Хронический гастрит у больных неспецифическим язвенным колитом

Соловьева, Ольга Ивановна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Хронический гастрит у больных неспецифическим язвенным колитом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Соловьева, Ольга Ивановна Санкт-Петербург 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Хронический гастрит у больных неспецифическим язвенным колитом

На правахрукописи

СОЛОВЬЕВА Ольга Ивановна

ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ У БОЛНЫХ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМ ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ

14.00.05 - внутренние болезни 03.00.07 - микробиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт- Петербург 2004

Работа выполнена на кафедре терапии и клинической фармакологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Симаненков Владимир Ильич доктор медицинских наук профессор Суворов Александр Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Барановский Андрей Юрьевич доктор медицинских наук профессор Гриневич Владимир Борисович

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова».

Защита диссертации состоится »^¿¿^¿¿.2004 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке СПб МАЛО (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82).

Реферат разослан « ¿■¿А^^С-Л- 2004 года.

Ученвш секретарь диссертационного сове доктор медицинских наук профессор

Актуальность работы

Повышение эффективности терапии неспецифического язвенного колита (НЯК) и увеличение продолжительности фазы его ремиссии является одной из актуальных задач современной гастроэнтерологии, что определяется постоянной тенденцией к росту заболеваемости этой патологией, преимущественным поражением лиц молодого возраста, тяжестью осложнений и высокой инвалидизацией (Белоусова Е.А., 2002; Hastings G., 1993;Adler G., 2001).

Единство иммунной системы слизистых оболочек (СО), основой которой является мукозоассоциированная лимфоидная ткань, наличие нейроэндокринных взаимосвязей между различными отделами желудочно-кишечного тракта позволяют рассматривать его как единую систему, изменения в одном из звеньев которой отражается на состоянии другого (Фролькис А.В., 1973; Ивашкин В.Т., 1997; Аруин А.Л., 2002).

При изучении хронических гастритов, особенно H.pylori-ассоциированных, были обнаружены изменения, отражающие влияние этого заболевания на состояние толстой кишки. Нарушение микроциркуляции, гипергастринемия, дисбиоз, выявленные у пациентов с H.pylori-ассоциированным гастритом, способны поддерживать патологические процессы в СО толстой кишки (Талипов М., 1989; Саламахина О.Ф., 2000; Meng M., 1999).

Одновременное включение иммунного ответа, независимо от места антигенной стимуляции, способность эпителиоцитов становиться антигенпрезентирующими клетками и возможность антигенной мимикрии H.pylori с Lewis-антигенами человека являются предпосылками для взаимного отягощающего влияния при сочетании НЯК и хронического Hpylori-ассоциированного гастрита, что позволяет рассматривать их как коморбидные состояния (Исаков В.А., 2003; Negrini R., 1991; Rasko D.A., 2001; Israel DA, 2001).

Источником антигенной нагрузки на СО желудочно-кишечного тракта также является кишечная микрофлора. Нарушение микробиоценоза является облигатным спутником НЯК. Описаны механизмы, посредством которых дисбиоз утяжеляет течение основного заболевания, создавая условия для прерывания ремиссии. (Барановский Shanahan F., 2000; Peek R., 2001).

Рост заболеваемости, недостаточная эффективность традиционной базисной терапии в поддержании ремиссии НЯК, наличие отягощающего влияния на состояние СО толстой кишки со стороны измененного микробиоценоза и способность H.pylori к поддержанию иммунопатологических реакций послужили основанием для проведения данной работы.

Цель исследования. Изучить взаимосвязи хронического H.pylori-ассоциированного гастрита и неспецифического язвенного колита, а также влияние эрадикационной и синбиотической терапии на их течение. Задачи исследования:

1. Выявить особенности поражения желудка и состояния кишечной микрофлоры у больных НЯК.

2. Оценить иммуногенетические особенности пациентов с НЯК и хроническим гастритом.

3. Оценить влияние эрадикации H.pylori на течение НЯК.

4. Оценить влияние терапии синбиотиком «Ламинолакт» на течение хронического гастрита и НЯК.

5. Оценить влияние терапии синбиотиком «Ламинолакт» и эрадикации H.pylori на «качество жизни» пациентов с НЯК.

Научная новизна исследования

Впервые в данной работе были изучены механизмы коморбидности НЯК и хронического Hpylori-ассоциированного гастрита. Выявлены морфологические особенности СО желудка у пациентов с язвенным колитом. Установлено, что изменения в СО желудка представлены различной степени выраженности атрофией фундальных и антральных желез. Выявлено наличие связи выраженности воспалительных изменений в СО желудка и активностью НЯК.

Впервые проведена оценка влияния эрадикационной терапии, терапии синбиотиком на течение НЯК, на состояние местной иммунной системы желудочно-кишечного тракта, состояние СО желудка у пациентов с НЯК.

Впервые показано, что достижение эрадикации H.pylori и нормализация микробиоценоза толстой кишки у пациентов с НЯК, получающих базисную терапию месалазином, позволяет продлить фазу ремиссии основного заболевания.

Выявлены иммуногенетические особенности пациентов с НЯК и хроническим Hpylori-ассоциированным гастритом. Определен генетический маркер для левосторонней локализации патологического процесса (HLA DRB1*O8). Установлены различия в носителъстве аллелей HLA DRB1* у больных НЯК с хроническим Hpylori-ассоциированным гастритом и без него.

Выявлена связь качества жизни больных НЯК с возрастом пациентов, длительностью заболевания, протяженностью поражения СО толстой кишки.

Практическая значимость работы

H.pylori и нормализации состояния микрофлоры толстой кишки. В качестве препарата, нормализующего кишечный микробиоценоз, и в ряде случаев позволяющий достигнуть эрадикации H.pylori, может быть использован синбиотик ламинолакт.

Сочетание базисной терапии с синбиотиком ламинолакт замедляет прогрессирование атрофии железистого аппарата в СО желудка пациентов с НЯК. Полученные результаты позволяют гастроэнтерологам и интернистам достигать более продолжительной ремиссии НЯК.

Положения, выносимые на защиту

I. Изменения в слизистой оболочке желудка у пациентов с неспецифическим язвенным колитом представлены различной степени выраженности атрофией фундальных и пилорических желез.

2. Показатели активности неспецифического язвенного колита достоверно выше в случае наличия инфекции H.pylori и зависят от cagA-статуса микроорганизма.

3. Достижение эрадикации H.pylori и нормализация кишечного микробиоценоза позволяют продлить клинико-эндоскопическую ремиссию неспецифического язвенного колита у пациентов с дистальными формами и средне тяжелым течением заболевания.

Личный вклад автора в проведенное исследование заключался в осуществлении набора пациентов, проведении клинического обследования и лечебных мероприятий, выполнении молекулярно-генегического исследования, определении количества IgA в биопсийном

материале, а также проведении статистической обработки и анализа полученных данных. Апробация работы

Материалы диссертации доложены на конференции «Дисбиоз кишечника в общетерапевтической и педиатрической практике» (Санкт-Петербург, 2002); Российской конференции с международным участием «Гастро-2002» (Санкт-Петербург, 2002); на VI Северо-Западной научно-практической конференции «Санкт-Петербург - Фармакотерапия — 2002»; на VIII Северо-Западной научно-практической конференции «Санкт-Петербург - Фармакотерапия - 2004»; на 14 Европейском конгрессе клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (Прага, 2004).

По материалам исследования опубликованы 23 научные работы. Реализация работы

Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедре терапии и клинической фармакологии СПб МАЛО, лечебную работу городской больницы №26, диагностического центра №85 Санкт-Петербурга. Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы из 281 источников (141 отечественных и 140 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 35 рисунками и 20 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Скринировано 104 пациента с НЯК, из которых выделена группа больных с дистальным поражением толстой кишки, средне тяжелым

течением заболевания и наличием инфекции Helicobacter pylori. Отобранные пациенты рандомизированы на 3 группы:

• Первая группа пациентов (п=25) получала стандартную триплексную семидневную эрадикационную терапию на боне базисной терапии месалазином в дозе 2 400 мг в сутки;

• Вторая группа пациентов (п=24) получала терапию синбиотиком Ламинолакт в дозе 3 драже 3 раза в день в течение месяца на фоне базисной терапии месалазином в дозе 2 400 мг в сутки;

• Третья группа пациентов (п=23) - контрольная - получала базисную терапию месалазином в суточной дозе 2 400 мг.

