Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Хронобиологические аспекты оценки эффективности антиангинальной терапии у больных ишемической болезнью сердца

шзристерстбо здравоохраломя рф

»

л дюотесскк.п орлой дружбы народов ..... медт^исхии ^ютитут

I (а правах рукописи

ШАМЛИЯМ ТАТЬЯНА ЛРСТЛКОВНЛ

ХРОНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИАНГИНАЛЬНОИ

ТЕРАПИИ У- БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЦ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14. ОО, 42- К ЛИШТЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ЛВТ ОРЕФ ЕРДГ диссерташм на соискание ученой сгетнч кандидат« мепицикжих наук

/ ( V , / .' ч \ Ростов-Я'А-Дону - \г>9 \

'/ //о/./СО1

Работа выполнена б.Ставропольском Государственном медицинском институте

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор,

заслуженны! деятель науки РФ АРУШЛДЯН Э.Б.

Научный консультант - доктор медицинских наук, профессор

КЛТЕЛЫВДКАЯ Л.И.

Локтор медицинских наук,

профессор - ,' ГАЕВЫЙ М.Д.

Локтор медицинских наук,

профессор - РЕЗНИКОВ K.M.

Ведущая организация ~ Московская медицинская

■ академия им. И.М. Сеченова Зашита состоится /о час. на

заседании специализированного совета К084.53.03 при Ростовском ордена Дружбы народов медицинском институте /344700, г.Ростов-на-Дону, пер. Иахичеванский. 29/.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского ордена Дружбы народов медицинского института. At-чореферат разослан^! 199fc.

Учений секретарь специализированного совета, доцент

П.М, Борщев

ОЕШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работа. Успехи современной биоритмологии обусловили рождение новой области медицины - хронофармакологии, изучавшей зависимость лекарственного аффекта от фактора времени. Использование достижений хрокофармакологии в клинике позволяет индивидуализировать дозирование лекарственных средств, повысить эффективность терапии п. снизить частоту сопутствующих ей побочных явлений./Ф.И.Комаров Л985, Н.Й.Моисеева,1989. P.M.Заславская. 1989,Т991/.

Согласно многочисленным-наблюдениям последних лет, колебательную приролу демонстрируют многие показатели деятельности сердечно-сосудистой систем, как в норме, так я при патологии

др. ,1932, V.D eLeonatdis й др., 1983. P.M.Заславская и др.,

1991/. ■

Наслаиваясь во времени на естественные и патологически измененные флуктуации физиологических функций, эффект лекарственных саеяств приобретает определенную периодичность /A.Reinbezg. 1976/, Традиционные хронофармакологические подходы, пока еше недостаточно разработанные в кардиологии, трудоемки и не приемлемы в клинической практике /Ь.Ъ-щдцета11£ъ др.,1983,ЭЛаЬхесрче и др. ,1991, B.Lemmei 1979,1985,1986.1988/. Это побуждает к поиску новых экспресс - методов, пригодных для оценки дойствия лекарств в клинических условия*.

В этой связи наше внимание привлёк новый методический подход в форме изучения короткопериодных колебаний физиологических функций, к числу которых относятся и показатели математического анализа ритма сердца. Учет систолических интервалов электрокардиограммы в виде кардиоинтервалографии позволяет судить о состоянии адаптационно-приспособительных: процессов в пределах сердеч-

но-сосуднетой euerem /Р.М.БаеЕСккй, 1984/ и характеризовать вегетативный гомеостаз в целом /К.ТаЫШ др», 1903» У.Науало и др,, 1989/. Сегодня кардиоянтервалогра^ия широко внедрена в практику, спортивной и космической медицины /?.1>5.Баевсккй.198бЛ И в то se время учет вариативности кардноциклов оказывается информативны:.«, в клинической. практике для радпей диагностхаш кар-детальной патологи:. выявления угрозу внезапной сердечной смер-та /E.VanoliA9 90/, •

В настоящей работе сделала попытка использовать -показатели, математического анализа ритма сердца для-оценки эффективности антиангинальной терапии у больных ишемическоИ болезнь» сердил /ИБС/. Тем. более, что уке »имеется опыт применения коротких ритмов физиологических функций с целью олределегшя'щдашвдуальцоЙ фармакологической чувствительности и адаптации к лекарственный ' веществам /Э.Б.Арушаяян,1939,1991/, , - ' ' -

Исследование является составной частью НИР Ставропольского , медицинского института /номер Государственной регистрации 01.890079027/ и утвервдена на заседании Совета Ставропольского медицинского института /протокол £12 от 27 мая 1992 года/.

Цель и основные. задачи исследования. Целью настоящего кс-следования явилось изучение хронобиояогическюс особенностей антиангинальной фармакотерапии и лекарственной толерантности у больных'ИБС. Пра-этш не обход шлобило реанть следующие конкретные задачи: •

1. Изучить особенности временной структуры сердечного ритма у больных ИБС, в тш числе пра физической, нагрузке и эпизо-. дах шемии миокарда. Определить возможности кардаошггервалогра-фии в качестве маркера суточных колебаний, сердечной деятельности при данной форме патологии. ■

2. Оценить, возможности хронобиологического подхода для

предсказания характера фармакологического эффекта при ИБС. Выявить влияние антиангин&тышх средств на минутные и суточные колебания параметров математического анализа ритма сердца при . опт ром и хроническом применении лекарств с различили механизмом действия,

3. Выяснять' возможности кардиоинтервалографического обследования в качестве экспресс - маркера циркадианных колгбаний фармакологического ответа у больных ИБС.

4. Изучить хронобиологические аспекты фармакорезистентности к антвангинальной терапии больных ИБС,

Научна^ новизна. Показано, что анализ суточных колебаний . показателей- кардиоинтервалограммн молот слуяить маркером цирка' диапиого ритма кардиопатологии, выявлять индивидуальные особенности ^теологического статуса больных ИБС и акрофазу эксцесса.

Коронарной патологии сопутствует десикхроноз в' предела* автономного и центрального контуров управления сердечной деятельность», выраженность которого коррелирует о тжеетьы заболевания. Установлено, что одной из причин поломки временной организации работы сердца мояег быть дезорганизация центральных влияний на миокард на протяжении суточного цикла.

Математический анализ, сердечного, ритма может использоваться в качестве предиктора фармакочувствигельности. Учет суточной динамики параметров КИТ позволяет дифференцировать лиц с различной степенью десияхроноза, по-раэном? реагирующих на антианги-нальиу» терапию. .

