Хронофармакология антигипертензивных средств при метаболическом синдроме

Морковин, Евгений Игоревич

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Хронофармакология антигипертензивных средств при метаболическом синдроме

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Морковин, Евгений Игоревич Волгоград 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Хронофармакология антигипертензивных средств при метаболическом синдроме

На правах рукописи

МОРКОВИН ЕВГЕНИЙ ИГОРЕВИЧ

ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

14.03.06 -фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицински ияуг

1 1 ОКТ 2012

Волгоград - 2012

005052843

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Научный руководитель: академик РАМН, заслуженный деятель

науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты: чл.-корр. РАМН, доктор медицинских наук,

профессор, зав. кафедрой фармакологии и биофармации ФУВ ВолгГМУ Тюрснков Иван Николаевич

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой фармакологии Астраханской государственной медицинской академии Дубина Диляра Шагидуллаевна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Смоленская государственная

медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ

Защита состоится « 2012 г. в /^^часов на заседании

диссертационного совета Д 208^)08.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г.Волгоград, пл.Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « г* » ^2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор Аида Руфатовна Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы:

Частота встречаемости ожирения, одной из причин заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, значительно увеличилась в последние десятилетия. ВОЗ рассматривает ожирение как неинфекционную эпидемию в связи с его широким распространением среди населения, высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, ранней инваладизацией больных и преждевременной смертностью [Alberti К. G., et al., 2005; Kenchaiah S., et al., 2002]. Около 30% жителей планеты страдают избыточным весом, из них 16,8% — женщины и 14,9% — мужчины [Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я., 2000; Mamedov M., et al., 2007]. Каждое десятилетие численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличивается [Kissebah A. H., Krakower G. R., 1994]. Несмотря на то, что в качестве причин ожирения наиболее часто называют неправильное питание и сниженную физическую активность [Bluher M., Hentschel В., et al, 2001; Lu H., Duanmu Z., et al., 1998], нельзя также отрицать роль многочисленных изменений в образе жизни, влияющих на естественные биологические ритмы человека [Bray M. S., Young M. E., 2007; Cizza G., et al., 2011, Johnston J. D., et al.,; Knutson К. L., Van Cauter E., 2008; Knutsson A., Boggild H., 2000; Patel S. R., Hu F. В., 2008; Taheri S., et al., 2004].

Показано, что ожирение, высокий уровень триглицеридов, холестерина и низкая концентрация ЛПВП обнаруживаются у лиц, работающих по ночам, значительно чаще, чем у рабочих дневных смен [Анисимов В. Н., 2007; Knutsson A., Boggild H., 2000]. Известно, что острая депривация сна приводит к снижению инсулинорезистентности, связанной с увеличением концентраций кортизола, цитокинов, а также благодаря другим эндокринным и иммунным механизмам; более того, недостаток сна приводит и к повышению аппетита из-за снижения синтеза лептина, а поддержание постоянной массы тела требует соответствия между тратами энергии и её поступлением с пищей [Hall J. E., et al., 1996, 1999, 2001; Hanlon E. C., Van Cauter E., 2011; Haynes W. G., et al., 1998; Jung C. M., et al., 2011; Liuzzi A., et al., 1999; Mantele S., et al., 2012; Taheri S., et al., 2004]. Таким образом, несомненна связь ожирения, инсулинорезистентности и нарушений липидного обмена - ведущих компонентов метаболического синдрома [Мамедов M. Н., 1997; ВНОК, 2009] - с изменениями биологических ритмов.

Биологические ритмы являются внешним отражением адаптационных процессов саморегуляции, направленных на поддержание равновесия внутри организма, а также между ним и окружающей средой [АгаджанянН. А., Петров В. И., Радыщ И. В., Краюшкин С. И., 2005; Арушанян Э. Б., 2005; Комаров Ф. И., Рапопорт С. И., 2000]. Система циркадианных биоритмов управляет множеством физиологических процессов и её нарушения связаны с рядом заболеваний, включающих метаболический синдром, гипертоническую болезнь и сахарный диабет 2 типа [Bartness T. J., et al., 2002; Flier J. S., Maratos-Flier E., 1998; La Fleur S. E., et al., 2001; Lima F. В., et

al., 1998]. Центром, регулирующим биоритмы, является супрахиазматическое ядро гипоталамуса. Его нейроны, синхронизируясь с внешним световым циклом, задают ритмы другим областям мозга и большинству периферических тканей при помощи мелатонина, являющегося гормоном-посредником, синтезирующимся в эпифизе [Агаджанян Н. А., Петров В. И., Радыш И. В., Краюшкин С. И., 2005; Арушанян Э. Б., 2005; Коваленко Р. И., 2005; Комаров Ф. И., Рапопорт С. И., 2000; Arendt J., 1995; Fukada Y., Okano Т., 2002].

Изменения в секреции мелатонина могут быть связаны с множеством патологий, одной из которых является метаболический синдром [Hikichi Т., et al., 2011; Mantele S., et al., 2012]. В то же время, известна протективная роль мелатонина при ожирении: он способен регулировать массу тела, стимулируя липолиз и теплопродукцию, снижать потребление пищи, гликемию и улучшать липидный профиль, замедляя развитие атеросклероза посредством изменения процессов окисления ЛПНП [Анисимов В. Н., 2007; Арушанян Э. Б., 2005; Kelly М. R., Loo G., 1997; Wolden-Hanson Т., et al., 2000]. Изменения в секреции мелатонина у больных с метаболическим синдромом могут играть значительную роль как в патогенезе, так и в прогрессировании заболевания, поэтому их оценка с диагностических позиций представляется крайне актуальной в оптимизации терапии этого патологического состояния.

Цель исследования: улучшить результаты лечения больных с метаболическим синдромом, предварительно изучив взаимосвязь метаболизма мелатонина с липидным профилем и уровнем артериального давления, для разработки неинвазивной диагностической методики, направленной на оптимизацию лечения данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние различных схем терапии MC на гемодинамические и биохимические показатели у больных с метаболическим синдромом.

2. Изучить суточный ритм экскреции 6-сульфатоксимелатонина у больных с метаболическим синдромом и оценить его изменения в ходе терапии.

3. Оценить взаимосвязь суточного ритма экскреции 6-сульфатоксимелатонина с гемодинамическими и биохимическими показателями как у больных с метаболическим синдромом, так и у здоровых добровольцев.

4. На основе полученных данных предложить неинвазивную диагностическую методику, позволяющую оптимизировать терапшо у данной категории больных.

Научная новизна:

1. Впервые в России были исследованы параметры экскреции 6-сульфатоксимелатонина у больных с метаболическим синдромом и проведена оценка их взаимосвязи как с биохимическими и гемодинамическими показателями, так и со схемой проводимой терапии.

2. Впервые была предложена гипотеза, объясняющая изменения в экскреции 6-сульфатоксимелатонина у больных с метаболическим синдромом.

3. Впервые в России была предложена неинвазивная диагностическая методика, основанная на определении 6-сульфатоксимелатонина у больных с метаболическим синдромом, позволяющая оптимизировать терапию у данной категории больных.

Научно-практическая ценность работы:

Представлены практические рекомендации по возможностям применения оценки суточного профиля экскреции 6-сульфатоксимелатонина у больных с МС как в диагностических целях, так и в оценке эффективности проводимой терапии. Полученные данные о ритмах экскреции 6-сульфатоксимелатонина у больных с МС и влиянии на них различных схем терапии используются в лекционных и практических курсах на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсом аллергологии и иммунологии ФУВ ВолгГМУ.

Положения, выносимые на защиту:

1. В ходе работы была найдена связь между циркадианным ритмом экскреции 6-СМТ и МС: уровни ночной и утренней экскреции 6-СМТ у больных с МС были достоверно выше, чем у здоровых добровольцев. Подъём этих величин происходит вместе с увеличением ИМТ, что связано как с увеличением доли мелатонина, синтезированного эпифизом, так и с повышением абсолютных величин, характеризующих экстрапинеальный синтез.

2. Увеличение синтеза мелатонина при МС связано с включением компенсаторных механизмов, поэтому в терапии метаболического синдрома предпочтение должно отдаваться комбинациям, оказывающим наименьшее влияние на экскрецию метаболита мелатонина 6-СМТ.

3. Комбинированная терапия бисопрололом (5 мг/сут) и лизиноприлом {10 мг/сут) или лозартаном (25 мг/сут) методом навязывания ритма оказывает наименьшее влияние на экскрецию 6-СМТ, что в совокупности с более благоприятным влиянием на липидный профиль и хорошим контролем АД, делает эти комбинации наиболее предпочтительными для лечения больных с МС.

4. Повышенные значения экскреции 6-СМТ в ранние утренние часы у больных с МС могут быть и должны рассматриваться в качестве маркёра метаболических нарушений. Использование данных о суточном профиле экскреции и клиренса 6-СМТ позволяет оптимизировать терапию МС, сделав её более безопасной и эффективной.

Апробация работы:

экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 11-14 апреля 2012 г.), конференции «Актуальные проблемы лабораторной диагностики и биотехнологии» (Кемерово, 13-14 сентября 2012 г.). По материалам работы опубликовано 4 печатные работы, из них 1 - в издании, рекомендованном ВАК.

Объём и структура диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, одной главы, посвященной результатам собственного исследования, обсуждения результатов и выводов. Работа изложена на 111 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами, 26 рисунками, 1 приложением. Библиографический указатель содержит 149 источников, из них 44 на русском, 105 на иностранном языке.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа была выполнена в клинике кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В. И. Петров) в соответствии с перспективным планом научно-исследовательских работ в дизайне открытого простого рандомизированного исследования в параллельных группах. Определение некоторых лабораторных показателей проводилось на базе кафедры иммунологии и аллергологии МУЗ «КДП №2».

Проведение исследования было одобрено Региональным Независимым Этическим комитетом (заседание РНЭК от 21 марта 2011 г., протокол № 1302011). Поправок к исходному протоколу не было. Все испытуемые подписывали Форму информированного согласия до момента включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинкской Декларации, Европейским предписаниям по ОСР и Правилам проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации.

В исследовании принимали участие пациенты в возрасте от 25 до 55 лет с метаболическим синдромом и дислипидемией, диагностированными в соответствии с рекомендациями ВНОК 2009:

- Абдоминальное ожирение: ИМТ > 25 кг/м2; ОТ > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин.

- АГ: АД > 140/90 мм рт.ст.

- Дислипидемия: ТГ > 1,7 ммоль/л; ЛПВП < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин; ЛПНП >3,0 ммоль/л

Обязательным критерием было наличие добровольного письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании.

постинфарктный кардиосклероз, планируемая или проведенная операция реваскуляризации коронарных артерий, сердечная недостаточность, перенесённый инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, окклюзионное поражение нижних конечностей); наличие кетоацидоза и/или лактоацидоза в анамнезе, в результате которого потребовалась госпитализация; индекс массы тела >40 кг/м2; значительное увеличение или снижете веса (>5% общего веса тела) в течение 3 месяцев до скрининга; предшествующие хирургические вмешательства на поджелудочной железе (панкреатэктомия); болезни экзокринной части поджелудочной железы (панкреатит, травма, неоплазии, кистозный фиброз, гемохроматоз, фиброзно-калькулёзная панкреатопатия); наличие эндокринопатии (акромегалия, синдром Кушинга, глюкоганома, феохромоцитома, тиреотоксикоз, соматостатинома, альдостерома); СД, индуцированный лекарствами (вакор, пентамин, никотиновая кислота, глюкокортикостероиды, тиреотропный гормон, диазоксид, тиазиды, дилантин, альфа-интерферон); гестационный диабет; беременность и кормление грудью; одновременный прием препаратов, оказывающих влияние на функцию поджелудочной железы; нарушение функции печени; иммунодепрессивные состояния, включая ВИЧ-инфекцию; терапия иммунотропными препаратами в течение последних 6 месяцев; онкологические заболевания; декомпенсированные заболевания и острые состояния, которые могли повлиять на участие в исследовании; острая коронарная патология (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда), митральный и аортальный стеноз; неспособность пациента адекватно оценивать своё состояние; хронический алкоголизм и/или наркомания (исключая никотиновую зависимость), психические расстройства в анамнезе; индивидуальная непереносимость препаратов, включаемых в схему лечения; участие пациента в других клинических исследованиях в течение месяца до включения в данное исследование.

