Автореферат и диссертация по медицине (14.00.17) на тему:Хроноструктура и гетерогенность гомеостатических параметров у детей с ожирением, как фактор развития функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы

рГ Б 0&

5 I ПОП Г З

На правах рукописи

Костарева Татьяна Альбертовна

ХРОНОСГРЖГУРА И ШГЕРОГЕННОСТЬ ШМЕОСГАТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ У ДЕТЕЙ С ОЖИРЕНИЕМ, КАК ФАКТОР РАЗВИТИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЬК НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНО - СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ.

14.00.17. - нормальная физиология 14.00.16. - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1995

Работа выполнена в клиническом отделе физиологии и патологии обмена веществ и эндокринологии института медицинских проблем Севера СО РАМН и на кафедре клинической лабораторной диагностики ФУВ Красноярской государственной медицинской академии.

Научные консультанты:

академик РАМН академик РАМН

Н.А.Агаджанян К.Р. Седов

Официальные оппоненты:

' доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

А.Г. Марачев Е.А. Демуров Г.И. Козинец-

Ведущая оргаш<за1(ня: РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Зашита диссертации состоится 1995 г. в^ часов на

заседании диссертационного совета Д053.22.04 в Российском Университете дружбы народов (117189, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.8).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского Университета дружбы народов (117189, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).

Автореферат разослан

М х

1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук,

доцент Н.В. Ермакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Одним из основных условий успешього решения многоплановых задач охраны здоровья подрастающего поколения является развитие принципиально новых направлений профилактической медицины, при этом, изучение специфики адаптации, управление адаптационными процессами и их коррекция - являются ключевыми задачами в первичной профилактике заболеваний.

Значительная распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, частое развитие их осложнений, приводящих к высокой инвалидизации и смертности людей различного, в том числе молодого возраста, обуславливает актуальность поиска новых подходов к диагностике и терапии больных с кардиапьной патологией.

Одним из новых методических приемов в диагностике и лечении таких больных является биоритмологический подход ( B.C. Акляровский,1983; НЛ. Асланян и соавт., 1984; И.Ф. Комаров,'1989; В А Доскин и соавт., 1990; P.M. Заславская, 1991 И.И. Дедов и соавт., 1992; Н.А. Агаджанян и соавт., 1994; Р. Cugini et al„ 1987; Е. Haus et al., 1988).

Десинхроноз сопровождает любое заболевание, причем нередко обнаруживается еще до появления клинических симптомов. (Н.А. Агаджанян и соавт., 1995; Cornelissen G. et al., 1991; F. Halberget al.,1991,1992).

Несмотря на то ,что число публикаций по проблемам хронобиологии и хрономедицины, как в нашей стране, так и за рубежом возросло , работ посвященных хронодиагностике сердечно-сосудистой патологии крайне мало. Вместе с тем уже первые исследования в этой области дали обнадеживающий, результаты (К.Р. Седов 1989; Ю.А. Панфилов, 1989,1990; OA Семенова, 1990; Т.А. Костареваи соавт., 1993,1994; Р.М.Заславская, 1993,1994,1995; В.А.Фролов и соавт., 1995; М.Н. Smolensky et.al. , 1985; F. Halberget al., 1989,1990).

Хронобиоритмологический подход в изучении механизмов формирования вариабельности физиологических процессов во временном аспекте, проведение диагностики с учетом фактора времени весьма перспективны при заболевании^ сердечно-сосудистой системы (P.M. Заславская, 1990,1991,1993; Н.A. Decousus etal., 1985; L. Favreetal., 1986). -

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные атеросклерозу, необходимо признать, что представление о . этиологии и патогенезе этого заболевания далеки от ясности, приходится ограничиватся приведением отдельных гипотез, которые требуют дальнейшей разработки (Н.В. Кабаева, 1990; А.Н. Климов, 1992; В.А. Алмазов с соавт., 1994; P. Budowski,1986; L. Unci et all, 1993). Отсутствие общепринятой теории этиологии атеросклероза привело к тому, что его рассматривают как полиэтиологическое заболевание, при котором целый ряд эндо- и экзогенных факторов является причиной возникновения и развития процесса (нарушения липидного обмена, . гемодинамические, микроциркуляторные изменения, гормональный дисбаланс, нарушения иммунологических механизмов ( А.Г. Марачев и соавт., 1989; Л.И. Левина, 1989; Е.А. Демуров и соавт.,1989; Ю.А. Шахов и соавт., 1991; Р.А.

Купчинский, 1993; Г.И. Козинец , 1995; A.C. Arntremus, 1986; A.F. Franklin е al., 1992; H.J. Cai et al.¡ 1992). Перечисленные факторы риска заболеваний сердц; и сосудов возникают, - как правило, в детском возрасте и наиболее чаете обусловлены ожирением (A.M. Вихерт и соавт., 1985; В.И. Вотяков и соавт. 1991; A.A. Гаджиев, 1993; Г.Н. Костюрина и соавт . , 1993 ; R.R. Fripp et all. , 1985; D.F. Brooks, 1985; A. Frans, 1993).

Заболеваемость ожирением у детей неуклонно возрастает и представляет особой серьезную проблему медицинской науки. В то же время, ожирение является одним из факторов риска" развития атеросклероза, а механизмы формирующие патобиологохимическое развитие атерогенного риска у лиц с ожирением, до конца не раскрыты. Ожирение ведет к омоложению ai эросклерозг (Е.Б. Кравец, 1985; Т.Г.Дорофеева и соавт., 1987; Э.Б.Абдулова с соавт., 1989 Г.Н. Костюрина с соавт., 1993;F.Choiossietal., 1987;А. Keys, 1988; A.L. Garfagnini, 1993), поэтому изучение иммунологических характеристик с позиций хронобиоритмологического подхода у детей с ожирением является особенно актуальным. Исследований по данной проблеме в литературе не было обнаружено.

Сложной, но актуальной представляется проблема выявления ранних признаков атеросклероза, связанная не только с предупреждением заболевания, но и с разработкой дифференцированных методов профилактики, прогнозирования и коррекции причин, формирующих факторы риска заболевания , начиная с детского возраста. С этих позиций, использование приемов, учитывающих хроно-бйоритмологические особенности функций организма, а также взаимосвязи между системами, является наиболее целесообразным.

Развитие этого нового направления должно повысить эффек-тивность диагностики профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

В литературе не отражены вопросы, касающиеся изучения сезонных изменений липидного спектра крови, параметров иммунной системы и приспособительного фона фенотипических изменений у здоровых детей для определения сезонных биоритмологических критериев здоровья. Подобные исследования у детей с факторами риска атеросклероза также отсутствуют.

Актуальность вопросов предопределила необходимость целенаправленного изучения v параметров липидного обмена и показателей иммуной системы у детей в норме и при ожирении в хронобиологическом аспекте с учетом суточных и годовых ритмов.

Цель и задачи исследования

Цель настоящего исследования - изучить хроноструктуру и гетерогенность гомеостатических параметров у детей с ожирением и обозначить риск развития функциональных нарушений сердечнососудистой системы, обусловленных атеросклерозом.

Для достижения данной цели было необходимо решить следующие задачи: " ,

1. Выявить хронобиоритмологические особенности циркануальных ритмов параметров системы «липидный обмен» у детей с ожирением и здоровых.

2. Изучить особенности циркадианных биоритмов обменных процессов у детей с ожирением.

о

3. Исследовать метаболический фонд липидов у здоровых детей и с конституционально-экзогенным ожирением, раскрыть особенности ауторегуляторных процессов по соотношению липидных фракций, их комбинаций, уровню метаболитов и активности ферментных систем.

Исследовать структурный фонд липидов на модели.эритроцитарной мембраны, выделить критерии, характеризующие патогенетические механизмы развития атерогенного риска, выявить взаимосвязи междулипидами структурного и метаболического пулов.

• 4. Исхледоватьциркануальнуюхроноструктуру параметров иммунитета и выявить особенности иммуного статуса у здоровых и больных ожирением детей. Обозначить участие иммунологических факторов в атерогенезе.