Средний возраст всех обследованных до лечения составил 47,2±1,5 лет (min-22,0 года, тах-70 лет). Большинство (61,5%) пациентов общей группы было представлено женщинами. Большее количество пациентов (43,0%) имело длительность анамнеза НЯК от 1 года до 5 лет.

Контрольные исследования проводились через 2 и через 6 месяцев после окончания основного курса терапии.

Клинический раздел. Для наблюдения в динамике выраженности клинических проявлений гастрита использовалась полуколичественная оценка симптомов.

Для оценки тяжести и динамики клинических проявлений НЯК применялся индекс клинической активности (ИКА) по D.Rachmilewitz (1989).

По исходным ИКА группы пациентов были сравнимы.

Эндоскопический раздел включал тотальную фиброколоноскопию и фиброэзофагогастроскопию с использованием аппаратуры фирмы «Olympus». При исследованиях забиралось по 2 колонобиоптата из видимо измененного и видимо неизмененного отделов толстой кишки, а так же по 2 гастробиоптата из фундального, антрального отделов желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. При гастроскопии производилась полуколичественная оценка выраженности отека СО, гиперемии, наличия дефектов СО. При колоноскопии оценивалась активность НЯК с помощью индекса эндоскопической активности (ИЭА) по D.Rachmilewitz.

По локализации патологического процесса в толстой кишке пациенты распределились следующим образом: проктит выявлен у 47,2% обследованных, проктосигмоидит - у 37,5%, в 15,3% случаев выявлен левосторонний колит.

По эндоскопическим показателям наблюдавшиеся группы пациентов были сравнимы.

Морфологический раздел. Морфологические исследования проводились на базе кафедры патологической анатомии СП6ТМУ им акад. И.П. Павлова.

Следуя рекомендациям «Сиднейской системы», при оценке изменений в СО желудка учитывалось наличие инфильтрации нейтрофильными гранулоцитами, лимфоцитами и плазматическими клетками, выраженность атрофии, наличие и вид метаплазии. Оценивалась степень обсемененности СО желудка Helicobacter pylori. Оценка эпителиального компонента

включала в себя индекс массы гшлорических желез и индекс массы фундальных желез (Самсонов А.В., 1975).

Для оценки визуальных изменений в СО толстой кишки использовалась обзорная микроскопия. Оценка стромально-эпителиальных взаимоотношений клеточных коопераций проводилась с использованием морфометрического метода (Автандилов Г.Г., 1990).

Микробиологический и молекулярно-генетический методы. Проводилось определение уреазной активности в гастробиоптатах с использованием быстрого уреазного теста. Для определения наличия и типирования штаммов Helicobacter pylori использовалась PCR с праймерами к генам cagA, cagH и иге В. Реакция амплификации проводилась на аппарате фирмы Perkin Elmers (США) с использованием набора для PCR фирмы Медиген (Россия).

Исследование микрофлоры кишечника проводилось на базе микробиологической лаборатории Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины. Для определения степени выявленных дисбиотических изменений пользовались классификацией Г.Г. Кузнецовой (1972).

Иммунологический метод. Иммуноферментный анализ для обнаружения антител класса IgG к антигенам H.pylori и антител к белку CagA проводился на базе Научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. Пастера и использовался в качестве дополнительного для диагностики инфекции H.pylori.

Концентрация IgA в гастробиоптатах и колонобиоптатах определялась методом блоттинга.

Молекулярное типирование генов HLA II проводилось на базе СПб НИИ Переливания крови. Исследование проводилось в два этапа: выделение геномной ДНК и реакция амплификации с набором сиквенс-специфичных праймеров.

Оценка качества жизни обследованных пациентов проводилась с использованием опросника SF-36. Результаты сравнивались с нормативными показателями качества жизни жителей Санкт-Петербурга, полученными в Международном центре исследования качества жизни в России.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием инструментального комплекса STATISTICA 5.5.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При скрининге пациентов с НЯК оказалось, что 69,2% из них инфицировано Helicobacler pylori, что соответствует распространенности инфекции в отечественной популяции. До рандомизации пациентов в исследуемые группы был проведен сравнительный анализ некоторых показателей активности язвенного колита у HpyOri-позитивных и H.pylori-негативных обследованных (рис. 1).

Рисунок 1. Показатели активности НЯК в зависимости от наличия H.pylori (до лечения).

Выявлены достоверные различия в параметрах, определяющих выраженность воспалительного процесса в толстой кишке. Так ИКА в группе Н.руШ-позшиБных пациентов составил 10,20+0,24 балла против 6,10+0,39 баллов в группе Н.ру1оп-негативных пациентов (р<0,0001), ИЭА - 7,01+0,01 против 4,20+0,35 баллов (р<0,0001). Показатели СОЭ были достоверно выше в группе Н.ру1оп-позитивных пациентов (18,5+0,9 мм/ч против 10,9+1,3 мм/ч, р<0,0001). Полученные данные позволяют говорить о вкладе И.ру1оп в поддержание активности язвенного колита.

Основным клиническим проявлением вовлечения в патологический процесс желудка у обследованных больных был диспептический синдром.

У всех пациентов с НЯК выявлены эндоскопические признаки воспаления в СО желудка. Корреляция выраженности этих изменений с ИЭА (Я=0,50, р<0,001) и ИКА (Я=0,28, р<0,01) может объясняться системностью иммунного ответа в СО желудочно-кишечного тракта, основой которого является мукозоассоциированная лимфоидная ткань.

Изменения со стороны СО желудка у обследованных пациентов были представлены разной степени выраженности атрофией, диффузной и очаговой лимфоцитарной инфильтрацией, инфильтрацией нейтрофильными лейкоцитами. Согласно морфологической классификации хронических заболеваний желудка, выявленные изменения в количественном соотношении распределились следующим образом:

• Хронический глубокий гиперпластически-атрофический гастрит с умеренной атрофией фундальных и пилорических желез - 16 случаев (26,7%);

• Хронический глубокий гиперпластически-атрофический гастрит с умеренной атрофией фундальных и выраженной атрофией пилорических желез - 28 случаев (46,7%);

• Хронический глубокий гиперпластически-атрофический гастрит с выраженной атрофией фундальных и умеренной атрофией пилорических желез - 12 случаев (20%);

• Хронический глубокий гиперпластически-атрофический гастрит с выраженной атрофией фундальных и пилорических желез - 4 случая (6,6%).

При проведении корреляционного анализа было выявлено, что выраженность нейтрофильной инфильтрации, как и диффузной лимфоцитарной, связана с выраженностью дисбиоза в толстой кишке (R=0,42, p<0,001) и обратно коррелирует с длительностью заболевания (R=-0,33, р<0,05). Кроме того, она коррелирует с ИКА язвенного колита (R=0,47, р<0,001).

Нейтрофильную инфильтрацию индуцируют и сами H.pylori и цитокины, вырабатываемые эпителием желудка под влиянием микроорганизма. При адгезии H.pylori в эпителиоцитах происходит реорганизация актина цитоскелета и повышается экспрессия гена, кодирующего интерлейкин-8. Кроме того, на мембране эпителиоцитов начинают экспрессироваться МСН II, что обуславливает способность эпителиоцитов становиться антигенпрезентирующими клетками.

В исследовании были выявлены прямые корреляционные связи степени выраженности очаговой лимфоцитарной инфильтрации с величиной ИЭА язвенного колита (R=0,26, p<0,05), что так же позволяет высказаться в пользу

поддержания активности воспалительных изменений в СО толстой кишки на фоне инфекции H.pylori. Кроме того, выявлена прямая корреляционная связь выраженности очаговой лимфоцитарной инфильтрации со степенью выраженности атрофии СО желудка (R=0,33, p<0,01).

Нет однозначного мнения о типе Тх иммунного ответа, развивающегося в случае инфекции H.pylori. По мнению некоторых авторов, тип реакции зависит, с одной стороны, от генотипа микроорганизма, а, с другой, от генетических особенностей макроорганизма. Эти особенности позволили отнести H.pylori к «медленным терапевтическим инфекциям» (Ткаченко Е.И., 2000). В нашем исследовании лишь у 25% обследованных больных НЯК наблюдалась очаговая лимфоцитарная инфильтрация СО желудка. Объяснением этой находки может быть преимущественная активация Тх2-типа иммунного ответа при язвенном колите, что, вероятно, может препятствовать образованию клеточных инфильтратов.

Одной из основных задач проведенного исследования была оценка влияния эрадикации инфекции H.pylori на течение язвенного колита.