В исследование не были включены лица, принадлежащие к группам, участие которых в исследованиях запрещено (заключённые, военнослужащие, беременные женщины и кормящие матери, контингент интернатов для инвалидов и т.п.).

Первоначально, с учётом вышеприведённых критериев, были набраны 82 пациента с метаболическим синдромом, однако 5 пациентов были выведены из исследования в течение первых полутора недель (3 - из-за нарушения режима терапии, 1 - в связи с осложнением основного заболевания (гипертонический криз), 1 - отказ от участия). Таким образом, в исследовании участвовало 77 больных (53,25% мужчин, 46,75% женщин, средний возраст 39,11±6,93 г., ОТ=99,16±6,86 см, ИМТ=30,36±2,22 кг/м2).

Дополнительно была сформирована группа из 12 условно здоровых добровольцев (мужчины, средний возраст 36,5±7,95 г., С)Т=80,67±5,33 см, ИМТ=23,82±1,85 кг/м2), участие которых было необходимо для уточнения параметров суточной экскреции 6-СМТ с мочой.

На основании ИМТ и полного клинического диагноза пациенты были разделены на две категории:

А. Гипертоническая болезнь I стадии. Дислипидемия. АГ 1 степени. Риск 3 (высокий). В эту категорию вошёл 41 пациент (63,4% мужчин, 36,6% женщин, средний возраст 38,19±7,23 г., ОТ=94,97±3,95 см, ИМТ=28,48±0,69 кг/м2). Б. Ожирение I ст. Дислипидемия. АГ 1 степени. Риск 3 (высокий). К этой категории было отнесено 36 больных (41,7% мужчин, 58,3% женщин, средний возраст 40,17±6,53 г., ОТ=103,92±6,36 см, ИМТ=32,49±1,17 кг/м2).

В соответствии с рекомендациями по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена больным с ожирением I степени и дислипидемией был назначен аторвастатин (Аторис®, KRKA (Словения), 20 мг/сут) [Недогода С. В. и др., 2009; ВНОК, 2009; Стаценко М. Е. и др., 2007].

После включения в исследование и разделения по категориям все больные были рандомизированы на основе рандомизационного кода, сгенерированного при помощи персонального компьютера методом случайных чисел [Петров В. И., Недогода С. В., 2009].

В результате рандомизации больные были разделены на четыре группы (табл. 1.) в соответствии со схемой терапии:

1. Бисопролол (Конкор®, Merck (Германия), 5 мг/сут) + лизиноприл (Диротон®, Gedeon Richter (Венгрия), 10 мг/сут), назначенные по методу навязывания ритма [Бакумов П. А., 1999];

2. Бисопролол (Конкор®, Merck (Германия), 5 мг/сут) + лозартан (Лориста®, КРКА-Рус (Россия), 25 мг/сут), назначенные по МНР;

3. Метопролол (Беталок ЗОК, Astra Zeneca (Швеция), 25 мг/сут) + лизиноприл (Диротон®, Gedeon Richter (Венгрия), 10 мг/сут);

4. Метопролол (Беталок® ЗОК, Astra Zeneca (Швеция), 25 мг/сут) + лозартан (Лориста®, КРКА-Рус (Россия), 25 мг/сут).

Таблица 1.

Характеристика исследуемых групп (М±ш)_

Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

Категория А Б А Б А Б А Б

Средний 38,1 40,78 38,5 41,8 38,4 38,7 37,8 39,4

возраст, г. ±7,23 ±7,97 ±6,93 ±7,16 ±8,17 ±4,69 ±7,64 ±6,59

К-во больных 10 9 10 9 10 9 11 9

Мужчины 60% 33,37% 60% 44,44% 70% 44,44% 63,64% 44,44%

Женщины 40% 66,67% 40% 55,56% 30% 55,56% 36,36% 55,56%

ОТ, 95,5 103 94,5 106 96,5 102,9 97 103,8

см ±4,03 ±9,12 ±3,34 ±7,14 ±4,5 ±4,62 ±4,36 ±6,59

ИМТ, 2832 32,68 28,41 32,50 28,59 31,89 28,60 32,64

кг/м2 ±0,81 ±1,02 ±0,75 ±1,05 ±0,53 ±0,73 ±0,72 ±1,11

Достоверных отличий между группами внутри категории при критерии значимости р-0,05 не выявлено.

Определение концентрации б-СМТ в моче проводилось методом ИФА с помощью наборов ВОНЬМАНШ ЕК-М68 (ВЦНЬМАМЫ, Швейцария)

в соответствии с инструкцией производителя. Показатели считывались с помощью микропланшетного фотометра Sunrise (TECAN Austria GmbH, Австрия) при длине волны 450 нм. Промывка планшетов осуществлялась на микропланшетном промывателе HydroFlex (TECAN Austria GmbH, Австрия) с использованием промывочного буфера, концентрат которого входит в состав набора. До начала исследования испытуемые были адаптированы к схеме сон/бодрствование 8/16 (подъём в 6.00, отбой в 22.00), соответствующей световому режиму дня в клинике; большая часть пациентов отмечала сходный режим дня (±30 минут), связанный с их профессиональными обязанностями. Пациентам было рекомендовано сохранять обычную суточную активность, избегая сна в течение дня.

Суточная моча собиралась каждые четыре часа, объём записывался, и для дальнейшего исследования отбирались пробы объёмом в 5 мл. Распределение проб по времени дня представлено в таблице 2. Пробы, собранные с 22.00 до 2.00 и с 2.00 до 6.00, принимались за одну, что было связано как с опасениями вмешаться в ритм сна пациентов, так и с отсутствием ночных позывов к мочеиспусканию у большей части больных.

При комнатной температуре 6-СМТ сохраняет стабильность в течение нескольких недель, однако, учитывая сроки терапии и количество пациентов, было решено хранить образцы при -20°С в низкотемпературном холодильнике. В таких условиях стабильность образцов сохраняется более одного года [Bojkowski С. J., et al., 1987].

Процедура проводилась двукратно в группе условно здоровых добровольцев (с промежутком в 10 дней) и у всех пациентов (с промежутком в 28 дней). У части пациентов (12 некурящих мужчин, средний возраст 36,25±8,9 г., ОТ=99,58±5,38 см, ИМТ=29,73±2,42 кг/м2) образцы были собраны и через 10 дней от начала терапии. Такой срок был выбран исключительно для оценки общей адаптации к больничному режиму, т.к. считается недостаточным для развития большинства метаболических эффектов исследуемых препаратов [Белоусов Ю. Б., Кукес В. Г., Лепахин В. К., Петров В.И., 2009; Петров В. И., Рогова Н. В., Пономарева Ю. В. и др., 2007; Karnes J. Н., Cooper-DeHoff R. М., 2009; Koh К. К., Quon М. J., et. al., 2010].

После построения интерполяционной кривой найденные концентрации 6-СМТ в исследуемых образцах были переведены из нг/мл в нг/ч по формуле: Ex^sMT = 'At-V-Ca, где V - объём мочи (мл), выделенной за время At (ч), когда средняя концентрация 6-СМТ была равна С, (нг/мл) найденной в исследовании. Сделать этот пересчёт было необходимо для того, чтобы избежать влияния фактора разведения мочи на исследуемые показатели. Полученное значение (Ex6-smt, нг/ч) с фармакокинетических позиций представляет собой клиренс или скорость выведения 6-СМТ из организма с мочой, однако для удобства в дальнейшем этот показатель мы будем

Таблица.2.

Время взятия проб

№ пробы Время

1 14.00-19.00

2 19.00-22.00

3 22.00-06.00

4 06.00-10.00

5 10.00-14.00

называть экскрецией.,Важно подчеркнуть, что величины экскреции 6-СМТ коррелируют с плазменными концентрациями мелатонина, что подтверждается различными литературными источниками [Arendt J., 1995; Bojkowski С. J., et al., 1987; Markey S. P., et al., 1985]. Также для каждого испытуемого была рассчитана общая суточная экскреция 6-СМТ, равная Ex24„=X V-C„ (нг).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на IBM-совместимом персональном компьютере с использованием программ Microsoft Excel 2003, Statsoft Statistica 8.0, SPSS Statistics 17.0. Количественные характеристики данных, подчиняющихся закону нормального распределения, описывались с помощью средней арифметической величины и стандартного отклонения (М±а). Данные, не подчиняющиеся закону нормального распределения, описывались значением медианы (Me), первого и третьего квартилей (Ql, Q3). Качественные величины описывались частотой встречаемости (%). Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. При сравнении групп для выборок с нормальным распределением использовался t-критерий Стьюдента, а для непараметрических выборок - U-критерий Манна-Уитни (двусторонние критерии) [Кобзарь А. И., 2006; Реброва О. Ю., 2002; Урбах В. И., 1997]. W-критерий Вилкоксона использовался для сравнения парных связанных групп, если распределение показателей хотя бы в одной группе отличалось от нормального. Оценка нормальности распределения проводилась с помощью теста Колмогорова-Смирнова в совокупности с визуальной оценкой гистограмм распределения, полученных при помощи программы Statsoft Statistica 8.0, использовавшейся также для проведения регрессионного анализа и оценки корреляции на основе коэффициента ранговой корреляции Спирмена [Кобзарь А. И., 2006; Лоусон Ч., Хенсон Р., 1986; Хардое В., 1993; Cleveland W. S., 1979; Maronna A., Martin R., Yohai V., 2006]

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исходно между категориями больных был выявлен ряд различий (табл. 3). Действительно, по мере прогрессирования алиментарного ожирения отмечается увеличение гликемии натощак, ИАГ, уровней общего холестерина, ЛПНП и ТГ, а также снижение ЛПВП, связанное как с диетическими особенностями, так и с нарастанием общей инсулинорезистентности [Мамедов М. Н. и др., 1997; Недогода С. В., 2009; Alberti К. G., et al., 2005; Borgi С., 2002; Carmena R., et al., 2001; Ferrannini E., et al., 1997]. Преобладающим типом суточного профиля АД оказался "non-dipper", что согласуется с данными как о МС, так и о ГБ [Бакумов П. А., 1999; Заславская Р. М., 1998; Петров В. И., Недогода С. В., Чепурина Н. Г. и др., 1997; Hassan М. О., et al., 2007; Kotsis V., et al., 2005]. В то же время, среди мужчин с ожирением I степени доля лиц с нормальным снижением АД в ночные часы ("dipper") оказалась значительно выше, а доля хронотипа "night-peaker" -ниже, чем среди мужчин с избыточной массой тела, что

может быть объяснено различиями в отношении к курению, которое также вносит немаловажный вклад в изменение суточного профиля АД [Комаров Ф. И. и др., 1995].

Таблица 3.