5. Изучить состояние микроциркуляции, гемореологии, гемодинамики и кислородтранспортной системы для обоснования дифференцированной диагностики атерогенного риска у детей с ожирением.

6. Выявитьсистемныевзаимосвязи междуметаболическими, иммунологическими, гемостатическими, микроциркуляторными, гемодинамическими показателями в плане прогнозирования атерогенного риска' у молодых пациентов с ожирением.

7. Разработать методы коррекции патологических нарушений показателей липидного обмена и иммунитета у детей с конституционально-экзогенным ожирением.

Положения, выносимые на защиту

Хроноструктура биоритмов обменных процессов у детей с ожирением имеет отличительные особенности относительно контрольной группы. Эти отличия носят комплексный характер и обусловлены наличием циркадного и циркадианного десинхронозо^что позволяет считать нарушение и рассогласование ритмов параметров гомеостаза важным звеном в патогенезе заболевания и обуславливает высокий риск возникновения атеросклероза у детей с ожирением.

Динамичность структурно-функциональной организации биомембран у детей с ожирением в отличие от больных ишемической болезнью обусловлена отсутствием глубоких негативных изменений на уровне мембран эритроцитов и сохранением активности липидзависимых ферментов, обуславливающих высокую окисляемость липидов.

Повышенный атерогенный риск у детей с ожирением связан . с гиперлипидемией, снижением степени окисляемости плазменных липидов. на фоне уменьшения содержания легкоокисляемых фракций, снижением активности процессов эстерификации ХС в плазме крови и увеличением содержания арахидоновой кислоты, циркадианным десинхронозом показателей липидного обмена.

Прогрессирование атерогенного риска у детей с ожирением в более отдаленные периоды связано с активацией процессов перекисного окисления липидов в плазме крови, дисбалансом СМ и ФХ в плазменных Л П, накоплением свободного ХС в мембранах эритроцитов.

У больных ожирением детей наблюдается дисрегуляторные изменения в иммунном статусе характеризующиеся явлениями циркадного десинхроноза, клеточным иммунодефицитным состоянием, дисиммуноглобулинемией, повышением концентрации ЦИК, напряженностью неспецифических факторов

защиты. Выраженность дисрегуляции иммунных параметров взаимосвязана с показателями липидного спектра крови, гемостаза, микроциркуляции и определяется степенью ожирения. Иммунопатологические механизмы способствуют развитию атеросклероза и действуют синергично с известными факторами атерогенного риска.

Комплексные исследования показателей гемостаза, микроциркуляции, гемореологии, кислородтранспортной системы выявили патогенетические особенности, присущие детям с ожирением в отличие от здоровых -снижение экономичности и эффективности работы кислородтранспортной системы, изменение гемодинамических параметров, увеличение агрегационной способности эритроцитов'. При этом, липоперекиси являются модификаторами агрегационной функции эритроцитов.

Существуют взаимообусловленные нарушения показателей гомеостаза у детей с ожирением, что свидетельствует о комплексной сочетанной его дисрегуляции при этой патологии.

Санаторное лечение, основанное на режиме, включающем в себя высокую физическую активность и направленную психокоррекцию, оказывает антиатерогенное действие на показатели липидного спектра крови у детей с ожирением и нормализует показатели иммунитета.

Научная новизна работы

Впервые установлены хроно-биоритмологические особенности циркануальных ритмов системы «липидный обмен» у здоровых и больных ожирением детей. Показано, что десинхроноз показателей липидного обмена является одним из механизмов атерогенных нарушений липидного спектра крови при данной патологии.

Впервые изучен метаболический фонд липидов на модели эритроцитарной мембраны у детей с ожирением и здоровых, и раскрыты особенности ауторегуляторных процессов по соотношению липидных фракций и их комбинаций, что позволило определить факторы атерогенного риска.

Показано наличие сезонной организации иммуной системы у здоровых детей, состоящей из комплекса хроноритмов показателей иммунитета. У детей с ожирением выявлен циркануальный десинхроноз, что позволяет считать нарушение и рассогласование биоритмов иммунитета важным звеном в этиопатогенезе заболевания.

Впервые комплексно изучено состояние микроциркуляции, гемореологии, гемодинамики, кислородтранспортной системы и на основе полученных результатов обоснованы критерии факторов атерогенного риска у детей с ожирением.

С использованием факторного анализа показателей иммунной системы и параметров липидного спектра крови , свободнорадикального окисления липидов, гемостаза, микроциркуляции, гемодинамики, кислородтранспортной системы, показано, что изменение иммунологической реактивности способствует развитию атеросклероза у детей с ожирением и действует синергично с известными факторами риска.

Разработан и апробирован метод нормализации изменений параметров липидного спектра крови и иммунитета у детей с ожирением с использованием психокоррегирующей терапии.

Практическая значимость работы

Показана целесообразность применения в практике и экс периментальных исследованиях хронобиоритмологического подхода, учитывающего наличие временной организации исследуемых параметров гомеостаза, выявляющих их десинхроноз при развитии патологических состояний, что обуславливает его диагностическую и прогностическую ценность. Полненные значения показателей циркадианных и циркануальных хроноритмов липидного обмена и иммуной системы у здоровых детей могут быть использованы в качестве нормативов при проведении научно-практических исследований.

Предложены новые критерии в оценке функционирования системы «липидный обмен», с позиций прогнозирования атерогенного риска у детей: снижение степени окисляемости плазменных липидов на фоне уменьшения легкоокисляемых фракций, обнаружение в плазме крови модифицированных ЛПВП, снижение активности процессов эстерификации ХС и увеличение концентрации арахидоновой кислоты. Результаты исследованиядаютвозможность проводить планирование и организацию массовых обследований детскрго населения на основе раннее разработанной и апробированной системы мероприятий по первичной профилактике атеросклероза с использованием методик изучения структурных липидов мембран эритроцитов.

У детей с ожирением выявлены комплексные нарушения параметров иммуной системы, обусловленные: циркануальным дссинхронозом, клеточным иммунодефицитным состоянием, дисрегуляцией в системе гуморального иммунитета и нарушением функциональной активности микрофагов. Снижение Т-супрессоров на фоне гиперлипопротеидемии рассматривается как фактор риска возникновения атеросклероза.

Показано, что прогрессирование иммунодефицитного состояния у детей с ожирением связано с нарушениями в метаболизме липидов, изменениями параметров гемостаза, дисрегуляцией работы кислородтранспортной системы.

Комплексные исследования показателей гемостаза, микроциркуляции, гемореологии, кислородтранспортной системы выявили патогенетические особенности присущие детям с ожирением в отличие от здоровых - снижение экономичности и эффективности работы кислородтранспортной системы, изменение гемодинамических параметров, увеличение агрегационной способности эритроцитов. При этом липоперекиси являются модификаторами агрегационной функции эритроцитов.

Поданным факторного анализа выявлены взаимообусловленные нарушения показателей гомеостаза удетей с ожирением, что свидетельствует о комплексной сочетанной его дисрегуляции при этой патологии.

Обосновано позитивное влияние санаторного лечения на показатели липидного спектра крови и иммунитета у детей с ожирением, основанного на режиме включающем в себя высокую физическую активность и направленную психокоррекцию.

Внедрение

Результаты исследования используются в научной работе и учебном процессе кафедр клинической лабораторной диагностики ФУВ, иммунологии и педиатрии, включены в учебные программы подготовки студентов, субординаторов, интернов, врачей факультета усовершенствования Красноярской

государственной медицинской академии.

По результатам работы разработаны практические рекомендации по диагностике, лечению и оценке эффективности лечения детей с ожирением, которые используются в работе Краевого эндокринологического диспансера, эндокринного отделения ККДБ N1, областной детской больнице г.Чита, Абаканской городской детской больнице.

Материалы диссертации нашли отражение в методических рекомендациях: «Нормативы липидного спектра крови у школьников г.Красноярска», «Нормативы содержания продуктов ПОЛ и активности ферментов АОС в крови у школьников г.Красноярска». По результатам проведенных исследований разработаны принципы и методы диспансеризации пациентов с ожирением, которые внедрены в практическое здравоохранение и используются в процессе преподавания в Медицинской академии.