Доказано, что коротхопериодные колебания показателей КИТ могут служить критерием эффективности различных видов антиан-гияальиой терапии у больных ИБС, Возникающие под влиянием ан-тиангиналымх средств сдвиги параметров КИГ имеют разную выраженность и неодинаков^ направленность у больных с различной

, чувствительность» к лекарственным воздействиям. Кроме того, метод кардиоинтергалографии выявляет хронестеэип к антиангиналь-ным средствам, в том числе у большее с неопределенной акрофа-зой болезни.

Как установлено, успешное фармакологическое воздействие способствует вначале разрушении, исходного ритмостаза. а затем восстановлении шфкадианного ритма в деятельности сердечно-со-зудпстоИ системы-. Одним из факторов функциональной толерантности к антиангикальнмд вешествам может служить стойкая дезорга- • нйзашш временной системы организма из-за неполноценности центральных аппаратов управления сердечным ритмом.

Положения, вккосиуще на зашту.

1. Коронарная патология сопровождается временной дезорганизацией деятельности сердечно-сосудистой системы.' Выраженность хроноб«;алогического дефекта коррелирует с тяжестью заболевания и величиной терапевтического сдвига.

2. Учет временной структуры сердечного ритма в ответ на введение антиалгинальних препаратов с различном механизмом действия позволяет оценивать их эффектьшость, в том числе на протяжении суточного цикла,*прогнозировать успех дальнейшей фармакотерапии.

3. Функциональная адаптация к аншангинальным веществам может иметь хронобиологическое происхождение с восстановление»« суточного ритма работы сердца в случае успешного фармакологического вмешательства. Одним из условий, фармакорезистентности может олужить устойчивая разбаЛансировка временной системы из-за дефектов в механизмах управления ритмическими процессами.

Практическая ценность. Метод кардиоинтервалографии может вить применен в широкой клинической практике для раннего выявления лии р состоянии дезадаптации и для предикции скрытых форм

кардпаяыюй патологии.

Учёт воемепной дппгжппз пашметвов кардтгоинтервалографии позволяет объективизировать тяжесть коронарной патологии, выявить мшивпдуатьщ;!! для какого больного 1ЕС циркадиагашй ритм деятельности сердечно-сосудистой системы, локализовать ишемкчес-кие нарушения в миокарде на протяжении суток.

Учет временной структуры сердечного ритма правомернс испо-лъзоЬать для решения хронофармакологкческих задач и еще до начала медикаментозной терапии дифференцировать лкц с различной, степень?! фашакочувствительпостя.

По выраженности я направленности сдвигов параметров КИГ в ответ на однократной введение актиднгивальных препаратов возможно прэгноэнсовать успех дальнейшей фармакотерапии. Изучение су-гочшсс колебаний эффективности лекарств ешпсс вмешательств у каялого конкретного больного позволит значительно"оптимизировать лечебный процесс, уменышть риск побочиих эффектов, индивидуализировать дозу и время введения препаратов,

Разваботанн оригинальные компьютерные программы для однократного кардиоинтервалографпческого обследования и суточного моииторирования параметров математического анализа ритма сердца; Компьютеризация исследований позволяет, не прибегая к многодневному динамическому наблюдению за болыгкмя, выявлять циркадианннй ритм патология л лекарственных эффектов без привлечения трудоемких фармакодиначичаскйХ я фармахокииетических методов.

Апробация работал Основше материала диссертация изложены и обсуждены на Ш Всвсокззной конференция по хронобиология и . хроноиеяицине /гЛашкент,1ЭЭ0/. совещания Проблемной комиссии ч АМН СССР "Временная организация чувствительности организма к . биологически й экологически активным-веществам" /г.Свердловск, 1991/, I. Российском конгрессе "Человек и лекарство" /г.Москва.

о *

, и

1992/. Всероссийской конференции по клинической фармакологии /г.Волгоград, 1993/, К Международной.конференции "Циклические процессы в прароде и обществе" /г.Ставрополь,1933/, Г МекдуЕЗ.-родном конгрессе по ыониторированию терапевтических эффектов лекарственных .средств /г.Филадельфия,США,1993/, заседаниях ка- . федры фармакологии и этнической фармакологии Ставропольского Государственного медицинского института /1990-1933/, . ,

Публикактщ. По теме диссертации опубликовано Ю печагнщ работ, в которых отражено ее-осмошое содержание.

• Структур?, ■писсетггштви. Работа состоит из вгедешзя, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2-х глаз росзулъ-татов и их .обсуждения, выводов к библиографического указателя,'; включающего в себя ¿Й^течественных и ^^иностранных источника;. Диссертация изложена на страницах, из них ^У^каакшошго- ,' 11 ого текста, иллюстрирована 38 рисунками -таблицами п шлеет !' 2 приложения.

объект и 1,штода исследования'

В основу работы положены результаты обследования и.леченая; 106 больных ИБС без сопутствующих, заболеваний. Диагноз ЛЕС с?с~ вился в соответствии о критериями ВОЗ. Возраст- сбследовашшх . колебался от 45 до 60 лет. 55 пациентов перенесли год и более назад инфаркт передней /35 чел,/ и задней /10 дел./ стенок левого келудочка, у 10 больных было 2 инфаркта.. '' ;

Все больные отрадалк стенокардией напряжения. По классифн- . кации Канадской, Ассоциации кардиологов диагаозцироъанц различные функциональные классы /Ф.К./ тяжести стенокардии /1-Ш /, 76 человек поступили в стационар в связи о учащением ангинозных приступов. .