Исходные показатели участников исследования_

Избыточная масса тела Ожпрение I степени

Пол М 1 Ж 1 м+ж м 1 Ж 1 М+Ж

Антропометрические показатели

Возраст 37,31±7,23 39,73±7,22 38,20*7,23 40,87±5,58 39,67*7,23 40,17*6,53

ОТ 97,54*2,18- 90,53*1,68- 94,98±3,95 108,40*4,08-* 100,71*5,77-* 103,92*6,36*

Рост 1,76*0,06- 1,56*0,07- 1,69*0,12 1,74*0,06- 1,57*0,07- 1,64*0,10

МТ 87,73*5,90- 69,80*5,14- 81,17±10,37 97,33*6,54-« 80,43*6,87-* 87,47*10,75*

ИМТ 28,40*0,69 28,62*0,71 28,48*0,69 32,31*1,21* 32,63*1,15* 32,49*1,17*

Показатели обмена веществ

ГЛ 4,86*0,41 5,04±0,68 4,92*0,52 5,40*0,53* 5,42*0,49 5,41*0,50*

ХС 5,76±0,51 5,76±0,67 5,76±0,57 637*0,45* 6,26*0,60* 6,31*0,54*

ЛПВП 1,25±0,13 1,23*0,15 1,25±0,13 0,96*0,18' 0,89*0,21* 0,92*0,20*

ЛПНП 3,72±0,33 3,74*0,44 3,73±0,37 4,54*0,35* 4,51*0,50* 4,53*0,44*

тг 1,73*0,15 1,73*0,20 1,73±0,17 1,91*0,14* 1,89*0,18* 1,89*0,16*

ИАГ 3,60*0,20 3,67*0,22 3,63*0,21 5,77*1,07* 6,34*1,66* 6,10*1,45*

Офисное измерение АД

САД 146,00±5,6б 146,27±5,01 146,09*5,37 146,67*6,14 146,62*4,07 146,64*4,95

ДАД 93,77*4,38 93,93*2,84 93,83*3,85 94,13*3,42 94,48*4,50 94,33*4,04

Показатели СМ АД

САД 132,31±5,81 134,60*5,33 133,15±5,68 133,47*6,65 132,52*4,75 132,92*5,55

ДАД 82,08±3,51 80,27±3,81 81,42±3,68 82,07*4,18 82,71*4,85 82,44*4,53

ЯСС 76,08±4,93 76,47±4,61 76,22±4,76 75,93*4,88 75,29*3,00 75,56*3,84

СИ САД 11,58±5,51 12,60±6,31 11,91*5,76 12,60*4,73 12,29*6,21 12,42*5,57

СИ ДАД 8,42*2,91 8,93±2,63 8,61±2,79 9,00*2,36 8,57*2,75 8,75*2,57

ВСАД 19,00±4,12 17,13±2,83 18,32*3,77 18,80*5,31 20,10*4,01* 19,56*4,57

ВДАД 14,08*4,86 15,87±4,16 14,73*4,64 15,80*3,80 15,24*5,09 15,47*4,55

ИВ САД 39,27*9,95 39,93*8,08 39,51*9,21 46,53*8,09* 45,00*7,31 45,64*7,57*

ИВ ДАД 39,81*9,58 33,73*8,21# 37,59*9,47 43,60*7,52 43,33*9,04* 43,44*8,33*

ВУПСАД 31,4б±7,65 29,13*8,41 30,61±7,91 31,67*9,18 31,81*9,25 31,75*9,09

ВУПДАД 25,81*5,40 26,13±4,81 25,93±5,13 24,67*6,21 24,43*6,87 24,53*6,51

Хроиотпп АД

Б 26,92% 40,00% 30,70% 40,00% 38,10% 38,89%

N0, из них: -САД -ДАД -САД/ДАД «5,39% - 23,08% - 30,77% - 11,54% 53,33% -6,67% - 33,33% - 13,33% 60,98% - 17,07% - 31,71% - 12,20% 60,00% - 6,67% - 26,67% -26,67% 52,38% - 0,00% - 42,86% - 9,52% 55,55% -2,78% -36,11% - 16,67%

ОТ 7,69% 6,67% 7,32% - 9,52% 5,56%

Примечание: * - достоверные различия (р<0,05); # - достоверные различия внутри одной категории (р<0,05); ■ - достоверные различия, обусловленные половым дезморфизмом (р<0,05)

Вне зависимости от схемы терапии между группами больных внутри одной категории результаты лечения оказались сопоставимы. В группах, получавших бисопролол по методу навязывания ритма (Конкор®), САД и ДАД достоверно снизились на 10,69% (10,00; 13,33) и 11,11% (6,27; 14,74) соответственно, а в группах на метопрололе (Беталок® ЗОК) - на 10,81%

(8,77; 12,91) и 9,57% (7,37; 14,21) соответственно при несколько более высоком проценте достижения ЦАД у последнего (86,54% против 82,68%).

15 10

-5 -10

-15

-20

-25

20 15 10

•5 -10

-20 -25 -30 -35 -40

Рис. 1. Влияние терапии на липидный профиль у больных с МС

Примечание: данные представлены в % от исходных значений; А-больные с избыточной массой тела; Б-больные с ожирением I степени, получавшие аторвастагин (20 мг/сут); 1 -бисопролол (5 мг/сут) + лизиноприл (10 мг/сут); 2 - бисопролол (5 мг/сут) + лозартан (25 мг/сут); 3 - метопролол (25 мг/сут) + лизиноприл (10 мг/сут); 4 - метопролол (25 мг/сут) + лозартан (25 мг/сут); *- достоверные различия с исходными показателями (р<0,05).

В то же время, у больных, получавших метопролол как в комбинации с лизиноприлом, так и с лозартаном, концентрация ЛПВП понизились более чем на 9,5%, а в группах, дополнительно принимавших аторвастатин (Аторис®), прирост этой фракции холестерина снизился более чем в два раза (рис. 1). Однако в силу высокой индивидуальной вариабельности этого показателя, достоверных различий как с исходными показателями, так и между группами, обнаружено не было. С другой стороны, назначение бисопролола по МНР не имело подобных последствий; более того, его приём сопровождался достоверным снижением индекса атерогенности от 16,21% (12,33; 18,47) до 28,63% (25,50; 31,96) и концентрации ТГ от 10,49% (8,16; 12,07) до 14,65% (11,16; 17,57) в исследуемых группах. Таким образом, использование бисопролола в комбинациях с ■ другими антигипертензивными препаратами оказалось более предпочтительным по влиянию на показатели липидного профиля по сравнению с метопрололом, что особенно важно у пациентов с дислипидемией [Недогода С. В. и др., 2009; Стаценко М. Е. и др., 2007]. При этом по уровню контроля АД наиболее действенной оказалась комбинация бисопролола с лизиноприлом, вызвавшая достоверные изменения клинически значимых параметров суточного профиля АД.

Преимущества бисопролола могут быть объяснены тем, что он, являясь амфифильным веществом, обладает меньшей способностью к кумуляции, чем метопролол [Белоусов Ю. Б., Кукес В. Г., Лепахин В. К., Петров В.И., 2009; Петров В. И., Рогова Н. В., Пономарева Ю. В. и др., 2007;]; более того, в ходе исследования использовался метопролол с замедленным высвобождением и в несколько большей дозировке. Таким образом, менее длительное действие бисопролола в рамках терапии методом «навязывания ритма» более благоприятно сказывается как на биохимических, так и на гемодинамических параметрах. Различия между лозартаном и лизиноприлом могут быть связаны с влиянием на кининовую систему. Лозартан не подавляет активность кининазы II — фермента, который участвует в метаболизме брадикинина, в то время как лизиноприл способен уменьшать деградацию брадикинина и увеличивать синтез ПГ, которые, в свою очередь, увеличивают вазодилатацию [Беленков Ю. Н. и др., 2003; Белоусов Ю. Б., Кукес В. Г., Лепахин В. К., Петров В.И., 2009; Чихладзе Н. М. и др., 2008; Hall J. Е., et al., 1997].

Благодаря проведённой терапии категории больных заметно выровнялись по ряду показателей: к концу четвёртой недели достоверные различия сохранились лишь в отношении МТ и ИМТ, гликемии натощак, концентрации ЛПВП и индекса атерогенности. Также в обеих категориях произошло достоверное снижение средних САД и ДАД, вариабельности САД, индексов времени САД и ДАД, а также увеличение величины утреннего подъёма и суточного индекса ДАД, сопровождавшееся значительным увеличением доли лиц с нормальным снижением АД в ночные часы до 60,00-66,67%. Таким образом, преобладающим типом суточного профиля АД стал "dipper", а хронотип "night-peaker" исчез в

обеих категориях, что связано с его переходом в хронотип "non-dipper" с недостаточным снижением как САД, так и ДАД в ночные часы. Таким образом, категории больных стали сопоставимы по большинству признаков как между собой, так и с группой здоровых добровольцев, что необходимо для оценки параметров экскреции 6-СМТ и выявления факторов, влияющих на них.

Выраженный суточный ритм экскреции 6-СМТ был обнаружен у всех участников исследования. Как и ожидалось, пик приходился на период с 22:00 до 6:00 (рис, 2.), после чего происходило довольно быстрое снижение экскреции 6-СМТ до 11-16% от исходной величины с минимальными значениями в 14:00 -18:00, что, в целом, согласуется с литературными данными как по экскреции 6-СМТ, так и по плазменным концентрациям мелатонина [Arendt J., et al. 1982; Cui H. W., et al., 2008; Mantele S., et al., 2012; Markey S. P., 1985]. В то же время, исходная экскреция 6-СМТ в ночные и утренние часы у пациентов была значительно выше, чем у здоровых добровольцев, что может быть объяснено увеличением как центральной секреции мелатонина в ночные часы, так и периферической в дневные.

Ожирение и связанное с ним повышение концентраций лептина зачастую ассоциированы с повышенным тонусом симпатической нервной системы, а значит, и с изменениями в иннервации эпифиза, лежащих в основе увеличения синтеза мелатонина и экскреции 6-СМТ у пациентов с MC в ночные часы [Grassi G., et al., 1995; Hall J. E., et al., 1993, 1996, 1999; Landsberg L., Krieger D. R., 1989; Lembo G, 1998;Scheer F. A., et al., 2003]. В то же время, эти изменения могут быть связаны и с изменениями в секреции инсулина и чувствительности к нему [Farin Н. М., et al., 2005; Hall J. E., 1993; Mulder H., et al., 2009]. Действительно, сниженная чувствительность к инсулину приводит к повышению его синтеза ß-клетками поджелудочной железы, что, в свою очередь, может запускать два противоположных процесса: первый, связа нный со стимуляцией инсулиновых рецепторов в пинеалоцитах [Агаджанян Н. А., Петров В. И., Радыш И. В., Краюшкин С. И., 2005; Арушанян Э. Б., 2005; Комаров Ф. И., Рапопорт С. И., 2000; Fukada Y., Okano Т., 2002], приводит к увеличению центральной продукции мелатонина, а второй, связанный с индукцией изоформы цитохрома Р450 CYP1A2 - к ускорению метаболизма мелатонина, что, учитывая фотопериодичность плотности и чувствительности рецепторов мелатонина, может приводить к драматичным последствиям [Morgan Р. J., et al., 1994; Reppert S. M., et al., 1996; Witt-Enderbya P. A., et al., 2003]. Это подтверждается найденными корреляционными взаимосвязями между показателями экскреции 6-СМТ и ИМТ, уровнями утренней экскреции 6-СМТ и общего холестерина (г=0,589, р<0,001), ЛПНП (г=0,618, р<0,001), ТГ (г=0,437, р<0,001) и уровнями ночной экскреции 6-СМТ и ЛПНП (г=0,469, р<0,001) (рис. 3., табл. 4.).

Экскреция б-СМГ, иг/ч

200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000

■ Нг - Н-®—И

.........г +

Ч^5-'

МНР—'

у^Р

4 |

Щи

у 18000

й о

•о 16000

Рис. 2. Параметры экскреции 6-СМТ

(курящие исключены)

Примечание: на обоих рисунках белым цветом отмечены здоровые

добровольцы, чёрным

цветом или штриховкой -больные с избыточной массой тела (категория А), серым цветом — бо льные с ожирением I степени (категория Б).

