции или препарата. При этом следует проводить параллельный анализ испытуемого средства конкретной серии и известного средства той же серии. На рис. 13 представлены БИК-спектры, содержимого капсул омепразол 20 мг в трёхкратной повторности от 14 различных производителей, включая фальсифицированный образец (ОМЕЗ 20 мг, Dr. Reddy's Lab. (Индия). 1

вопнееое число (см -1}

Рис. 13 БИК-спектры содержимого капсул омепразола 20 мг 14 различных производителей в сравнении с фальсифицированным образцом, полученные с использованием интегрирующей сферы.

Из полученных данных видно, что без математической обработки достоверно отличить можно только спектр фальсификата.

Используя программное обеспечение «OPUS IDENT» для трехмерной модели статистической обработки спектров («кластерный анализ») нами было получено распределение БИК-спектров дженериков капсул омепразол 20 мг, которые можно представить в виде дендрограммы (рис. 14).

о с*

П> го 2 2

о s X сч о о. ГЧ Q. \

«=t < «t =t ч et < < <

£ О. <Х 2 2 2

?? 8 Я

5 S Ц с;

8 8 Я 1 1 I

3 3 з о V

2 2 О о 2 О 5 2 О 2 О

»eeiäs

° ° ° S Ш ffl

iS 5 ст ст

äü i- Ж ж ОС

I I J

225 Л о | g

с_ ® 5 g го

S 2 2 о О О

0 - N i з: I

1 i i I 1 I .

О СЧ ГЗ

ü й Ci '

22 2 333

3 2 S Z 2

8 ^ 8 8 8 i . - _ -

а о о ооо 4 ^ о о о ^

" S 1 8 8 8 & I

^ 3 § S 9 Ш О I

х I

ГО <13

о. а.

322S22ZS2

8 8

г < ■ 8 "

OOOOOOOOOOOOClQ-Q.OOOOOOOOOOOOCCC>!>

522235522222

0.4 O.iS ■

Рис. 14. Кластерный анализ исследуемых образцов, снятых в трёхкратной повторное™ от 14 различных производителей.

В результате проведенного кластерного анализа все препараты хорошо разделились по своим классам и согласно своему производителю (рис. 14).

Математическая обработка полученных результатов IDENT -анализом показала наличие фальсифицированного лекарственного средства. Программа OPUS определила, что данный образец X действительно является фальсифицированным и его «коэффициент качества совпадения» (спектральное расстояние) много выше порога для всех препаратов данной группы (омепразол, капсулы 20 мг) 14 различных производителей, из которых была создана электронная библиотека (рис. 15).

Имя пробы tecTBO совладея Порог Группа

1 Омепразол 20 мг Вертекс 0.26372 0.00483 Омепразол 20 мг Вертекс

NOT IDENTIFIED

НЕТ OK

Рис. 15. Результат IDENT-анализа для фальсифицированного образца ОМЕЗ 20 мг, Dr. Reddy's Lab. (Индия).

В результате проведенного ГОЕКГ-анализа серии всех оригинальных образцов капсул омепразол 20 мг были уникально идентифицированы, и нами была составлена сводная таблица результатов для всех образцов, включая фальсифицированных образец (табл. 1).

Табл. I. Сводная таблица результатов ЮЕОТ анализа в группе омепразол, капсулы 20 мг.

Наименование образца Спектральное расстояние Порог

Фальсифицированный образец 0,26372 > 0,00483

Образец фирмы KRKA 0,00072 < 0,00136

Образец фирмы Акрихин 0,00158 < 0,00227

Образец фирмы Ranbaxy Laboratories 0,00189 < 0,00222

Образец фирмы Dr. Reddy's Lab. 0,00173 < 0,00215

Образец фирмы M.J. Boipharm 0,00165 < 0,00250

Образец фирмы ООО «Озон» 0,00115 < 0,00163

Образец фирмы ЗАО «Вертекс» 0,00393 < 0,00483

Образец фирмы ЗАО «Канонфарма» 0,00128 < 0,00172

Образец фирмы ЗАО «Макиз-Фарма» 0,00238 < 0,00352

Образец фирмы ЗАО «ФИО Оболенское» 0,00130 < 0,00164

Образец фирмы ОАО «Щелк. вит. завод» 0,00194 < 0,00242

Таким образом, в результате проведенных исследований по идентификации лекарственных препаратов омепразола различных производителей методом БИК-спектроскопии нам удалось получить результаты по выявлению контрафактной продукции для фальсифицированного препарата ОМЕЗ 20 мг, Dr. Reddy's Lab. (Индия), а также уникально определить каждый дженерик согласно своему производителю. Также нами были получены положительные результаты IDENT-анализа для всех таблеток, содержащих ранитидина гидрохлорид (12 образцов) и фамотидин (9 образцов) позволяющие уникально определить производителя каждого образца.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Показано, что БИК-спектры субстанций, таблеток и капсул можно получать с использованием оптоволоконного датчика и интегрирующей сферы. При этом для установления подлинности следует использовать электронную библиотеку, полученную тем же способом, который применяется для снятия БИК-спектра испытуемого образца.