■ Контрольную группу составили 15 мужчин аналогичного возра-

ста без ИБО я другой соматической патологии. _

Есем'болышм проводилась электрокардиография в покое в 12 стшщаотшяс и усиленных отделениях. а таняе эхокардиогрзфяя на аппарате "SltlOtiDS" /США/ с определением ударного объема сеодна, фпакпил внброса, конечно-систолического и коиечно-дпастолического объемов левого иелудочка. 40 пациента перед выпиской из стационара птэовелена велоэогометрия на аппарате "ТУ'/ТУДТ" в обычно» реяиие ступенчатых нагрузок с оценкой мощности и объема выполненной, нагрузки /А,Н.Аронов, 1976/, Всем больным пеоед назначением медикаментозной, терапия, а такяе на 7 п 21 дни от ее начала проводили зсолтсродское мониторирование ка аппарате "JiSHTA - МТ". Анализировали частоту пппступоэ стенокардии, потребность а нктоо- '1 глидеоине, количество и длительность,болезше я. беэболезых эпизодов итпекии миокарда. Критерием наступления пиемии считали снияе-mre сегмента SI на 0,2 мВ /В, К.Метелица. 1S90/, По тяжести состояния все больяне бнли разделены на 2 подгрупп«. В 1-ю /56 чел. -52,В%/ вошли пациент с ИГ-Г/Ф.И. тяяеетя стенокардии', лица с частиц эпизодами безболевой memm токарда. 2-я подгруппу составили ВО больных'"/47,2#/ о Г -/Г Ф.К, без эпизодов "немой" иаемвя миокасда. Помимо низкой толерантности к физическим нагрузкам odîCKTiïEïîHî«.доказательствами тяжести патологии у большое 1 подгруппы считали снижение ударного объема сердца /47,,6 мя/.я фракции выброра ка« отношения ударного объема к конечно-диастиЧ9сксму /4б,4£//0.0,Атьков, 1989/.

: Медикаментозную терапию назначали на основе анамнестических данных а кяйиикя заболевания, соблюдая 3-х ступенчатую схему ан-твангивальной »ерапии /В.И.Метелица, 1988/. Так, больные о Ï-U b.Ké лечялясь на t ступени /моаотершгая нитратами, бета-аярено-.¿локаторами или антагоииегами калымя/, при отоутетт в^екта перехояшг иа II ступеяь,сочетая2 Гоупгш аитпаигинальнчх

средств. Пациенты с ИГ-И/ 5.К. начинали лечение со П ступени, при отсутствии клинического' улучшения переводились- на Ш ступень /терапия 3 группами антиангиналыпк препаратов, сердечниг гликозиды, мочегонные/. Об эффективности терапии судили по числу V Ешэаяенностк эпизодов ишемии миокарда на ЭКГ и частоте приступов стенокавддаи с учетом потребности в нитроглицерине /В.И.Метелица,1988/. По результатам медикаментозной тедапш: /независимо от поименяемых средств/ всех больных разделили на 2 подгруппы - фасмакооеэисгеигаых /33 чел. - 36%/ и фашакочувст-. вительных /68 чел» - 6452/.

Математический анализ сердечного ритма проводили методе;,? кардиоиягерЕалограгип по дадннм измерения 100 последовательны:; интервалов электрокардиограф-,ш,' интерполируя редкие коду-дочкоеыс экстарасистолц. Затем информации вводилась е компьютер -. и обрабатывалась с проведение:,5 статистического,-автокорреллцйон-ного и спектсальцого анализа -/Р.М.Ёаевскйй.,1984/. Бнчислядись средняя частота сердечных сокращений, мода /Мо/ - наиболее часто -встречавшееся значение систолических интервалов, амплитуда ыоды. /АМо/ в %, а такке параметры распределения: среднеквадратичное . отклонение /б"/, вариационный размах ДА'/, коэффициент вариации /КБ/.

По формуле штсЛ5т1 1:ВДекс напрякения регу-

ляторнкх механизмов /соотношение активности симпатической, и па- ' расимпатической нервной системы/.' Идя выяснения внутренней стру- •

г ; * " 1

ктуры динамического ряда сердечных циклов применяли автокорреля- ;' > ционный анализ, используя 2 показателя: первое значение АКФ и. . ) ; число сдвигов до. появления первого отрицательного значения. Для выявления и оценки периодических составляющих сердечного ритма ,';/уЗ\ применяли спектральной анализ, определяя частотнне характеристик' • кн. Вычисляли мощность дыхательных волн /ЭДЮ/ и медленных воли.-и"

I i! ii порядков /ММВ I и II /.а также индекс централизации 1 /ИЦ/ как отношение ЧДВ к сумме !Ш ] и II . Указанные параметры хранились в памяти компьютера, составляя базу данных.

, Суточные флуктуации показателей математического анализа ритма сердца изучали с помощью авторской компьютерной программы "Монитор". На первом.этапе информация о суточном массиве ЭКГ с аппарата "ЛЕНТА-МТ" посредством электронного устройства вводилась-в шаъютер. Затем проводился статистический, автокорреляционны!! и спектральный анализ с получением перечислены;»: параметров и графиков спектрограм/ы и автокоррелограммы. Третий этап состоял из построения суточных хронограмм основных параметров КИТ и создания базы даннпх, содержащей необходимые сведения из истории болезни пациентов к информационные файлы с результатам математического анализа ритма сердца на разных-этапах обследования, Суточное мояиторирование ККГ проводили при поступлении в стационар до назначения лекарственной терапии, на 7 и 21 день пребывания в стационаре. Для выявления и характеристики суточных ритмов -КИТ применяли.косинор-аналиэ /В.И.Емельянов,1976/, реализованный компьютерной программой & языке "Бейсик", В процессе косинор-анализа все хронограммы, строящиеся на основе 6-24 измерений, апроксимировались синусоидой методом наименьших квадратов /Р.НяШхд ,1979/.

Статистическую обработку результатов проводили методом Вял-коксона - .Манна Уитни. Вычисляли коэффициенты корреляции меэду тазличными показателями • КИТ /И.В.Поляков, 1975/.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Особенности временной структура сердечного ритма у больных НЕС.

Со данным карлиоинтервалографического обследования контроль—

то

ная гоугша не била однородной: у 53$ обследованних обнаружены признаки нормолэшп! с достаточны;.: и нормальной. АМо, 26,6 % оказалось парасимпатикотоникачи с большим разбросом значений, низкой АМо, в 20Я выявлена сшпатшготония со. смешением вариационной kdhboîi влево, малой вариативностью кардиоинтервалов, знЬ чигельной АМо. Явные различия в карактеое вегетативной регулявдг ритма сердца совпадали с неодинаковой толерантность» к физическим нагрузкам. Отмечена тенденция к снижению последней у практически здоровий лю^ей с преооладанпе;.; тонуса симпатической нервной- системы.

Метод суточного мониторироЕания КИГ выявил щшкадианше колебания вегетативного статуса с преобладанием си:.шатическпх влиянии. на ритмику сердца днем, а парасимпатических - ночью. lia ото указывало нарастание вариативности сердечных сокоашений, МДВ в ночное время суток.