* - достоверные различия с показателями здоровых добровольцев (р<0,05);

# - достоверные различия между категориями (р<0,05).

2000 1800 1600 1400 1200 юоо 800 603 400 200 0

1 КОИ

ч»

о о 1600

<•4

гч

1400

1700

в!

Я"

■ь

1000

¡у.

800

1400

и 1300

о 1200

— 1100

1000

¡а

н 900

и™.

«5

800

чо

2 700

ег

Ы»

А 500

£П

400

26 28 ИМ Г. кг >Г

26 28 ИМТ, ктг

Рис. 3. Анализ взаимосвязей между ИМТ и экскрецией 6-СМТ в ночные и утренние часы по алгоритму ЬО\УЕ88 (N=89)

Примечание: черный цвет - исходные показатели, серый - показатели через 4 недели терапии; линии соответствующих цветов отображают локально-линейную модель аппроксимации по алгоритму ЬОМТЕЗБ.

Таблица 4.

Корреляционные связи между биохимическими показателями,

Параметр Ex^smt (22:00-6:00) Ех^мт (6:00-10:00)

1 г 1 Р 1 Р

Биохимические параметры

Гликемия патощак 0,333392 р<0,001 0,331182 р<0,001

Общий холестерин 0,384575 р<0,001 0,589192 р<0,001

ЛПВП -0,262396 р<0,001 -0,138050 0,076

ЛПНП 0,469356 р<0,001 0,618122 р<0,001

ТГ 0,302894 р<0,001 0,436518 р<0,001

Показатели СМАД

САД 0,265623 р<0,001 0,570754 р<0,001

ДАД 0,277755 р<0,001 0,363881 р<0,001

СИ САД 0,424785 р<0,001 0,075714 0,332

СИ ДАД 0,060815 0,436 -0,211239 р<0,01

ВСАД 0,200932 р<0,01 034415 р<0,001

ВДАД 0,104930 0,178 0,213974 р<0,01

ИВ САД 0,384436 р<0,001 0,628369 р<0,001

ИВ ДАД 0,452095 р<0,001 0,667450 р<0,001

ВУП САД 0,400109 р<0,001 0,026170 0,738

ВУП ДАД 0,100827 0,196 -0,118239 0,129

Примечание: выделенные корреляционные связи статистически достоверны; анализировались как исходные, так и конечные показатели.

С другой стороны, повышение экскреции б-СМТ в утренние часы свидетельствует об увеличении экстрапинеального синтеза мелатонина, который не зависит от световой фазы дня [Bartness Т. J., et al., 2002; Raikhlin N. Т., et al., 1975; Vanecek J., 1998]. Известно, что мелатонин способен ограничивать активность гипофиз-адреналовой системы, повышенную у больных АГ, контролировать активность Са2+-каналов и стимулировать синтез ПГЕ2 и простациклина, снижение продукции которых также играет роль в развитии АГ [Анисимов В. Н., 2006, 2007]. Неудивительно, что суточный профиль экскреции 6-СМТ оказался взаимосвязан с профилем АД: общая экскреция 6-СМТ у хронотипов "non-dipper" и "night-peaker" оказалась достоверно ниже (р<0,05), чем у лиц с нормальным снижением АД в ночные часы, преимущественно за счёт ночной и утренней экскреции 6-СМТ, что также согласуется с литературными данными [Cui Н. W., et al., 2008; Kennaway D. J., Wright H., 2002]. Несмотря на то, что выявленные высокие значения коэффициентов корреляции между уровнями утренней экскреции 6-СМТ и САД (г=0,571, р<0,001), ИВ САД (г=0,628, р<0,001), ИВ ДАД (i=0,667, р<0,001), а также между уровнями ночной экскреции 6-СМТ и СИ САД (г=0,425, р<0,001), ИВ ДАД (г=0,452, р<0,001), ВУП САД (г=0,400, р<0,001) связаны с гипотензивными эффектами мелатонина, повышенное АД у больных с МС свидетельствует о недостаточной выраженности этих эффектов, что при повышенной экскреции 6-СМТ может говорить о том, что мелатонин успевает осуществить своё биологическое действие лишь в месте секреции периферическими тканями [Анисимов В. Н., 2007; Arendt J., 1995].

Учитывая вышеизложенное, повышение экскреции 6-СМТ у больных с МС можно объяснить одновременным повышением эпифизарного и периферического синтеза мелатонина, связанного с процессами, лежащими в основе ожирения.

Другим значимьм фактором, определившим различия в экскреции 6-СМТ между здоровыми добровольцами, явилось курение (рис. 4., рис. 5.). Известно, что никотин увеличивает активность ацетилхолиновых рецепторов и стимулирует выброс адреналина, и, как следствие, стимулирует деятельность симпатической нервной системы [Комаров Ф. И., Ольбинская Л. И., Хапаев Б. А., 1995], что может привести к угнетению синтеза мелатонина, наиболее выраженному в ночные часы. В то же время, у больных с метаболическим синдромом связь параметров экскреции б-СМТ с курением оказалась менее выраженной, что может быть связано с повышением экстрапинеальной секреции мелатонина, не зависящей от деятельности центральной нервной системы [ВагШезв Т. Л., й а1., 2002; ЯшкЫт N. Т, й а!., 1975; Уапесек }., 1998].

Рис. 4. Влияние курения на параметры экскреции 6-СМТ у условно здоровых добровольцев

Примечание: * - достоверные различия между группами (р<0,05) Интересны и изменения показателей, обнаруженные в ходе терапии. В течение первых 10 дней терапии у больных с MC наблюдалась тенденция к увеличению экскреции 6-СМТ, что может быть связано со снижением суточной активности и изменениями в световом режиме дня [Arendt J., 1999; Bojkowski С. J., et al., 1987; Hanion E. C., Van Cauter E., 2011], однако затем эта тенденция изменилась: через 4 недели терапии во всех группах больных наблюдалось достоверное снижение экскреции 6-СМТ в ночные и утренние часы, что привело и к достоверному уменьшению общей экскреции (рис. 6., рис. 7.).

1800

Ехб.смх=1324,20 - 83,08^

2 4 6

Число сигарет в день, шт

Число сигарет в день, шт Рис. 5. Корреляционная связь между количеством сигарет, выкуренных за день, и уровнем ночной экскреции 6-СМТ у здоровых добровольцев (г=-0,67, р<0,01, вверху) и у больных МС (г=-0,70, р<0,05, внизу)

2iX« ISflÜ

iwo uoe

1209 1000 SO« «00 400 200 0

Рис. 6. Динамика экскреции 6-CMT в ходе терапии

Примечание: римскими цифрами обозначены промежутки времени: I - 22:00-6:00; II -6:00-10:00; III - 10:00-14:00; IV- 14:00-18:00; V-18:00-22:00. * - достоверные различия с исходными показагелями(р<0,05); ** - достоверные различия с итоговыми значениями(р<0,05); # - достоверные различия с показателями здоровых добровольцев (р<0,05).

Известно, что БАБ способны снижать синтез мелатонина за счёт блокады ß-адренорецепторов в ЦНС и замедления образования цАМФ из АТФ [Arendt J., et aJ., 1985]. Важно заметить, что у больных с ожирением I степени изменения были несколько более выраженными, что может быть связано не столько с побочным действием БАБ, сколько с улучшением липидного профиля и функций эндотелия аторвастатином [Стаценко М. Е. и др., 2007]. Наибольшее снижение экскреции 6-СМТ наблюдалось в группах, принимавших метопролол, что может быть связано как с использованием формы с замедленным высвобождением и некоторой кумуляцией препарата, так и с его высокой липофильностью и способностью проходить через ГЭБ [Белоусов Ю. Б., Кукес В. Г., Лепахин В. К., Петров В.И., 2009; Kames J. Н., Cooper-DeHoff R. М., 2009]. Наименьшее влияние на экскрецию 6-СМТ оказывала терапия бисопрололом в комбинациях с лозартаном и лизиноприлом методом навязывания ритма, что в совокупности с более благоприятным влиянием на липидный профиль и хорошим контролем АД, делает их наиболее предпочтительными для лечения больных с MC.

Исходна

1,5 недели

4 недели

10 о •10

-20 -30 -40 -50

о -10 -20 -30 -40 ■50

Рис. 6. Влияние терапии на экскрецию 6-СМТ у больных с МС

Примечание: данные представлены в % от исходных значений; А-бодьные с избыточной массой тела; Б-больные с ожирепием I степени, получавшие аторвастаган (20 мг/сут); 1 -бисопролол (5 мг/сут) + лизиноприл (10 мг/сут); 2 - бисопролол (5 мг/сут) + лозартан (25 мг/сут); 3 - метопролол (25 мг/сут) + лизиноприл (10 мг/сут); 4 - метопролол (25 мг/сут) + лозартан (25 мг/сут); *- достоверные различия с исходными показателями (р<0,05).

12:00-& 00 6:00- 10:00

24 ч.

□ 1

22.-О0-&0О

6:00 -10 00

24 ч.

Взаимосвязь между суточным профилем экскреции 6-СМТ и профилем АД сохранилась и после четырёх недель терапии (табл. 5.). Так, общая и ночная экскреция б-СМТ у хронотипа "non-dipper" остались ниже, чем у лиц с нормальным снижением АД в ночные часы. Несмотря на то, что у лиц с восстановившимся снижением АД в ночные часы, достоверные различия с хронотипом "dipper" в экскреции 6-СМТ исчезли, иная ситуация сложилась у хронотипа "night-peaker": утренняя и общая экскреция 6-СМТ у них остались достоверно ниже, чем у других хронотипов, а снижение экскреции 6-СМТ в ходе терапии у этой части пациентов оказалось более выраженным, что может говорить о большей уязвимости лиц с данным хронотипом АД к побочным метаболическим эффектам лекарственных препаратов. В то же время, именно у этих пациентов отмечались частые трудности в засыпании, что может являться как побочным эффектом приёма БАБ [Белоусов Ю. Б., Кукес В. Г., Лепахин В. К., Петров В.И., 2009], так и находиться в причинно-следственной взаимосвязи со сниженным синтезом мелатонина в ночные часы [Arendt J., 1999; Arendt J., et al., 1985].

Таблица 5.

Изменения в экскреции 6-СМТ на фоне терапии в зависимости от

С] ггочного профиля АД

Ехб-sMT» иг/ч D ND—>D ND NP-»ND

22:00-6:00 1600 (1526,5;1687) 1523 (1463:1657) 1449*" (1336:1559) 1240*""* " (1237:1304)

Д—7,39% (-12,71;-5,08) Д=-5,53% (-10,04;-3,01) Д—5,89% (-10,54,-3,59) Д=-14,11% (-14,28;-9,78)

6:00-10:00 636 (620;683) 613 (601;703) 603 (578;699) 601*" (598:617)

Д=-30,74% (-34,29;-27,85) Д—16,45% (-34,45;-10,00) Д=-23,20% (-31,74;-17,68) Д=-22,95% (-34,50;-19,35)

24 ч. 17828 (16940;18994) 16708 (16432;18532) 16700*" (16351;17237) 14992 *"и'и (13520:15140)

А—10,56% (-14,09;-9,63) Д—9,04% (-12,28;-6,67) Д=-10,47% (-13,26;-6,19) Д=-13,44% (-15,32;-11,35)

Примечание: * - достоверные различия с хронотипом, обозначенным буквами - D (dipper) или ND (non-dipper), (р<0,05)

Основываясь на полученных результатах, можно заключить, что повышение экскреции и клиренса 6-СМТ у больных с метаболическим синдромом происходит как из-за увеличения доли мелатонина, синтезированного эпифизом, так и из-за повышения абсолютных величин, характеризующих экстрапинеальный синтез. Увеличение синтеза мелатонина связано с включением компенсаторных механизмов, поэтому в терапии метаболического синдрома предпочтение должно отдаваться схемам, оказывающим наименьшее влияние на экскрецию метаболита мелатонина 6-СМТ. В нашем исследовании такими схемами стали комбинации бисопролола (5 мг/сут) с лизиноприлом (10 мг/сут) и лозартаном (25 мг/сут), что в совокупности с более благоприятным влиянием на липидный профиль и хорошим контролем АД, делает их наиболее предпочтительными для лечения больных с МС.