2. Показано, что при высоком содержании (не менее 40 %) действующего вещества в препарате возможно установление подлинности препарата по спектру субстанции. Однако в общем случае для идентификации препаратов следует использовать электронную библиотеку, составленную на основе БИК-спектров соответствующих препаратов.

3. Установлено, что метод БИК-спектроскопии может быть использован для дифференцирования препаратов конкретного производителя, содержащих одно действующее вещество в разных дозировках. При этом проводить количественное определение действующего вещества в препаратах разных производителей с использованием метода БИК-спектроскопии в ряде случаев затруднительно.

4. Показано, что метод БИК-спектроскопии может быть использован для идентификации производителя субстанции или препарата. При этом следует проводить параллельный анализ испытуемого средства конкретной серии и известного средства той же серии.

5. Разработана электронная библиотека БИК-спектров субстанций и препаратов, содержащих различные действующие вещества и изготовленные разными производителями.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Долбнев Д.В., Дорофеев B.JJ., Арзамасцев А.П. Сравнительна оценка качества препаратов методом ближней инфракрасной спектроскопии // Тез. докл. XII Российский нац. конгр. «Человек и лекарство».- М., 18-22 апр. 2005,- С. 780.

2. Долбнев Д.В., Чинь Н.Ч., Дорофеев В.Л., Вахтель A.B., Арзамасцев А.П. Выявление фальсифицированных лекарственных средств методом БИК-спектроскопии // Тез. докл. XIV Российский нац. конгр. «Человек и лекарство».-М., 16-20 апр. 2007-С. 17.

3. Долбнев Д.В., Дорофеев В.Л., Арзамасцев А.П., Вахтель A.B. Метод ближней инфракрасной спектроскопии как перспективное направление в оценке качества лекарственных средств // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии - 2008 - №4 - С. 7-9.

4. Долбнев Д.В., Дорофеев В.Л., Арзамасцев А.П., Азимова И.Д., Степанова Е.В., Вахтель A.B. Применение метода ближней инфракрасной спектроскопии для идентификации лекарственных средств // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии- 2008 — №6 — С. 27-30.

5. Arzamastsev А.Р., Dorofeyev V.L., Dolbnev D.V., Houmoller L., Rodionova O. Ye. Analytical methods for rapid counterfeit drug detection. International Congress on Analytical Sciences (ICAS-2006), Moscow, 2006. Book of abstracts. V. 1. P. 108.

Подписано в печать 15.09.2010 Формат 60x88 1/16. Объем 1.0 п.л. Тираж 75 экз. Заказ № 1019 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119991 г.Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к. А-102

Оглавление диссертации Долбнев, Дмитрий Владимирович :: 2010 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Основы ближней инфракрасной спектроскопии

2. Устройство и типы инфракрасных анализаторов

2.1. Приборы на основе фильтра

2.2. Сканирующие монохроматоры на основе решетки

2.3. Приборы на основе интерференционного фильтра

2.4. Акустическо-оптические перестраиваемые фильтры

2.5. Приборы на основе матрицы фотодиода

2.6. Преимущества и недостатки различных типов приборов

2.6.1. Приборы на основе фильтра

2.6.2. Сканирующие монохроматоры на основе решетки

2.6.3. Приборы на основе интерференционного фильтра

2.6.4. Акустическо-оптические перестраиваемые фильтры

2.6.5. Приборы на основе матрицы фотодиода

3. Современное состояние проблемы использования ближней ИК-области в фармацевтическом анализе

4. Проблема фальсификации лекарственных средств и метод БИК-спектроскопии

5. Выводы

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Субстанции

2.1.2. Готовые лекарственные формы

2.1.2.1. Таблетки

2.1.2.2. Капсулы 34 2.2. Оборудование и условия испытания

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3. Способы получения БИК-спектров

3.1. С помощью оптоволоконного датчика

3.1.1. Субстанции

3.1.2. Таблетки, извлеченные из блистера

3.1.3. Таблетки в блистере

3.1.4. Капсулы

3.2. С помощью интегрирующей сферы

3.2.1. Субстанции

3.2.2. Таблетки, извлеченные из блистера

3.2.3. Капсулы

3.2.4. Жидкие лекарственные формы

3.3. Математическая обработка БИК-спектров

3.3.1. Метод идентификации

3.3.2. Кластерный анализ

3.3.3. Валидация метода идентификации

3.4. Зависимость БИК-спектров субстанций и препаратов от способа получения (с помощью оптоволоконного датчика и интегрирующей сферы)

3.5. Кросс-идентификация БИК-спектров лекарственных средств, полученных с использованием интегрирующей сферы, а также с использованием оптоволоконного датчика

3.5.1. Идентификационный тест (IDENT анализ)

3.5.2. Кластерный анализ

3.6. Сравнение БИК-спектров субстанций и препаратов, полученных либо с использованием оптоволоконного датчика («пистолета»), либо с использованием интегрирующей сферы

3.6.1. Возможность идентификации препаратов по БИК-спектрам их активной субстанции

3.6.2. Возможность идентификации препаратов с различной дозировкой по БИК-спектрам