В целом для группу были характерны низкоамплитудные колебания показателей КИГ, наличие достоверных суточных ритмов есйх

параметров, за исключением ИН и АМо. Полной синхронизации су»

точных колебаний отдельных паоаметров КИТ не отмечено, хотя; акрофази большинства из них, за исключением КВ и МДВ. приходились на светлое, активное время суток.

Больным ЖС била свойственна более или менее выраженная симпатикотония со смешением гистограмм влево по оси абсцисс, высокой АМо, При статистическом анализе в контрольной группе и у лиц с коронарной, патологией внявленн различия 'всех изученных параметров, значимне для б" и ИН. Но данным спектрального анализа у больнцх ИБС била' снижена МДВ за счет повышения ММВI и Я /см. табл. 1/.

Тяжесть патологии коррелировала с величиной S fi =-0,85 пои р< 0,05/ и первого значения АКФ Ас =-+0,7 при р<0,05/. У

Таблица 1 ч

Показатели ЖГ у болып« ИБС с различней тяжестью патологии А' ~ т /. •

Показатели ШТ

чсс о

к V

& Л КЗ Шо ИН АКЗ ГЛДВ -ЖВ1 ММВЛ

66±3 0.048+0,СОЗ 0,2310,05 4,8+0,5 47+4 150+35 0,5+0,05 0,05+0,001 0,11+0,0вб 0,14+0,07

73+3 О,024+0,002+ 0.1 6+0 ",07 2,56+0,3 с 8+6 501+3340,714+0,1 0,034+0,006 0,16+0,09 0,23+0,1 +

71 + 6 0,034+0,003 0,22+0,06 3,01+0,2 59+2 280+12 0,52+0.3

86+4 0,015+0.003+ 0,11+0,05 1,9+0,4 78+4 720+44+ 1 ,3+0,1 +

0,019+0.005 0,02.3+0,007* 0,13+0,09 0,2+0,03 0,18+0,09 0,3+0,14

1 - среднегрупповце значения в контрольной группе, 2 - у больных

ИБС. 3-е 1-П &.К.; 4-е НЫУ&.К. тяяеети стенокардия,

+ - достоверные различия параметров ара р < 0,05.

ЧСС - частота сердечных сокращений.

5 - среднеквадратичное отклонение. дХ - вариационный размах. К8 - коэффициент вариации. А.'<*э - амплитуда моды. ИН - индекс напряжения. АКФ - автокорреляционная функция. ЩГО - мощность дкхателькых волн. ШВ . - мощность медленных волн I порядка. ММВ - мощность медленная воля П порядка.

3

больных с III-3V Ф.К. тякести стенокардии в сравнения с пациентами с 1-11 O.K. регистрировалась выраженное сняяение А К к КБ* величина ИИ и АКФ била достоверно выше у более тяжелих больных /табл.1Л

Форма и расположение гистограмм кардиоциклов обнаруживали заметные ¿щуктуални на протяжении суток у всех обследованных. В отличие от контрольной "группы у болышх ИБС в. 60?= случаев на-блшачас-ь стойкая см.отатккотонпя на протяжении всего суточного пикла, Причем у патентов с 2-11 1>. К. имелась отсутствутая у тяжелых больных тенденция к увеличению вариативности сердечного оитма ночью. •

. Показатели математического анализа ритма сердца у больных ИБС также обнаруживали заметные колебания на протяжении суток. Достоверные отличия между контрольной группой и больными ИБС выявлены при спектральном анализе: у лиц с коронарной патологией на протяжении суток, была значительно ыпшена МЯВ, наряду с увеличением М.МЁ1Г . Кроме того, у них отмечена нестабильность параметров КИГ на протяжении суток. Амплитуды суточных колебании большинства показателей КИТ у больных ИБС оказались достоверно большими, чем в контрольной группе. Тякесть патологии значимо' коррелировала с среднесуточными значениями Mio /-£=+0,6 при р<0,05/» ИН /-t =+0,6 при р<0,05/, степенью вариативности в течение суток Мо /^=+0,65 при р<0,05/.

Косинор-анализ при сумьт.рной- оценке по всей группе больных оказался мало информативным. В силу существенных индивидуальных различий достоверных биоритмов обнаружить, как правило, не удавалось. При сравнении с контрольной группой у больных ИБС отсутствовали достоверные суточные ритмы показателей КИТ.

Индивидуальный косинор-анализ выявил значительный разброс акрофаэ показателей КИГ и их несовпадение между собой у большин-

стаа исследуемых.1 Однако, у более тяжелых больных /ИГ—ГУ Ф.К./ шгалптуда суточных колебали.! параметров КИГ была значительно выше, чем у с меньшей выраженностью патологии /Т-ПФ.К./. Кроме того, у них встречались "ночные" агсрофазы >',ÎMB I и II , а акро$аза !Ш приходилась чате на дневные часы. В то ке время для пациентов с меньшей внра-генностья патологии типичным было совпадение акро?аз больпинства показателей со световым днем.

Таким образом, метод КИГ выявил у больных ИБС нарушение временной структуры сердечного ритма, нарзотаюшез по меое утяжеления патологии. Это проявлялось отчетливым преобладанием тонуса симпатической нервной системы, дестабилизацией суточных колебаний, параметров КИГ, потерей их цпркадианиости.

2. Влияние антиангиналъных препаратов на показатели математического анализа ритма сердца.

Параметры КИГ учитывали каждые 10 минут до и после приема бета-адоеноблокатора пропранолола и антагониста кальция нифеди-пина, что позволило более точно изучить характер сдвигов отдельных показателей и их флуктуации во времени,-Как оказалось, исследуемые антиангинальнне препараты мало меняли средние значения показателей КИГ по группе больных в целом. Показана лишь тенденция к уменьшений симпатикотонии в виде снижения АМо и ИН. Для спектральных характеристик было типично возрастание МЯВ и некоторое снижение ,ММВП .

• : Более убедительные результат» удалооь получить, разделив больных на 2 подгруппы s зависимости от их фармакологической иотвительности. У лиг* о хорошим клиническим эффектом отмечали нарастание описанных вше тенденций. Для АМо и ИН они принимали значимый Характер. Напротив, фармакорезистентнее больные демо-: яетрировали слабые или обратно направленные сдвиги, в частности, наблюдалась отчетлива« тенденция к увеличению АМо.