Случаев спонтанной эрадикации хеликобактера в контрольной группе пациентов зарегистрировано не было. Частота достижения эрадикации H.pylori у пациентов с НЯК на фоне стандартной семидневной триплексной эрадикационной терапии составила 68%.

На фоне терапии ламинолактом в части случаев удалось достигнуть эрадикации H.pylori. Хотя эта цифра невелика (16,7%), она представляет особый интерес. Полученные данные позволяют говорить о возможности использования синбиотической терапии для этиотропной терапии H.pylori-ассоциированного гастрита. Антихеликобактерный эффект ламинолакта, вероятно, реализуется через улучшение состояния микрофлоры кишечника и, как следствие, формирование адекватного иммунного ответа. Состояние СО желудка у пациентов с НЯК на фоне различных схем терапии, применявшихся в исследовании (стандартная триплексная семидневная эрадикационная терапия на фоне базисной терапии месалазином, синбиотическая терапия на фоне базисной терапии месалазином и только базисная терапия) наблюдалось в динамике. Было обнаружено, что на фоне эрадикационной терапии, как и в контрольной группе, прогрессировали процессы атрофии, уменьшился индекс массы желез. В случае

синбиотической терапии таких изменений не наблюдалось. Как при эрадикационной терапии, так и при терапии ламинолактом, достоверно уменьшилась нейтрофильная инфильтрация, что указывает на снижение активности воспаления в СО желудка (табл. 1).

Таблица 1

Состояние слизистой оболочки желудка в зависимости от схем терапии до и после лечения_

Показатель Эрадикация Ламинолакт Контроль

до после ДО после до после

Атрофия 1,86 2,43 2,08 2,20 1,94 2,46

±0,14 ±0,12** ±0,18 ±0,14 ±0,15 ±0,14*

Очаговая

лимфоцитарная 0,35 0,35 0,16 0,30 0,28 0,30

инфильтрация ±0,09 ±0,09 ±0,07 ±0,10 ±0,09 ±0,08

Диффузная

лимфоцитарная 1,92 1,86 1,70 1,80 1,86 1,88

инфильтрация ±0,14 ±0,11 ±0,13 ±0,13 ±0,14 ±0,12

Нейтрофильная 0,93 0,64 0,87 0,41 0,89 0,78

инфильтрация ±0,23 ±0,20* ±0,11 ±0,12* ±0,10 ±0,12

2,41 1,68 2,50 2,40 2,46 1,84

Индекс массы желез ±0,21 ±0,46** ±0,15 ±0,20 ±0,17 ±0,51

Псевдопилорическая 0,14 0,36 0,08 0,20 0,10 0,15

перестройка ±0,07 ±0,09* ±0,05 ±0,09 ±0,07 ±0,07

Кишечная 0,07 0,143 0 0,07 0 0

метаплазия ±0,04 ±0,06 ±0,01

*-р<0,05, **-р<0,01

Динамика активности НЯК в группах пациентов, получавших эрадикационную терапию или терапию синбиотиком ламинолакт, достоверно отличалась от таковой в контрольной группе. Сохранение величины индексов активности, достигнутых к контрольному осмотру через 2 месяца после курса антихеликобактерной или синбиотической терапии, в течение всего периода наблюдения позволяет говорить о возможности продления фазы ремиссии язвенного колита с помощью курса эрадикационной терапии или при сочетании базисной терапии с ламинолактом.

Динамика ИКА и ИЭА в зависимости от проведенной терапии отражена в рис.2.

Рисунок 2. Динамика ИКА и ИЭА в зависимости от проведенной терапии.

С целью убедиться, что полученные результаты не связаны с антибактериальной терапией как таковой, был проведен сравнительный анализ группы с успешной эрадикацией И.руЬп и группы, где эрадикации микроорганизма не наступило. На приведенных ниже диаграммах видно, что как ИКА, так и ИЭА через 2 месяца наблюдения достоверно снизился как в случае достижения эрадикации И.руЬп, так и при отсутствии её.

При контрольном исследовании через 6 месяцев оказалось, что в группе пациентов, где эрадикация была достигнута, активность НЯК оставалась низкой, в то время как в случае сохранения инфекции произошло достоверное увеличение индексов активности На основании полученных

данных был сделан вывод, что условием продления ремиссии язвенного колита является достижение эрадикации инфекта (рис. 3)

Рисунок 3. Динамика индексов активности НЯК в зависимости от успешности эрадикационной терапии.

Постоянный обмен информацией, осуществляемый благодаря способности лимфоцитов MALT к хоммингу, обуславливает реализацию иммунного ответа во всех отделах СО желудочно-кишечного тракта независимо от места нахождения очага антигенной стимуляции. Способность H.pylori вызывать хроническое воспаление, поддерживая иммунопатологические реакции, позволяют рассматривать эрадикацию микроорганизма как один из способов уменьшить активность воспаления в СО толстой кишки.

В качестве другой возможности воздействия на активность НЯК и удлинения фазы ремиссии заболевания мы рассматриваем нормализацию микробиоценоза толстой кишки.

Изменения в кишечной микрофлоре пациентов с НЖ характеризовались значительным снижением количества бифидобактерий, лактобактерий. Наблюдалось значительное увеличение титра представителей условно-патогенной флоры (вейлонеллы, фузобактерии, цитробактерии, протей, стафилококки), часто высевались ассоциации условно-патогенных микроорганизмов. Во всех случаях наблюдалось изменение соотношения анаэробных и аэробных бактерий в сторону увеличения последних. Полученные нами результаты согласуются с литературными данными.

Состояние кишечного микробиоценоза при оценке через 2 месяца значительно улучшилось во всех группах наблюдения, независимо от предпринятой тактики лечения. При контрольном обследовании через 6 месяцев оказалось, что состояние кишечного микробиоценоза в группах, получавших эрадикационную или синбиотическую терапию, остается достоверно лучшим, чем в контрольной группе. Так, при контрольном обследовании через 6 месяцев после окончания основного курса терапии в группах пациентов, получавших эрадикационную терапию или терапию ламинолактом, у подавляющего большинства обследованных (64% и 70,8% соответственно) микрофлора толстой кишки была нормальной, либо выявлялся дисбиоз I степени. В контрольной же группе пациентов почти в половине случаев (47,7%) выявлялся дисбиоз II степени, а у 8,8% пациентов был выявлен дисбиоз III степени.

Особенность мукозоассоциированной лимфоидной ткани толстой кишки (GALT) состоит в том, что ей приходится взаимодействовать с очень большим количеством антигенов, поток которых значительно увеличивается в условиях нарушения барьерной функции эпителия и дисбиоза. Наличие кишечного дисбиоза способствует появлению антител к бактериальным клеткам, перекрестно реагирующих с эпителиальными клетками толстой и тонкой кишки. Нарушаются отношения колоноцитов и представителей нормофлоры кишечника, основанные на трофо-энергетических взаимодействиях (Уголев A.M., 1972; Ткаченко Е.И., 2000; Гриневич В.Б., 2001).

Достоверных различий в динамике индексов активности и выраженности дисбиотических изменений между группами пациентов, получавших эрадикационную терапию и терапию ламинолактом, выявлено не было. Таким образом, элиминация очагов инфекции, независимо от их локализации, позволила снизить выраженность воспалительных изменений в толстой кишке и продлить фазу ремиссии язвенного колита.

Был проведен анализ выраженности дисбиоза в зависимости от эрадикации H.pylori. Достоверно лучшее состояние кишечного микробиоценоза в группе с успешной эрадикационной терапией (более 80% дисбиоз 0-1 степени против более 70% дисбиотических изменений II-III степени при неудаче эрадикационной терапии) указывает на то, что именно элиминация H.pylori является ключевым моментом в улучшении состояния СО и нормализации микробного пейзажа толстой кишки.

В исследовании проведена морфометрическая оценка изменений в СО толстой кишки на фоне различных схем терапии. Обнаруженные нами микроскопические данные в СО толстой кишки при НЯК соответствуют литературным данным.

Сравнение данных морфометрического анализа в группах позволяет говорить о различиях в механизмах течения воспалительного процесса в СО толстой кишки на фоне различных схем терапии.

Выявленное увеличение лейкоцитарной инфильтрации в измененном участке СО толстой кишки при контрольном исследовании в группе, получавшей только базисную терапию, отражает волнообразное течение заболевания и, вероятно, неспособность только противовоспалительной терапии контролировать течение НЯК при сочетании его с H.pylori-ассоциированным гастритом.