3.6.3. Возможность идентификации лекарственных препаратов через блистер при помощи БИК-спектроскопии

3.6.4. Возможность идентификации дженериков, а также фальсифицированных лекарственных средств при помощи БИК-спектроскопии

Выводы

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия, фармакогнозия", Долбнев, Дмитрий Владимирович, автореферат

Актуальность темы

В последние 15 лет метод ближней инфракрасной (БИК) спектроскопии бурно развивается и нашёл применение в самых разнообразных отраслях. БИК-спектроскопия известна как эффективный метод качественного и количественного анализа. Этот метод широко применяется в сельском хозяйстве (для определения качества почв, содержания белка, жира и др. в пищевых продуктах), в промышленности (для определения состава нефтепродуктов, качества текстильных продуктов и т.д.), в медицине (для определения жира, кислорода в крови, исследования развития опухолей). В настоящее время БИК-спектроскопия становится одним из методов внутрипроизводственного контроля в фармацевтической промышленности в Европе и США.

Особую значимость этот вопрос приобретает в связи с выходом 12 издания Государственной фармакопеи РФ.

Цель исследования

Целью исследования явилась разработка унифицированных методов анализа субстанций и препаратов и выявления фальсифицированных лекарственных средств с использованием метода БИК-спектроскопии. Для достижения поставленной цели решали следующие задачи:

- провести сравнение БИК-спектров субстанций и препаратов;

- провести сравнение БИК-спектров препаратов с различным содержанием действующего вещества;

- разработать электронную библиотеку БИК-спектров субстанций и препаратов.

Научная новизна

Впервые показано, что метод БИК-спектроскопии можно использовать как для установления подлинности фармацевтических субстанций, так и для готовых лекарственных препаратов (таблетки и капсулы). Показано, что в общем случае БИК-спектры субстанций и препаратов различаются. Спектры можно получать с использованием оптоволоконного датчика и интегрирующей сферы. Показано, что если оболочка капсулы или упаковка таблеток (блистер) прозрачные, получать спектр можно без извлечения капсул или извлечения таблеток из упаковки. Показано, что метод БИК-спектроскопии можно использовать для выявления фальсифицированных лекарственных средств при условии сравнения спектров оригинального и испытуемого препаратов. Спектры субстанций и препаратов можно хранить в виде электронной библиотеки. Установлено, что для более надежного сравнения спектра испытуемого препарата и стандартного спектра требуется использование математической отработки данных.

Практическая значимость работы

Разработанные методики анализа лекарственных средств с использованием метода БИК-спектроскопии предлагаются для установления подлинности фармацевтических субстанций, препаратов в форме таблеток и капсул. Методики позволяют использовать интегрирующую сферу и оптоволоконный датчик («пистолет»).

Результаты работы апробированы и используются в отделе контроля качества ОАО «Нижфарм».

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), Международном конгрессе по аналитической химии 1СА8 (Москва, 2006 г.) и XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.). Апробация работы проведена на научно-практическом заседании кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета МГМУ им. И.М. Сеченова 22 марта 2010 г.

Заключение диссертационного исследования на тему "Идентификация лекарственных средств методом ближней инфракрасной спектроскопии"

выводы

2. Показано, что при высоком содержании (не менее 40%) действующего вещества в препарате возможно установление подлинности препарата по спектру субстанции. Однако в общем случае для идентификации препаратов следует использовать электронную библиотеку, составленную на основе БИК-спектров соответствующих препаратов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Долбнев, Дмитрий Владимирович

1. Арзамасцев А. П. Современное состояние проблемы применения ИК-спектроскопии в фармацевтическом анализе лекарственных средств / Арзамасцев А. П., Садчикова Н. П., Титова А. В. // Хим.-фарм.ж. 2008. -т. 42.-№.8.-С. 47-51.

2. Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л. Стандартные образцы для фармакопейного анализа. // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2010 - №5С. 6-10.

3. Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л. Современные требования к Стандартизации и контролю качества лекарственных средств. // Новая аптека. Эффективное управление. 2007 - №4- С. 54-57.

4. Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л. Современные требования к Стандартизации и контролю качества лекарственных средств. // Новая аптека. Эффективное управление. 2007 - №5 - С. 58-61.

5. Арзамасцев А. П., Степанова Е.В., Титова A.B. Анализ ранитидина гидрохлорида методом ближней инфракрасной спектроскопии // Хим.-фарм.ж. 2009. - №.9. - С. 51-53.

6. Арзамасцев А. П., Титова A.B., Грецкий C.B. Анализ ранитидина гидрохлорида методом ближней инфракрасной спектроскопии // Хим.-фарм.ж. 2009. - №.7. - С. 53-56.

7. Балыклова К.С., Садчикова Н.П., Арзамасцев А.П., Титова A.B. Использование метода ближней инфракрасной спектроскопии в анализе субстанции и таблеток сульфалена // Фармация, 2009, № 1. С. 97-100.

8. Беллами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул М.:1983, 432 с.

9. Бутковский В.А., Мельников Е.М. Технология мукомольного, крупяного и комбикормового производства. М.: Агропромиздат, 1989. 464 с.