Под влиянием антиангинальных Средств б группе больных ИБО возникала положительная корреляционная связь между КБ и ¡ЛДВ /"С =+0,96 пои р<0,С5/. У чувствительных к лечению больных отмечено повышение числа значимых корреляционных сЕязей между отдельными параметрами КИГ. Для ляп с высокой степенью лекарственной устойчивости, наоборот, типично обеднение корреляционных связей-, что указывало на рассогласование автономного и центрального контуров управления сердечным ритмом.

Кроме того, у лиц с хорошими результатами терапии наблюдалась выраженная стабилизация показателей ео Бремени, ¡¡апротив, фармакорезистентше пациент либо, не обнаруживали подобной стабя- • : лизации, либо отвечали на прием медикаментов дальнейшей дестабилизацией параметров КИГ. Л.

При однократном,приеме на*средние значения показателей КИГ ■ в равной степени влияли вещества с различным механизмом действии»

Однако, бета-адреноблокатор в большей степени, чем антагонист кальция изменял динамику показателей во времени, уменьшая их вариативность и способствуя образованию значимых корреляционно отношений между статистическими и спектральными характеристиками. ■

Изучено влияние антиангинальыих средств на суточные колебания КИГ, Успешная фармакотерапия способствовала увеличение варк- . ативности сердечного ритма, нарастанию иЩЬ, уменьшению-ИН, Наряду с этим наблвдалось статистически значимое снижение амплитуд суточных колебаний, этих параметров, синхронизация спектраль- * ных и статистических характеристик. Наконец, эффективное лекар^ стЕенное воздействие сопровождалось" форшровашем достоверных циркадканных ритмов МДВ и ШВ II , АМо и КВ. При этом акрофазы показателей совпадали с дневными часами /табл. 2 и рис. 1/.

Отсутствие клинического улучшения сопровождалось дальней-'

Таблица 2.

Результаты косинор-андтаза показателе! КИГ у больных ИБС с различной фар-чаколоптческоЗ чувствителыюстьо.

кет Г И

н А F н . А F

чсс 1 58+5 2,2 9 53+4 4,3 5

п 53+4,6 3.1 19,3 51 + 3,9 5 17

Мо 1 2 2,§+0,9 1.1+0,3 ' 0,2+ 0,1 + 17,8 18 1,3+0,08 1,2+0,03 * 2+ 1.4* 23,5 0,5

i® 1 2 4.6±0,8 7,2+0,7+ 0,3 0,7 10,4 8 4,%0,2 3,5+0,7+ ; 0,7 1.2 6,4 20,3

АМо 1 2 35±5* 27*6 0.6* 0,8+. 10,5 19 70+12* с за±б 3* 6,6+ 5 23.2

Ий 1 2 200+34 148+4 3,6* 5,3+ 10 18,2 260+34 20,7+12 9+ 27+й 7 14,5

ЦДВ1 1 2 0,048±0,009 0.057+0,008+ 0,002+ 0,006 23 7.3 0,035+0,009 О.Ог^+О.ООб4 0,0068+ 0,01 6*й 6,6 1,3

1 0,28+0,03 • О.ООЭ* 8,5 0.35+0,016 0,02+ 4,5

ШВИ 2 0,26+0,07 0.006* 16,5 0.32+0.009 0.075** 5

1 - значения показателе® до. 2 - после лечения, I - у фармако-чувствительиых. I£ ~ у фармакореэкстеитнюс большее, Н - среднесуточные значения, А - амплитуда суточных колебаний, f - акро-фазы параметров КИГ, Ио - иода кардиоинтервалов, » - достоверные сдвиги после лечения при р<0,05. Остальные обозначения как в тебя, 1.

Рис. 1. Ловерительные алипсы коэффициента вариации /КБ/ и меткости дыхательных роли /ШШ/ у больных ИБС о различным успехом аитиангинаяьной теоапии яо ее начала /I/» на промежуточном этапе /11 / и по окончании лечения /II,Ш/.

По окружности - часи суток /зачернен триод сна/» векторы из пчитра круга - положение акрофазы, касательные - ее довери-тельнне границы. Несовпадение элипсов о центрои круга свидетельствует о достоверности ритма.'Слева - косянорграмиы фармахочув-стиительйиг, сараев - фармакорезивтентяы* болта»:'.. г

сим падением вариативности сердечного ритма, значительной дестабилизацией суточных флуктуация спектральных характеристик и потерей коррелятивных отношений кеяду изучениями параметрами КИГ. 7 лиц с лекарственной толерантностью как до, так и после лечения отсутствовали цнрхадиаянне ритмц показателей КИТ.

. Таким образом, антиалгяналыше средства вызывали достоверные едпэтп параметров КИГ, причем динамика показателей различна у больных НЕС о Неодинаковой выраженностью клинического эффекта. Успсгзая фармакотерапия способствует восстановления временной организации сердечного Недейственное лекарственное гмеаа-

тельство усугубляет исходную патологическую ритмику ЮТ.

3. Ештленке сутй'шх: колебаний сффективкостя фармакотерапия у болыга ¡ЕС с помояьв математического анализа ритма, сердца.

Согласно нашим наблюдениям, метод К1ЕГ локализовал ка протяжении с^ток положение эксцесса, у 33^ обследованных усугубление спмяатикотоняи наблюдала в определенное -время суток, чему соответствовало учетение ангинозных приступов л ишемии на ЭКГ. Как оказалось, реакция показателей КИГ на ацтиалгияальные средства зависела от времени их введения. При традиционном /трижди в день/ использовании лекарств для больных с утренним эксцессом характерно возрастание вариативности сердечного ритма; увеличе-пне !.ЩВ п ограничение ИН кмецио в это время суток. Б случае "вечернего". варианта аналогичные сдвига обнаруживались только вечером, но не утром.

Вместе с тем. КИГ выявляла-заметное-напряжение адаптационных механизмов, нарастание сиипатизации, под влиянием используемой терапия, если время назначения лекарственных средств не

г

совпадало с акрофазой патологического процесса. На это указывало достоверное повышение АМо и ИН вечером у группы больннх, имевших

утренний эксцесс. У атгсх пациентов в ответ на утренний прием . лекарств отмечаюсь статистически значимое увеличение КБ, на-Ол^паласъ тенденция к уменьшений АМо и ИН.