Уменьшение лейкоцитарной и эозинофильной инфильтрации в измененном отделе СО толстой кишки у пациентов, получавших антихеликобактерную терапию, свидетельствует о снижении активности воспаления. Подобный эффект может быть результатом как успешной эрадикации H.pylori, так и воздействия на условно-патогенную флору толстой кишки.

У пациентов, получавших терапию ламинолактом, также наблюдалось уменьшение выраженности воспалительной реакции. Однако имело место увеличение доли эозинофильных лейкоцитов и плазматических клеток в

измененном отделе СО толстой кишки при одновременном уменьшении их в неизмененном отделе. Причиной таких изменений могут быть выделившиеся из разрушенных бактериоцинами Enterococcus faecium Г(-)-микроорганизмов эндотоксины и липополисахариды, являющиесяя хемоаттрактантами для эозинофильных лейкоцитов. Увеличение плазмоцитов в объемной доле инфильтрата в видимо измененном участке СО может объясняться усилением локального синтеза интерферона, иммуноглобулинов под влиянием синбиотика.

В качестве показателя иммунной реактивности СО желудка и толстой кишки оценивалось количество секреторного ^А. У всех пациентов до лечения в СО измененного отдела толстой кишки определялось достоверно большее количество ^А (0,050 мг/мл), чем в СО желудка (0,029 мг/мл) и неизмененного отдела толстой кишки (0, 019 мг/мл). Уменьшение количества 1яА в СО желудка и в СО измененного участка толстой кишки у пациентов, получавших эрадикационную терапию, отражает уменьшение интенсивности антигенной стимуляции.

При исследовании выявлено, что пациенты, у которых в последующем удалось достигнуть элиминации H.pylori, имели исходно достоверно большее количество ^А в СО желудка (0,049 мг/мл), чем те, у которых эрадикационная терапия оказалась безуспешной (0,021 мг/мл). Только в случае эрадикации H.pylori количество ^А в СО измененного отдела толстой кишки оставалось ниже исходного значения и через 6 месяцев наблюдения.

Полученные данные позволяют утверждать, что только в условии эрадикации H.pylori возможно достичь снижения напряженности иммунного ответа в СО желудка и толстой кишки.

Были выявлены достоверные изменения количества IgA в СО измененного отдела толстой кишки у пациентов контрольной группы. После достоверного снижения количества IgA через 2 месяца терапии месалазином (с 0,042 до 0,021 мг/мл) наблюдалось значительное увеличение (до 0,080 мг/мл) количества IgA в описываемом отделе. Эти изменения отражают динамику активности воспалительного процесса в толстой кишке и сопровождающие его дисбиотические изменения.

В группе пациентов, получавших терапию ламинолактом, значимых изменений количества ^А в исследуемых отделах не произошло, что может быть объяснено иммуномодулирующей активностью препарата. Вероятно,

отсутствие всплеска секреции 1£;А, наблюдавшегося в контрольной группе, связано с «выравниванием» его количества на фоне синбиотической терапии: стимуляция продукции IgA гетерогенной микрофлорой (Enterococcus faecium) и уменьшение секреции, стимулированной условно-патогенной флорой, за счет подавления ее роста бактериоцинами.

При проведении корреляционного анализа выявлена тесная отрицательная связь возраста пациента с количеством IgA в СО желудка (К=-0,48, р<0,0001) и неизменённом отделе толстой кишки (11=-0,28, р<0,01). При соотношении количества IgA с длительностью заболевания так же выявлена отрицательная корреляционная связь между продолжительностью болезни и количеством IgA в СО желудка (Я=-0,24, р<0,05) и неизменённом отделе толстой кишки (К=-0,36, р<0,001).

Отдельный раздел исследования был посвящен вопросам иммуногенетической особенности пациентов с НЯК. В проведенном нами исследовании, было выявлено, что аллель Н1А ВКБ1*04 достоверно чаще встречается в группе здоровых жителей Северо-Запада, что позволяет предположить протективный характер её носительства. Установлено, что у пациентов с НЯК в случае наличия инфекции Н.ру1оп достоверно чаще встречается аллель Н1А ОКБ1*11, а в случае И.pylori -негативного статуса -Н1А ОКБ 1*12. Полученные данные позволяют предположить наличие особенностей в патогенезе воспалительных изменений в СО толстой кишки в зависимости от наличия И.pylori. Обе аллели принадлежат к серологической группе БК5, носительство которой связывают с повышенным риском заболеваемости НЯК.

При анализе частоты встречаемости Н1А БКБР-аллелей у больных НЯК при различной распространенности процесса было выявлено, что предрасполагающим фактором к развитию язвенного колита, а именно его левосторонней локализации, является носительство НЬА БКБ1*08, при этом относительный риск составляет 6,72.

При исследовании качества жизни (КЖ) наблюдавшихся нами пациентов с НЯК было выявлено достоверное снижение по шкалам ролевого физического функционирования, физической боли, общего здоровья, жизнеспособности и ролевого эмоционального функционирования в сравнении с КЖ здоровых жителей Санкт-Петербурга (рис. 4).

РР

100

_\/т_

Рисунок 4. Показатели качества жизни у пациентов с НЯК и у здоровых жителей Санкт-Петербурга.

При анализе зависимости КЖ от возраста пациентов с НЯК, выявлено, что пациенты молодого возраста (до 30 лет) имеют выраженное снижение КЖ по шкалам ролевого физического и ролевого эмоционального функционирования. Возраст до 30 лет это период становления, приобретения профессиональных навыков, формирования социальных ролевых функций. Очевидно, НЯК с его клиническими проявлениями дезадаптирует и вносит дезорганизацию в формирующиеся ролевые функции. Кроме того, молодые люди, имея сравнительно небольшую длительность анамнеза язвенного колита, вероятно еще не смогли адаптировать свою жизненную активность к приобретенному заболеванию, что, возможно, объясняет выявленные особенности.

Выявленная тесная обратная корреляционная связь длительности заболевания со шкалами физического функционирования и общего здоровья отображают хроническое прогрессирующее течение заболевания, часто с присоединением внекишечных проявлений, коморбидных состояний. При анализе зависимости показателей качества жизни от протяженности поражения толстой кишки выяснено, что наибольшим снижением качества жизни характеризуются пациенты с левосторонним колитом. Достоверные различия определяются по ролевым шкалам.

При сравнительном анализе показателей качества жизни у пациентов с язвенным колитом, получавших различные схемы терапии, достоверных различий выявлено не было. Так, и в группе, получавшей эрадикационную терапию, и в группе синбиотической терапии, и в контрольной группе показатели качества жизни достоверно улучшились практически по всем показателям уже через 2 месяца наблюдения, что связано с уменьшением активности основного заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Поражение желудка у пациентов с НЯК представлено хроническим атрофическим гастритом с различной степенью выраженности атрофии фундальных и пилорических желез.

2. Выраженность эндоскопических признаков воспаления в слизистой оболочке желудка у пациентов с НЯК тесно коррелирует с индексом эндоскопической активности НЯК. Показатели индекса эндоскопической активности НЯК достоверно выше у пациентов, инфицированных са^А-позитивными штаммами И.ру1оп.

3. Достижение эрадикации И.рукТ позволяет достоверно улучшить состояние кишечного микробиоценоза, уменьшает степень активности НЯК и продляет фазу ремиссии заболевания

4. Сочетание стандартной терапии месалазином с синбиотиком ламнолактом у пациентов с НЯК позволяет улучшить течение основного заболевания и продлить фазу его ремиссии, препятствует прогрессированию атрофических изменений в желудке.

5. Носительство аллели ШЛ БЯВ1*08 связано с высоким риском развития НЯК с левосторонним поражением толстой кишки. Достоверно более частая встречаемость аллели ШЛ БЯВ1*04 у здорового населения определяет протективный характер ее носительства в отношении язвенного колита. Инфицированность И.ру1оп у пациентов с НЯК ассоциируется с носительством аллели ИЬЛ БЯВ1*11, у И.ру1оп -негативных пациентов достоверно чаще встречается аллель ИЬЛ БЯВ1*12.

6 У пациентов с НЯК отмечается снижение показателей качества жизни практически по всем шкалам. Они зависят от возраста пациента, протяженности поражения толстой кишки, длительности заболевания.

Показатели качества жизни не зависят от схемы терапии и определяются степенью активности основного заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При сочетании неспецифического язвенного колита с H.pylori-ассоциированным гастритом с целью увеличения продолжительности фазы ремиссии рекомендуется проведение курса антихеликобактерной терапии.