10. Вечкасов М.А., Кручинин К.А. Приборы и методы в ближней инфракрасной области. М.: Химия, 1987. 280 с.

11. Вилков JI.B., Пентин Ю.А. Физические методы исследования в химии. М.: Высшая школа, 1987. 137 с.

12. Власов А.Г., Флоренская В.А., Венедиктов A.A., Дутова К.П., Морозов В.Н., Смирнова Е.В. Инфракрасная спектроскопия неорганических стекол и кристаллов JL: Химия, 1982 С. 78.

13. Глаттес X. Определение зольности и клейковины методом инфракрасного отражения в Австрии // Сельскохозяйственное использование спектроскопии в ближней инфракрасной области (2-й сборник научных трудов по ИКС). М.: ЦИНАО, 1986. С. 49-54.

14. Горин B.M., Голубев И.Г. Приборы для экспресс-контроля и анализа показателей качества технологических процессов на перерабатывающих предприятиях. М.: ФГПУ «Росинформагротех», 2001. 104 с.

15. Горпиченко Т.В., Осанова М.А. Оценка пивоваренных качеств ячменя методом инфракрасной спектроскопии // Сельскохозяйственное использование спектроскопии в ближней инфракрасной области (3-й сборник научных трудов по ИКС). М.: ЦРШЛО, 1986. С. 64-72.

16. ГОСТ 10987-76. Государственный стандарт. Зерно. Методы определения стекловидности.

17. ГОСТ 11885-78. Государственный стандарт. Зерно. Методы определения белка.

18. ГОСТ 50817-95. Корма, комбикорма, комбикормовое сырье. Метод определения сырого протеина, сырой клетчатки, сырого жира и влаги с применением спектроскопии в ближней инфракрасной области.

19. Драго Р. Физические методы в химии. Гл. 6. Колебательная и вращательная спектроскопия. М.: Мир, 1981. 249 с.

20. Дерфель М. Математическая статистика. М.: Мир, 1994. 168 с.

21. Дрейпер Н., Смит Г. Прикладной регрессионный анализ, М.: Финансы и статистика, 1986, Т.1. 366 с.

22. Дубров A.M. Обработка статистических данных методом главных компонент, М.: Статистика, 1978, 135 с.

23. Жбанков Р.Г., Марулов P.M., Иванов Н.В., Шишко A.M. Спектроскопия хлопка, М.: Наука, 1986. 532 с.

24. Збиден Р. Инфракрасная спектроскопия высокополимеров М.:Мир, 1986.

25. Зверев СВ., Зверева Н.С, Функциональные зернопродукты, М.: Дели принт, 2006,- 119 с.

26. Казаков Е.Д., Карпиленко Г.П. Биохимия зерна и хлебопродуктов, Л.: ГИОРД, 2005,-512 с.

27. Казаков Е.Д., Кретович В.Л. Биохимия зерна и продуктов его переработки. М.: Агропромиздат, 1989, 368 с.

28. Карякин A.B., Кривенцова Г.А. Состояние воды в органических и неорганических соединениях (по инфракрасным спектрам поглощения) М.: Наука, 1975.-214 с.

29. Календаров П., Исматуллаев Л., Сайтов Р. Экспрессный СВЧ-влагомер зерна и зернопродуктов Хлебопродукты. М.: 1991, С. 16-18.

30. Кеслер Н, Методы инфракрасной спектроскопии в химическом анализе. М.: Мир, 1984,-287 с.

31. Козьмина Н.П. Биохимия зерна и продуктов его переработки. М.: Колос, 1976.-374 с.

32. Коновалов A.A., диссертация «Стандартизация и контроль качества лекарственных средств группы фторхинолонов методами хроматографии и ИК-спектроскопии», Москва, 2006.

33. Коровин А.И., Крищенко В.П., Самохвалов С.Г., Заднипряный Ю.Ф. О метрологической характеристике метода инфракрасной спектроскопии в ближней инфракрасной области при анализе продукции растениеводства М.: Мир, 1987.-287 с.

34. Кричевский Е. С Волченко А. Г. Контроль влажности твердых и сыпучих материалов. М.: Энергоатомиздат., 1980. 165 с.

35. Крищенко В.П. Ближняя инфракрасная спектроскопия. М.: 1997. С. 13, 56, 165, 237, 312, 348, 416, 564.

36. Крищенко В.П., Боллинг Г. Применение спектроскопии ближнего инфракрасного отражения для определения белка, клейковины и золы в зерне и продуктах его переработки. М.: Агрохимия, 1982. С. 124-129.

37. Крищенко В.П., Сазонов Ю.Г., Чуйкова Л.А. и др. Анализ клейковины методом измерения интенсивности отражения инфракрасного излучения. М.: Агрохимия, 1990. С. 103-108.

38. Крищенко В.П., Сазонов Ю.Г., Чуйкова Л.А. и др. Контроль качества зерна озимой пшеницы Химия в сельском хозяйстве. М.: Агрохимия, 1987. С. 64-68.

39. Кросс А.Д. Введение в практическую инфракрасную спектроскопию Пер с англ. М.: Иностранная литература, 1981. - 110 с.