По теме диссертации внедрено 8 рацпредложений, одно изобретение (авторское свидетельство N 1673122), патент N 2022271, патент N 2019833, поданы заявки на изобретения (приоритеты N 5068181 и N 5069397).

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на 14 конференциях ( в том числе 4 международных), 5 симпозиумах (3 международных), на 3 конгрессах (2 международных) и на 2 международных съездах. Наиболее значимые из них: Проблемная комиссия по детской эндокринологии МЗ РСФСР (2 МОЛГМИ, 1988), 2 Международный симпозиум «Реабилитация иммунной системы» (Дагомыс,1990), Всесоюзный симпозиум «Многофакторная профилактика ишемической болезни сердца» (Томск, 1989), Международная конференция стран СНГ «Коррекция и управление функциональным состоянием в процессе трудовой деятельности» (Караганда, 1993), Международный конгресс кардиологов Центральной Азии (Бишкек,1993), V Всероссийский съезд по клинической лабораторной диагностике (Москва, 1995), Второй Международный Японо-Российский симпозиум по актуальным вопросам диагностики заболеваний (Осака, 1995), 2 Московский Международный конгресс по спортивной психологии (Москва,1995).

Публикации

По теме диссертации опубликовано в печати 37 работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена в одном томе на 474 страницах машинописного текста и состоит из введения, 13 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя из 708 ссылок (373 отечественных и 335 иностранных), иллюстрирована 62 таблицами и 50 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методика исследования

Общее количество обсле дованных составило: 939 человек, из ни1: практически здоровых - 290, в том числе мальчиков 131 человек, девочек 159. Пациентов с ожирением обследовано 649. Больных с первой степенью - 207, со второй степенью - 246, с третьей степенью -196. Из них мальчиков 293, девочек 356. Возраст обследованных - от 8 до 14 лет.

Диагностика ожирения проводилась с учетом клинической симптоматики, результатов объективного и лабораторного обследования. В качестве критерия ожирения использовалась масса тела пациента, сопоставляемая с длинной его тела. Расчет избыточной массы тела проводился в соответствии с рекомендациями МЗ РФ (Ю.А. Князев и соавт.,1985). Подробно рассматривался характер жалоб, тип вскармливания, развитие и заболевания ребенка, генетическая родословная.

Результаты показали, что все дети с ожирением имели негармоничное физическое развитие, обусловленное избыточной массой тела. С Увеличением степени ожирения отклонения от нормального физического развития усиливались. Рост у детей с ожирением, в большинстве случаев, соответствовал средневозрастным нормативам.

Структура выявленных заболеваний у детей с ожирением показала, что число детей с сопутствующими заболеваниями увеличивается по мере прогрессирования ожирения.

Лечение ожирения проводилось поэтапно: поликлиника, стационар, санаторий. Оно включало в себя: рациональный режим, диетотерапию, ЛФК, массаж, лекарственные препараты. Часть работы выполнена на больных ИБС (21 пациент).

Исследования параметров гомеостаза были проведены с учетом их хронобиоритмологических особенностей у здоровых и больных ожирением детей. Изучались циркадные и циркадианные биоритмы показателей липидного спектра крови, продуктов перекисного окисления липидов, активности ферментов антиоксидантной системы, параметров иммупг"; системы.

Проведено комплексное исследование показателей системы гемостаза, микроциркуляции, гемодинамики, кислородтранспортной системы у обследованных детей.

Изучены количественные и качественные характеристики липидов структурного фонда на модели эритроцитарной мембраны у здоровых и больных ожирением детей, а также пациентов с ИБС.

Все параклинические исследования параметров гомеостаза проведены с использованием унифицированных методов лабораторной диагностики (В.П. Балуда и соавт., 1980; И.С. Балаховский, 1989;З.С. Баркаган, 1988; B.C. Кожевников и соавт, 1987; В.Г. Колб , и соавт., 1982; А.Б. Косухин и соавт, 1987; Б.И. Кузник, 1989; В.В. Меньшиков, 1987; И.Д. Стальная и соавт., 1977; И.И.Тютрин и соавт., 1994, А. Astrup et all., 1984,1986; W.L. Dumcomp, 1962;.J.J. Fridovich 1981).

Статистический анализ результатов исследований осуществлялся с использованием методов среднестатистического, корреляционного и Факторного анализа (А. Афифи с соавт., 1982; О.Т. Кудаева с соавт., 1990).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Хроноструктура показателей системы «Липидный обмен* у здоровых детей и больных конституционально-экзогенным ожирением

Изучение циркануальных хроноритмов липидного спектра крови (ЛСК) у детей с ожирением и здоровых выявило, что с увеличением степени ожирения происходило нарушение метаболизма ХС, что проявлялось увеличением его концентрации в атерогенных липопротеидах в зимнее и весеннее время года.

Наиболее неблагоприятным сезоном при всех степенях ожирения в плане перераспределения ХС в атерогенных и антиатерогенных фракциях липидов являлась весна (рйс.1). Именно в это время года индекс атерогенности был наиболее высоким.

5 т

Январь Апрель Июль Октябрь

Месяцы

ЕЗ Норма ШПервая степень

ИЗ Вторая степень ПТретья степень

Рисунок 1. Сезонная динамика ИА у детей с ожирением

Примышше: Достоверность различий ■ дана по сеэоналс зима-весна; весна-лето; лето-осень; осень-зима. X - р<0.05; X' - р<0.02; XX - р<0.01; XXX- р<Ю.Р01

Выявлена сезонная динамика процессов в системе «липогенез-липолиз» как у здоровых детей так и с КЭО. В норме при стабильности уровня НЭЖК изменяется содержание ТАГ, и степень выраженности липолиза и липогенеза совпадает с динамикой активности ЛП-липазы, то есть активный липогёнез зимой, активизация липолиза весноу-летом и выраженный липолиз осенью. Сезонная динамика данных процессов у детей с КЭО нарушается относительно нормы. При ожирении на фоне постоянного уровня ТАГ по сезонам года отмечаются колебания концентраций НЭЖК и направленность процессов в системе «липогенез-липолиз» определяется уже уровнем НЭЖК (в противоположность к норме); выраженный липогенез определяется зимой, как и у здоровых, весной - активизация липолиза, который не изменяется летом, но наиболее активен осенью. Активность ЛГТ-липазы'-^достоверно не меняется от зимы к лету, а увеличивается

ОСьНЬЮ..

1. Сравнительный анализ показателей системы свободно-радикального окисления в норме и при ожирении у детей

При изучении показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) у здоровых детей было установлено, что уровни диеновых коньюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА) снижались осенью (р<0,01, относительно весны). В это же время года в у здоровых детей снижалась активность ферментов АОЗ, но соотношение СОД/Каталаза не зависело от времени года и достоверно не изменялось.

При анализе показателей ПОЛ и активности ферментов АОЗ у детей с ожирением, относительно контрольной группы, были выявлены оледующие' результаты. У детей с 1 степенью ожирения были более высокие базисные уровни продуктов ПОЛ (р<0,001, р<0,01) относительно нормы. Активность ферментов АОС имела следующие особенности: различий в величинах СОД и каталазы при 1 степени ожирения, относительно контроля, не было выявлено, оставалось неизменным и их соотношение, однако в норме уровень активности " изучаемых показателей осенью.снижался, а при 1 степени ожирения оставался без динамики.

При 2 степени ожирения весной и осенью базисные уровни продуктов ПОЛ превышали норму. Снижение активности ферментов АОС , относительно контроля, отмечалось весной, а осенью отсутствовала достоверная разница в величинах СОД и каталазы (По сравнению с нормой).

При 3 степени ожирения величины продуктов ПОЛ были значимо выше контроля' (р<0,001, р<0,001). Активность ферментов АОЗ была весной достоверно ниже контроля, однако осенью эти различия нивелировались. Таким образом у детей с 3 степенью ожирения компенсаторные возможности антиоксидантной системы еще не исчерпаны, что подтверждается отсутствием достоверной разницы в активности ферментов АОЗ в осеннее время года относительно нормы (Рис.2). ~

3.5

3 -

га ^

с; ш ю

¡2.5 ^ ?

5 2

Ё

га

о

1.5 1

с£

О 0.5 О

о

й

XX

й

ь

--50

5

И

И

га

■4.0

60

■30

-20

-10

Май-норма Май-1 Май-2 Май-3

Ноябрь-норма Ноябрь-1 Ноябрь-2 Ноябрь-3

Месяцы - степень ожирения

!!Г,СОД @ Катал аза

X

о.

о

с:

х л с; о

га и га е; га н га

Рисунок 2. Сезонная динамика активности ферментов АОС у здоровых и больных ожирением детей.

Примечание: Достоверность различий по сезонам года: весна-осень в группах X - р<0.01; XX - р<0.01.

3. Хронобиорнтмологическне особенности изменения показателей иммунной системы в норме и при ожирении в детском возрасте

При проведении сравнительного анализа хроноструктуры биоритмов показателей иммунитета у детей с ожирением и здоровых былб показано:

1. Совместное действие фактбров времени года и степени ожирения значительно влияет, на содержание Т-цитотоксических лимфоцитов , Т-супрессоров , Т-активных клеток (1=0,34, р<0,01; 1=0,32, р<0,05 соотвбтственно).

2. От времени, года зависит концентрация Т-лимфоцитов недифференцированных, Т-хелперов и индукторов, лейкоцитов (1=0,39, р<0,01; 1=0,42, р<0,05; 1=0,33, р<0,05 соответственно).

3. Уровень иммуноре'гуляторного индекса (ИРИ) у детей с ожирением при всех степенях заболевания весь период наблюдения был значительно ниже контрольных показателей. Особенно выражено было снижение ИРИ зимой, что свидетельствовало о недостаточности

Месяцы

□ Норма [23 1 Степень Р2 Степень ЦЗ Степень

Рисунох 3. Сезонные биоритмы ИРИ у здоровых и больных ожирением детей. Применсаак: Достоверность разлиаш по сезашли зима-весна; ссаш-лсто;

лстооеась; осась-зима (в гр%/ппах). _-У - р<0.05; А" - р<02; XX - р<0.01; XXX - р<0.001_

компенсаторных и адаптационных процессов иммунитета у детей, страдающих ожирением, в это время года (рис, 3).

4. Изменение сезонных биоритмов иммунологических показателей у детей, 'страдающих ожирением, относительно хроноритмов соответствующих показателей здоровых детей. Усугубление заболевания сопровождается отклонением иммунологических "параметров от нормы и изменением их биоритмов. Эти изменения особенно свойственны для рЕ-РОК, стЕ-РОК лимфоцитов, лейкоцитов, ЦИК.. ' '

5. Уровни общих и комплексных Т-лимоцитов , ИРИ при ожирении 1-3 степеней значимо отличались от нормы. При этом биоритмы каждого из этих показателей при различных степенях ожирения не имели достоверных отличий друг от друга, что указывало на возникновение нового установочного хроноуровня для этих показателей иммунитета.

4. Циркадианные ритмы липидов крови, активности ферментов антиоксидантной системы, продуктов перекисного окисления липидов, глюкозы и инсулина у молодых пациентов, страдающих ожирением и здоровых

Исследование циркадианных ритмов липидов крови, активности ферментов АОС, продуктов ПОЛ, глюкозы и инсулина у детей с ожирением показало, что с увеличением тяжести заболевания прогрессивно снижаются величины амплитуд суточных биоритмов липидов крови, продуктов ПОЛ, активности ферментов АОС.

Прогрессирование заболевания сопровождается угнетением липолитических процессов, особенно в ночное время. При второй и особенно третьей степенях ожирения выявлены изменения в биоэнергетических реакциях, заключающиеся в диерегуляции использования в течение суток основных энергетических субстратов НЭЖК - глюкозы. Уже при начальных степенях ожирения в ночное время суток в крови увеличивается концентрация ХС ЛПНП, что является одним из факторов риска развития коронарной болезни сердца. У детей со второй и третьей степенями ожирения сглаживается биоритм колебаний индекса атерогенности, при этом его величина выходит на более, высокий, относительно нормы, установочный уровень и сохраняется на протяжении всех суток (рис.4).

с£

0)

5 4.5 4 3.5 3

ь 2.5 О £

§ 1.& 1

0.5 0

X

XX

г

ж

Л

XX

XX

г

"XX

XX §

XX

£

12 16 Часы

24

□ Норма И Первая степень

И Вторая степень Щ Третья степень

Рисунок 4. Циркадианный ритм ИА у здоровых и больных ожирением детей. Примечание: Доспюверюсть разшаш дана по времени исследования

(часы) в группах 6-12; 12-18; 18-24; 24-6. _ Х- р<0.05; XX - р<0.01._. .

При ожирении второй и третьей степени суточные биоритмы концентрацией ХС и ТГ в отличии от нормы и первой степени ожирения, синхронизированы по акрофазе. Максимальные концентрации ХС и ТГ при этих степенях ожирения отмечаются одновременно в ночные часы. Внутренняя синхронизация суточных биоритмов содержания ХС и ТГ играет определенную роль в атерогенезе и является одним из факторов риска атеросклероза'.

У детей с ожирением на фоне снижения амплитуды колебаний биоритмов, ферментов АОС, относительно нормы, уменьшается их активность в вечернее и ночное время. Амплитуды циркадианных ритмов продуктов ПОЛ снижаются с прогрессированием тяжести ожирения, сглаживается их биоритм на фоне значимо 'высоких относительно контроля концентрациях. Снижение активности ферментов АОС в вечернее и ночное время при высоких концентрациях продуктов ПОЛ и атерогенных липидов у детей с ожирением может способствовать повреждению мембранных структур стенок сосудов и усиливать , тем самым, атерогенный риск" в это время суток.

5. Особенности микроциркуляции и гемореологии у детей с ожирением и здоровых

Характерными особенностями нарушения гемостаза при ожирении у детей, относительно контроля, явились: увеличение числа эритроцитов и тромбоцитов периферической крови, повышение агрегационной способности эритроцитов, тенденция к повышению гематокритной величины, увеличение концентрации фибриногена, ускоренное фибринообразование при 3 степени ожирения. Однако, на фоне увеличения агрегационной 'способности эритроцитов не обнаружено повышения агрегации тромбоцитов, что было обусловлено отсутствием изменений в количественном и качественном составе фосфолипидов мембран эритроцитов.

Причинами неэффективности системы МЦ у детей с ожирением явились: сладж феномен-, обусловленный повышенной агрегацией эритроцитов, увеличение концентрации фибриногена, что подтверждалось кор-реляционными связями ПА и КУ02 (г=0,46,1=0,53), ПА и ФГ (г=0,34, 1=0,58), ПА и МК (г=0,27, 1=0,36).

6. Направленность изменений показателей системы транспорта и потребления кислорода , гемодинамики у детей с ожирением

У детей с 1 степенью ожирения не было выявлено значимых различий показателей артериального давления и показателей гемодинамики, относительно нормы, хотя имела место тенденция к увеличению показателей общего (ОПС) и удельного (УПС) периферических сопротивления сосудов.

При 2 степени ожирения определены более выраженные отклонения от нормальных величин показателей гемодинамики, относительно начальной стадии заболевания (рис. 5).

Первая Вторая Третья

Степень ожирения

□опсдупс реи дуос |

Рисунок 5. Показатели гемодинамики у здоровых и " больных ожирением детей. Примечание: Достоверность различий дана относительно контроля

по группам.

_X r р<0.05; XX - р<0.01._-_

У детей с третьей степенью ожирения отмечено достоверное увеличение минимального, максимального и бокового АД, что свидетельствовало о наличии систолической артериальной гипертензии. Значимо повышалось общее и особенно удельное периферическое сопротивление сосудов (р<0,05, р<0,01 соответственно). Изменения в работе системы транспорта и потребления кислорода были обусловлены снижением доставки кислорода к тканям в покое и при физической нагрузке (уменьшены величины у БКП и у НКЛ), уменьшением потребления кислорода в покое и при физической нагрузке (снижены П02/кг I* МПЬукг), при этом прогрессивно увеличивался кислородный долг и падала аэробная производительность.

По-видимому, подобные сдвиги связаны с несоответствием между возможностями функционирования сердечно-сосудистой системы и нарастающей массой тела при ожирении. Сосудистая система пытается обеспечить нарастающую массу тела кислородом, что проявляется увеличением П02, МПК, МОС, УО, но эти компенсаторные реакции остаются неэффективными: снижается П02/кг, МПК/кг, СИ, увеличивается кислородный долг.

. Всеперечисленныенарушениясистемытранспортаипотреблениякислорода способствуют развитию микроциркуляторных нарушений, дистрофии миокарда, артериальной гипертензии, и играют важную роль в процессах формирования атеросклероза при ожирении в детском возрасте.

7. Направленность метаболических реакций в развитии атерогенного риска у детей с ожиреш1ем.

При исследовании у детей с ожирением липидной фазы ЛПВП были получены следующие результаты: снижение суммарного содержания легкоокисляемых фракций фосфолипидов ФС+ФИ+ФЭ, входящих в поверхностный слой частиц ЛПВП, и дисбаланс в. содержании ТГ, ЭХС и соотношения ЭХС/ТГ, составляющих ядро частиц. Подобные изменения были обнаружены у больных ИБС. Однако, в отличии от детей с ожирением у больных ИБС эти изменения характеризовались более глубокими нарушениями в структуре ЛПВП: дисбалансом содержания СМ, ФХ и соотношения ФХ/СМ, увеличением СМ, ростом общего количества ФЛ в поверхностном слое частиц, (табл. 1).

Таблица 1. Липидный спектр плазмы крови и ЛПВП у детей с КЭО 3 степени, больных ИБС и здоровых лиц (М±гп%).

Дети Взрослые .

Пациенты

КЭО Здоровые ИБС Здоровые

Кол.человек п=14 п=14 п=15 п-19

Плазма крови

ЛФХ 5,0+0,34 5,2+0,24 6,1±0,32хх 4,8+0,28

СМ 11,9+0,51 11,7+0,48 14,5+0,55ххх 9,4+0,27

ФХ 68,8±0,78хх 64,3+0,84 63,6+0,75ххх 67,2+0,49

ФС+ФИ+ФЕ 10,8+0,42ххх 15,0+0,55 11,3+0,36ххх 15,8+0,39

ЛПВП

ФЛ 11,4+0,44 12,0+0,21 11,5+0,61 ххх 8,1+0,29

сх 19,2+0,63 20,1+0,53 13,5±0,69 11,9+0,61

ТГ 17,6+1,06ххх 11,3+0,35 15,9+1,98х 11,5+0,31"

эхе 51,8±1,22х" 56,1+0,81 60,5+2,14ххх 67,6+0,71

эхе/тг* 2,94 4,96 3,8 5,88

(ХС+ТО/ФЛ* 6,09 5,62 6,64 9,76

см 8,7+0,31 8,9+0,48 13,7+0,61ххх 7,8+0,25

ФХ 71,1+1,14 68,9+1,11 66,0+0,88х" 68,8+0,47

ФС+ФИ+ФЭ 9,3+0,41ххх 11,9+0,36 7,8+0,28ххх 13,9+0,36

ФХ/СМ" 8,17 7,74 4,82 8,82

Х-о 22,7+0|46ххх 19,7+0,39 27,2+0,81хх 23,9+0,39

Примечание: Достоверность'различий с Группой здоровых лиц: х- р<0.05, х"- р<0.02, хх- р<0.01, ххх- р<0.001. * - в относительных единицах.

При ожирении у детей атерогенные изменения в системе "Липидный обмен" характеризуются:

1. В плазме крови обнаруживаются модифицированные ЛПВП со сниженным содержанием легкоокисляемых фракций фосфолипидов ФС+ФИ+ФЭ, эстерифицированногохолестерола и увеличенным содержанием триглицеридов; .

2. На фоне гилерхолестеролемим снижение уровня-легкоокисляемых фракций фосфолипидов ФС+ФИ+ФЭ в плазме и ЛПВП свидетельствует об окисленности плазменных липопротеинов на стадии их синтеза и секреции гепатоцитами; ■

3. Модификация ЛПВП (окисленность, снижение фракций ФС+ФИ+ФЭ) приводит к снижению холестерол-акцептсэрной функции ЛПВП. Увеличение триглицеридов в ЛПВП при снижении уровня ХС ЛПВП, и повышение ТГ в плазме свидетельствует о нарушении процессов транспорта холестерола в печень в составе ЛПВП2.

При изучении ЛСК и Мембран эритроцитов у детей с ожирением и больных ИБС были получены следующие результаты: в плазме.крови . при ожирении повышалось содержание ОЛ, СЖК, холестерол-арахидоната; в мембранах эритроцитов снижалось процентное содержание ОФЛ , СХ и увеличивался уровень СЖК.ТГ. У больных ИБС в плазме было выявлено увеличение содержания ОЛ , ОФЛ, ТГ , холестерол-арахидоната, СМ, снижение ЭХС , ФХ ,- ФС+ФИ+ФЭ. В мембранах эритроцитов больных ИБС возрастал уровень СХ, СМ и снижалось содержание ТГ, СЖК, ФС+ФИ+ФЭ.

Таким образом, выявлена одинаковая направленность изменений липидных показателей у детей с ожирением и больных ИБС относительно здоровых лиц: увеличение ОЛ плазмы крови , повышение уровня арахидоновых эфиров холестерина; снижение величин окисляемости плазменных липидов на фоне уменьшения легко-окисляемых фракций.

Оказалось, что снижение активности процессов эстерификации ХС в плазме у детей с ожирением и больных ИБС происходит наряду с обогащением плазмы арахидоновыми эфирам'и холестерина, что прогностически неблагоприятно в плане активации процессов свертывания крови. Однако, в детском возрасте еще не наблюдается глубоких негативных изменений на уровне мембрам эритроцитов и сохраняется актибность липидзависимых ферментов, связанная с высокой окйсляемостью липидоВ.

Прогрессирование атерогенного риска у детей с ожирением в более отдаленные периоды связано с активацией процессов ПОЛ, дисбалансом СМ и ФХ в плазменных липопротеидах, накоплением СХС в мембранах эритроцитов.

8. Особенности иммунного статуса у детей с ожирением

Исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета у здоровых и больных ожирением детей, позволило выявить ряд характерных особенностей. Оказалось, что возраст, степень избытка массы тела, существенно не сказывается на абсолютном и относительном содержании количества лейкоцитов периферической крови. При всех степенях ожирения достоверно снижается абсолютное и .относительное количество общих Т-лимфоцитов относительно нормы и нарушается соотношение основых субпопуляций Т-клеток, за счет снижения Т-хелперов и увеличения Т-супрессоров. Однако, при третьей степени заболевания, соотношение основных субпопуляций Т-лимфоцитов меняется в сторону снижения.Т-хелперов и увеличения Т-супрессоров, что наглядно подтверждается изменением величины иммуно-регуляторного индекса (ИРИ).

Исследования показателей гуморального иммунитета выявило

отсутствие значимой динамики величины В-лимфоцитов у детей с ожирением, увеличение концентрации 1д А и снижение уровня 1д М при первой и второй степенях ожирения, уменьшение концентрации 1д в при первой степени ожирения, (табл. 2).

Таблица 2. Показатели гуморального иммунитета и уровень циркулирующих иммунных комплексов у детей с ожирением (М±т)

Показатели Контроль п=38 1 степень п=78 2 степень п=56 3 степень п=94

В-лимфоциты, о абсл.х 10 /л 0,69+0,04 (п = 31) 0,63+0,01 (п=23) 0,73+0,03 (п=20)" 0,71+0,05 (п=17)

1д А, мг/мл 1,54+0,093 1,72±0,056х 1,71+0,07х 1,44+0,043а

1д М, мг/мл 1,60+0,11 1,36±0,04х 1.29+0.063х 1.51+0.05а

1д С, мг/мл 15,93+0,419 13,49+0,458х 15,37+1,00 17,95+0,38а

ЦИК отн.ед. 42,2+1,08 56,8+1,13хх 75,01±1,5Эххх 88,43+3,11ххх

Примечание: х - р<0.05, хх - рСО.01, ххх - р<0.001 достоверность различий по группам дана относительно контроля

а - р<0.05 достоверность различий относительно 1 степени ожирения

Изменения показателей неспецифической резистентности организма у детей с ожирением свидетельствовали об увеличении поглотительной способности микрофагов, снижении функциональной активности нейтрофилов крови, нарушении функций киллинга и процессинга фагоцитов. Это подтверждалось достоверным снижением индекса завершенности фагоцитоза при всех степенях ожирения (Рис. 6).

Проведенные исследования показателей системы иммунитета у детей с ожирением свидетельствовали о комплексных нарушениях, обусловленных клеточным иммунодефицитным состоянием, дисрегуляцией в системе гуморального иммунитета и нарушением функциональной активности микрофагов.

100

- 80

60

2

а о 40

X

ь 20

о

о4 0

-20

-40

X

Л.

1" ¡зиз «*

Первая Вторая Третья

Степень ожирения

"хх

□ ФИ1 НФИ-2ШИЗФ

Рисунок 6. Показатели фагоцитарной активности нейтрофилов крови у детей с ожирением. Примечание: Достоверность разлшшй дана огшосшпслыю контроля. X - р<0.05; XX - р<0.01; XXX - р<0.001.

9. Системные взаимосвязи метаболических, иммунологических, гемостати-ческнх, мнкроциркуляторных, гсмодшммических показателей и параметров кнслородтранспортной системы в прогнозировании атерогешюго риска у молодых пациентов с ожирением (По результатам факторного анализа)

Результаты факторного анализа по группам здоровых и больных ожирением детей показали, что с нарастанием тяжести заболевания усеиваются явления диерегуляции гомеоста.тических параметров организма. Уменьшается не только количество исследуемых признаков в анализируемых факторах, но и исчезают выявленные в-норме и при начальных стадиях заболевания взаимосвязи. ' '

Особенно наглядно проявляются нарушения взаимообусловленности между.параметрами ЛСК и ПОЛ, иммунологическими показателями.

Необходимо подчеркнуть, что при второй стадии заболевания впервые появляется отрицательная связь между кислородным долгом и скоростью распространения пульсовой волны по сосудам эластического типа. Гипоксия при ожирении является одним из главных факторов риска атеросклероза,

т.к. способствует изменению структуры сосудов эластического типа. Это проявляется увеличением скорости распространения по йим пульсовой волны.

10. Лечебные подходы к нормализации биохимических, иммунологических показателей у детей при ожирении.

Было изучено влияния различных реабилитационных воздействий на биохимические маркеры атеросклероза и иммунологические параметры у детей с ожирением.

До и после оздоровительного лечения у детей 3 разных групп определяли ;иассу тела, исследовали параметры липидного спектра крови (ЛСК), концентрацию продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), активность ферментов антиоксидантной системы (АОС) и показатели иммунитета.

Изучение показателей липидного обмена у больных ожирением детей в условиях пребывания на различных реабилитационных режимах в санатории показало; что общепринятый санаторный режим (1 группа) малоэффективен • снижении массы тела., уровня ХС, не нормализует показатели липидного обмены, о чем свидетельствует высокое значение ИА.аотя и благоприятно сказывается на уровне ТГ, НЭЖК, ХС ЛПОНП.

У детей, находившихся на режиме с повышенной физической активностью, динамика липидного обмена в санатории носила более благоприятный характер. Следует отметить, что в этой группе нормализовались уровни ХС, возрастал ХС ЛПВП, снижались концентрация ТГ и НЭЖК. Индекс атерогенности понижался до уровня здоровых детей.

Однако, изучение динамики субпопуляций Т-лимфоцитов у пациентов 2 группы, показало, что пребывание в санатории не нормализовало выявленное у них ИДС. Это подтверждалось отсутствием нормализации основных субпопуляций Т-лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса.

У детей 3 группы, находившихся также, как и пациенты второй группы на режиме с повышенной физической активностью и получавших дополнительно гипносуггестивную терапию, показатели ЛСК характеризовались более выраженной положительной динамикой относительно первой и второй групп. Особенно важно, что у детей этой группы купировались проявления вторичного иммунодефицитного состояния, что подтверждалось нормализацией показателей клеточного иммунитета. Особенно значимо повышался уровень общих Т-лимфоцитов, Т-хелперов и ИРИ.

Полученные результаты заставляют обратить особое внимание на поиски оптимальных режимов санаторного лечения, которые не только будут нормализовывать липидный обмен, но и устранят дисбаланс в системе иммунитета. Следует обратить особое внимание на разработку 'и использование в реабилитации детей с ожирением методов психокоррекции.

выводы

1. В результате комплексного исследования параметров гом.еостаза установлено, что развитие атеросклеротического процесса у детей с ожирением связано с дисрегуляцией адаптивных функций организма, которые усугубляются с прогрессированием заболевания , обусловлены нарушениями временной хроноструктуры метаболизма и проявляются ц^ркадным и циркадианным десинхронозом его показателей. Это характеризует ожирение, как болезнь нарушенной регуляции а атеросклероз - как стойкое нарушение взаимосвязей гомеостатических параметров во времени.

Установлены основные закономерности суточной и сезонной динамики параметров липидного спектра крови и системы иммунитета в норме и при "ожирении у детей, свидетельствующие о адаптивных перестройках биоритмов с целью сохранения гомеостаза в условиях развития патологического процесса, которые и обуславливают риск развития атеросклероза. ' .

2. Нарушение и рассогласование ритмов параметров липидного спектра крови, продуктов продуктов перекисного' окисления липидов, активности ферментов антиоксидантной системы, является важным звеном в патогенезе ожирения и обуславливает высокий риск развития атеросклероза. При второй й третьей степени ожирения сглаживается биоритм колебаний индекса атерогеНности при этом его величина выходит на более высокий установочный уровень, который значительно превышает норму и сохраняется на протяжении всех суток (1 степень -~120,1%, 2 -168,2 %, 3 - 205,3 % относительно нормы). Снижение активности ферментов антиоксидантной системы в вечернее и ночное время при высоких концентрациях продуктов перекисного окисления липидов и атерогенных липидов у детей с ожирением может способствовать повреждению мембранных структур стенок сосудов и , тем самым, усиливать атерогенный риск в это время суток.

3. Динамичность структурно-функциональной организации биомембран у детей с ожирением в отличие от больных ишемической болезнью обусловлена отсутствием глубоких негативных изменений на уровне мембран эритроцитов и сохранением активности липидзависимых ферментов, обуславливающих высокую окисляемость липидов.

Повышенный атерогенный риск развития атеросклероза у детей с ожирением связан с гиперлипидемией, нарушением окисляемости плазменных липидов, уменьшением их легкоокисляемых фракций, снижением активности процессов эстёрификации холестерина в плазме крови и увеличением содержания арахидоновой кислоты.

Прогрессирование атерогенного риска .у детей с ожирением обусловлено активацией процессов перекиснрго окисления липидов, дисбалансом сфингомиелина и фосфотидилацетилхолина в плазменных липопротеидах, накоплением свободного холестерола в мембранах эритроцитов.

4. У больных ожирением детей наблюдается дисрегуляторные изменения в иммунном статусе, характеризующиеся явлениями циркадного десинхроноза, клеточным иммунодёфицитным состоянием,

дисиммуноглобулинемией, повышением концентрации циркулирующих иммунных комплексов, напряженностью неспецифических факторов защиты. Степень дисрегуляции иммунных параметров взаимосвязана с показателями липидного спектра крови, гемостаза, микроциркуляции определяемых в свою очередь степенью ожирения. Иммунопатологические механизмы способствуют развитию атеросклероза и действуют синергично с известными факторами его риска (с=0,77, 1=0,89).

5. Одной из причин развития иммунодефицитного состояния у детей, страдающих ожирением, является несоответствие колебаний уровня функционирования параметров иммунной системы с ритмами функциональных возможностей этой системы. Об этом свидетельствует нарушение фазовой структуры и изменение амплитуды биоритмов основных субпопуляций Т-лимфоцитов,иммунорегуляторныЛ> индекс^,, лимфоцитов у детей с ожирением, относительно нормы.

Хронобиоритмические изменения параметров иммунной системы при ожирении в детском возрасте служат проявлением состояния десинхронизации системы иммунитета и выявляют нарушение временной координации ее функций. Эти изменения наиболее выражены в весеннее время года.

6. Комплексные исследования показателей,. микроциркуляции, гемореологии, кислородтранспортной системы выявили патогенетические особенности присущие детям с ожирением в отличие от здоровых - снижение экономичности и эффективности работы кислородтранспортной системы, изменение гемодинамических параметров. При ожирении возникает несоответствие возможностей функционирования сердечно-сосудистой системы вусловиях нарастания массы тела при ожирении, что проявляется увеличением потребления кислорода в покое и при физической нагрузке, возрастанием минутного и ударного объемов сердца,, но эти компенсаторные реакции остаются неэффективными: снижается потребленияе кислорода в покое и при физической нагрузке на один килограмм массы тела, падает сердечный индекс, увеличивается кислородный долг, (1 степень-124%, 2-138%, 3-143% относительно нормы).

7. Повышенный риск активаЦии сосудисто-тромбоцитарного гемостаза связан с увеличением продукции олеиновой кислоты в составе эфировхолестерола и увеличением агрегационной способности эритроцитов. При этом первичные продукты пероксидации липидов выступают модификаторами агрегационной функции эритроцитов.

8. Обоснован новый подход к решению проблемы профилактики атеросклероза, базирующийся на том, что лечебное воздействие должно обладать регулирующим влиянием и восстанавливать функциональные связи между нервной и иммуной системами и таким образом нивелировать дисрегуляцию в системе гомеостаза.

Санаторное лечение, основанное на режиме включающем в себя высокую физическую активность и направленную психокоррекцию,

оказывает антиатерогенное действие на показатели липидного спектра крови у детей с ожирением, и нормализует параметры системы иммунитета.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные в работе результаты циркадианных и годовых хроноритмов, показателей ЛСК, иммуной системы, у здоровых детей, могут быть использованы в качестве нормативов для научных исследований. Они применимы для разработки теоретических и прикладных основ медицинской биоритмологии патогенеза атеросклероза в детском возрасте.

2. Предложен новых диагностический подход, основанный на хроноанализе гомеостатических параметров, которые позволяет отслеживать наиболее неблагоприятные в плане риска развития атеросклероза временные периоды.

3. Обоснован новый способ в решении проблемы профилактики атеросклероза, базирующийся на том, что лечебное воздействие должно применяться в определенные временные периоды.

4. Ранними диагностическими признаками формирования атеросклероза при ожирении являются: модификация ЛПВП, падение уровня легкоокисляемых фракций фоофолипидов (ФС+ФИ+ФЭ), снижение процессов эстерификации ХС, увеличение концентрации арахидоновой кислоты, повышение продукции олеиновой кислоты в составе эфиров ХС,дисбаланс сфингомиелина и фосфотидилхолина в плазменных липопротеидах, накопление свободного ХС в мембранах эритроцитов, увеличение агрегационной способности эритроцитов, увеличение скорости распространения пульсовой волны по сосудам эластического типа.

5. Оценку эффективности первичной профилактики атеросклероза целесообразно проводить под контролем показателей липидного спектра крови и параметров иммунитета. При медицинских осмотрах детей, у которых обнаруживаются фактор риска развития атеросклероза, необходимо наряду с общепринятыми исследованиями, проводить определение физико-химических свойств мембоан эритроцитов с цель?-.: раннего выявления атерогенных изменений и при наличии ; использовать дополнительные методы обследования для уточнения диагноза.

6. Иммунорегуляторный индекс является ранним диагностическим критерием дисрегуляции иммуной системы при ожиоении, по величине отклонения которого от нормы можно судить о тяжести изменений в системе иммунитета. •

7. В связи с повышением концентрации атерогенных фракций липидов и продуктов ПОЛ в вечернее и ночное время у детей с ожирением,необходимо проводить специфические коррегирующие /ЮК лечебные мероприятия во второй половине дня.

8. При санаторной реабилитации больных ожирением детей необходимо использовать режимы с повышенной физической нагрузкой. Следует обратить особое внимание на разработку и использование в реабилитации детей с ожирением методов психокоррекции и суггестии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Состояние жиролипидного обмена и регуляция сердечнососудистой системы у детей больных ожирением//Деп. в ВНИИМИ МЗ СССР N 10567-85 МРЖ. Педиатрия раздел 5, Москва, 1986, N4.-С.57 / М.С. Зырянова, Л.Н. Касснер, Е.Ю. Кириллова.

2. Факторы риска в возникновении атеросклероза у детей // Диспансеризация и факторы риска в педиатрии .Сб. научн. тр.-Красноярск, 1986,- С.59-63.

3. Энзимологическая диагностика у больных ожирением детей // Всес. симп. по мед. энзимологии: Тез. докл. Махачкала 1986.- С.147-148 / Ж.Ж. Рапопорт, В.Г. Безгачев.

4; Сезонные изменения показателей липидного обмена и перекисного окисления липидов у здоровых детей // Особенности липидного обмена в условиях Сибири и Дальнего Востока с учетом . бытовых и пищевых факто-ров. Тез. докл.- Чита, 1987.С.55-57 / Ж.Ж. Рапопорт, В.Г. Безгачев, C.B. Большаков, Е.А. Юрьевё.

5. Диагностика скрытых нарушений липидного обмена // Тез. докл. Втор. Всес. конф. педиатров-эндокринологов. Москва, 1988.- С.76.

6. Проблема атеросклероза у детей // Бюлл. Сиб. отд. АМН СССР.-1987, N6.- С.92-96 / Ж.Ж. Рапопорт, Л.Н. Касснер, Н.М. Щербак.

7. Влияние изадрина на показатели липидного обмена у детей, больных ожирением // Моноамины и циклонуклеотиды: Регуляция метаболизма и медицинское значение. Сб. научн. тр. - Красноярск,1987.-С.107-114 / Ж.Ж. Рапопорт, В.Г. Безгачев.

8. Сравнительная характеристика факторов риска развития атеросклероза у детей с отягощенной наследственностью // Метаболические факторы риска при эндокринопатиях у детей. Респ. сборн. научн. тр.- Москва, 1988,- С.52-56.

9. Диагностика риска атеросклероза у детей // Факторы риска в заболеваемости детей . Сб. научн. тр.- Красноярск: 1988,- С.23-28 / В.Г. Безгачев.

10. Диагностические критерии возможно раннего развития атеросклероза при ожирении у детей // Фундаментальные науки медицине и здравоохранёнию. Тез. докл. научн - практ. конф. - ч.2 .Иркутск, 1989.- С.68 / Ж.Ж. Рапопорт, В.Г. Безгачев.

11. Жировые нагрузки в диагностике нарушений липидного обмена // Питание и здоровье детей на Севере. Сб. научн. тр. СО АМН СССР.-Красноярск, 1989.- С.140-145 / Ж.Ж. Рапопорт, В.Г. Безгачев.

12. Изменение активности постгепариновой липопотеидлипазы у детей с ожирением // Проблемы клинической энзимологии. Тез. докл. - Москва, 1989.- с.120-121 / Ж.Ж. Рапопорт, В.Г. Безачев.

13. Хронобиологические исследования как скрининг в оценке состояния здоровья у детей //Проблемы мониторинга за здоровьем населения промышленных городов. Тез. докл. Всес. научн. конф -Ангарск, 1989.-С.104-105 / Ж.Ж. Рапопорт, В.Г. Безгачев.

14. Нормативы липидного спектра крови у школьников г. Красноярска : Методические рекомендации .- Красноярск, 1989 .- 10 с. / В.Г. Безгачев.

15. Динамика риска атеросклероза у детей // Актуальные вопросы детской эндокринологии. Сб. научн. тр..- Томск, 1989.С.81-84.

16. Факторы риска атеросклероза у детей // Многофакторная профилактика ИБС . Тез. докл. - Томск, 1989.- С.118-119 / Ж.Ж. Рапопорт, В.Г. Безгачев.