2. Для продления фазы ремиссии неспецифического язвенного колита у пациентов со среднетяжелым течением заболевания и дистальной локализацией процесса рекомендуется сочетать базисную терапию месалазином с терапией синбиотиком (ламинолакт).

3. При определении терапевтической тактики у Дру/ои'-инфицированных пациентов с неспецифическим язвенным колитом рекомендуется определять количество IgA в слизистой оболочке желудка в качестве предиктора эффективности эрадикационной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Симаненков В.И. Состояние слизистой оболочки желудка у пациентов с неспецифическим язвенным колитом / Симаненков В.И., Захарова Н.В., Соловьева О.И., Боваева Д.И., Ботина А.В. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2002. - №2-3. - С.117.

2. Симаненков В.И. Роль микробных эндотоксинов в патогенезе язвенного колита / Симаненков В.И., Немировский B.C., Соловьева О.И., Спиридонова Т.В., Калинина Н.М. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2002. - №2-3.-С.89.

3. Симаненков В.И. Состояние кишечного микробиоценоза у пациентов с хроническим H.pylori-ассоциированым гастритом / Симаненков В.И., Лутаенко Е.А., Захарова Н.В., Боваева Д.И., Соловьева О.И., Куксинский И.Е. // Тезисы докладов IX Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». - М., 2002. - С.413.

4. Симаненков В.И. Возможности повышения эффективности эрадикации Helicobacter pylori / Симаненков В.И., Лутаенко Е.А., Захарова Н.В., Куксинский И.Е., Боваева Д.И., Соловьева О.И. // Актуальные инфекции XXI века. Материалы конференции, посвященной 120-летию инфекционной больницы им. СП. Боткина. - СПб, 2002. - С.51.

5. Симаненков В.И. Влияние эрадикационной терапии на течение неспецифического язвенного колита / Симаненков В.И., Захарова Н.В., Немировский B.C., Соловьева О.И., Боваева Д.И., Спиридонова Т.В.,

Юзвинкевич М.В.). // Актуальные инфекции XXI века Материалы конференции, посвященной 120-летию инфекционной больницы им. СИ. Боткина. - СПб, 2002. - С. 122.

6. Симаненков В.И. Пробиотическая монотерапия хронического Helicobacter pylori-ассоциированного гастрита / Симаненков В.И., Захарова Н.В., Боваева Д.И., Соловьева О.И. // Тезисы докладов X Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003. - С.348.

7. Симаненков В.И. Состояние кишечного микробиоценоза у пациентов с неспецифическим язвенным колитом / Симаненков В.И., Немировский B.C., Соловьева О.И., Боваева Д.И., Добрынина И.А. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2003. -№1. - С. 166.

8. Немировский B.C. Дифференцированная терапия язвенного колита / Немировский B.C., Симаненков В.И., Соловьева О.И., Спиридонова Т.В // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - №2-3. - С.113.

9. Симаненков В.И. H.pylori-cmamyc и особенности кишечной микрофлоры у пациентов с язвенным колитом/ Симаненков В.И., Немировский B.C., Соловьева О.И., Боваева Д.И. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - №2-3. - С. 152.

10. Симаненков В.И. Изменения в слизистой оболочке толстой кишки у пациентов с НЯК в условиях пробиотической и антихеликобактерной терапии / Симаненков В.И., Немировский B.C., Соловьева О.И., Боваева Д.И., Ботина А.В. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - №2-3. -С. 152.

11. Соловьева О.И. Клинико-морфологические особенности течения язвенного колита в условиях эрадикации H.pylori I Соловьева О.И., Ботина

A.В. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - №2-3. - С. 157.

12. Симаненков В.И. Применение пробиотиков и стандартной антихеликобактерной терапии в схеме лечения НЯК: морфологические аспекты / Симаненков В.И., Соловьева О.И., Ботина А.В., Боваева Д.И., Немировский B.C. // Ученые записки.- СПб., 2003. - Том X, № 2. - С.41-44.

13. Симаненков В.И. Способ лечения хронического H.pylori-ассоциированного гастрита препаратом «Ламинолакт» / Симаненков В.И., Суворов А.Н., Захарова Н.В., Боваева Д.И., Соловьева О.И. // «Пробиотики нового поколения» НПФ «Авена». - СПб., 2003. - С.89-92.

14. Боваева Д.И. Эрадикация Helicobacter pylori на фоне терапии драже Ламинолакт / Боваева Д.И., Соловьева О.И. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. - Том ХШ, №5. -С.22.

15. Симаненков В.И. Влияние Ламинолакта на микробиоценоз и течение неспецифического язвенного колита / Симаненков В.И, Немировский B.C., Соловьева О.И., Боваева Д.И. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. - Том XIII, №5. - С.67.

16. Симаненков В.И. Встречаемость HLA DRBP-аллелей у пациентов с НЯК в зависимости от H.pylori-статуса / Симаненков В.И., Немировский

B.C., Соловьева О.И., Боваева Д.И., Бубнова Л.Н.). // Российский журнал

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. - Том XIII, №5. -С.68.

17. Соловьева О.И. Морфологические особенности слизистой оболочки у пациентов с НЯК на фоне терапии драже Ламинолакт / Соловьева О.И., Ботина А.В., Боваева Д.И. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. - Том XIII, №5. - С.68.

18. Симаненков В.И. Встречаемость HLA DRBP-аллелей у пациентов с НЯК в зависимости от локализации процесса / Симаненков В.И., Соловьева О.И., Немировский B.C., Павлова И.Е. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2004. - №2-3. - С.М134.

19. Соловьева О.И. Влияние синбиотиков на состояние слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с НЯК / Соловьева О.И., Ботина А.В., Козлова Д.И. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2004. - №2-3. — С.М137.

20. Симаненков В.И. Роль дисбиоза кишечника и интерферонового статуса в лечении неспецифического язвенного колита / Симаненков В.И., Немировский B.C., Соловьева О.И., Спиридонова Т.В., Аникин В.Б. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2004. - №2-3. - С.М134.

21. Симаненков В.И. CagA-статус Helicobacter pylori и эффективность эрадикационной терапии / Симаненков В.И., Захарова Н.В., Боваева Д.И., Соловьева О.И., Суворов А.Н. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2004. -№1.-С11-12.

22. Simanenkov V. Effect of the Therapy of Patients with H.Pylori related Gastritis is Correlated with organization of cag Pathogenicity Island / Simanenkov V., Bovaeva D., Solovyeva O., Suvorov A. // Clinical Microbiology and Infection. - 2004. - Vol 10, Suppl 3. - P. 179.

23. LN Bubnova HLA II class polymorphism in patients with ulcerative colitis / LN Bubnova, IE Pavlova, MV Berkos, OI Solovyeva, VI Simanenkov // Материалы ежегодного заседания Американского Общества Иммунологов (ASHI). - USA, 2003.

24. Симаненков В.И. «Способ лечения H.pylori-ассоциированного гастрита препаратом Ламинолакт» / Симаненков В.И., Суворов А.Н., Захарова Н.В., Боваева Д.И., Соловьева О.И. // Заявка на изобретение №2002129641/20(031184) от 15 апреля 2003, положительное решение от 19.08.2004.

Тип. "Издатепьский дом СПбМАПО". Зак.145. Тираж 100 экз. Подписано с печать 12.ll.04.

Р22 949

182

Оглавление диссертации Соловьева, Ольга Ивановна :: 2004 :: Санкт-Петербург

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общие сведения о неспецифическом язвенном колите.

1.2. Патогенез неспецифического язвенного колита.

1.2.1. Строение иммунной системы желудочно-кишечного тракта.

1.2.2. Иммунная теория развития язвенного колита.

1.2.3. Роль генетических факторов в патогенезе язвенного колита.

1.2.4. Роль местной эндокринной системы в патогенезе язвенного колита

1.3. Морфологические особенности язвенного колита.

1.4. Механизмы взаимного влияния патологии желудка и толстой кишки.

1.5. Кишечный микробиоценоз у больных неспецифическим язвенным колитом.

1.6. Лечение неспецифического язвенного колита.

1.6.1. Базисная терапия неспецифического язвенного колита.

1.6.2. Пробиотики и эрадикац!1Я H.pylori в терапии неспецифического язвенного колита.

1.7. Качество жизни больных неснецифическим язвенным колитом.

РЕЗЮМЕ.

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

II. 1. Дизайн исследования. Характеристика групп наблюдения.

II.2. Клинико-лабораторный раздел.

Н.З. Эндоскопический раздел.