40. Крылов А. С., Втюрин А. Н., Герасимова Ю. В. Обработка данных инфракрасной Фурье-спектроскопии. Методическое пособие. Красноярск, Институт физики СО РАН, 2005. - 48 с.

41. Куколев Г.В. Химия кремния и физическая химия силикатов. М.: Высшая школа, 1986. 248 с.

42. Купцов А.Х., Жижин Г.Н. Фурье-КР и фурье-ИК-спектры полимеров. М.: Физматлит, 2001. 316 с.

43. Лемещук Р.Г., Ротарь А.И., Анцибор И.К., Комарова Г.Е. Подбор оптимальных длин волн для калибровки прибора «Инфрапид-бГ». М.: 1992.-9959. Лоусон К. Инфракрасные спектры поглощения неорганических веществ М.: Мир, 1964, 298 с.

44. Малин Н.И. Технология хранения зерна. М.: Колос, 2005. 280 с.

45. Мартьянова А.И., Методические указания по использованию спектроскопии в ближней инфракрасной области для ускоренной листовой диагностики азотного питания листовых культур. М.: ЦИНАО, 1986. 28 с.

46. Медведевских C.B., Медведевских М.Ю., Неудачина Л.К., Собина Е.П. Влияние размера частиц полидисперсных веществ на определение влажности методом ИК-спектроскопии. // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. 2006. № 9. С. 20-24.

47. Медведевских C.B., Медведевских М.Ю., Неудачина Л.К., Собина Е.П. Особенности градуирования поточных ИК-влагомеров для контроля влажности твердых веществ. // Стандартные образцы. № 1. 2008. С. 58-63.

48. Медведевских C.B., Медведевских М.Ю., Неудачина Л.К., Собина Е.П. Учет гранулометрического состава твердых дисперсных веществ при градуировке поточного ИК-влагомера. // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. 2007. № 8. С. 72-75.

49. Мельник Б.Е., Лебедев В.Б. Методические указания по определению качества растительной продукции с помощью инфракрасной спектроскопии. М.: ЦИНАО, 1996. 24 с.

50. Мельник Б.Е., Лебедев В.Б., Малин П.И. Производство зернового сырья на элеваторах. М.: Колос, 1996. 496 с.

51. Морозова М.В. Инфракрасный экспресс-анализ сельскохозяйственной продукции. Автореф. дисс. канд. техн. наук. М., 1997. 130 с.

52. Мэддокс К. Применение спектров отражения инфракрасных лучей в анализах// Автоматизация агрохимических анализов М.: 1992. — 241 с.

53. Наканиси К. « Инфракрасные спектры и строение органических соединений» М.: Мир, 1965. С. 216.

54. Норрис К.Х. Приборы для ближней инфракрасной спектроскопии // Применение спектроскопии в ближней инфракрасной области для контроля качества продукции (4-й сборник научных трудов по ИКС). М.: Инте-рагротех, 1989.-С. 5-10.

55. Панкратов Г.Н., Береш И.Д., Изосимов В.П. Определение состава ржа-нопшеничных компонентов в муке с помощью БИК-спектроскопии // Тезисы докладов конференции "Пищевая промышленность России на пороге XXI века". М.: МГАПП, 1996. 4.2. С. 38.

56. Плюсина И.И. Инфракрасные спектры силикатов М.: Изд-во Моск.ун.та, 1967. 188 с.

57. Полыгалина Г.П. Технохимический контроль спиртового и ликерово-дочного производств. М.: Колос, 1999. 336 с.

58. Прокофьев В., Семенова Т. Измерение влажности зерна в диапазоне СВЧ М.: Хлебопродукты. 2002. N1.-0. 25-26.

59. Ресурсосберегающая технология в производстве спирта // Под. ред. П.С.Терновского. М.: Пищевая промышленность, 1994. 167 с.

60. Рихтер М., Аугустат 3., Ширбаум Ф. Избранные методы исследования крахмала. М.: Пищевая промышленность, 1975. С. 122.

61. Руководство по обслуживанию. Анализатор инфракрасный Инфра-ЛЮМ ФТ-10. Спб.: НПФ АП «Люмэкс». 2006. 131 с.

62. Садчикова Н.П., Арзамасцев А.П., Титова A.B. Метод ближней ИК-спектроскопии в системе контроля качества лекарственных средств (обзор) // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. -2010.-№1. С. 16-20.

63. Садчикова Н.П., Арзамасцев А.П., Титова A.B. Современное состояние проблемы применения ИК-спектроскопии в фармацевтическом анализе лекарственных средств // Хим.-фарм.ж. 2008. - №.8. - С. 26-30.

64. Сайдов Г.В., Свердлова О.В. «Практическое руководство по молекулярной спектроскопии»: Учебное пособие / Под ред. Бахишева Н.Г. Л.: Издательство Ленинградского университета, 1980. — 136 с.

65. Смит А. «Прикладная ИК-спектроскопия»: Пер с англ. М.: Мир, 1982. -327 с.

66. Собина Е.П. Исследование источников неопределенности измерений влажности твердых веществ методом ИК-спектроскопии. // Стандартные образцы. №4. 2007. Новоуральск. С. 20-24.