ВЫВОДЫ:

1. Для лечения МС наиболее предпочтительным по показателям липидного профиля и уровню контроля АД по сравнению с метопрололом является использование бисопролола (5 мг/сут) с лизиноприлом (10 мг/сут), что особенно важно у пациентов с АГ и дислипидемией.

2. Обнаружена взаимосвязь между циркадианным ритмом экскреции 6-СМТ и МС: уровни ночной и утренней экскреции б-СМТ у больных с МС были достоверно выше, чем у здоровых добровольцев. Подъём этих величин происходит вместе с увеличением ИМТ, что связано как с увеличением доли мелатонина, синтезированного эпифизом, так и с повышением абсолютных величин, характеризующих экстрапинеальный синтез.

3. Увеличение синтеза мелатонина при МС связано с включением компенсаторных механизмов, поэтому в терапии метаболического синдрома предпочтение должно отдаваться комбинациям, оказывающим наименьшее влияние на экскрецию метаболита мелатонина 6-СМТ.

4. Комбинированная терапия бисопрололом (5 мг/сут) и лизиноприлом (10 мг/сут) или лозартаном (25 мг/сут) методом навязывания ритма оказывает наименьшее влияние на экскрецию 6-СМТ, что, в совокупности с более благоприятным влиянием на липидный профиль и хорошим контролем АД, делает эти комбинации наиболее предпочтительными для лечения больных с МС.

5. Повышенные значения экскреции 6-СМТ в ранние утренние часы у больных с МС могут быть и должны рассматриваться в качестве маркёра метаболических нарушений. Использование данных о суточном профиле экскреции и клиренса 6-СМТ позволяет оптимизировать терапию МС, сделав её более безопасной и эффективной.

6. Предложена оригинальная методика определения метаболита мелатонина в моче, позволяющая оптимизировать терапию МС, поскольку динамика изменений в. его экскреции является фактором-предиктором тяжести МС и эффективности его лечения.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Рекомендовать использование у больных с МС комбинаций бисопролола (5 мг/сут) с лизиноприлом (10 мг/сут) или лозартаном (25 мг/сут) методом навязывания ритма как наиболее эффективных по действию как на биохимические и гемодинамические показатели, так и на параметры экскреции 6-СМТ.

2. Использовать данные о суточном профиле экскреции и клиренса 6-СМТ для опитмизации терапии МС, сделав её более безопасной и эффективной.

3. Рекомендовать к применению методику определения 6-СМТ в моче как диагностическую процедуру при МС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Морковин Е. И. Динамика экскреции 6-сульфатоксимелатонина на фоне антигипертензивной терапии у пациентов с метаболическим синдромом. / Морковин Е. И. // Вестник ВолгГМУ. - 2012. - Вып - % С. 28-31.

2. Морковин Е. И. Мелатонин - маркёр эффективности гипотензивной терапии при метаболическом синдроме. / Морковин Е. И. // XVI Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области: Тезисы докладов. - Волгоград: Изд-во ВолгГМУ, 2011 -С.149-151.

3. Морковин Е. И. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина у больных метаболическим синдромом. / Морковин Е. И. // Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы лабораторной диагностики и биотехнологии»: Сборник тезисов. -Кемерово, 2012. - С. 70-72.

4. Morkovin Е. I. Circadian rhythm of melatonin secretion in patients with metabolic syndrome. / Morkovin E. I., Osipov S. A. // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: Материалы юбилейной 70-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием - Волгоград: Изд-во ВолгГМУ, 2012. - С. 355-356.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

- 6-сульфатоксимелатонин

- "dipper", хронотип с нормальным ночным снижением АД

- экскреция 6-сульфатоксимелатонина

- "non-dipper", хронотип с недостаточным снижением АД

- "night-peaker", хронотип с ночным подъёмом АД

- артериальная гипертензия

- артериальное давление

- аденозинтрифосфат

- р-адреноблокаторы

- вариабельность диастолического артериального давления

- вариабельность систолического артериального давления

- величина утреннего подъёма ДАД

- величина утреннего подъёма САД

- гипертоническая болезнь

- гликемия натощак

- гематоэнцефалический барьер

- диастолическое артериальное давление

- индекс атерогенности

- индекс времени диастолического АД

6-СМТ D

Exe-SMT ND NP АГ

ДД

АТФ

БАБ

ВДАД

ВСАД

ВУПДАД

ВУПСАД

ГБ

ГЛ

ГЭБ

ДАД

ИАГ

ИВ ДАД

ИВ САД - индекс времени систолического АД

ИМТ - индекс массы тела

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛИНИ - липопротеиды низкой плотности

МНР - метод навязывания ритма

МС - метаболический синдром

мт - масса тела

от - окружность талии

пг - простагландин

САД - систолическое АД

сд - сахарный диабет

СИДАД - суточный индекс ДАД

СИ САД - суточный индекс САД

СМАД - суточное мониторирование АД

ТГ - триглицериды

ХС - холестерин

ЦАД - целевое АД

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЧСС - частота сердечных сокращений

МОРКОВИН Евгений Игоревич

ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 25.09.2012 г.Формат 6Ск84/16. Печать офсетная. Уч.-изд л. 1,6. Усл.-печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 124 Отпечатало с готового оригина1>макета в типографии издательства «Перемена», 400131, г. Волгоград, пр.Ленина, 27

Оглавление диссертации Морковин, Евгений Игоревич :: 2012 :: Волгоград

Введение.

Глава I: Обзор литературы.

1.1. Ритмичность биологических процессов.

1.1.1. Биологические ритмы в медицине.

1.2. Мелатонин как регулятор суточных ритмов.

1.3. Биохимия мелатонина.

1.4. Мелатонин и метаболический синдром.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Морковин, Евгений Игоревич, автореферат

Частота встречаемости ожирения, одной из причин заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, значительно увеличилась в последние десятилетия. ВОЗ рассматривает ожирение как неинфекционную эпидемию в связи с его широким распространением среди населения, высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью [36, 45, 95]. Около 30% жителей планеты страдают избыточным весом, из них 16,8% — женщины и 14,9% — мужчины [28, 114]. Каждое десятилетие численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличивается [97]. Несмотря на то, что в качестве причин ожирения наиболее часто называют неправильное питание и сниженную физическую активность [54, 112], нельзя также отрицать роль многочисленных изменений в образе жизни, влияющих на естественные биологические ритмы человека [59, 63, 91, 98, 99, 124, 140].

Показано, что ожирение, высокий уровень триглицеридов, холестерина и низкая концентрация ЛПВП обнаруживаются у лиц, работающих по ночам, значительно чаще, чем у рабочих дневных смен [3, 99]. Известно, что острая депривация сна приводит снижению инсулинорезистентности, связанной с увеличением концентраций кортизола, цитокинов, а также благодаря другим эндокринным и иммунным механизмам; более того, недостаток сна приводит и к повышению аппетита из-за снижения синтеза лептина, а поддержание постоянной массы тела требует соответствия между тратами энергии и её поступлением с пищей [79, 80, 82, 83, 87, 92, 111, 115, 140]. Таким образом, несомненна связь ожирения, инсулинорезистентности и нарушений липидного обмена - ведущих компонентов метаболического синдрома [26, 36] - с изменениями биологических ритмов.

Биологические ритмы являются внешним отражением адаптационных процессов саморегуляции, направленных на поддержание равновесия внутри организма, а также между ним и окружающей средой [1, 5, 24]. Система циркадианных биоритмов управляет множеством физиологических процессов и её нарушения связаны с рядом заболеваний, включающих метаболический синдром, гипертоническую болезнь и сахарный диабет типа 2 [51, 69, 104, 109]. Центром, регулирующим биоритмы, является супрахиазматическое ядро гипоталамуса. Нейроны этого ядра, синхронизируясь с внешним световым циклом, задают ритмы другим областям мозга и большинству периферических тканей при помощи мелатонина, являющегося гормоном-посредником, синтезирующимся в эпифизе [1,5, 22,24, 49, 70].

Изменения в секреции мелатонина могут быть связаны со множеством патологий, одной из которых является метаболический синдром [88, 115, 123]. В то же время, известна протективная роль мелатонина при ожирении: он способен регулировать массу тела, стимулируя липолиз и теплопродукцию, снижать потребление пищи, гликемию и улучшать липидный профиль, замедляя развитие атеросклероза посредством изменения процессов окисления ЛПНП [3, 4, 94, 148].

Изменения в секреции мелатонина у больных с метаболическим синдромом могут играть значительную роль как в патогенезе, так и в прогрессировании заболевания, поэтому их оценка с диагностических позиций представляется крайне актуальной в оптимизации терапии этого патологического состояния.

Цель исследования

Цель исследования — улучшить результаты лечения больных с метаболическим синдромом, предварительно изучив взаимосвязь метаболизма мелатонина с липидным профилем и уровнем артериального давления, для разработки неинвазивной диагностической методики, направленной на оптимизацию лечения данной категории больных.

Основные задачи исследования:

1. Оценить влияние различных схем терапии метаболического синдрома на гемодинамические и биохимические показатели у больных метаболическим синдромом.

2. Изучить ритм экскреции 6-сульфатоксимелатонина у больных с метаболическим синдромом и оценить его изменения в ходе терапии.

3. Оценить взаимосвязь ритма экскреции 6-сульфатоксимелатонина с гемодинамическими и биохимическими показателями как у больных с метаболическим синдромом, так и у здоровых добровольцев.

4. На основе полученных данных предложить неинвазивную диагностическую методику, позволяющую оптимизировать терапию у данной категории больных.

Научная новизна

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования

1. Представлены практические рекомендации по возможностям применения оценки суточного профиля экскреции 6-сульфатоксимелатонина у больных с метаболическим синдромом как в диагностических целях, так и в оценке эффективности проводимой терапии.

2. Полученные данные о ритмах экскреции 6-сульфатоксимелатонина у больных с метаболическим синдромом и влиянии на них различных схем терапии используются в лекционных и практических курсах на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсом аллергологии и иммунологии ФУВ ВолгГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В ходе работы была найдена связь между циркадианным ритмом экскреции 6-СМТ и МС: уровни ночной и утренней экскреции 6-СМТ у больных МС были достоверно выше, чем у здоровых добровольцев. Повышение уровня метаболита мелатонина происходит вместе с увеличением ИМТ, что связано как с возрастанием доли мелатонина, синтезированного эпифизом, так и с повышением абсолютных величин, характеризующих экстрапинеальный синтез.

3. Комбинированная терапия бисопрололом (5 мг/сут) и лизиноприлом (10 мг/сут) или лозартаном (25 мг/сут) методом навязывания ритма оказывает наименьшее влияние на экскрецию 6-СМТ, что в совокупности с более благоприятным влиянием на липидный профиль и хорошим контролем АД, делает эти комбинации наиболее предпочтительными для лечения больных с МС.

Апробация работы

Материалы работы представлены на XVI региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 8-11 ноября 2011 г.), 70-й открытой научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 11-14 апреля 2012 г.), конференции «Актуальные проблемы лабораторной диагностики и биотехнологии» (Кемерово, 13-14 сентября 2012 г.).

По материалам работы опубликовано 4 печатные работы, из них 1 - в издании, рекомендованном ВАК.

Структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Хронофармакология антигипертензивных средств при метаболическом синдроме"

Выводы

2. Обнаружена взаимосвязь между циркадианным ритмом экскреции 6-СМТ и МС: уровни ночной и утренней экскреции 6-СМТ у больных с МС были достоверно выше, чем у здоровых добровольцев. Подъём этих величин происходит вместе с увеличением ИМТ, что связано как с увеличением доли мелатонина, синтезированного эпифизом, так и с повышением абсолютных величин, характеризующих экстрапинеальный синтез.

6. Предложена оригинальная методика определения метаболита мелатонина в моче, позволяющая оптимизировать терапию МС, поскольку динамика изменений в его экскреции является фактором-предиктором тяжести МС и эффективности его лечения.

Научно-практические рекомендации

3. Рекомендовать к применению методику определения 6-СМТ в моче как диагностическую процедуру при МС (см. Приложение 1.).

1.5. Заключение

Система циркадианных биоритмов управляет множеством физиологических процессов и её нарушения связаны с рядом заболеваний, включающих АГ, МС и СД-2 [88, 115, 124, 143]. Супрахиазматическое ядро гипоталамуса является центром, регулирующим биоритмы; оно, синхронизируясь с внешним световым циклом, задаёт ритмы другим областям мозга и большинству периферических тканей при помощи мелатонина, являющегося гормоном-посредником, синтезирующимся в эпифизе. Изменения в секреции мелатонина могут быть связаны со множеством патологий, поэтому определение концентраций мелатонина и его метаболитов в биологических жидкостях широко применяется в научно-практических целях [49, 52, 55, 58, 74,125]. Основной метаболит мелатонина, экскретируемый с мочой - 6-сульфатоксимелатонин, в виде которого выводится до 90% мелатонина. Экскреция 6-СМТ подчинена суточному ритму секреции мелатонина, что делает эту величину надёжным показателем для определения функции эпифиза [49, 55, 60, 116], а неинвазивный характер забора мочи, необходимой для определения концентраций 6-СМТ, открывает широкие возможности для применения этого метода в диагностике ряда состояний, сопровождаемых десинхронизацией суточных ритмов.

ГЛАВА II: Материал и методы исследования 2.1. Общий дизайн исследования

Проведение исследования было одобрено Региональным Независимым Этическим комитетом (заседание РНЭК от 21 марта 2011 г., протокол № 1302011). Поправок к исходному протоколу не было. Все испытуемые подписывали Форму информированного согласия до момента включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинкской Декларации, Европейским предписаниям по вСР и Правилам проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации.

- Абдоминальное ожирение:

- ИМТ > 25 кг/м2;

- ОТ > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин.

- АГ - АД > 140/90 мм рт.ст.

- Дислипидемия:

- ТГ> 1,7 ммоль/л

- ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин

- ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л

Критерии исключения: СД 1 и 2 типа (лабильное течение, тяжёлые сосудистые осложнения: диабетическая ретинопатия 2-3, диабетическая нефропатия с протеинурией или хронической почечной недостаточностью, синдром диабетической стопы, автономная полинейропатия, постинфарктный кардиосклероз, планируемая или проведенная операция реваскуляризации коронарных артерий, сердечная недостаточность, перенесённый инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, окклюзионное поражение нижних конечностей); наличие кетоацидоза и/или лактоацидоза в анамнезе, в результате которого потребовалась госпитализация; индекс массы тела >40 кг/м ; значительное увеличение или снижение веса (>5% общего веса тела) в течение 3 месяцев до скрининга; предшествующие хирургические вмешательства на поджелудочной железе (панкреатэктомия); болезни экзокринной части поджелудочной железы (панкреатит, травма, неоплазии, кистозный фиброз, гемохроматоз, фиброзно-калькулёзная панкреатопатия); наличие эндокринопатии (акромегалия, синдром Кушинга, глюкоганома, феохромоцитома, тиреотоксикоз, соматостатинома, альдостерома); СД, индуцированный лекарствами (вакор, пентамин, никотиновая кислота, глюкокортикостероиды, тиреотропный гормон, диазоксид, тиазиды, дилантин, альфа-интерферон); гестационный диабет; беременность и кормление грудью; одновременный прием препаратов, оказывающих влияние на функцию поджелудочной железы; нарушение функции печени; иммунодепрессивные состояния, включая ВИЧ-инфекцию; терапия иммунотропными препаратами в течение последних 6 месяцев; онкологические заболевания; декомпенсированные заболевания и острые состояния, которые могли повлиять на участие в исследовании; острая коронарная патология (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда), митральный и аортальный стеноз; неспособность пациента адекватно оценивать своё состояние; хронический алкоголизм и/или наркомания (исключая никотиновую зависимость), психические расстройства в анамнезе; индивидуальная непереносимость препаратов, включаемых в схему лечения; участие пациента в других клинических исследованиях в течение месяца до включения в данное исследование.

Дополнительно была сформирована группа из 12 условно здоровых добровольцев (мужчины, средний возраст 36,5±7,95 г., ОТ=80,67±5,33 см, л

ИМТ=23,82±1,85 кг/м"), участие которых было необходимо для уточнения параметров суточной экскреции 6-СМТ с мочой.

На основании ИМТ и полного клинического диагноза пациенты были разделены на две категории:

В соответствии с национальными рекомендациями по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена больным с ожирением I степени и дислипидемией был назначен аторвастатин (Аторис®, KRKA (Словения), 20 мг/сут) [27, 34, 38].

В результате рандомизации больные были разделены на четыре группы (табл. 3.) в соответствии со схемой терапии:

1. Бисопролол (Конкор®, Merck (Германия), 5 мг/сут) + лизиноприл (Диротон®, Gedeon Richter (Венгрия), 10 мг/сут), назначенные по методу навязывания ритма [7];

3. Метопролол (Беталок® ЗОК, Astra Zeneca (Швеция), 25 мг/сут) + лизиноприл (Диротон®, Gedeon Richter (Венгрия), 10 мг/сут);

4. Метопролол (Беталок® ЗОК, Astra Zeneca (Швеция), 25 мг/сут) + лозартан (Лориста®, КРКА-Рус (Россия), 25 мг/сут).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Морковин, Евгений Игоревич

1. Агаджанян Н. А. Хронофизиология, хронофармакология и хронотерапия / Н. А. Агаджанян, В. И. Петров, И. В. Радыш, С. И. Краюшкин Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2005 - 336 с.

2. Анисимов В. Н. Мелатонин и его место в современной медицине / В. Н. Анисимов // РМЖ. 2006. - Т. 14. - №4. - С. 269-273.

3. Анисимов В. Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике / В. Н. Анисимов. СПб.: Издательство "Система", 2007. - 40 с.

4. Арушанян Э. Б. Гормон эпифиза мелатонин и его лечебные возможности / Э. Б. Арушанян // РМЖ. 2005. - Т. 13. - Вып.26. - С. 1755-1760.

5. Арушанян Э. Б. Хронофармакология на рубеже веков / Э. Б. Арушанян. Ставрополь: Изд-во СтГМА, 2005 - 576 с.

6. Аршина И. В. Циркадианный ритм вегетативной нервной системы у больных эссенциальной гипертензией: Дисс. канд. мед. наук. / И. В. Аршина. Пермь, 2000 - 174 с.

7. Бакумов П. А. Хронофармакология вазоактивных средств: (Хронофармакодинамика, влияние на качество жизни и прогнозирование эффективности лечения): Автореф. дисс. доктора мед. наук. / П. А. Бакумов. Волгоград, 1999 - 51 с.

8. Вебер В. Р. Возрастные и биоритмологические особенности гипертонической болезни у мужчин и женщин / В. Р. Вебер. — Новосибирск, 1992 — 36 с.

9. Горбунов В. М. Прогностическое значение данных мониторирования артериального давления, проведенного в условиях стационара / В. М.

10. Горбунов, В. И. Метелица, О. В. Лерман, Н.П. Филатова, А. Д. Деев // Кардиология. 1996. - Вып. 6. - С. 83-84.

11. Горбунов В. М. 24-часовое автоматическое мониторирование артериального давления (рекомендации для врачей) / В. М. Горбунов // Кардиология. 1997 - Вып. 6. - С. 96-104.

12. Денисов Б. Как рождалась «таблетка от рождения» / Б. Денисов // «Медицинская газета» 28 мая 2010.

13. Заславская Р. М. Суточные ритмы у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями / Р. М. Заславская. М.: Медицина, 1979 - 165 с.

14. Заславская Р. М. Хронотерапия артериальной гипертонии / Р. М. Заславская, Ф. Халберг, К. Ж. Ахметов. М.: «Квартет», 1996 - 256 с.

15. Заславская Р. М. Суточные ритмы у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями / Р. М. Заславская. М.: Квартет, 1998. - 278 с.

16. Карнаух В. К. Космические циклы и социальные ритмы: концепция А. Л. Чижевского / В. К. Карнаух. Деятели русской науки XIX—XX веков. - Вып. I. - СПб., 2001. - С. 122-137.

17. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю. Б. Белоусова, В. Г. Кукеса, В. К. Лепахина, В. И. Петрова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 976 с. - (Серия «Национальные руководства»).

18. Кобалава Ж. Д. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская Москва, 1999.

19. Кобалава Ж. Д. Клиническое значение суточного мониторирования артериального давления для выбора тактики лечения больных артериальной гипотонией / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская, С.Н. Терещенко, В. С. Моисеев // Кардиология. 1997. - Вып. 9. - С. 98104.

20. Кобалава Ж. Д. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Ж. Д. Кобалава, С. Н.

21. Терещенко, A. JL Калинкин, B.C. Моисеев Москва, 1997.

22. Кобзарь А. И. Прикладная математическая статистика / А.И. Кобзарь. М.: Физматлит, 2006. - 816 с.

23. Коваленко Р. И. Эпифиз в системе нейроэндокринной регуляции. В кн.: Основы нейроэндрокринологии / Под ред. В. Г. Шаляпиной и П. Д. Шабанова. СПб.: Элби-СПб. - 2005. - С. 337-365.

24. Комаров Ф. И. Влияние курения и употребления кофе на показатели артериального давления при суточном мониторировании / Ф. И. Комаров, JI. И. Ольбинская, Б. А. Хапаев // Клиническая медицина. -1995-Вып. 4.-С. 46-48.

25. Комаров Ф. И. Хронобиология и хрономедицина / Ф. И. Комаров, С. И. Рапопорт. М.: «Триада-Х», 2000 - 488 с.

26. Лоусон Ч. Численное решение задач метода наименьших квадратов / Ч. Лоусон, Р. Хенсон. -М.: Наука, 1986.

27. Мамедов М. Н. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертонией / М. Н. Мамедов, Н. В. Перова, В. А. Метельская и др. // Кардиология. 1997. - Вып. 37 (12). - С. 37-41.

28. Оганов Р. Г. Сердечно-сосудистые заболевания в Российский Федерации во второй половине XX столетия, тенденции, возможные причины, перспективы / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова // Кардиология. 2000. - Вып. 6. - С. 4-8.

29. Петров В. И. Клиническая фармакология в практике врача-терапевта: Учеб. Пособие / В. И. Петров, Н. В. Рогова, Ю. В. Пономарева, О. В. Магницкая, А. В. Красильникова, А. А. Карамышева / Под ред. В. И. Петрова. Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2007. - 472 с.