11.4. Морфологический раздел.

11.5. Микробиологический и молекулярно-генетический разделы.

11.5.1. Исследование гастробиоптатов на уреазную активность.

11.5.2. Исследование гастробиоптатов на наличие H.pylori с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).

II.5.3. Исследование микрофлоры толстой кишки.

II. 7. Иммунологический раздел.

11.7.1. Серологический метод.

11.7.2. Определение концентрации IgA в биоптатах методом блоттинга.

II.8. Молекулярное типирование HLA-генов II класса.

И.9. Оценка качества жизни.

II.10. Методы статистической обработки результатов исследования.

ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ.

III. 1. Характеристика общей группы пациентов с язвенным колитом.

III.2. Результаты типирования HLA DRB^-аллелей у пациентов с неспецифическим язвенным колитом.

III.2. Динамика активности язвенного колита в условиях различных схем терапии, применявшихся в исследовании.

111.4. Данные морфологического исследования слизистой оболочки желудка и толстой кишки у пациентов с МЯК.

111.4.1. Морфологические особенности слизистой оболочки желудка у пациентов с неспецифическим язвенным колитом.

111.4.2. Морфологические особенности слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с НЯК на фоне различных схем терапии.

111.5. Динамика содержания IgA в слгоистой оболочке желудка и толстой кишки у пациентов с НЯК на фоне различных схем терапии.

111.6. Динамика дисбиотических изменений у пациентов с НЯК в условиях применявшихся в исследовании схем терапии.

111.7. Динамика показателей качества жизни у пациентов с НЯК в условиях различных схем терапии.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Соловьева, Ольга Ивановна, автореферат

Актуальность проблемы

Повышение эффективности терапии неспецифического язвенного колита (НЯК) и увеличение продолжительности фазы его ремиссии является одной га актуальных задач современной гастроэнтерологии, что определяется постоянной тенденцией к увеличению заболеваемости этой патологией, преимущественным поражением лиц молодого возраста, тяжестью осложнений и высокой инвалидгаацией [2,12, 75, 187, 210, 246].

Хорошо известны внекишечные проявления НЯК, которые затрагивают практически все системы и органы [2, 12, 23, 26, 44, 69, 70].

Единство иммунной системы слизистых оболочек (СО), основой которой является мукозоассоциированиая лимфоидная ткань, наличие нейроэндокринных взаимосвязей между различными отделами желудочно-кишечного тракта позволяют рассматривать его как единую систему, изменения в одном из звеньев которой отражается на состоянии другого [2, 41, 64, 77, 124].

В настоящее время в литературе накоплен фактический материал, свидетельствующий о том, что при хроническом гастрите, особенно H.pylori-ассоциированном, обнаруживаются изменения, способные отразиться на состоянии других отделов желудочно-кишечного тракта [30, 100, 124]. Так, описаны нарушения моторики толстой кишки у пациентов с хроническим гастритом; дисбиоз, выраженность которого коррелировала со степенью активности воспалительных изменений в СО желудка [103, 104, 139, 145].

Нарушения микроциркуляции, гинергастринемия, выявленные у пациентов с Я./ту/ог/'-ассоциированным гастритом, также способны поддерживать патологические изменения в СО толстой кишки [99, 104, 131, 199, 235, 281].

Одновременное включение иммунного ответа, независимо от места антигенной стимуляции, способность эпителиоцитов становиться антигенпрезентирующими клетками и возможность антигенной мимикрии H.pylori с Lewis-антигенами человека являются предпосылками для взаимного отягощающего влияния при сочетании НЯК и хронического H.pylori-ассоциированного гастрита, что позволяет рассматривать их как коморбидные состояния [45, 143, 165, 169, 240].

Нормальная флора кишечника является необходимым условием формирования адекватного иммунного ответа, создает энергетическую и сырьевую базу для нормального функционирования колоноцитов, представляя собой "трофический гомеостат " [10, 34, 118, 119].

Нарушение качественно-количественного состава кишечной микрофлоры является облигатным спутником НЯК [2, 12, 200]. Описаны механизмы, посредством которых дисбиоз утяжеляет течение основного заболевания, создавая условия для прерывания ремиссии. К ним относятся: влияние бактериальных эндотоксинов и продуктов метаболизма микроорганизмов, микробная сенсибилизация, нарушение синтеза секреторного иммуноглобулина А, стимуляция образования провоспалительных цитокинов [10, 27, 33, 91, 235].

Рост заболеваемости, недостаточная эффективность традиционной базисной терапии в поддержании ремиссии НЯК, наличие отягощающего влияния на состояние СО толстой кишки со стороны шмененного микробиоценоза и способность H.pylori к поддержанию иммунопатологических реакций послужили основанием для проведения данной работы.

Цель и задачи исследования

Целью исследования явилось юучение взаимосвязи хронического #.р>>/ог/-ассоциированного гастрита и неспецифического язвенного колита, а также влияние эрадикационной и синбиотической терапии на их течение.

Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Выявить особенности поражения желудка и состояния кишечной микрофлоры у больных НЯК.

2. Оценить иммуногенетические особенности пациентов с НЯК и хроническим гастритом.

3. Оценить влияние эрадикации H.pylori на течение НЯК.

4. Оценить влияние терапии синбиотиком «Ламинолакт» на течение хронического гастрита и НЯК.

5. Оценить влияние терапии синбиотиком «Ламинолакт» и эрадикации H.pylori на «качество жизни» пациентов с НЯК.

Научная новизна исследования

Впервые в данной работе были изучены механизмы коморбидности НЯК и хронического Я./ту/ог/'-ассоциированного гастрита. Выявлены морфологические особенности СО желудка у пациентов с язвенным колитом. Установлено, что изменения в СО желудка представлены различной степени выраженности атрофией фундальных и антральных желез. Выявлено наличие связи выраженности воспалительных тменений в СО желудка и активностью НЯК.

Выявлены иммуногенетические особенности пациентов с НЯК и хроническим //./7^/о/*/-ассоциированным гастритом. Определен генетический маркер для левосторонней локализации патологического процесса (HLA DRB1*08). Установлены различия в носительстве аллелей HLA DRB1* у больных Ш1К с хроническим Я./ту/оп-ассоциированным гастритом и без него.

Практическая значимость работы

В результате работы установлена возможность продления фазы ремиссии НЯК у больных с дистальным поражением толстой кишки и средней степенью тяжести заболевания посредством достижения эрадикации H.pylori и нормализации состояния микрофлоры толстой кишки. В качестве препарата, нормашпующего кишечный микробиоценоз, и в ряде случаев позволяющий достигнуть эрадикации H.pylori, может быть использован синбиотик ламинолакт.

Положения, выносимые на защиту

1. Изменения в слизистой оболочке желудка у пациентов с неспецифическим язвенным колитом представлены различной степени выраженности атрофией фундальных и пилорических желез.

2. Показатели активности неспецифического язвенного колита достоверно выше в случае наличия инфекции H.pylori и зависят от са^Л-статуса микроорганизма.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Вклад автора заключался в осуществлении набора пациентов, проведении клинического обследования и лечебных мероприятий, анкетировании пациентов с целью оценки качества жизни, выполнении молекулярно-генетического исследования, определении количества IgA в биопсийном материале, а также проведении статистической обработки и анализе полученных данных.

Апробация работы

По материалам исследования опубликованы 23 научные работы.

Реализация работы

Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедре терапии и клинической фармакологии СПб МАПО, лечебную работу городской больницы №26, диагностического центра №85 Санкт-Петербурга.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы го 281 источников (141 отечественных и 140 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 35 рисунками и 20 таблицами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Хронический гастрит у больных неспецифическим язвенным колитом"

ВЫВОДЫ

2. Выраженность эндоскопических признаков воспаления в слизистой оболочке желудка у пациентов с НЯК тесно коррелирует с индексом эндоскопической активности НЯК. Показатели индекса эндоскопической активности НЯК достоверно выше у пациентов, инфицированных cagA-позитивными штаммами H.pylori.

3. Достижение эрадикации H.pylori позволяет достоверно улучшить состояние кишечного микробиоценоза, уменьшает степень активности НЯК и продляет фазу ремиссии заболевания.

4. Сочетание стандартной тсрапиц месалазином с сипбиотиком ламинолактом у пациентов с НЯК позволяет улучшить течение основного заболевания и продлить фазу его ремиссии, препятствует прогрессированию атрофическнх изменений в желудке.