67. Сорочинский В. Оценка качества зерна и зернопродуктов должна быть точной и объективной. М.: Земля и Жизнь, 2004. — С. 213.

68. Сошникова JI.A., Тамашевич В.Н., Уебе Г., Шефер М. Многомерный статистический анализ. — М.: Юнити-дана, 1999. 598 с.

69. Сборник положений и инструкций по сырью для спиртовых заводов. М.: ЦПИИТЭИПищепром, 1985. С. 359.

70. Способ создания независимых многомерных градуировочных моделей Зубков В.А., Жаринов К.А., Шамрай A.B. Патент РФ 2266523, 2004.

71. Степанов И.С. Применение метода инфракрасной спектроскопии в почвоведении. (Методические указания). М.: Почвенный институт им. В.В.Докучаева, 1976. - 70 с.

72. Сулима E.JI. Алгоритмы переноса градуировочных моделей внутри серии ИКФ-спектрометров: дисс. канд. техн. наук. Спб., 2005. 124 с.

73. Титов И.В., Дорофеев B.JL, Арзамасцев А.П. Использование УФ-спектрофотометрии для установления подлинности лекарственных средств группы фторхинолонов // Фармация, 2004, № 2. С. 264-269.

74. Федин М.А. (Ред). Методика государственного сортоиспытания сельскохозяйственных культур. Технологическая оценка зерновых, крупяных и зернобобовых культур. М.: Госагропром СССР, 1988. 120с.

75. Фейденгольд В.Б., Маевская JI. Лабораторное оборудование для контроля качества зерна и продуктов его переработки. М.: ЗооМедВет, 2001.-237 с.

76. Фейденгольд В.Б. Методы технологического проектирования и научного обеспечения эффективной эксплуатации заготовительных работ. Дисс. докт. техн. наук. М., 2005. 360 с.

77. Фомина О.П., Левин A.M., Парсеев A.B. Зерно. Контроль качества и безопасности по международным стандартам. М.: Протектор, 2000. 364 с.

78. Хосни Р.К. Зерно и зернопродукты. СПб.: Профессия, 2006. 336 с.

79. Хубирьянц В.Б. Анализатор качества от «Люмэкс» Хлебопродукты. М.: 2005.-С. 54.

80. Хуршудян А. Применение оптических анализаторов в пищевой промышленности. Пищевая промышленность. М.: 2000. С. 76-78

81. Швец A.A. Методические указания к лабораторным работам по применению инфракрасной спектроскопии в химии координационных соединений. Ростов-на-Дону. 1994. 24 с.

82. Шептун В.Л. Введение в метод спектроскопии в ближней инфракрасной области: Методическое пособие К.: Центр методов инфракрасной спектроскопии ООО «Аналит-Стандарт», 2005. - 85 с.

83. Эллиот А. Инфракрасные спектры и структура полимеров М.: Мир, 1982.- 136 с.

84. Эсбенсен К.Г. Анализ многомерных данных под. ред. Родионовой O.E. Черноголовка: ИПХФ РАН, 2005. 157 с.

85. Юнг Г. Инструментальные методы химического анализа. М.: Мир, Москва (1989).-248 с.

86. Юхневия Г.В. Инфракрасная спектроскопия воды. М.: Наука, 1973.

87. Bell W.L. The use of NIR as a process control tool for wet corn milling // Cereal Foods World, 2003. Vol. 28. -P. 249-251.

88. Ben-Gera I., Norris K.H. Direct spectrometric determination of fat and moisture in meat product// J. Food Sci. 2008. - Vol. 33/ - P. 64-67.

89. Cassells J.A., Reuss R., Osborne B.G. and Wesley I.J. Near infrared spectroscopic studies of changes in stored grain J. Near Infrared Spectrosc. 15 (3), -P. 161-167 (2007).

90. Connell J.P., Norris K.H. The prediction of the yield of wool by near infrared reflectance spectroscopy. II Greasy wool // Text. Res. J., 2001.Vol. 51. P. 339-344.

91. Downey G., Morrison A., Flynn S. Protein testing of wheat by near infrared reflectance Farm and Food Research. 2002. Vol. 13, №1. P. 14-16.

92. Edney M.J., Morgan J.E., Williams P.C. and Campbell L.D. Analysis of feed barley by near infrared reflectance technology J. Near Infrared Spectrosc. 2, 33-41(2004).

93. Frankhuizen R. NIR analysis of dairy products// Burns D.A., Ciurczak E.W. (Eds.). Handbook of Near-Infrared Analysis. Practical Spectroscopy Series. Vol. 13. Marcel Dekker, Inc. New York, Basel, Hong Kong, 1992. -P. 609-641.i 1

94. Gilkinson I.S. Applications of infrared to analysis of milk and milk products// J. Sci. Food and Agric. 2003. - Vol. 34, № 9. - P. 1026-1027.