30. Петров В. И. Медицина, основанная на доказательствах: учебное пособие / В. И. Петров, С. В. Недогода М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -144 с.

31. Петров В. И. Гипертоническая болезнь (Клиника, диагностика, классификация, лечение) / В. И. Петров, С. В. Недогода, В. П. Тихонов / Под редакцией В.И. Петрова. Волгоград, 1997 - 168 с.

32. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных / О. Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2002 - 312 с.

33. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза Москва, 2009. -19 с.

34. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертензии -Москва, 2009.-28 с.

35. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (Второй пересмотр) Москва, 2009. - 22 с.

36. Стаценко М. Е. Преимущества включения в терапию больных сметаболическим синдромом и артериальной гипертензией статинов: дополнительные возможности органопротекции / М. Е. Стаценко, М. М. Землянская // Сахарный диабет. 2007. - Вып. 2. - С. 39-45.

37. Урбах В. И. Математические методы исследования в биологии / В. И. Урбах. М.: Научная книга, 1997. - 296 с.

38. Функциональная диагностика сердечно-сосудистых заболеваний: руководство / Ю. Н. Беленков, С. К. Терновой. // Суточное мониторирование артериального давления М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

39. Хардле В. Прикладная непараметрическая регрессия / В. Хардле М.: Мир, 1993.

40. Хилъдебрандт Г. Хронобиология и хрономедицина. Пер. с нем. / Г. Хильдебрандт, М. Мозер, М. Лехофер. М.: Арнебия, 2006 - 144 с.

41. Чазов Е. И. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции / Е. И. Чазов, В. А. Исаченков. М.: Медицина. 1974. - 238 с.

42. Чихладзе Н. М. Сравнительный анализ антигипертензивной эффективности лозартана и эналаприла (исследование ЭЛЛА) / Н. М. Чихладзе, О. А. Сивакова, X. Ф. Самедова и др. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2008. - Вып. 1. - С. 44-48.

43. Alberti К. G. The metabolic syndrome a new worldwide definition / Alberti K. G., Zimmet P., Shaw J., IDF Epidemiology Task Force Consensus Group // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1059-1062.

44. Arendt J. Jet-lag and shift work: therapeutic use of melatonin / Arendt J. // Journal of the Royal Society of Medicine. 1999. - Vol. 92. - P. 402-405.

45. Arendt J. 24-hour profiles of melatonin, Cortisol, insulin, C-peptide and GIP following a meal and subsequent fasting / Arendt J., Hampton S., English J., Kwasowski P., Marks V. И Clin. Endocrinol. (Oxf). 1982. - Vol. 16. -P. 89-95.

46. Arendt J. Immunoassay of 6-hydroxymelatonin sulfate in human plasmaand urine: abolition of the urinary 24-hour rhythm with atenolol / Arendt J., et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985. - Vol. 20. - P. 1166-1173.

47. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. / Arendt J. London: Chapman & Hall, 1995. - 321 p.

48. Arendt J. Melatonin as a chronobiotic / Arendt J., Skene D. J. // Sleep Medicine Reviews. 2005. - Vol. 9 (1). - P. 25-39.

49. Bartness T. J. Seasonal changes in adiposity: the roles of the photoperiod, melatonin and other hormones, and sympathetic nervous system / Bartness T. J., Demas G. E., Song C. K. // Exp. Biol. Med. 2002. - Vol. 227. - P. 363-376.

50. BenloucifS. Measuring melatonin in humans. / Benloucif S., Burgess H. J., Klerman E. B., Lewy A. J., Middleton B., et al. // J. Clin. Sleep. Med. -2008.-Vol. 4.-P. 66-69.

51. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Blood pressure dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system. // J. Hypertens. 2007. - Vol. 25 (5). - P. 951-958.

52. Bluher M. Influence of dietary intake and physical activity on annual rhythm of human blood cholesterol concentrations / Bluher M., Hentschel B., Rassoul F., Richter V. // Chronobiol. Int. 2001. - Vol. 18 (3). - P. 541-557.

53. Bojkowski C. J. Melatonin secretion in humans assessed by measuring its metabolite, 6-sulfatoxymelatonin. / Bojkowski C. J., et al. // Clin. Chem. -1987.-Vol. 33.-P. 1343-1351.

54. Bojkowski C. J. Suppression of nocturnal plasma melatonin and 6-sulphatoxymelatonin by bright and dim light in man / Bojkowski C. J., Aldhous M. E., English J., et al. // Horm. Metab. Res. 1987. - Vol. 19. -p. 437-440.

55. Borgi C. Interaction between hypercholesterolemia and hypertension: implication for therapy / Borgi C. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. -2002.-Vol. 11.-P. 489-496.

56. Boutin J. A. Molecular tools to study melatonin pathways and actions / Boutin J. A., Audinot V., Ferry G., Delagrange P. // Trends Pharmacol. Sci. 2005. - Vol. 26 (8). - P. 412-419.

57. Bray M. S. Circadian rhythms in the development of obesity: potential role for the circadian clock within the adipocyte / Bray M. S., Young M. E. // Obes. Rev. -2007. Vol. 8. - P. 169-181.

58. Brown G. M. Urinary 6-sulphatoxymelatonin, an index of pineal function in the rat / Brown G. M., et al. // J. Pineal. Res. 1991. - Vol. 10. - P. 141148.

59. Canpolat S. Effects of pinealectomy and exogenous melatonin on serum leptin levels in male rat / Canpolat S., Sandal S., Yilmaz B., Yasar A., Kutlu S., Baydas G., Kelestimur H. // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 428.-P. 145-148.

60. Carmena R. Impact of obesity in primary hyperlipidemias / Carmena R., Ascaso J. F., Real J. T. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2001. - Vol. 11. -P. 354-359.

61. Cizza G. Chronic sleep deprivation and seasonality: Implications for the obesity epidemic / Cizza G., Requena M., Galli G., de Jonge L. //. J. Endocrinol. Invest. 2011. - Vol. 34(10). - P. 793-800.

62. Cleveland W. S. Robust locally weighted regression and smoothing scatter plots / Cleveland W. S. // Journal of the American Statistical Association. -1979. Vol. 74 (368). - P. 829-836.

63. Cui H. W. Circadian rhythm of melatonin and blood pressure changes in patients with essential hypertension / Cui H. W., Zhang Z. X., Gao M. T., Liu Y., Su A. H., Wang M. Y. // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. -2008 Vol. 36(1). - P. 20 (Abstract).

64. Dibner C. The mammalian circadian timing system: organization and coordination of central and peripheral clocks / Dibner C., Schibler U., Albrecht U. // Annu. Rev. Physiol. 2010. - Vol. 72. - P. 517-549.

65. Farin H. M. Body mass index and waist circumference correlate to thesame degree with insulinmediated glucose uptake / Farin H. M, Abbasi F., Reaven G. M. // Metabolism. 2005. - Vol. 54. - P. 1323-1328.

66. Ferrannini E. Insulin resistance, hyperinsulinemia and blood pressure: role of age and obesity. European Group for the study of Insulin Resistance (EGIR). / Ferrannini E., Natali A., Capaldo B., et al. // Hypertension. -1997.-Vol. 30.-1144-1149.

67. Flier J. S. Obesity and the hypothalamus: novel peptides for new pathways / Flier J. S., Maratos-Flier E. // Cell. 1998. - Vol. 92. - P. 437-440.

68. Fukada Y. Circadian clock system in the pineal gland / Fukada Y., Okano T. // Mol. Neurobiol. 2002. - Vol. 25 (1). - P. 19-30.

69. Galic S. Adipose tissue as an endocrine organ / Galic S., Oakhill J. S., Steinberg G. R. // Mol. Cell. Endocrinol. 2010. - Vol. 316. - P. 129-139.

70. Garfinkel D. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin. / Garfinkel D., et al. // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 541-545.

71. Goto Y. Effects of alfa- and beta-blocker antihypertensive therapy on blood lipids: a multicenter trial / Goto Y. // Am. J. Med. 1984. - Vol. 76(2A). -P. 72-78.

72. Graham C. Prediction of nocturnal plasma melatonin from morning urinary measures. / Graham C., et al. // J. Pineal. Res. 1998. - Vol. 24. - P. 230238.

73. Grassi G. Sympathetic activity in obese normotensive subjects. / Grassi G., Servalle G., Cattaneo B. M., Bolla G. B., Lanfranchi A., Colombo M., Giannattasio C., Brunani A., Cavagnini F., Mancia G. // Hypertension. — 1995.-Vol. 25.-P. 560-563.

74. Hall J. E. Role of sympathetic nervous system and neuropeptides in obesity hypertension / Hall J. E., Brands M. W., Hildebrandt D. A., et al. // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2000. - Vol. 33. P. 605-618.

75. Hall J. E. Hyperinsulinemia: A link between obesity and hypertension? /

76. Hall J. E. // Kidney International. 1993. - Vol. 43. - P. 1402-1417.

77. Hall J. E. Role of renin-angiotensin system in obesity hypertension / Hall J. E., Henegar J. R., Shek E. W., Brands M. W. // Circulation. 1997. - Vol. 96. -1-33 (Abstract).

78. Hall J. E. Obesity hypertension: role of leptin and sympathetic nervous system / Hall J. E., Hildebrandt D. A., Kuo J. //Am. J. Hypertens. 2001. -Vol. 14.-P. 103S-115S.

79. Hall J. E. Is leptin a link between obesity and hypertension? / Hall J. E., Shek E. W., Brands M. W. // Current Opinion in Endocrinology and Diabetes. 1999. - Vol. 6. - P. 225-229.

80. Hall J. E. Obesity hypertension: Role of adrenergic mechanisms / Hall J. E., Van Vliet B. N., Garrity C. A., Torrey C., Brands M. W. // Hypertension. 1993. - Vol. 21. - P. 528 (Abstract).

81. Hall J. E. Mechanisms of obesity-induced hypertension. / Hall J. E., Zappe D. H., Alonso-Galicia M., Granger J. P., Brands M. W., Kassab S. E. // News in Physiological Sciences. 1996. - Vol. 11. - P. 255-261.

82. Hanlon E. C. Quantification of sleep behavior and of its impact on the cross-talk between the brain and peripheral metabolism. / Hanlon E. C., Van Cauter E. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011. - Vol.108 (Suppl. 3). -P. 15609-15616.

83. Hardeland R. Antioxidative protection by melatonin: multiplicity of mechanisms from radical detoxification to radical avoidance / Hardeland R. // Endocrine. 2005. - Vol. 27 (2). - P. 119-130.

84. Hassan M. O. Non-dipping Blood Pressure in the Metabolic Syndrome Among Arabs of the Oman Family Study / Hassan M. O., Jaju D., Albarwani S., et al. // Obesity. 2007. - Vol. 15 (10). - P. 2445-2453.

85. Hastings M. The brain, circadian rhythms, and clock genes. Clinical review. / Hastings M. // BMJ. 1998. - Vol. 317. - P. 1704-1707.

86. Haynes W. G. Cardiovascular consequences of obesity: role of leptin. / Haynes W. G., Morgan D. A., Walsh S. A., Sivitz W. I., Mark A. L. //

87. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 1998. - Vol. 25.-P. 65-69.

88. Hikichi T. Alteration of melatonin secretion in patients with type 2 diabetes and proliferative diabetic retinopathy / Hikichi T., Tateda N., Miura T. // Clin. Ophthalmol. 2011. - Vol. 5. - P.655-660.

89. Huber P. J. Robust estimation of a location parameter. / Huber P. J. // Annals of Statistics. 1964. - Vol. 35. - P. 73-101.

90. Johnston J. D. Adipose tissue, adipocytes and the circadian timing system / Johnston J. D., Frost G., Otway D. T. // Obes. Rev. 2009. - Vol. 10 (Suppl. 2).-P. 52-60.

91. Jung C. M. Energy expenditure during sleep, sleep deprivation and sleep following sleep deprivation in adult humans / Jung C. M., Melanson E. L., Frydendall E. J., Perreault L., Eckel R. H., Wright K. P. // J. Physiol. -2011. Vol. 589. - P. 235-244.

92. Karnes J. H. Antihypertensive Medications: Benefits of BP Lowering and Hazards of Metabolic Effects / Karnes J. H., Cooper-DeHoff R. M. // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2009. - Vol. 7(6). - P. 689-702.

93. Kelly M. R. Melatonin inhibits oxidative modification of human low-density lipoprotein / Kelly M. R., Loo G. // J. Pineal Res. 1997. - Vol. 22. -P. 203-209.

94. Kenchaiah S. Obesity and the risk of heart failure / Kenchaiah S., Evans J. C., Levy D, et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347. - P. 305-313.

95. Kennaway D. J. Melatonin and circadian rhythms / Kennaway D. J., Wright H. // Curr. Top. Med. Chem. 2002. - Vol. 2(2) - P. 199-209.

96. Kissebah A. H. Regional adiposity and morbidity / Kissebah A. H., Krakower G. R. // Physiological Reviews. 1994. - Vol. 74. - P. 761-811.

97. Knutson K. L. Associations between sleep loss and increased risk of obesity and diabetes / Knutson K. L., Van Cauter E. // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2008. Vol. 1129. - P. 287-304.

98. Knutsson A. Shiftwork and cardiovascular disease: review of disease mechanisms / Knutsson A., Boggild H. // Rev. Environ. Health. 2000. — Vol. 15.-P. 359-372.

99. Koh K. K. Distinct vascular and metabolic effects of different classes of antihypertensive drugs / Koh K. K., Quon M. J., et. al. // Int. J. Cardiol. -2010.-Vol. 140 (l).-P. 73-81.

100. Korkmaz A. Role of melatonin in metabolic regulation / Korkmaz A., Topal T., Tan D. X., Reiter R. J. // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2009. - Vol. 4. -P. 261-270.

101. Kotsis V. Impact of obesity on 24-hour ambulatory blood pressure and hypertension / Kotsis V., Stabouli S., Bouldin M., Low A., Toumanidis S., Zakopoulos N. // Hypertension. 2005. - Vol. 45. - P. 602-607.

102. Kripke D. F. Melatonin: marvel or marker? / Kripke D. F., et al. // Ann. Med. 1998. - Vol. 30. - P. 81-88.

103. La Fleur S. E. Role for the pineal and melatonin in glucose homeostasis: pinealectomy increases nighttime glucose concentrations / La Fleur S. E., Kalsbeek A., Wortel J., der Vliet J., Buijs R. M. // J. Neuroendocrinol. — 2001.-Vol. 13.-P. 1025-1032

104. Lamia K. A. Physiological significance of a peripheral tissue circadian clock / Lamia K. A., Storch K. F., Weitz C. J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA -2008.-Vol. 105.-P. 15172-15177.

105. Landsberg L. Obesity, metabolism, and the sympathetic nervous system / Landsberg L., Krieger D. R. // American Journal of Hypertension. 1989. -Vol. 2.-P. 1255-1325.

106. Lembo G. Leptin induces nitric-oxide mediated vasorelaxation in aortic-rings of WKY rats / Lembo G., Vecchione C., Fratta L., Marino G., Santic D. D., Trimarco B. // Hypertension. 1998. - Vol. 32. - P. 599 (Abstract).

107. Lewy A. J. Light suppresses melatonin secretion in humans / Lewy A. J., Wehr T. A., Goodwin F. K., et al. // Science. 1980. - Vol. 210. - P. 12671269.

108. Lindholm L. H. B-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension?: a meta-analysis / Lindholm L. H., Samuelsson B. C., Should O. // Lancet. 2005. - Vol. 366. - P. 1545-1553.

109. Liuzzi A. Serum leptin concentration in moderate and severe obesity: relationship with clinical, anthropometric and metabolic factors / Liuzzi A., Savia G., Tagliaferri M., et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1999. -Vol. 23.-P. 1066-1073.

110. Mamedov M. Metabolic syndrome prevalence in Russia: Prelimonary results of a cross-sectional population study / Mamedov M., Suslonova N., Lisenkova L., et al. // Diab. Vase. Dis. Res. 2007. - Vol. 4 (1). - P. 46-47!

111. Mantele S. Daily Rhythms of Plasma Melatonin, but Not Plasma Leptin or Leptin mRNA, Vary between Lean, Obese and Type 2 Diabetic Men / Mantele S., Otway D. T., Middleton B., Bretschneider S., Wright J., et al. // PLoS ONE 2012. - Vol. 7 (5) - e37123.

112. Markey S. P. The correlation between human plasma melatonin levels and urinary 6-hydroxymelatonin excretion / Markey S. P., et al. // Clin. Chim. Acta.- 1985.-Vol. 150.-P. 221-226.

113. Maronna A. Robust Statistics: Theory and Methods / Maronna A., Martin R, Yohai V. Wiley, 2006.

114. Morgan L. Circadian aspects of postprandial metabolism / Morgan L., Hampton S., Gibbs M., Arendt J. // Chronobiology International 2003. -Vol. 20.-P. 795-808.

115. Morgan P. J. Melatonin receptors: localization, molecular pharmacology and physiological significance / Morgan P. J., Barrett P., Howell H. E., Helliwell R. // Neurochem. Int. 1994. - Vol. 24. - P. 101-146.

116. Mulder H. Melatonin receptors in pancreatic islets: good morning to a novel type 2 diabetes gene / Mulder H., Nagorny C. L., Lyssenko V., Groop L. // Diabetologia. 2009. - Vol. 52. - P. 1240-1249.

117. Mundigler G. Impaired circadian rhythm of melatonin secretion in sedated critically ill patients with severe sepsis / Mundigler G., Delle-Karth G., Koreny M., et al. // Crit. Care. Med. 2002. - Vol. 30 (3) - P. 536-540.

118. O'Brien /. A. Abnormal circadian rhythm of melatonin in diabetic autonomic neuropathy / O'Brien I. A., Lewin I. G., O'Hare J. P., Arendt J., Corrall R. J. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1986. - Vol. 24. - P. 359-364.

119. Pat el S. R. Short sleep duration and weight gain: a systematic review / Patel S. R., Hu F. B. // Obesity (Silver Spring). 2008. - Vol. 3. - P. 643-653.

120. Peniston-Bird J. F. An enzyme immunoassay for 6-sulphatoxymelatonin in human urine / Peniston-Bird J. F., et al. // J. Pineal Res. 1996. - Vol. 20. -P. 51-56.

121. Raikhlin N.T. Melatonin may be synthesized in enterochromaffin cells / Raikhlin N. T., Kvetnoy I. M., Tolkachev V. N. // Nature. 1975. - Vol. 255.-P. 344-345.

122. Reiter R. J. Medical implications of melatonin: receptor-mediated and receptor-independent actions / Reiter R. J., et al. // Advances in Medical Sci. 2007. - Vol. 52. - P. 11-28.

123. Reiter R. J. Pineal melatonin: Cell biology of its synthesis and of its physiobiological interactions / Reiter R. J. // Endocrinol. Rev. 1991. -Vol. 12.-P. 151-180.

124. Reppert S. M. Melatonin receptors: molecular biology of a new family of G protein-coupled receptors / Reppert S. M. // J. Biol. Rhythms. 1997: -Vol. 12 (6).-P. 528-531.

125. Reppert S. M. Melatonin receptors step into the light: cloning and classification of subtypes / Reppert S. M., Weaver D. R., Godson C. // Trends Pharmacol. Sci. 1996. - Vol. 17 (3). - P. 100-102.

126. Revell V. L. Light-induced melatonin suppression in humans with polychromatic and monochromatic light / Revell V. L., Skene D. J. // Chronobiol. Int. 2007. - Vol. 24. - P. 1125-1137.

127. Robinson J. D. Determination of ideal body weight for drug dosage calculations / Robinson J. D., Lupkiewicz S. M., Palenik L., et al. // AJHP. -1983.-Vol. 40(6).-P. 1016-1019.

128. Sack R. L. Use of melatonin for sleep and circadian rhythm disorders / Sack R. L., et al. // Ann. Med. 1998. - Vol. 30. - P. 115-136.

129. Scheer F. A. Cardiovascular control by the suprachiasmatic nucleus: neural and neuroendocrine mechanisms in human and rat / Scheer F. A., Kalsbeek A., Buijs R. M. // Biol. Chem. 2003. - Vol. 384. - P. 697-709.

130. Scheer F. A. Daily nighttime melatonin reduces blood pressure in male patients with essential hypertension / Scheer F. A., Van Montfrans G. A., van Someren E. J., et al. // Hypertension. 2004. - Vol. 43. - P. 192-197.

131. Shek E. W. Adrenergic blockade prevents leptin-induced hypertension /

132. Shek E. W., Kim P. K., Hall J. E. // FASEB. 1999. - J13. - A456.

133. Sinha M. K. Ultradian oscillations of leptin secretion in humans / Sinha M. K., Sturis J., Ohannesian J., Magosin S., Stephens T., et al. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996. - Vol. 228. - P. 733-738.

134. Stepniakowski K. T. Fatty acids enhance vascular a-adrenergic sensitivity / Stepniakowski K. T., Goodfriend T. L., Egan B. M. // Hypertension. — 1995. Vol. 25. - P. 774-778.

135. Taheri S. Short sleep duration is associated with reduced leptin, elevated ghrelin, and increased body mass index / Taheri S., Lin L., Austin D., Young T., Mignot E. // PLoS Med. 2004. - 1 :e62.

136. Tan D. X Significance and application of melatonin in the regulation of brown adipose tissue metabolism: relation to human obesity / Tan D. X., Manchester L. C., Fuentes-Broto L., Paredes S. D., Reiter R. J. // Obes. Rev.-2011.-Vol. 12(3).-P. 167-188.

137. Tartan Z. Metabolic syndrome as a predictor of non-dipping hypertension / Tartan Z., Uyarel H., Kasikcioglu H., et al. // Tohoku J. Exp. Med. 2006. -Vol. 210.-P. 57-66.

138. Tutuncu N. B. Melatonin levels decrease in type 2 diabetic patients with cardiac autonomic neuropathy / Tutuncu N. B., Batur M. K., Yildirir A., Tutuncu T., Deger A., et al. // J. Pineal. Res. 1995. - Vol. 39. - P. 43-49.

139. Vanecek J. Cellular mechanisms of melatonin action / Vanecek J. // Physiol. Rev. 1998. - Vol. 78. - P. 687-721

140. Von Gall C. Mammalian melatonin receptors: molecular biology and signal transduction / Von Gall C., Stehle J. H., Weaver D. R. // Cell Tissue Res. -2002. Vol. 309 (1). - P. 151-162.

141. Witt-Enderbya P. A. Melatonin receptors and their regulation: biochemicaland structural mechanisms / Witt-Enderbya P. A., Bennett J., Jarzynka M. J., et al. // Life Sciences. 2003. - Vol. 72. - P. 2183-2198.

142. Wofford M. R. Antihypertensive effect of alpha and beta adrenergic blockade in obese and lean hypertensive subjects / Wofford M. R., Anderson D. C., Brown C. A., et al. // Am. J. Hypertens. 2001. - Vol. 14. -P. 694-698.

143. Yaprak M. Decreased nocturnal synthesis of melatonin in patients with coronary artery disease / Yaprak M., Altun A., Vardar A., et al. // Int. J. Cardiol. 2003. - Vol. 89. - P. 103-107.