5. Носнтельство аллели HLA DRpi*08 связано с высоким риском развития НЯК с левосторонним поражением толстой кишки. Достоверно более частая встречаемость аллели HLA DRB1*04 у здорового населения определяет протсктивный характер ее носительства в отношении язвенного кол1Гта. Инфицировшшость H.pylori у пациентов с НЯК ассоциируется с ноаггельством аллели HLA DRB1*11, у H.pylori -негативных пациентов достоверно чаще встречается аллель HLA DRB1 * 12.

6. У пациентов с НЯК отмечается снижение показателей качества жизни практически по всем шкалам. Они зависят от возраста пациента, протяженности поражения толстой кишки, длительности заболевания. л

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Для продления фазы ремиссии неспецифического язвенного колита у пациентов со среднетяжельп^ течением заболевания и дистальной локализацией процесса рекомендуется сочетать базисную терапию месалазином с терапией синбиотиком (лам ш юл акт).

3. При определении терапевтической тактики у Я./?д>/ог1-инфицированных пациентов с неспецифическим язвенным колитом рекомендуется определять количество IgA в слизистой оболочке желудка в качестве предиктора эффективности эрадикационной терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Соловьева, Ольга Ивановна

1. Автандилов Г.Г. Медицинская \|Орфометрия.- М.: Медицина, 1990. 384с

2. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Пер. с нем. А.А. Шептулина. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 500

3. Ардатская М.Д., Дубинин А.В., Минушкин О.Н. Дисбактсриоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения //Терапевтический архив. 2001. - №2. - С. 67-72.

4. Аруин А.Л., Григорьев П.Я. 3-я сессия Европейской группы по изучению Helicobacter pylori // Клиническая медицина. 1991. - №7. -С.32-36.

5. Аруин Л.И. Оценка обсемененности Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка и активности хронического гастрита//Архив патологии. — 1995. — Т. 57. -№3.-С. 75-76.

6. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: «Триада-Х», 1998.- 496 с.

7. Аруин Л.И. Новая международная классификация дисплазий слизистой оболочки желудка// Росс. Журнал гастроэнтер., гепатол., колопроктологии. -2002. -№3.-С. 15-17.

8. Балтайтис Ю.В., Кушнир В.Е., Корсуновский А.И., Жельман В.А., Лукьяненко Ю.Г. Неспецифический язвенный колит. — К.: Здоров' я, 1986. -192 с.

9. Балтайтис Ю.В., Кучер Н.Д., Мальцев В.Н. и др. Дифференциальная диагностика неспецифического язвенного колита и болезни Крона толстой кишки //Вестник хирургии. 19j89. - Т.143, №11. - С. 115-118.

10. Барановский А.Ю., Кондрашин^ Э.А. Дисбактсриоз и дисбиоз кишечника. — СПб: Питер, 2000.-224 с.

11. Белогурова А.Ф. Функциональные свойства лейкоцитов крови при дизентерии и неспецифическом язвенном колите: Автор. дис.кмн. -Донецк, 1971. 16 с.

12. Бслоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2002. -г 128 с.

13. Белоусова Е.А., Златкина А.Р. и др. Внутриклеточные гуморальные регуляторы при воспалении и регенерации у больных язвенным колитом // Советская медицина. 1990. - №9. — С. 16-21.

14. Белоусова Е.А., Златкина А.Р. Гу1едиаторы воспаления при язвенном колите и болезни Крона// Международные медицинские обзоры. — 1993. -Т.1, №5. -С.21-25.

15. Беюл Е.А., Горунова Н.Н. Значение пищевых волокон в питании // Клиническая медшщна. 1987. ^ №2. - С. 123-127.

16. Блаженко И.Л. Нарушение иммунологической реактивности при неспецифическом язвенном крлите и болезни Крона и возможности иммунокоррекции: Автореф. Дне. .канд. биол. Наук. Киев, 1991. - 20 с.

17. Бойко Т.И. Ассоциации ЦЬА-антигенов предрасположенности к неснецифическому язвенному колиту и некоторые механизмы ее реализа1Цш//Журнал академии медшцшеких наук Украины. 1997. — Т.З. -№1,-С. 118-126.

18. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых.- М.: КМК Scientific Press, 2003.-224 с.

19. Бурмистрова АЛ. Дестабилизация иммунного гомеостаза больных неснещгфическим язвенным долитом различной степени тяжести // Терапевтический архив. 1992. - Т. 64, №2. - С. 83-86.

20. Бурмистрова А.Л. Анализ различных субпонуляций лимфощггов у больных несиецифическим язвенным колитом // Терапевтический архив. 1988. -Т.60, №2. - С. 32-37.

21. Варшавский С.Ю. Исследования качества жизни при помощи русской версии опросника SF-36 для оценки эффективности фармакотерапии // В сб.: Достижения клинической фармакологии. — Москва, 1999.- С.30-32.

22. Ганичкнп A.M., Васильев C.I}., Дудка В.В. Современные возможности лечения тяжелых форм неспецифического язвенного колита // Вестник хирургии. 1991. - Т146, №3. — р. 16-17.I

23. Геллер Л.И., Геллер А.Л. Внркншечные осложнения неспещ1фического язвенного колита и болезни Кррна // Советская медицина. — 1987. №12. — С.26-29.

24. Герасимов В.К. Иммунологические изменения при неспецифическом язвенном колш-е // Клин. мед. 1979. - Т.57, №2. - С. 94-98

25. Герасимов В.К. Консервативная терапия неспецифического язвенного колита (клинико-иммунологиче<ркие показания и критерии): Автореф дис. д-рамед. Наук. Москва, 1980. -31 с.

26. Головенко О.В. Поражения печени и их роль в определении лечебной тактики при неспецифических кол1ггах. Автореф. дис.канд. мед. наук. -Москва, 1990.-21 с.

27. Гладько И.А., Пинегин Б.В., Коршунов В.М. Влияние иммуноглобулинов человека на микрофлору толстого кишечника при неспецифическом язвенном колите // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1986. - №3. ТС. 24-28.

28. Гребнев А.Л., Шептулин А.А. Хронический гастрит // Клиническая медицина. -1991. №8. - С. 103-109.

29. Григорьева Г.А. Современно^ состояние проблемы песпецифического язвенного колита и болезни Kpofia // Врач. 1999. - №3. - С. 27-32.

30. Гринсвич В.Б., Успенский Ю.П., Захарченко М.М. Helicobacter pylori в составе целостной симбионтноц экосистемы человека: проблемы и решения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. - №1. — С.31-34.

31. Доморацкнй И.Э., Куюн Л.А. Значение иммунных нарушений в этиологии и патогенезе неспецифического язвенного колита и болезни Крона // Клиническая хирургия. — 1993. №4. - С. 56-60.

32. Дубинин А.В., Раевский П.М., Киркин Б.В. и др. Гипотеза возникновения неспецифического язвенного колита (попытки создания модели) // Клиническая медицина. 1987. - Т.65, №6. - С. 140-144.

33. Дубинин А.В., Бабин В.Н., Раевский П.М. Трофические и регуляторные связи макроорганизма и кишечной микрофлоры // Клиническая медшщна. -1991.-№7.-С. 24-28.

34. Жуков Н.А., Гусаров А.И. Иммунологические аспекты кишечного дисбактериоза // Терапевтический архив. 1980. - Т. 52, №2. - С. 23-27.

35. Зиновьев А.С. Антигены HLA как регуляторы хронического воспаления слизистых оболочек // Труды 1-го Съезда Российского общества патологоанатомов. — М.: 1996.-С. 82-83.

36. Златкнна А.Р. Хронические болезни кишечника. Москва, 1987. — 168 с.

37. Златкина А.Р., Белоусова Е.А. Современные аспекты патогенеза диареи при язвенном колите // Терапевтический архив. — 1994ю — Т.66, №12. — С. 67-70.

38. Златкина А.Р. Внекншечные проявления воспалительных заболеваний кишечника // РЖГК. 1998. - Т. 1, №6. - 58-63.

39. Ивашкин В.Т. Выбор лекарственной терапии воспалительных заболеваний кишечника. // Росс, журнал гастроэнтерол., гепатол., колонопроктологни. — 1997.-Т.7, № 5. — С.41-47.

40. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина TJI. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. Москва, 1999. - 198 с.

41. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология XXI века // РМЖ. — 2000. -№17.-С. 697-703.

42. Ильченко Л.А. Секреторный IgA и нилорический хеликобактериоз у больных язвенной болезныо//Архив патологии. — 1991. — Т. 53. №3. — С. 3537.