95. Goulden J.D.S. Analysis of milk by near infra-red absorption // J. Dairy Research. 2004. - Vol. 31. - P. 273-284.

96. Haiyan Yu, Yibin Ying, Xiaping Fu, Huishan Lu. Quality determination of Chinese rice wine based on Fourier transform near infrared spectroscopy J. Near Infrared Spectroscopy 14 (1), P. 37-44 (2006).

97. Honigs D.E., Hieitje G.M., Hirschfeld T. Number of samples and wavelengths required for the training set in near infrared reflectance spectroscopy // Application Spectrosc. -1994-Vol. 38 -P. 844-847.

98. Hunt W.H., Fulk D.W., Elder B. and Norris K.H. Collaborative study on infrared reflectance devices for determination of protein in hard red winter wheat, and for protein and oil in soybeans Cereal Foods World. 1997. Vol. 22. P. 534-536.

99. Hymowitz T., Dudley J.W., Collins F.I., Brown CM. Estimation of protein and oil concentration in com, soybeans and oat seed by near-infrared light reflectance Crop. Sci. -1994. Vol. 14, №5. P. 713-715.

100. Kelly J.J., Barlow C.H., Jiunglji T.M., Callis J.B. Prediction gasoline octane numbers from near-infrared spectral feature in range 660-1215 nm // Anal. Chem.- 1999.-Vol. 61, №4.-P. 313-320.

101. Martens H., Martens M. Multivariate Analysis of Quality. Willey, 1998

102. Martens H., Naes T. Multivariate Calibration. Willey, 1998.

103. Mouazen A.M., Saeys W., Xing J., De Baerdemaeker J. and Ramon H. Near infrared spectroscopy for agricultural materials: an instrument comparison J. Near Infrared Spectrosc. 13, P. 87-98 (2005).

104. Meurens M. et al., «Identification of Breast Carcinomatous Tissue by Near-Infrared Reflectance Spectroscopy», Appl. Spectrosc., 48(2), P. 190 (2004).

105. Naoto Shimizu. Evaluating techniques for rice grain quality using near infrared transmission spectroscopy J. Near Infrared Spectrosc. 6 (A), P. 111-116 (2008).

106. Osbom B.G., Feam T. Collaborative evaluation of near infrared analysis for determination of protein, moisture and hardness in wheat J. Sci. Food Agric. 1993. Vol. 34,-P. 101-117.

107. Osbom B.G., Douglas S., Feam T., Willis K.H. The development of universal calibrations for measurement of protein and moisture in UK homegrown wheat by near-infrared reflectance spectroscopy J. Sci. Food Agric. 1992. Vol.33.-P. 736-740.

108. Osbom B.G., Feam T. Near Infrared Spectroscopy in Food Analysis. New York, USA, Longman: Scientific Technical, 1986. 200 p.

109. Sandra E. Kays, Franklin E. Barton, II, and William R. Windham. Predicting protein content by near infrared reflectance spectroscopy in diverse cereal food products J. Near Infrared Spectrosc. 8, 35-43 (2000).

110. Szalanczy E. Research into the application of NIR spectroscopy in the hungarian grain industry In Analytical Applications of Spectroscopy. Creaser C.S. and Davies A.M.C. (Eds.). London: The Royal Society of Chemistry, 1994. -P. 82-83.

111. Watson C.A., Carville D., Dikermane E., Daigger G., Booth G.D. Evaluation of two infrared instruments for determination protein content of hard red winter wheat Cereal Chem. Vol. 53, -P. 214-222 (2006).

112. Williams P.C. Application of near infrared reflectance spectroscopy to analysis of cereal grains and oilseeds Cereal Chem. 1975. Vol. 52, P. 561-576.

113. Williams P.C, Cordeiro H.M. Effect of calibration practice on correlation of errors induced in near-infrared protein testing of hard red spring wheat by growing location and season J. Agric. Sei. 2005. Vol. 104. — P. 113-123.

114. Williams P.C. and Sobering D.C. Comparison of commercial near infrared transmittance and reflectance instruments for analysis of whole grains and seeds J. Near Infrared Spectrosc. 1, P. 25-32 (2003).

115. Williams P.C. Screening wheat for protein and hardness by near infrared spectroscopy Cereal Chem. 1999. Vol. 56, 4, P. 169-172.

116. Williams P.C. and Thomson B.N. Influence of whole meal granularity on the analysis of HRS wheat for protein and moisture by near-infrared reflectance spectroscopy (NIR) Cereal Chemistry. 1978. Vol. 55. P. 1014-1037.

117. Williams P.C., Norris K.H. Effect of mutual interactions on the estimation of protein and moisture in wheat Cereal Chem. 1983. Vol. 60. P. 202-207.

118. Williams P. and Norris K. Near-Infrared Technology in the Agriculture and Food Industry. American Association of Cereal Chemists, Inc. St. Paul, Minnesota, USA. 2007. P. 330.