17. Нормативы содержания продуктов перекисного окисления липидов и активности ферментов антиоксидантной системы у

. школьников г. Красноярска: Методические рекомендации .Красноярск, 1989, Юс. /Ж.Ж. Рапопорт, В.Г. Безгачев.

18. Динамика иммунитета, липидного спектра при санаторной реабилитации детей с ожирением// Реабилитация иммуной системы. Тез. 2 Межд. симпо'з.- Цхалтубо, 1990.- С.265 /I.V. Любарская.

19. Факторы риска в возникновении атеросклероза у детей // Актуальные проблемы кардиологии Севера и Сибири . Тез. докл. АМН СССР СО НИИ мед. проблем Севера- Красноярск, 1991. -С.81-84.

20. Способ иммунокоррекции. - Авторское свидетельство на изобретение N. 1673122. - 1991. /А.Г.Швецкий, Н.М.Камзалакова.

21.0 патогенезе аллергических дерматитов// Вестникдерматологии и венерологии. - 1993, N3. - с. 51-54

22. Влияние лазерноргизлучения на показатели липидного ¿пектра крови у детей с гипотериозом // Коррекция и управление функциональным состоянием в процессе трудовой деятельности.Тез. докл. Межд. конф. стран СНГ. - Караганда, 1993. - С.91 / Л.А. Михайлова.

23. Суточные биоритмы инсулина у детей с ожирением // Вопросы медицинской профилактики и здоровья человека в Сибири. Сб. научн. тр. научн-практ. конф. -Омск,1993.- С.111-117.

" 24. Диагностика нарушения липидного обмена и его профилактика у больных ожирением детей // Вопросы медицинской профилактики и здоровья человека в Сибири . Сб. научн. тр. научн-практ. конф,- Омск, 1993,- с. 84-91 / Л.А. Михайлова.

25. Диагностика риска атеросклероза у детей // Тез. Междунар. конг. кардиологов Центральной Азии .- Бишкек, 1993.С.117 /.Л.А. Михайлова. v

26. Особенности функционирования липидов при развитии риска атеросклероза // Бюлл. лаб. службы .- вып.1 .- Красноярск .-1994.- 5152 / K.P. Седов, И.П. Смирнова.

27. Сезонные изменения показателей липидного обмена и перекисного окисления липидов у здоровых детей // Эколого-физиологические проблемы адаптации . Матер. VII, Всероссийского симп. - Москва, 1994,- С.247 / K.P. Седов, И.П. Смирнова.

28. Способ прогнозирования осложнений при кератотомии. - Патент N 2019833. - 1994. / В.Т.Гололобов, О.В.Осипова.

29. Направленность метаболических реакций в развитии атерогенного риска у детей с конституционально-экзогенным ожирением. // Педиатрия .- 1995, N 6 - с.11-17. / В.Т.Манчук, И.П. Смирнова. '

30. Особенности изменения системы гемостаза при ожирении у детей / V Российский съезд специалистов по лабораторной диагностике .-Тез. докл. ч.1 .- Москва 1995,- С.291-292 / Ю.О. Торощин.

31. Способ лечения хронического полипозного гайморита. - Патент N 2033794. - 1995.

32. Эндоэкологические особенности липидного обмена у детей* с ожирением в условиях Сибири. // Экология человека. - 1995.-N 4. -с.72-83.

33. Хронобиология системы "липидный обмен" у здоровых и больных ожирением детей. - Москва, 1995. - 117 с. / Н.А.Агаджанян.

34. The Dinamic of Lipid Blood Spectrum indexes at Children with hypthyreosis under the Influence of Laser effect. //Japan-Russia Medical Exchange. Abstracts of only participants who didn't attend the meeting. Osaka, Japan. - 1995. - p.68-69

, 35. To mechanisms of Patobiolochemical Basis of Lipids System Functioning in Development of Atherogenic Risk in Children with Obesity - Inhabitans of Siberia //Arctic Medical Research-.- 1995. V.55 - Suppl.6 p.94-99/ J.P. Smirnova.

36. The Influence of Emotional and Physical Load on the Lipid Metabolism Indices in Spirtmen / 2-nd Intemetional Congress of Sport Phychology .- Moscow.- 1995 .- 26 P.

37. Features of aterogenic changes dinamics of Lipid indices in the Patients and Children with Obesity // Japan-Russia Medical Exchange.Abstracts of only participants who didn't attend the meeting. Osaka, Japan. - 1995. - p.77-78.

Костарева Татьяна Альбертовна

•«Хроноструктура и гетерогенность гомеостатических параметров у детей с ожирением , как фактор развития функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы»

Проведено обследование 939 детей, в том числе 290 здоровых и 649 больных. Изучались основные параметры гомеостаза: показатели иммунитета, липидного спектра крови, гемостаза, микроциркуляции , перекисного окисления липидов, параметры системы транспорта и потребления кислорода, активность липолитических ферментов и ферментов антиоксидантной защиты во временном аспекте с учетом годовых и суточных ритмов.

Выявлены изменения хроноструктуры биоритмов гомеостатических . параметров у детей с ожирением, относительно контроля.

Показано, что в основе возникновения атеросклероза у детей с ожирением лежит комплексная дисрегуляция адаптивных функций гомеостаза во времени, проявляющаяся циркадным и циркадианным десинхронозом его параметров.

Это является важным звеном в патогенезе заболевания и обуславливает высокий риск развития-атеросклероза.

Одной из причин развития иммунодефицитного состояния у детей, страдающих ожирением, является изменение хроноритмов его показателей во времени относительно нормы. Об этом свидетельствуюет нарушение фазовой структуры и изменение амплитуды биоритмов Т-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса, лимфоцитов, иммуноглобулинов у детей с ожирением.

Прогрессировало атерогенного риска у детей с ожирением в более отдаленные периоды связано с активацией процессов перекисного окисления липидов в плазме крови, дисбалансом сфингомиелина и фосфатидилхолина в .плазменных липопротеидах, накоплением свободного холестерина в мембранах эритроцитов.

Результаты суточных и годовых хроноритмов параметров гомеостаза,полученные у здоровых детей , могут быть использованы в качестве нормативов для научных исследований. Такой подход применим для разработки теоретических и прикладных основ медицинской биоритмологии патогенеза атеросклероза в детском возрасте.

Kostareva Tatyana.

"Chronostructure and Hiterogeneity of Homeostatic Parameters in Children with Obesity, as a factor of the Development of Cardiac and Vascular Atherosclerotic Damage".

In the course of investigation 939 children (among them 290 convalescent and 649 sick children) were examined. The indices of immunity, lipid metabolism, hemostasis, microcirculation , 02 transport and consumpion systems considering daily and annual rythms were studied.

It was found out that there is changein chronostructure of biological rhythms of homeostatic parametres in children with obesity in compasion with the control group. It is an important link in the pathogenesis of the disease and causes high risk in the development of atherosclerosis.

One of the causes in immunodeficient condition in children with obesity is discrepancy between fluctuations of the functional level of the immune system parameters and rythms of the functional abilites of this system.

This is evidenced by phase structure disturbance and change in the biorhythmic amplitude of the main subpopulations of T-lymphocytes, immuno-regulatory indices, lymphocytes in children with obesity in comparison with the norm.

The progress of atherogenic risk in children with obesity in more remote periods is connected with activation of lipid peroxide oxydation processes in blood plasm, disbalance of sphingomyelin and phosphatidilholin in plasm lipoproteids, accumulation of the free cholesterpl in erythrocyte membranes. •

Obtained results of circadian and circannual chronorhythms , indicators of blood lipid spectrum , immune system in convalescent children may be used as the norm in scientific investigations.

Such appoach is necessary for further elaboration of theoretical and applied fundamentals of medical biorhytmology concerning atherosclerosis pathogenesis in childhood.

Подписано в печать -/7.*0,9ьг. Формат СО г. 84 / Бумага тип. Печать офсетная.

Усл. печ.л. Уч-изд.л.

Тираж /до Заказ £~40 Цена

Редакционно-издательский центр Красноярского государственного уннв^ситета. 660041 Красноярск, пр. Свободный, 79.