Противоположная динамика показателей ВТ пол воздействием лекарсть регибтркпсгалась в группе Сольных с вечерам временем эксцесса, И в атом случае несовпадение приема лекарств к времени лксг.рсса приводило к хостовсоноуу нарастанию КН. уменьшению КВ. Оел.-ллекпе снмпаткзалгл' р виде выра-екнога. усиления МЯВ, некоторого сгг.т.си'.'л К)! г-иявлялосъ только после Евел^ння препаратов печеоом, т.е. перед усугублением патологического процесса.

Помимо рвяснения групповых тенденций анализировали реакция на вещества в различное время суток у отдельных пациентов. Ле-карстга. принятие песея временем эксцесса "вызывали оазнонапра-влеинке сдвиги у больных с неодинаковым эффектом тепалии. По- ' лон!тте.тьние сдвиги в гиде лесикпатизащш и стабилизации параметров ЮТ наблюдались только у фармакочувствительйых больных. Коомо того, метод ЮТ выявил различную реакцию на медикаменты в течение суток, даже когда опрос пациента и мониторинг ЭКГ и интервалов Я Я не могли определить время эксцесса.

Таким образом, временная организация сердечной деятельности у больных ИБС определяет суточные колебания лекарственного ответа. Ритмы ЮТ могут использоваться в качестве маркера циркадиая-ных колебаний фармакэчувствительности у больных ИБС. Это поможет оптимизировать время назначении препаратов у каждого конкретного, больного и прогнозировать его фармакорезистевтность.

4. Кардкоинтервалографи* как предиктор фармакотерапии.

Сравнение отдельных параметров ЮТ у фармакореэистентных и чувствительных к терапии больных до начала лечения свидетельствовало о некоторых различиях между ними. В первом случае выше оказались КВ, AV.fi и Щ /табл. 2/. На этом основании можно го-

ззорить о типичной для болыпхх. с лекарственной толерантностью тенденции к большей сиипатикотснии и централизации управления сердечным ритмом.

Групповой коскнор-анализ выявил значительные различил мехсу группа'.!,'! болъц№< с неодинакова: клиническим эффектом. У {ар-.:а чувствительных пациентов регистрировались достоверные суточные оитш ЧСС. г.!о и АМо. КВ и МДВ /ряс. 1/. У л„:ц хе устойчивых к лекарственным воздействия).! достоверные суточные ритмы показателей '{ИГ отсутствовали.

Значительно различались а сравниваемых группах и ахро^азн. показателей. Для фасмакорезкстентных боль шве типично ночное ли-• бо раннее утреннее сасполояение акро$аз большинства изученных параметров. Напротив, пкрогазм бользяиства показателей К^Г у группы больных с хорсаич эффектом лечения приходились на светлое активное вре;ля футок.

ГрупяовоГг хссннор-аяалнз'выявил также высаленные различия амплитуд суточных колебаний показателей ЮТ у больных с различным клшгаческим эффектом /табл. 2/. Так, у пациентов с гисокой степенью лекарственной устойчивости вариативность параметров на протяжении суток была больше, чем у лиц, чувствительных к медикаментозной терапии. Для Мо, АМо к КВ разница была статистически значимой.

Резюмируя изложенные данные мояно сказать, что фармакологической устойчивости сопутствовала потеря цнркадианного ритма и нестабильность показателей КИГ в течение суток с увеличением симпатикотонии в ночное время.

Гораздо информативнее по сравнению с изолированным учетом показателей КИГ оказалась оценка коррелятивных отношении между отдельными параметра).«! сердечного ритма в течение суток. Как выяснилось, в контрольной группе статистические и спектральные

характеристики КИТ бнли синхронизированы друг с другом. Группа Сольных ИБС характеокзовалась потерей взаимосвязей между пара-метоами КИТ. Полностью отсутствовал*»! корреляции между МДВ и ММВ I н II . Ип и АКФ, между КВ к А!Ао, М и МДВ.

Точно такг.е сиаънение синхронности суточных колебании параметров КИТ у больных с неодинаковым клиническим эффектом до начала лечения свидетельствовало об оппеделеннкх различиях меяду ними, У фармакочувствительных больных оказались сходные с контрольной группой значимые коррелятивные отношения метлу статистическими и евбктвальна:«: характеристиками. Лад пациентов же с лекарственной устойчивостью характерно их отсутствие.

Пои индивидуальном анализе выяснилось, что сше до назначения препаратов чувствительные к ним больные'обнаруживали гораздо большее число коррелятивных связей. Особенно часто короелировалн параметра статистического и спектрального анализа. В случаях ко лекарственной устойчивости отмечена бедность коррелятивных отношений между показателями /2,5 в среднем на одного больного против 5,1/.

Таким образом, у больных с хорошими результатами последушей терапии, независимо от тяжести патологии, отсутствовали грубые дефекгн во временной организации сердечного ритма. Успех ферма- -котеваяин можно было предполагать, наблюдая достоверные цирка-дианные ритмы параметров КИТ, сопряженные между собой с акро-фазами в активное время суток. Гем самым, уже по. исходному мониторингу КИТ можно судить об успехе медикаментозной терапии, прогнозировать лекарственную резистентность.

5. Хронобиологические аспекты фариакорезкстентности.

Треть больных ИБС не. реагировала улучшением состояния на обычную антиангинаяьную терапию. Как установлено, тяжесть патологии не являлась'определяхшим условием различии в эффективности -

терапия. Так, устойчивость к медикаментозному лечении lîf-I!/ 3.Jλ тяяестп стенокардии показана у 22^ пациентов, а хорошие результата - в 253 случаев. Правда, лэд с 1-Г£ Ф.К* в первой под-' группе била существенно мзяхта /14« против 09«/. По данным КИГ фармзтсорезпстсктгак пошептов как до, так и на этапах терапии отличала грубая поломка времеянсй организации сердечной деятельности г виде достоверной симлатлкотония, потери циркадканных ритмов параметров ЮН» Суточные флуктуации изучен них показателе!! носили пнвертпровашшЯ по отношения к световому дню, нестабиль- ' пиГ; характер. Для выяснения причта такого 'хроиобиологического дефекта изучали суточные колебания интегрального показателя -индекса централизации /ШЛ отргтнгп'его активность централь!«« ."сзговнх структур, рггулнругоиих работу сердца.;•

В целом болыглс ИБС отличались от лиц контрольной группы достоверно более писокита среднесуточными значениями ИЦ /13, 2±2, □ против'4,8+0,9/. До начала лечения пациенты с разной лекарственной чувствительность» обладала сходными значениями данного показателя, Однако после проведенного лечения клиническому улучшении сопутствовало снижение показателя /с 15,3+3.5 до 8,3+2,5/, а пря отсутствии эффекта, напротив, его увеличение /с 16,3+6,7 до 21+5,7/,

. Наряду с атим, обнаружены заметные отличия,в суточной динамика ИЦ, Фармакорезистентнне пациенты, в отличие от чувствительных к медикаментозной терапии, как до, так и после нее «меля более значительные -флуктуации Щ с его нарастанием в ночные часы. F лиц же с хорошими результатами лечения'вариативность показателя оказывалась существенно ниже. -,

Аналбгичнуп тенденцию в виде большей вариативности ИЦ выявил и косинор-аналнз, Оказалось, что больные ИБС в отличие от здороЕых не имели четкого цирк?1 лианного ритма показателя. Кроме

того, у лии с клиническим -улучавшем формировался достоверный суточннй ритм ИИ с акрофазой, как и в контроле, в 14.СО. Напротив, у большее с плохими результатами лечения ритм ИЦ от-сутстпорал, прячем максимальные значения показателя пртасгсь па раннее уттга /5,СО/,

Прп KFC рняглено такие заметное уменьшение числа корреляционных спя?ей Щ и остальными показателями КИГ. До начала лечения у пациентов, оказавшихся впоследствии фар.макочувствнтель-ннми, количестго корреляционных связей было существенно виде, чем V }армакопеялстентных, я к тому г с достоверно кавастсдс ка аш®>-читсльном этапе тесапки. Напротив, отсутствие »атипического улучшения сопровождалось потере! зависимости меяду ИЦ-и паоаметраш КИГ. Понведеннне $ахты мот?,но принять за свидетельство рассогласования в системе регуляции сердечного ритма в результате несостоятельности центральных звеньев управления сердечной- дектедь-ностыо. .

ЗАКЛЮЧЕН®,

Согласно полученнш результатам, метод математического анализа ритма сердца внявлдет у больных ИБС вегетативный дисбаланс. с отчетливом преобладанием симпатического тонуса, особенно при тяжелых ioowax патологии. Яля достоверной оценки тяжести и прогноза забэлсвапия большей информативность» обладает не однократное обследование, а суточное мониторироваяие показателей КИГ, йопользоранний нами подход позволяет,' не прибегая к длительному, «ногокрптному наблюдению установить у лип с коронарной патологией поломку временной организации сердечной деятельности в взде дв-пинхрсноза о лотерей циркадианногр ритма параметров КИГ, Степень дееинхрэноаа прогрессирует при утяжелении патологии/ что согла>- -суется с результатами других йв^орвйг'ксадедо»^ гаюдяиамякя и симпатаадреналовой лктибиооти

)

Тшсш- образом, учет суточной динамики показателен Л!Г гтроег, менее трудоемок и моле? использоваться в качестве маркера Пйркадкапшзс ритмов кровообращения, яронобиологического критерия г.!фП':енпостп патологии. Правомерно говорить о вшгмении индиьнду-альпои акрофази патологического процесса, рассматривая степень

-ч

сямпатпкототш как янди:лтор неблагополучия у каждого пациента па протяжении суток, ' >.

Антпангинадъняе средства вялят1 на минутные и"суточные флуктуации показателей ККГ, поичем направленность я 'выраженность сдзгггоа различна у лапиеитоз с неодинаковым терапевтически/.! эффектом, Суля по иаакм 'результатам, хронический прием препарата оказывается эффективным, если й ответ на однократное введение везества наблюдается усиление вариативности Ц'лиа, стабилизация и синхронизация флуктуации показателей ШТ. Это позволяет использовать метод. КПЗ? для проведения фармакологических проб и по первой реакции на ветество прогнозировать успех дальнейшей терапии.

Успешное лекарственное воздействие способствует восстановлении циркадиашого ритма з пабото сердца. Клиническое улучшение сопровождается. ослаблением. смяштккотош$и, централизации упра-. ялеияя сердечным ритмом. формяроссцгаем суточшпс ритмов показатс-; дей. КИГ» Наш данщга подтверждают гипотезу, согласно которой вы-

.здоровлеште додзно неизбежно сопровождаться поломкой патологи;. чеокой ритмичности н восстановлением нормального биоритма , /Аруианяи Э.Б.1992/.. •' Учет динамики КИГ в ответ па лекарственные .воздействия вн-

, являет хронестезвп к антиангинальнкч средства« без использования трудоемких фариакодинамичесгах. методов. Прием препаратов оказывается эффективным только перед' акрофазой болезни я приводит к дальнейшей симпатизации в случае несовпадения о временем эксцесса. \

Как следует из кашкх данных, выраженность хранобиологическо го дефекта влияет на величину терапевтического сдвига. Катод суточного мониторирования КИГ позволяет считать сохраненный цир-кадианчнй оиты вегетативного гомеостаза предиктором дзглрстг.он-но8 чувстгитсльности.'

Анализ пиркадиаиных колебаний КИГ свидетельствует о существовании у ляп с фармакологической толерантностью стойкой дез-ооганизащк с/лмического паттерна КИГ. Однократные и хронический прием лекарств в этих случаях приводит к усилению симпатикотоюш дальнейшей дестаоилгзздии суточных ¿.тунгуса: КИГ. Возможно, в •отих условиях речь вдет о навязывании сердечно-сосудистой систем'. (Ьагмакогениого десинхроноэа. который обуславливает безуспешность теоапии и сам служат источником патологии.

Учет интегральных показателей КИГ, характеризующих активность центрального контура управления ритмом сердца /Р„М.Баеи~ ский.1986/, позволяет по-новому взглянуть на проблему, назвав одним на условий фармакорезистенгности устойчивую разбалансировку временной систеки из-за дефектов в механизмах управления колебательными процессами.

ВЫВОДЫ

1. Метод кардаойнтервалографии выявляет у больных ишеми-ческой болезнью серлаа достоверную симпатикотонлю и централизация ксюЕообрешения, прогрессирующие по каре утяжеления патологии. Индивидуальный' подход свидетельствует о.значительном разбросе показателей КИГ даже у больных со ехидны,'.™ данными суточного мониторировапия ЭКГ и велоэргометряи, позволяет уточнить прогноз патологии, Наиболее информативной оказывается многопа-раметричвекая оценка' флуктуапий сердечного ритма во времени.

Покпяатедя КИГ демонстрируют значительные колебания иа.

протяжении суток. У лиц контрольной группы определяются достовернее суточные ритма статистических в спектральных параметров КИГ с максимумом симпатических влияний на миокард в светлую фазу суток. Суточное мониторирование КИГ у больных ИБС выявляет отчетливое преобладание тонуса симпатической нервной системы в дневные и ночные часы, повышение активности центральных звеньев регуляпии ритмом сердца, дестабилизации суточных колебаний параметров КИГ,

2. Антиангикалыше средства пропранолол и нк?едкпкн в равной степени влияют на средние значения параметров КИГ. Однако, под влиянием бета-адоеноблокатора в большей мере изменена дина;,яка показателей во Бременя, стабилизированы их колебания с образованием значимых корреляционных отношений между статистическими и спектральными характеристиками КИГ.

3. Болыше .ИБС с различной чувствительностью к Проводимой антиангинальной терапии отличаются по результатам исходного суточного мониторирования ЩГ. У больных с хорошими результатами последующей терапии, независимо от тяжести патологии, отсутствуют грубые дефекта временной овгакизацки работы сердца. Для них типичны достоверные суточные ритмы параметров КИГ, низкоамплитудные. синхронизированные ¡флуктуации показателей с акро-фазачя в активное время суток.

4.. Предикторами эффективной фармакотерапии служат увеличение вариативности кардиоцивлов, ослабление стагаатикотонии и централизации управления ритмом сердца, а также довшяенне стабильности я синхронности колебаний параметров 'КИГ в ответ на однократное введение вещества.

5. Лица с неодинаковой лекарственной чувствительностью отличаются по выраженности и направленности сдвигов суточных колебаний КИГ на всех этапах медикаментозной терапии. Наступле-

нив клинического улучшения предшествуют дестабилизация и де-сшкронизация, потеря суточного ритма всех изученных показателей КИГ. Однако эффективному лекарственному воздействию сопутствует фэидированле достоверных суточных ритмов показателей кит и сопряжение $ос акро£аз.

6. Суточное монитопирочание КИГ свидетельствует о различной оеакции на введение вещества на протяжении суток. Полояительнце сдвиги в виде увеличения вариативности .сердечного щтна отмечена только при совпадении времени приема медикаментов с моментом ■ эксцесса. £ случае несовпадения приема лекарства и акрофааы болезни. напротив, регистрируется усиление симаатшсотонлк и централизации управления ритмом сердца.

7, Математический анализ ритма сердца выявляет у резистентных к антнангннальной терапии пациентов значительную пололку временной, организация сердечной деятельности, усугубляющуюся в ответ на фармакотерапии. К предикторам фармакореэистентностп можно отнести нсходнув симпатикотонию, наиболее> ьыракеннуэ ночью явную дестабилизацию суточных колебаний'показателей КИГ и 'отсутствие циркадианных ритмов ее параметров.

СПИСОК- РАБОТ, ОПУБШОБАЛааХ ЗО.ТЕкЬ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Влияние алапртшша на показателя кардиоинтерзалогроммы у большие пяемической болезчьо сердца // Тез. Ш Всесоюзной копф. по хгоггобтаяогки к храяокедпшше. - Таякенг. - 1990.- С. 365.

• 2, Вотяпие аятиапгйкаяьинх средств на показатели кардиоип-тервалограммы у больных с обострением шгемичеспой болезни сердца // Тез. докл. совещания Проблемной коюкссяк АМН СССР "Временная организация чувствительноси!.организма к биологически и экологически активна весгестз&ч". - Свердлове?:'. •—' 1991. - С. 146.

3* Использование гардиоицгарвалографкя для предсказания успеха терадпл.больных ззеьшческой- болезиьв сердца кардпотроп-ны;Л! средствам. /З.Б.Лрушаяян/. - //Материалы'! Российского конгресса "Человек и лекарство". - Москва. - 1^2. - С. И5. (

. 4. Ейияние анаприллпа на показателя кардиоинтервалограшы у больных 1эекичес1соа болезньз сердца. /Э.Б.Аруашян/. - // Материалы ааучно-практическсК конференций "Современные методы исследования в функциональной диагностике". - Ставрополь. - 1992. -С. 109-1Г 4-. - • I

5. Особенности суточных колебаний показателей кардиоинтерва- ^ лограмм» у больных .ишсмической. болезньо сердца, /3. Б, Арушашш/. -

// Кардиология, 1993. - Т. 33. - й2. - С. 7-9. а

6. Кардиопнтервалографая как ваяный методический подход в ; практике экспериментальной а клинической, фармакологии. /Э.Б.Ару- ' ) сш1ЯН,В.А.Батуриы,'Е.В.КолодиЛчук. Э.Б.Бе&ер.А.В.Попов/. - //Тез. { Всероссийской конференции по гслляическо! фармакологи». - Волгд- ' \ град. - 1993, - 0.4. ' 1

7. Суточные'колебания чувствительности больных кшешгческой , болезньи сердца к антиангинальной терапии. /Э.Б.Арушанян/. - // ; Материалы I Международной конф. "Циклические процессы в природе 1 и обшестве". - Ставрополь. - 1^93. - С. 232-233.

!

8.использование короткопериоднкх колебаний сердечного ритма для прогнозирования эффективности антиангинальной терапии у парциальных болькцх/h. А .Пруткова/. - //материали i Международной конфе-рзяии "циклические процессы в природе и обществе". - Ставрополь. -

у.Суточ-це колебания сердечного рктка у больких анемической больных ишемкческой болезнью сердца/Э.Ь.Арупанян/. - //Физиология человека. - 1993. - Т. J-S. - Jto. - С. 178-181.

'10.прогностическое значение синхронности сдвигов показателей кагдиоинтерваюграши ири лекарственной терапия больных кыемкческой Голазкью сердца/а.Ь.Арушанян/. - //'кардиология. - 1993. - ''12. -С. 7-Ю.

U.Uetng the variability of heart rate rhythra to predict phar-macotheropeutic efficacy in iechaemio heart disease patienta/E.B. Aruehaaian/. - //3IIrd Int. Congreos of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicity, Philadelphia. - 1993. - P. 7-Э.

Тир£2_Щ_____________;___Заказ №

Отдел оперативной полиграфии Ставропольского ЩТИ-, 35Е.034, г. Ставропг,,гъ, ул. Ленина, 384.