119. БИК-спектры, полученные с использованием оптоволоконного датчика 1.1. БИК-спектры субстанций:

120. БИК-спектр субстанции ранитидина гидрохлорида, Pharm med (Индия)9С00 80001. Wavenumber сш-16П00

121. БИК-спектр субстанции ранитидина гидрохлорида Vera Laboratories, (Индия)г9000 80001. Wavenumber cm-170001. ООО50004000

122. БИК-спектр субстанции фамотидина, Chemo Ibérica S.A. (Испания)

123. БИК-спектр субстанции амиксина сульфата, ОАО «Синтез» (Россия)1. УУауепитЬег ст-1

124. БИК-спектр субстанции аскорбиновой кислоты, ОАО «Марбифарм» (Россия)1.1-1-1-1-1-1-112000 11000 10000 9000 8000 7000 6000 5000 40001. Waveлuгпbef ст-1

125. БИК-спектр субстанции кальция Д пантеноата, ЕсгасШаз! (Турция)1. Wavenumber cm-1

126. БИК-спектр субстанции цефадоксила, Sandoz (Швейцария)1. Wavenumber cm-1

127. БИК-спектр субстанции цефазолина натиевой соли, Eczacibasi (Турция)//гя О100009000 8000а<епитЬег пл-1700050004000

128. БИК-спектр субстанции цефтизоцима натриевой соли, ЕсгааЬаз! (Турция)512000 110009000 60001. УУакепитЬвг ст-160005000

129. БИК-спектр субстанции цефтриаксона натриевой соли,, Есгас1Ьаз1 (Турция)12000 11000 10000 9000 8000 7000 6000 5000 40001. Wavenumber cm-1

130. БИК-спектр субстанции ципрофлоксацина гидрохлорида, Lupin Laboratories (Индия)

131. БИК-спектр субстанции Клиндамицина фосфата, Eczacibasi (Турция)

132. БИК-спектры препаратов А. БИК-спектры таблеток, содержащих ранитидина гидрохлорид1. Wavenumber сш-1

133. БИК-спектр препарата гистак 150 мг, Ranbaxy Laboratories (Индия)1.1-1-1-1-1-1-112000 11000 10000 9000 8000 7000 6000 5000 40001. Wavenumber cm-1

134. БИК-спектр препарата ранисан 150 мг, Pro. Med. CS Praha (Чехия)or-/f г1. Wavenumber cm-1

135. БИК-спектр препарата ранитидин 150 мг, ООО «Озон» (Россия)12000 11000 10000 9000 8000 7000 6000 5000 40001. Wavenumber cm-1

136. БИК-спектр препарата ранитидин 150 мг, ОАО «Уфавита» (Россия)1. Wavenumber cm-1

137. БИК-спектр препарата ранитидин 150 мг, ОАО «Синтез» (Россия)12000 11000 10000 9000 8000 7000 6000 5000 40001. Wavenumber cm-1

138. БИК-спектр препарата ранитидин 150 мг ОАО «Тюменский ХФЗ» (Россия)12000 11000 10000 9000 8000 7000 6000 5000 40001. ЛауегштЬег ст-1

139. БИК-спектр препарата ранитидин 150 мг, ОАО «Акрихин» (Россия)1.1-1-1-1-1-1-112000 11000 ЮСЮО 9000 8000 7000 6000 5000 40001. ЧУаУепитЬег ст-1

140. БИК-спектр препарата ранитидин 150 мг, ЗАО «Северная звезда» (Россия)

141. Б. БИК-спектры таблеток, содержащих фамотидин1. Лзуепип)Ьег сш-1

142. БИК-спектр препарата фамотидин 20 мг, ООО «Озон» (Россия)1Л/ауепитЬег ст-1

143. БИК-спектр препарата фамотидин 40 мг, ЗАО «Макиз-Фарма» (Россия)-jW/^1. Wavenuniber cm-1

144. БИК-спектр препарата фамотидина 20 мг, ОАО «Новосибирский завод» (Россия)i-1-1-1-;-1-1-112000 11000 10000 9000 8000 7000 6000 5000 40001. Wavenumber cm-1

145. БИК-спектр препарата квамател 20 мг, Gedeon Richter Pie. (Венгрия)го

146. В. БИК-спектры таблеток, содержащих ципрофлоксфцин12000 11000 10000 9000 8000 7000 6000 5000 40001. Wavenumber cm-1

147. БИК-спектр препарата ципрофлоксацин 250 мг, Cypress Pharmaceutical Inc. (США)

148. Д. БИК-спектры капсул, содержащих омепразолi-1-1-1-1-1-1-112000 11000 10000 9000 8000 7000 6000 5000 40001. Wavenumber cm-1

149. БИК-спектр препарата омез 20 мг, Dr. Redely's Lab. (Индия)

150. БИК-спектр препарата Омепикс 20 мг, M.J. Boipharm (Индия)1. Wavenumber cm-1

151. БИК-спектр препарата омепразол 20 мг, Gedeon Richter Pic. (Венгрия)

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Идентификация лекарственных средств методом ближней инфракрасной спектроскопии

Автореферат диссертации по медицине на тему Идентификация лекарственных средств методом ближней инфракрасной спектроскопии

Оглавление диссертации Долбнев, Дмитрий Владимирович :: 2010 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия, фармакогнозия", Долбнев, Дмитрий Владимирович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Идентификация лекарственных средств методом ближней инфракрасной спектроскопии"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Долбнев, Дмитрий Владимирович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций