Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Хроночувствительность и хроноэффективность бета-адреноблокаторов (метопролола и анаприлина) у больных ишемической болезнью сердца, стенокардиейII-III функциональных классов

fía правах рукописи

ПЕТУХОВЛ ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

УДК 616.127-005.4-085.217.24.<5>

ШВОЧУВСТВКТЕЯЬНОСТЬ И ХРОНОЭФФЕКТИБНОСТЬ БЕТА-АДРШБЛОШОРОЗ (МЕТОПРОЛОЛА И Л1Ш1РШНА) У БОЛЬНЫХ ШЕМИЧЕСКОа БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, СТЕНОКАРДИЕЙ П-Ш ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ Ш1АСС03

. 14.00.06 - "Кардиология"

Р Г Гз с д

П Г

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на сонскгано ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1995 г.

Работа выполнена в Актюбинском государственном медицинском институте к на кафодре клинической геронтологам и гериатрии Российской медицинской академии последипломного образования Министерства Здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации..

Научные руководителя :

Доктор медицинских наук,профессор Р.М.Заславская Доктор медицинских наук,профессор К.А. Раманкулов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор М.И.Кечкер Доктор медицинских наук, профессор В.С.Зздионченко Ведущая организации:

Московский областной научно-исследовательский клинически! институт им.Владкмирского.

Защита состоится " *' 1995 г. в. часов

на заседании диссертационного Совета Д 084.05.01. при Московской медицинском стоматологической институте.

>

С диссертацией мокко ознакомиться з научной библиотеке Мос-коескогс медицинского стоматологического института (ул. Зучетича. 10а)

Автореферат разослан 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного Совота доктор медицинских наук,профессор

Л.Л.Кириченко

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.К настоящему времени достигнуты большие успехи d консервативной терапии Сольных ииемйческой болезнь» сердца (ИБС), стенокардией, что позволяет им сохранять довольно длительное время работоспособность и избегать ннвалндизашш. Однако, несмотря на больиое разнообразно снтианпшалЫшя препаратов, относящихся к разлитии фармакологически:* классе;.!, ещэ остается большой процент болыш стенокардией, ?оче1Ш которой периодически дестабилизируется, становится ftporpeccrtpibtiistii и нередко оздет к развитию острого инфаркта миокарда [Л. Ö. Сумароков с соавт.,1977, Е.И. Чазов о соавт..1978, И.К.ШхйацабйЯ,Ш21. В этой связи разработка Новых методических приемов дифференцированной терапии больных ИБС, стенокардией с учетом типов гемодииамидо. перенесенных в прошлом инфарктов ниокаряа.признаков прогрессировать течения заболевания становится актуальной зад^шй. Тшйэ ¡загнил является поиск и углубленное изучение механизмов действия ейтиенгинальных препаратов новой генерации. Среди ник оссОиП интерес представляет бета-адреноблокаторы новой генерации типа нотопролола, атенолола и сравнение их эффективности по отаоаэния к эталонный препаратам этого фармакологического класса первой генерации типа пропраиоло-ла или анаприлина. Актуальней представляется проблема оптимизации лечения бета-адреноблокаторшди с использованием прйнцйпоа хронотерапии. что позболяет учесть время наибольшей чувствительности адренорецепторов органов-мншенёЯ больных ИБС, стенокардией к адре-ноСлокаторал.

Цольп настопцего нсслздса&шш явилась оЦанка сравнительной эффективности бета-адрейобЛоШороо - мзтолролола й анаприлина г о курсе традиционной терайий И xpoHofopamtU о учетон индивидуальной хроночувствителыюсти к этим препаратгм больных ИБб, стенокардией II-III ФК.

- 3 -

В задачи исследования входило:

1. Изучить хроночувствительность к кетопрололу и анаприлину i помощью острых клинико-фармакологических проб этими препаратами

в разное время суток у больных ИБС,стенокардией II-III ФК.

2. Разработать метод хронотерапии с учетом хроночувствитель-ности к ттопрололу и аваприлику больных ИБС. стенокардией II-III ФК и изучить его эффективность.

3. Исследовать эффективность традиционной терапии метопрололом и анаприлином в рандомизированных группах больных ИБС.стенокардией II-III ФК.

4. Провести оценку сравнительной эффективности традиционного лечения и хронотерапии с учетом хроночувотвительности к метопро-

. лолу и анаприлину Сольных ИБС. стенокардией II-III ФК на основе сопоставления данных динамики клинических, гемодинамических эффектов, толерантности к физической нагрузке в рандомизированных группах больных с этой Патологией.

5. Провести анализ сравнительной эффективности традиционного лечения и хрпнотерапии метопрололом и анаприлином в рандомизированных группах больных ИБС,стенокардией II-III ФК.

Научная новизна работа заключается в том.что впервые разрабо-, тана система клинико-фармакологических исследованиГ. в разное время суток с бета-адреноблокаторамн разных поколений - метопрололом и анаприлином, что позволяет определить время оптимального влияния этих препаратов на адренорецепторы органов-мишеней у больных ИБС, стенокардией II-III ФК.

На основе этих клшко-Фармакологических исследований впервые разработан эффективный вариант хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувотвительности больных ИБС к бета-адреноолокаторам.

Впервые дана оценка зффектаеиоста y.ponoi epamm с учетом хроно-

чувствительности к нетопрололу и анапршшну и традиционной терапии этими препаратами больных ИБС,стенокардией II-III ФК.

Практическая значимость работы заключается в реализации возможности индивидуализации лечения больных ИБС.стенокардией II-III ФК с учетом хроночувствительностн их к бота-адреноблокаторам. связанной о Щфкадианными ритмами чувствительности параметров гемодинамики к, нетопрололу и анаприлину.

Разработанный метод определения хроночувствительностн к бота-адреноблокаторам параметров гемодинамики позволяет уточнить оптимальное время их введения,снизить разовые,суточные, курсовые дозы адреноблокаторов.й при этом получить в более ранние сроки положительные стойкие клинический и гемодинагшческнй аффекты. Уменьшение лекарственной нагрузки на организм больных ИБС. стенокардией И-Ш. ФК позволяет уменьшить количество и.вырааенкосгь побочных реакций и получить отчетливые экономический к социальный эффекты.

Результаты проведенных исследований внедрены ö практику Лктв-б1Шской областной клинической больницы, городской клинической больницы Hl и U2 (г. АктобинскЬ

Апробация работы. Основные результаты работы по материалам диссертации были доложены и обсувдеш на:

- II Российском Нащюиальном" конгрессе я Человек и лекарство " (Москва,апрель,1995 г.)

- заседании Московского городского общества геронтологов и гериатров (Москва,апрель, 1995 г.).

- II Конгрессе кардиологов Центральной Азии (Алмати. сентябрь, 1995 г.).

Апробация диссертации состоялась на ыежкафедральнон заседании кафедры внутренних болезней Hl Актвбинского государственного медицинского института, кафедры клинической геронтологии Российской медицинской академии последипломного образования Министерства здраво-

охранения и медицинской промышленности Российской федерации, и врачей Актюбинском областной клинической больницы, сентябрь 1995 г.

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 5 научных работ в центральных журналах и сборниках.

Структура и обьеи диссертации: диссертация представлена 1 томом, объемом 211 страниц машинописи, включает введение.5 глав (обзор литературы.общая характеристика обследованных лиц и методы исследования. результаты собственных исследований). обсуждение, заключение, выводы й практические рекомендации. Работа иллюстрировала 22 таблицами. 37 рисунками. Список литературы содержит 262 работ, из них - 185 отечественных и 77 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ В работе представлены материалы собственных биоритмологичес-:ких исследований 73 больных ишемичаской болезнь» сердца (ИБС). стенокардией II-III функциональных классов (ФК) с использованием в лечении двух бета-адреноблокаторов - матопролола и анаприлина -по принципу хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствитель-ности больных к этим препаратам и по принципу традиционной терапии этими же препаратами в возрасте от 33 до 78 лет.Среди них со стенокардией напряжения П-Ш ФК было 44 больных, а со стенокардией напряжения II-III ФК при наличии постаифарктного кардиосклероза -29 больных. Кроме того, у 16 больных фоновым заболеванием являлась гипертоническая болезнь II ст. (ГБ II ст.)

Все обследуемые больные образовали 2 рандомизированные группы. В первую группу вошли 35 больных, получавших лечение кетопроло-лом.вторую группу составили 38 больных. получавдах лечение анаяри-лином.Кроме этого, каждая группа, в свою очередь, была подразделена на 2 рандомизированные подгруппы, из которых первая получала тра-

- е -

дициониое лечение одним из бета-адреноблокаторов, а вторая -• хронотерапию одним из двух бета-адроноблокаторов с учетом хроно-чувствительности больных к указанным лекарственным средствам.

Из 35 больных ИБС. стенокардией, лечившихся кетопрололом, 15 человек составляли контрольную подгруппу и 20 человек - основную. Среди них со стенокардией напряжения II-III ФК в основной подгруппе было 13 человек., в контрольно?! - б: на Фоне постинфарктного кардиосклероза в основной подгруппе - 7. в контрольной - 9 человек. Кроме того.у 3 Сольных в основной подгруппе и у 2 больных в контрольной подгруппе фоновым заболеванием являлась гипертоническая болезнь II ст. (ГБ II ст.). Итого, было обследовано в динамике 19 больных со стенокардией напряжения II-III ФК, лечившихся метопро-лолсм.а со стенокардией напрянэкия II-III ФК при наличии постин-Фарктнсго кардиосклероза - 16 человек,лечившхся тем же адренобло-катором. Возраст больных колебался от 36 до 72 лет. Среди них было 2 аенщикы и 33 мужчины.

Из 38 больных, лечившихся аналрилином, 17 человек составляли контрольную подгруппу и 21 - основнуо. Среди них со стенокардией напряжения II-III ФК в основной подгруппе было 14 человек,в контрольной - 11. на фоне постйнфарктного кардиосклероза з основной подгруппе 7. в контрольной - 6 человек. Кроме того, у 5 больных в основной подгруппе и у 6 больных в контрольной подгруппе фоновым заболеванием являлась ГБ II ст. Итого, были обследованы 25 больных со стенокардией напряжения II-III ФК,лечившихся анапршшном, и 13-со стенокардией напряжения II-III ФК при наличии постинфарктного кардиосклероза. Возраст больных колебался от 33 лет до 78 лет. Среди них было 6 жешцин и 32 муячины.

Всо обследуемые получали терапию по двум программам. Согласно первой программе.больных стенокардией II-III ФК лечили бета-адро-ноблокаторами - метопрололом или анаприлинои по традиционной схе-

ме: равными лозами 2 или 3 раза в день (контрольная подгруппа больных).

Вторая программа предусматривала назначение метопролола или анаприлина больным со стенокардией напряжения П-Ш Ж с учетом предварительно определенной индивидуальной хроночувствительности пациента к одному из иеречисленных препаратов 1 раз в день (основная подгруппа).

Для определения хроночувствительности к бета-адреноблокатору больным основной подгруппы проводили острые клкнико-фармахологи- . ческие пробы в течение 4 суток,но один раз в сутки. Так, в первый день исследование проводили в 8 часов утра, во второй день - в 12 часов утра.в третий - а 16 часов, в четвертый - в 20 часов. До приема препарата и спустя 30 м.нут. 60 минут и 3 часа после приема бота-адраноблокатора в разовой дозе (для метопролола - 100 мг,для •анаприлина - 40 иг) проводили исследование параметров центральной и периферической гемодинамики,включая измерение ЧСС в 1 минуту по интервалу К-К электрокардиограммы, определение ■ АД по способу К.С.Ксроткова.С помощью метода тетралолярной грудной реографии по Кубичеку в модификации С. Т. Пекаря (1977) с использованием автоматического реоплетизкографа РШ" 2-02 определяли величину ударного обьема.сердца (УОС).Рассчитывали величину минутного обьема сердца (НОС), ударного й сердечного индексов (УИ.СИ). общего и удельного

.V

периферического сосудистого сопротивления (ОПС.УПСС) по формуле 4ранка-Пуезвйля.Кроме того, исследовали длительность периода изгнания ударного обьема крови (Ти),моедость сокращения левого аслудоч-ка (МСЛЖ).коэффициент рациональности энергетических затрат (Крац.). полезную работу левого желудочка (Л), величину двойного произведения (ДП).обьемнув скорость выброса крови »и лоього келудочка (Уе). Анализ данных о самочувствии и состоянии больного до и в те-

ченив 3-х часов после криэиа препарата, степени и стойкости гипотензивного, отрицательных хронотропного и ииотропного. актианги-нзльного эффектов, направленности изменений показателей АД. ЧСС. ИОС, УОС, УИ. СИ, ОПС и УПСС позволял определить время оптимального действия бета-адроноблоклтора в течение суток у данного индивида. Анализируя фармакодинакику ивтопролом и анаприлина, приникали во внимание разницу между начальным уровнем каждого показателя до приема препарата и его максимальным отклонением после приема препарата. За оптимальное время назначения бета-адренобло-катора считали тот временной срез, когда отрицательные хронотрои-ньй и инотропный эффекты были максимальными.Б этот период времени мы считали, что чувствительность к бета-адреноблокаторам была наибольшей. Именно.в этот час больному основной подгруппы.страдающему . ИБС. стенокардией П-Ш <Ж. назначав мегопролол ила аиаприлии в разовой дозе однократно (для нетопролола разовая доза была 100 ::г, для анаприлина - 40 иг).

Издание клинической симптоматики, показателей центрального и периферического кровообращения,динамики ЭКГ осуществляли при поступлении больного в стационар и в дни проведения острых клинико-фармакодогических исследований, а таюкэ спустя 14 суток после окончания курса лечения (с метопрололом проведено 430 исследований гемодинамики, с анаприлином - 540). Всего проведено 17340 исследований показателей гемодинамики.

. Больным всех групп предварительно определяли тип гемодинамики. Также всем больным проводили клиническое обследование, включающее изучение жалоб при поступлении в больницу, данных анамнеза и объективного обследования, а также лабораторного, электрокардиографического (ЭКГ),рентгенологического и зхокардиографического исследований. Лабораторные исследования включали проведение общего анализа крови и мочи, а также биохимические исследования' крови с определе-

нием содержания холестерина, бега-липопротеидов. активности ферментов- алаикновой к аспарагиновой трансамнназ,мочевины, креатинина» билирубина,глюкозы в крови. Кроме того, уровень АД и величину ЧСС определяли всем обследованным больным ежедневно.а ЭКГ регистрировали дважды в неделю.

Толерантность к физической нагрузка исследовали о помощью ве~ лоэргометрической пробы, чреспщеводаой кардиостимуляции и изучения дистанции пути в метрах при хождении больного по коридору до появления неприятных ощущений и/или Оолей в области сердца до . лечения и посла окончания терапии.

До и после курса терапии всем больным проводили эхокардиогра-Фическоа исследование. Изучали также клиническую симптоматику с учетом количества прнотупо стенокардии в 1 неделю, числа потребляемых таблеток нитроглицерина в i неделю с целью купирования ангинозных приступов,частоту и выраженность побочных эффектов мето-пролола или анаприлша.

Курс лечения во всех группах Оэлшых составил 14 дней. При этом суточная а курсовая дозы метопролола з основной подгруппе составляли 100 мг .и 1400 мг соответственно, а в контрольной под- ■ группе 200 мг н 2800 мг соответственно. Суточная и курсовая дозы. анаярилика в основной подгруппе составляли 4.0 мг и 560 мг соответственно, а в контрольной - 120 мг и 1680 мг соответственно.

Зсз обследуемые больные находились в стационаре и получали диету N10.

Прх математической обработке полученных данных был попользовал современный,-применяемый во всех хронобиологических лабораториях мира, предложенный в 1965 г. Ф.Халбергом,метод косинор-анализа.Зта часть работы выполнена совместно с кандидатом биологических наук, ' старшим научным сотрудником Московского 1Ш диагностики и хирур-

ии МЗ РФ М.И.Тейблюмом.

Хроночуаствитолыюсть и нроноэфОективиоать. кетопролола у ольинх 1ШС, стенокардией II-III CK. Хроночувствительность к мето-¡рололу в доза 100 мг была определена у 20 больных ИБС. стенокар-1ией И-Ш ФК в возрасте от 36 до 69 лет. Всего проведено 430 :линико-фармакологичеоких исследований с метопрололом о утренние, юлудешше, ранние и поздние вечерние часы суток.

Анализ полученных данных показал,что разовая доза метопролола I 100 мг в разные часы суток вызывала стойкие отрицательные хроно-I ииотропный и гипотензивный эффекты. При этом выраженность этих (ффектов била наибольшей в утренние и полуденные часы суток при иксимапьиых исходных уровнях показателей в это время суток. Кроне гого. отмечался перевод миокарда на Солее экономичный реяим работы, считывая снижение показателей ДП. Ve. Крац., МСЛЗ и А,что пвляэт-;я благоприятным симптомом у больных, сградаклцих ишемическоЯ болезнью сердца.

Изменения показателей Ve. ИСЛЖ были более вырааенными в ранние утренние часы, а показатели Крац. А и ДП - изменялись равномерно на протяжении суток.

Данные анализа клинико-фармакологических проб о метопрололом у больных ИБС, стенокардией II-III ФК свидетельствуют о наличии цяркадианного ритма чувствительности сердечно-сосудистой систе'ш к данному препарату на примере показателей гемодинамики: УИ. MöC, СИ. Tu, 011С. УПСС (табл.1).

С учетом анализа индивидуальной хроночувствительности 20 Сольных основной подгруппы,страдающих ИБС,стенокардией II-III ФК. получали хронотерапию метопрололом в дозе 100 мг 1 раз в сутки. Препарат назначали в период наибольшей таюдинамической активности метопролола, установленной по данным острых клинико-фармаколо-

Таблица 1.

Суточный ритм чувствительности больны« НЕС» стенокардией i1-1II ФК к магопрололу.

Показатели : Амплитуда ритма ; Акрофаза чувствитель-

:хроночувствительноста :ности. часы, минуты

УИ, мл/к2 Б. 33 + 2.08 15.58

(1.78-8,89) (14.21-20.15)

МОС, л/мин 0.32 + 0.16 15.37

(0.06-0.59) (13.17-20.22)

СИ, Л/МИНЛГ2 0.19 + 0.09 15.37

(0.04-0.34) (13.34-19.58)

one, дин/сек/смЛ- •5 354.54 + 157.69 14.55

(95.40-633.68) (13.36-20.12)

УПСС. дин/сек/сиЛ- -5/Мл2 190.36 + 75.24 (61.93-318.78) 14.5S

(13.41-19.42)

Ти„ сек. 0.01 + 0.000 21.04

(0.00-0.02) (16.10-й. 32)

гических проб, проведенных у каждого больного индивидуально. Следует отметать, что чаще метопролол назначали больным этой подгруппы в 08.00, 12.00 И 20.00.

Под влиянием хронотерапии было отмечено улучшение клинического соотояния больных, что проявилось снижением количества приступов стенокардии в 1 неделя и уменьшением числа потребляемых таблеток нитроглицерина в 1 неделю.Стойкий клинический антиангиналь-ный эффект в этой подгруппе больных отмечался на.1-2 день лечения.. Толерантность к.физической нагрузке возросла в 2,4 раза по сравнению с исходной. Побочные эффекты метолролола при назначении его по принципу хронотерапии отмечались крайне редко - з 2 случаях из 20 '10 %). Гакаэ под влиянием хронотерапии метопрололом больных ИВС, стенокардией П-Ш ФК отмечались отрицательные хронотропный и кнотропный м гипотензивный эффекты со статистически достоверным снижением показателей ЧСС. УОС, уй. мос. СИ. сад, дад, АДср. Отмечалось статистически достоверное повышше опс и упсс к удлинение периода изгнания крови из левого кзлудач:%а. Существенное снижение показателей ДП, Крац, А. ИСЛЖ. Че свидетельствует о переводе мио-

карда на более экономичный режим работа (табл.2).

Таблица 2.

Оценка эффективности хронотерапии больных стенокардией II-III Ф1£ о учетом хроночувствнтельности к метопрололу в дозе 100 мг.

Показатели

Основная группа

до лечения

посла лечения

Рразн.

ЧСС, в мин САД. мм рт.ст ДАД. мм рт.ст. Мер. мм рт.ст УОС.мл УИ, мл/м2 нос. л/мин СИ, л/МИ/м2 0I1C, дин/сек/см-5

67.00+2.35 129.5+2.67 83.50+1,42 98,65+1,43 68,84+4.77 38.10+2,61 4.47+0.246 2.48+0.14 1865,91+98,02

УПСС. дин/сек/см-5/м2 1031,67+54,03

60.10+1,72 117,50+2.14 77.50+0.97 88.823+1.184 55,17+2,525 30,674+1.590 3,074+0,14 1,223+0,091 2092,21+96.03 1161,01+45.05 0,242+0,008 64,60+2,44 0.068+0,003 2.651+0,13

290,079+17,360 220.708+9.500 0.056+0.002 0.038+0.002

ти, сек 0,236+0.006

ДП, усл.ед. 96.54+3.32

Л. кГН 0.092+0.006

НСЛЖ. Вт 3,790+0,231

Ус, нл/сек К рац, Вт/мл Длительность лечения (дни)

Средняя суточная доза Средняя курсовая доза Количество приступов стенокардии в 1 неделю 13,050+0,994 0,400+0.164 К-во табл. нитроглицерина

в 1 неделю 22,550+1,770 0,400+0,164

День наступл. стойк. кл.эф. 1-2

ШеракТНОСТЬ К ф.Н. (М) 252.5+15.602 590,0+27,523 Побочные эффекты (чел) 2

( мг) (мг)

14

100 1400

0,0006 0,0001 0,0039 О,0002 0.005-1 0,0038 0,0002 0,0001 0,0026 0,0017 0,0116 0,0001 0, 0013 0.0001 0,0002 О, 0001

< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

Контрольную подгруппу составим 15 больных ИБС, стенокардией II-III ФК, получавшие метопролол по традиционной схеме лечения по 100 мг 2 раза в сутки вне зависимости от циркадианных ритмов чувствительности к метопрололу. Под влиянием такого лечения, также отмечалось клиническое улучшение состояния больных с уменьшением количества приступов стенокардии в 1 неделю и числа потребляемых таблеток нитроглицерина в 1 неделю, повышением толерантности к физической нагрузке. Однако такой стойкий клинический эффект в этой подгруппе больных наблюдался а более поздние сроки - на 5-7 день

с момента лечения, а частота синусовой Срадикардии была значительно ваше (20.1%) (табл,3).При анализе гемодинэмических сдвигов под влиянием традиционной терапии метопрололом отмечается статистичес ни недостоверное снижение величины УИ, развитие выраженного отрица тельного хрокотропного эффекта вплоть до развития синусовой брада кардии при значительном повышении ОПС и УПСС.Остальные показатели

Таблица 3.

Оценка вффективности традиционной терапии метопрололои больных ИБС, стенокардией Н-Ш ФК.

Показатели

До лечения

: После лечения

ЧСС, в 1 мин. САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.сг. АДср., им от. ст. УОС, мл ' УК. мллгг мое, л/мин СИ, л/мич/м"2 0ПС,дия/сек/смл-5

71.233+1.875 134.347+3.448 86.700+2.455 102.652+2.011 67.106+4.962 34.603+3.208 4,828+0.431 2.678+0.245 1905.828+175.827

УПСС.дик/сек/СМ~-5ЛГ2 1044.985+96.674

Ти. сек. ДП. усл.ед. А, кГМ МСЛ1. Вт Уе. мл/сек. Крац., Бт/мл Длительность лечения (дни)

Средняя суточная доза ?нг)

Средняя курсовая доза(мг) К-во приступов стенок.

в 1 н8дзлв

К-во табл.НГ в 1 нод. День наступления стойкого клин, аффекта Толерантность к физ. нагрузке (метры) Побочные эффекты

0.240+0.001 93.127+4.537 0.0Э5+0.076 3.860+0. 332 279.807+18.583 0.058+0. 003

58.833+1.835 117.667+2.204 81.033+2.096 93.880+2.219 61.354+5.368 34.235+3.262 3.550+0.249 1.779+0.148 2302.465+209.317 1245.198+88.75 0.257+0.011 77.213+2.627 0.079+0.008 2.864+0.207 247.167+17.763 0.051+0.002

14.

13.933+1.153 24.133+2.078

200 2800

0.667+0.278 0.667+0.278

<0.0001 <0.0001 <0.0098 <0.0001 <0.0493 <0.0602 <0.0002 <0. 0002 <0. 0077 <0.0040 <0.0001 <0.0001 <0.0034 <0.0001 <0.0001 <0.0001

<0.0001 <0.0001

5-7

246.667+15.963 486.667+32.134 <0.0001 4

центральной и перифзрической гемодинамики в двух подгруппах больных изменялась однотипно.

Таким образом.полученная информация о сравнительной эффективности хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительностс больных ИБС. стенокардией И-Ш СЖ к метопрололу и традиционно?

терапии этим же препаратом свидетельствует о значительном преимуществе метода хронотерапии. Это проявляется в том, что достижение клинических и гемодинамических эффектов при хронотерапии осуществляется применением вдвое меньших суточных и курсовых доз метопро-лола. Указанное обстоятельство является весьма существенным, если учесть, что частота побочных эффектов зависит от величины разовых, суточных, курсовых доз препарата. Поэтому при хронотерапии кето-прололом побочных эффектов наблюдалось в 2 раза меньше пс сравнению с традиционным лечением. Стойкий клинический антиенгинальный эффект при хронотерапии и повышение толерантности больных к физической нагрузке достигается в более короткие сроки (в 2-3 раза). Крона того, иетопролол при хронотерапии у больных ИБС.стенокардией II-III ФК вызывает отрицательные хронотрогашй и инотропный и гипотензивный эффекты.уменьшает энергетические затраты миокарда, Солее оптимальным образом по сравнению с традиционной терапией.

Хроночувствитольность » хроиоэффективность анапрялкна у больных ИБС, стенокардией П-Ш ФК. Хроночувстаг. альность к анаприлину в дозе 40 мг была определена у 21 больного.страдавшего ИБС, стенокардией II-III ФК в возрасте от 37 до 73 лет. Всего проведено 540 клинико-фарнакологических исследований с анаприлином в утренние, полуденные,ранние и поздние вече^кив часы суток.

Анализ полученных данных показал, что разовая доза анаприлина 40 н? в разные часы суток вызывала стойкие отрицательные хроно- и инотропный и гипотензивный эффекты. При этом выражелность этих эффектов была наибольшей в утренние и поздние вечерние часы при максимальных исходных уровнях показателей в это время суток.Изменения показателей ДП.Уе.МШ были Солее выраженными ъ ранние утренние часы,а показатели Крац. и А - изменялись равномерно на протяжении суток.

Данные анализа клинико-фармакологических проб с анаприлином у больных ИБС.стенокардией II—III ФК свидетельствуют о наличии цир^ кадианного ритма чувствительности сердечно-сосудистой системы к данному препарату,в частности показатель Tu имел достоверный ритм чувствительности к анаприлину с акрофазой в 04.55.

С учетом анализа индивидуальной хроночувствительности мы проводили хронотерапии анаприлином в дозе 40 мг i раз в сутки в основной подгруппе больных (21 человек), страдающих ИБС.стенокардией напрякения II-III ФК. Препарат назначали в период наибольшей гомо-дипамлческой активности анаприлина, установленной по данным острых клинико-фармакологических проб, проведенных у каждого больного индивидуально. Следует отметить.что чаще анаприлин назначали больным этой подгруппы в 08.00, 12.00 и 20.00.

Иод влиянием хронотерапии анаприлином было отмечено улучшение клинического состояния больных,что проявилось снижением количества приступов стенокардии в 1 неделю и уменьшением числа потребляемых таблеток нитроглицерина в 1 неделю.Стойкий клинический эффект в этой подгруппе больных отмечался на 2-3 день лечения. Толерантность к физической нагрузке возросла в 1.8 раза по сравнению с исходной. Побочные эффекты анаприлина при назначении его по принципу хронотерапии отмечались достаточно редко: у 3 из 21 больного, что составляет 13. ЗЖ случаев.

Такае под влиянием хронотерапии анаприлином отмечались отрицательные хроно- и инотропиьгй и гипотензивный эффекты со статистически достоверным снияением ЧСС,САД.ДАД,АДср.,УОС,УИ, МОС, СИ. Отмечалось статистически достоверное повышение ОПС и УПСС и удлинение периода изгнания крови из левого яелудочка. Статистически достоверное снижение показателей ДП, Крац., А, Ve и МШ под влиянием хронотерапии анаприлином свидетельствует об уменьшении степени расходования резервов миокарда и о переводе его на более

экономичный режим работы (табл.4).

Таблица 4.

Оценка эффективности хронотерапии ("юлышх стенокардией II-III ФК с учстои хроночувствительности к анаирилину о дозе 40 мг.

Показатели : Основная группа

до лечения после лечения Р

ЧСС. В МИН 76.50+2,0 64.60+0,7

САД. ММ рт.ст 140,5+3,00 120,7+1,4

ДАД. ММрт. ОТ. 89,3+2,5 81,2.+1,2

АДср. км рт. ст. 106,3+2,0 94.7+1,2

УОС.МЛ 73.0+7,0 49.9+5,2

УИ. МЛ/М2 40,4+1.4 31,3+0,9?

М0С,\Л/иин 5,33+0,13 3.55+0.06

СИ. Л/мин/М2 3.059+0,113 2.015+0,059

ОПС, дин/сек/сы-5 1602,2+58,2 2143,5+45,5

УПСС, дан/сек/см-5/н2 902.9+32.9 1228,2+33.0

TU,сек 0,204+0,003 0.232+0.003

ДП. усл. ед. 106.9+4.2 78.2+1.1

А. кгм 0,103+0.003 0.053+0.026

НОЛЕ. Вт 4.92+0.139 2.986+0.053

Ve. мл/сек 348,5+7,6 237,3+3.8

К рац, Вт/мл 0.070+0.002 0,054+0.001 Длительность лечения

(ДНИ) 14

Средняя суточная доэа ( мг) 40 Средняя курсовая доза (мг) 560 Количество приступов стенокардии в 1 неделя 12,2+1,0 К-во табл.нитроглицерина в 1 неделю 21,4+2,0

День наступи, стойк. кл. эф. 2-3 Толерантность к ф. н. (и) 285.7+15.1 Побочные эффекты (чел)

0.7+0. 3

0.7+0.3

526.2+27,1 3

< 0.0001 0.0001 0.00 к

О,0001 0.0086 0.0001 0.0001 0,0001 0.0001 0.0001 0,0001 < 0,0001 < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001 < O.OöOi

< O.OOOi

< 0,0001

< 0,0001 13,3%

Контрольную) подгруппу составили 17 больных ИБС, стенокардией П-Ш ФК в возрасте о? 33 до 70 лет. получавших анапршин по традиционной схеме леченкч: по 40 мг 3 раза в сутки вне зависимости от циркадианных ритмов чувствительности к анаприлину. Под влиянием такого лечения таккэ отмечалось улучшение клтеического состояния больных с уменьшением количества приступов стенокардии и числа потребляемых таблеток нитроглицерина в 1 неделю, повышением толерантности к физической нагрузке.Однако, стойкий клинический эффект в этой подгруппе больных наблюдался в поздние сроки - лишь на 3-9

день с момента лечения.а частота побочных эффектов в виде развития синусовой брадикардик была значительно выше (47.1%).

При анализе гемоданамических сдвигов под влиянием традиционной терапии анаприлииом отмечалось статистически достоверное сни-»ение величин ЧСС. САД. ДАД. АДср., УОС. УИ. НОС, СИ. ДП, Крац.. А, Уе. МСМ. а показатели ОПС.УПСС.Ти статистически достоверно повышались.Следует отмстить развитие выраженного отрицательного хронотропиого эффекта вплоть до синусовой брадикардии с урежением ЧСС до 52-54 в 1 минуту (47.1К случаев) (табл.5).

Таблица 5.

Оценка эффективности традиционной терапии анаирнлином больных ИБС, стенокардией н-Ш ©I.

Показатели

до лечения

после лечения

Рразн.

ЧСС. а 1 мин 73,65+1.55

САД. ММ рт. CT 145,8+4,10

ДАД, ММ рт. СТ. 87,1+2,0

АЛср. им рт. ст. 105, 98+2,4

УОС, МЛ 71,3+1,5

УИ. МЛ/М2 41,3+0,8

НОС, л/мин 5,24+0,14

СИ, Л/1ШН/М2 3,044+0.100

ОПС. дин/сск/см-5 1659.4+50,0 УПСС, дан/сек/см-5/м2 934.2+36.4 Ти,сек 0,206+0,003

ДП. усл.ед. 106,8+3,3

А. кГм 0,104+0,004

МСЖ, ВТ 4,96+0,20

Ve, мл/сек 347,1+8,0

к рац, Вт/мл • 0,069+0.002 Длительность лечения (дни)

Средняя суточная доза ( мг) Средняя курсовая доза (мг) Количество приступов стенокардии в 1 неделю 11.1+0.9 К-во табл.нитроглицерина в 1 неделю 22.9+2.4 День настуил.стойк.кл.зф. Толерантность к. ф.н. (м) 289,4+13.8 Побочные эффекты (чел)

57,40+0,8 125.0+2,1 80.1+1,1 94,1+0,8 53.8+1.3 31,2+0,9 3,21+0.08 1,761+0.055 2378,7+65,9 1386,4+47,9 0,268+0. 004 74,6+1,6 0,069+0, 002 2,64+0. 06 208,4+5,6 0,049+0.001

14

120 1680

8-9

1,5+0,4

2,5+0.98

432,4+34,6 8

0;0001 0.0001 0.0039 О,0001 О,ООО! 0,0001 0,0001 0.0001 0,0001 0,0001 0,0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 О,0001

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001 47.156

Таким образом, полученная информация о сравнительной эффектив-íifjfjTii хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности

больных ИБС, стенокардией II-II ФК к аяяприлину и традиционней терапии этим же препаратом свидетельствует о значительной преимуществе метода хронотерапии. Кроме того, достивеиие клинических и гемодинамическюс эффектов яри хронотерапии осуществляется примет;-нием втрое меньших суточных и курсовых доз анапршгана. Указанное обстоятельство является весьма существенным, если учесть.что частота побочных эффектов зависит от величины разовых, суточных.курсовых доз препарата. Поэтому при хронотерапии анаприлином побочных эффектов наблюдалось в 3.S4 раза меньше по сравнению с традиционным лечением. Стойкий клинический аитиакгинальньй эффект при хронотерапии достигается в Солее короткие сроки (в 2-3 раза). Снижение количества приступов стенокардии и одела потребляемых: таблеток нитроглицерина з 1 непет,а такке повышение толерантности к Физической нагрузка отмечалось в большей степени у Сольных.получавших анаприлин по методу хронотерапии.Кромо того, анаприлин при хронотерапии больных ИБС.стенокардией II-III ФЯ вызывает гемодинамическио сдвиги и уменьшает энергетическио затраты миокарда более оптимальным сбра-зом по сравнению с традиционной терапией.

Оценка сравнительной эффективности хронотерапии метопрояодон и анаприлином с учетом хроночувствитольности и традиционной терапии отнил бета-адреноблокаторш« больных ИБС, стенокардией II-III ФК.Нам представлялось весьма интересным сравнить эффективность метопролола -как представителя относительно новой генерации и эиалрилииа - как представителя первой генерации бт-адренобло-каторов при использовании хроиотерапевтического и традиционного нетодоа лечения больных КЗС. стенокардией II-III <SK. В данном исследовании анаприлин использовало.: как стандартный или эталонный препарат,ке обладающий кардиоселективными свойства!®.

Анализ данных по изучении сравнительной эффективности хронотерапии этими двумя препаратами с учетом хроночувствитедьности к

ним больных ИБС, стенокардией. П-ш Фй позволил установить прей-нуи;ество хронотерапии кетопрололом (табл. 6). Оно заключалось в том, что стойки'! 5слинический антиаигкналькый эффект достигался в более раннее сроки лечения, а побочные еффекты развивались реже. Количест-зо приступов стенокардии и число потребляемы:', таблеток нитроглицерина в 1 неделю снизилось более существенно,а толерантность к физической нагрузке &сзросла в большей мере при хронотерапии мэто-прололом по сравнению с анаирилином. Гемодинамические сдвиги при проведении хронотерапии метспролслом происходили более благоприят-:.кк образом: * возрастание ОПС, УПСС нод влиянием метопролола было меньше,чем под влиянием йнелрилшок. Креме того.благодаря кардио-селехтивпосл!, метопролол создает больше козиозгяоети для перевода миокарда па экономичный реши работы по сравнению с анаприлшои. Тахао важно при лечении больных ИБС. что метопролол в отличие от анаприлияа не вызывает гипорхолестеринемню.

При традиционном методе лечения метопрололом и акащяшшом, когда применяются более шеокио дозы этч препаратов,различив вы-' шз указанных параметров не столь убедительно.

Таким образом,использование клинико-Фармакологичееких Гфоб с метопрололом и анапоилином в разные часы суток позволило разработать новый вариант хронотерапии с учетом индивидуальной хроночув-ствительаости к указанным препаратам.В основу принципа этого метода заложено определенно времени - акрофааы - максимальных отклонений важнейших показателей гемодинамики под влиянием бета-адрено-блокатсров и определение ритма циркадиакиой чувствительности параметров гемодинамики к этим препаратам.

В наших исследованиях максимальная чувствительность ыетопро-лола и ынаприлина устанавливалась 2 ранние утренние и полуденные часы суток. По нашему мнению, это определялось наибольшей актив-

Таблица 6.

Опенка эффективности гронотерашш с тчетон хроно-чувствительиости болышз ИБС. стеиокзряаей II-III ФК нетопрододон и ападршшюк.

ПОКАЗАТЕЛИ ; ПОСЛЕ ЛЕЧЕШй ;

:-----------------------------------------------------------: р разн.

: нетопродояон в дозе юо нг ! авапрюжнон в дозе 40 кг !

1 г • 3 : 4

чсс в 1 итгтг 60. 10 ♦ 1.72 64. 57 * 0. бв < 0. 02

САД 1Ш эт. ст. ЦТ. 50 ♦ г. 14 120. 75 £ 1. 44 < 0.23

ДАД ни РТ. ст. 77. 50 * 0.97 81. 19 * 1. 16 < 0.02

АДСР. кн РТ. ст. ОС. & ♦1.2 94. 6« * 1. 22 < С. 03

УОС мл 53. 1Т ♦ 2.53 49. 9 * 5. 20 < 0. 05

УИ НЛ/Н*2 30.57 * 1.59 31. 2Т * 0. 9Т < 1.000

иос я/шш 3. ОТ ♦ 0. 14 3- 55 * 0.06 < 0. 05

СИ л/щш/н-г 1. 223 » 0£$1 2. 015 * 0. 059 < 0. 05

ояс ДИН/ССК/СН*-5 £092. г 1 96.0 2143.51 * 45: 52 < 0.05

уттсе шш/сек/сн"'-5/к*г 1161. 0 ♦ 45. 0 1228. 21 } 37.99 < 0.05

та сек. о. 2*г ♦ П.СС8 0. 23?. ♦ 0. СЮЗ < 0. 02

ди усл. ед. 64. б * 2.4 76. 15 ♦ цо--- < 0. 01

л. КГН 0.060 ♦ 0.003 0. 033 < 0.026 < 0. 05

кс/пс Вт 2. 661 ♦ 0.122 2.986 ♦ 0.053 < 0.02

УС на/сек. 220. " ♦ 9. 5 237. 336 3. 78 < 0.08

край. Вт/ил о. оза ♦ 0.002 0, 054 ♦ 0. 001 < 0.001

длительность лечения (дул) 14 14 -

среднесуточная доза (йг) 100 40 -

среднекурсопая поза £К"*) 1400 560 -

кол-во ористгаов стенокардии

в 1 неделе 0.4 ♦ 0. 16 0.7 + 0. 3 0. 05

Кол-во таблеток шггроглнцерииа

в 1 неделю 0.4 1 0. 16 0. 7 + 0. 3 0, 05

день пастунлення стовк. кдни. эф. 1 - 2 а - 3 -

Толерантаость к <из. иагргзке (к) 590. 0 i 27.52 526. 23 ♦ 27.07 < 0. 05

Побочные эффекта £ (10X5 г1 <14. ЗУ.)

иистьа симпато-адреналовэй систем и чувствительностью бета-адре-норецзпторов к бета-адрекоблокаторам. Известно, что максимум продукг ции катехоламкноа надпочечниками наступает в ранние утренние часы. Также установлен факт, что продукция и экскреквдя катехоламинов, чувствительность адренорецоптсров в органах-мишенях имеет цирка-дианнук, рипичес-ку» структуру. Согласно закону Wilder (1S85).функции системы тем больше угнетается под влиянием воздействия, чем еыхе был ее исходный уровень. Поэтому наибольшая эффективность ме-тояролэла и анаприлина у больных ИБС, стенокардией II-III ФК в ракние утренние п полуденные часы, установленная при анализе кли-ш:ко-£дрмакологкчаских исследований в резкое время суток,является опорным отправным г.унктом в Формировании методического приема хронотерапии с учетом хрояочувствительиости к эти» препаратам.

Последней и обусловливает большую хрсноэффективность метопро-яолэ и анаприлина.позволяя оптимизировать лечение больных ИБС, то е-лъ снизить дозы, уменьшить частоту и выраженность побочных эффектов, достигнуть наилучший стойкий клинический и гемодннамкчес-кий эффекты в более ранние сроки лечения, чем при традиционной

тери^ии. >

выводу

1. У больных ишемической болезнь» сердца (ИБС), стенокардией Л-111 функциональных классов выявляется суточный ритм чувствительности ряда параметров кровообращения к бета-адрекоблокаторам: метопрололу - ударного и сердечного индексов, минутного обьема сердца, длительности периода изгнания крови из левого желудочка, общего к удельного периферического сосудистого сопротивления и длительности периода изгнания крови левого желудочка - к ана-прилииу.

2. Максимальная чувствительность ударного обьема,сердечного выброса,скорости изгнания крови из левого желудочка к мётопрололу

и аиаприлшу устанавливается в ранние утренние и дневные часы суток, что .обусловлено наибольшей- активностью снмпато-адреналовой системы и чувствительностью адрекорецепторов органов-мииенеп,в частности, сердца и сосудов, в этот период времени.

3. Хронотерапия метопрололом и анаприлином с учетом хроно-чувствительности к ним больных ИБС, стенокардией Н-Ш ФК является более совершенны« методом лечения, чей традиционная- терапия. Хронотерапия позволяет получить более вырахенныо геиодкнамическио сдвиги при использовании меньших разовых суточных и курсовых доз анапрнлина и метопролола (в 2-3 раза) и уменьшить количество и ш1-геноивнооть побочных эффектов (у метопролола - в 2 раза, а у аиа-иригаша - в 3 раза).

4. Хронотерапия метопрололом и анапрялкиск с учетом. чуэотги-гелыюсти к ним вызывает появление стойкого клинического чшапыюго эффекта, повышение толерантности к физической нагрузке

$ более короткие сроки (в 2-3 раза).

5. Метопролол и анаприлин вызывают достоверное отрицательные фоногропкый, ¡шотропныя и гипотензивный эффекты, уменьсают энерге-пческие затраты миокарда.переводя его на более экономичный режим юботы в большей степени при их применении по принципу хронотера-ми, чем при традиционной терапии.

6. Оценка сравнительной эффективности хронотерапии с учетом ндивидуальной хроночувствительности метопрололом л анаприлином ояьных ИБС, стенокардией И-Ш ФК свидетельствует о более выра-етпос положительных клинических и газодинамических эффектах при слользовании метопролола в лечении по сравнений о анаприлином.

При традиционном методе лечения этими бета-адреиоблокато-ами,когда применяются более высокие дозы препаратов, различие выше казенных параметров не столь убедительно.

- 23 -

Практечесето рекомендации.

1. Для оптимизации лечения бета-адреноблокатораки (•метопролол, анаприлин) рекомендуется определение чувствительности к этим препаратам больных ИБС, стенокардией II-III CK на протяаении суток.

2. Рекомендуется проведение хронотерапии метопрололои и анаприли-нои с учетом хроночувствительиости к ним больных ИБС, стенокардией II-III ФК. >

3. На основе изучения сравнительной эффективности хронотерапии метопрололои и анаприлином рекомендуется отдать предпочтение хронотерапии метопрололои больных ИБС, стенокардией П-Ш ФК в связи с кардиоселективностьв нетопролола, что позволяет уменьшить количество и интенсивность побочных аффектов.

4. При невозможности определения индивидуальной хроиочувствитель-иости каждому болыюму, рекомендуется использовать результаты определенной нами групповой кроночувствнтельноотн: назначать мэтопролол и онапршяш Оолыш .ЦБС. с^нокардией II-III Ш

. в 6 и 12 часов утра. 'V '

Список работ,опубликованных по тема диссертации :

1.Лечение кетопрололом ИБС (стенокардии) с учетом хроночувст-вительности //н-й Российский Национальный Конгресс "Человек н лекарство": Тез.-И. -1995.-с.305/соавт. Р.Н.Заславская,H.H.Тейблвм /.

2.Иетопролол при ишемической болезни сердца и стенокардии //Врач.- М.-1995.-КЗ.-с. 19-20 /соавт.Р.И.Заславская,М.И.Тейблюм, К.Еаманкулов /.

3.Хронотерапия метопрололои Сольных стеиокардией//Медицинская помощь.- й.-1995.-М9./соавт.Р.Н.Заславская /.

4.Хронотерапия метопрололом и анаприлином Сольных ИБС среднеп и пожилого возрастов /Методические рекомендации.-1995.- ИЗ РФ /.

5. Хронотерапия натопрололом Сольных ииенической болезнью серд-аа.//Тезисы докладов II Конгресса кардиологов Центральной Азии,-Ллматы,-сентябрь 19Э5 г., - о.57-62 /соавт.Р.Н.Заславская.Ф.Халберг, О.Тойблюм /.

5(02)2 Ротапринт ИКИ РАН

Москва. 117810, Профсоюзная. 84/32

хаз 133 Формат 70x108/32 Тираж 100 1 уч.-изд.л.