43. Ионова Т.И., Новик А.А., Га^щек Б. и др. Качество жизни здорового населения Санкт-Петербурга /( В сб.: Исследование качества жизни в медшцше. Материалы научной конференции. — СПб, 2000. —С.54-57.

44. Исаев Э.Г. Функциональное срстояние печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы у больных неспецифическим язвенным колитом. Автореферат дис.канд. мед. наук. Баку, 1984. — 22 с.

45. Исаков В.А., Домарацкий И.В. Хеликобактериоз. М.: Медпрактика, 2003. -412 с.

46. Исаков В.А., Цодиков Г.В. Серрлогические методы диагностики инфекции Helicobacter pylori: показания к применению и перспективы исследования // Клиническая лабораторная диагностика.- 2000 г.- №1.-С. 24-29.

47. Кветной И.М., Южаков В.В. Апудощггы и тучные клетки желудочно-кишечного тракта: иммуногистохимическая и ультростуктурная идентификация // Архив патологии. — 1987. №7. — С.77-80.

48. Кветной И.М. APUD-снстема (структурно-функциональная организация, биологическое значение в нор\?е и патологии) // Успехи физиологических наук. 1987. - Т. 18, №1. - С.84-102.

49. Кветной И.М. APUD-система (вопросы структурно-функциональной организации, гистогенеза, патологии) // Архив патологии. 1981. - №1. — С.81-87.

50. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. СПб: ТОО Издательство «Гиппократ». 1998. — 156 с.

51. Киркин Б.В. Лечебная тактика при неспещ1фическом язвенном колите и болезни Крона. Автореферат дис.канд. мед. наук. Москва, 1989. -34 с.

52. Киркин Б.В., Конович Е.А., Ха^иф И.Л. Иммунологические нарушения привоспалительных заболеваниях толстой кишки // Советская медицина — 1986.1-№3. С. 21-24.

53. Киркин Б.В., Румянцев В.Г., Хсушф И.Л., Чиркни В.В. Острофазовые белки в оценке терапии при неспецифическом язвенном колите // Клин. мед. — 1988. Т.66, №8. - С. 113-115. .

54. Киркин Б.В., Халиф И.Л., Булгаков С.А. Состояние гипофизарно-надпочечниковой системы у больных неспецифическим язвенным колитом. // Клин, медицина. 1989. - Т.67, N5. - С. 116-119.

55. Кирман Н.Э., Скуя Н.А. Субпог^уляции лимфоцитов в периферичесой крови больных язвенным колитрм // Четвертый Всесоюзн. Съезд гастроэнтерологов: Материалы съезда. M.JI. - 1990 - Т.2 - С. 462-463.

56. Ковальчук В.К. Структурный аспект микроэкологии пристеночной зоны толстой кишки // Микробиология, эпидемиология, иммунология. 1982. -№2. -С. 41-48.

57. Козлова И.В., Осадчук М.А., Кветной И.М. Изменение APUD-системы толстой кишки как фактор риска развития колоректального рака// Советская медицина. 1999. - №8. - С.26-^9.

58. Козлова И.В., Осадчук М.А., Кветной И.М. и др. Апудоциты и тучные клетки при хронических воспалительных заболеваниях толстой кишки: клииико-морфологнческие сонортавления // Терапевтический архив. — 2000. №2. — С.32-35.

59. Конович Е.А., Киркин Б.В., Халиф И.Л. IgG, IgM, IgA, секреторный IgA и компоненты комплемента СЗ, С4, С9 в толстой кишке при НЯК и болезни Крона// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1987.- №1. -С.24-28.

60. Конович Е.А., Халиф И.Л. Иммунореактивность эпителиальной базальной мембраны и сосудов толстой KHfUKH при неспсцифическом язвенном колите: иммуно-гистологическое исследование // Иммунология. 1995. - №6. -С.23-27.

61. Кононов А.В. Местный иммунитет и регенерация слизистых оболочек при хроническом воспалении (биопсийное исследование). Омск ,1993. — 320с.

62. Кононов А.В., Предвечная И.К., Мальков П.Г. Локальная экспрессия IILA-DR-аитигенов в прогнозе хронического воспаления // Российский журналгастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. —1996. №4 (приложение). - С. 298-306.

63. Кононов А.В. Гетерогенность воспалительного ответа в популяции при Helicobacter pylori-инфекции // Педиатрия. 2002. - №2 - С. 124-130.

64. Кононов А.В. Местный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1999.- №2 -С. 15-22.

65. Кононов А.В. Helicobacter pylori и воспаление: иллюзия решенных проблем //РЖГГК. 2003. - №3 (приложение №19). - С. 39-45.

66. Конорев М.Р., Литвяков A.M., Крылов Ю.В. Обнаружение Helicobacter pylori в желудочном содержимом // Клиническая лабораторная диагностика. -2000. -№1-С. 14-18.

67. Косумян В.Х., Косумян Т.П. Состояние кишечной микрофлоры у больных неспецифическим язвенным колитом // Клиническая медицина. 1983. - Т. 61, №6.-С. 72-74.

68. Красноголовец В.Н. Дисбактерцоз кишечника. М.: Медицина, 1989. -208 с.

69. Крикунов В.П. Ревматологические синдромы при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона // Терапевтический архив. — 1991. т.63, №3.-С. 23-28.

70. Крылов А.А., Козлович И.В., Столов С.В. Внекишечные проявления неспецифического язвенного колита // Терапевтический архив. 1993.- Т.65, №2. - С. 13-19.

71. Кулмагамбеггов А.О., Иванова Р.Л., Пругло Ю.В. К оценке прогноза течения и эффективности лечения некоторых заболеваний кишечника// Четвертый Всесоюзный Съезд гастроэнтерологов: Материалы съезда. М.; Л. — 1990. -С.474-476.

72. Ларченко Н.Т., Лоранская И.^. Значение клинико-морфологических и иммунологических показателей в постановке диагноза и оценке активностипроцесса при псспсцифпчсском язвенном колите // Клиническая медицина. 1990.- Т.68,№3.-С. 34-38.

73. Ларчснко Н.Т., Стенина М.А., Автандилов Г.Г. и др. Содержание иммунокомпетентных клеток в крови и слизистой оболочке толстой кишки при неспецифическом язвенном колите // Советская медицина. 1983. -№9. - С. 9-14.

74. Левина Е.Н. Микрофлора желудочно-кишечного тракта при неспецифическом язвенном колите // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1979. - №6. — С. 26-32.

75. Левитан М.Х., Федоров В.Д., Капуллер Л.Д. Нсспецифичсские колиты. М., Медицина, 1980.-279 с.

76. Левитан М.Х., Шадрин Б.П., Халиф ИЛ. Роль иммунологических нарушений в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки // Терапевтический архив. 1982. -T.LIV, №2. - С. 144-147.

77. Логинов А.С., Царсгородцева Т.М. Иммунная система и болезни органов пищеварения. М., 1986 г.

78. Лозинский Ю.С. Состояние местной фибринолитичсской активности слизистой оболочки прямой кишки у больных неспецифическим язвенным колитом // Четвертый Всесоюзный Съезд гастроэнт.: Материалы съезда М.,Л., 1990. Т.2 - С. 477-478

79. Лоранская И.Д., Ларчснко Н.Т. Значение иммунологических тестов в оценке и тяжести течения неспецифического язвенного колита // Четвертый Всесоюзный Съезд гастроэнт.: Материалы съезда. 1990. -Т.2.- С. 479-480.

80. Лоранская И.Д., Зорин С.Н., Гмршинский И.В. и др. Оценка проницаемости кишечного барьера для макромолекул у больных с болезнью Крона и язвенным колитом // Клиническая медицина. — 1999. №11. — С. 31-33.I

81. Лыкова Е.А., Бондаренко В.М., ^4зачик Ю.А. и др. Коррекция пробиотиками микроэкологических и иммунных нарушений при гастродуоденальной патологии у детей // Журнал микробиологии. 1996. - №2. - С. 88-91.

82. Массвич Ц.Г., Бермаит Ю.В. Состояние иммунной системы у больных неспецифнческнм язвенным колитом и его диагностические значение // Терапевтический архив. 1983. - Т.55, №10. - С.34-36.

83. Масевич Ц.Г., Соколовский B.C., Петров П.П., Лосева И.А. Новое в лечении неспецифического язвенного колита. // Рос. журн. гастроэнтсрол., генатол., колопроктол. 1995. - Т.5, N 3 (прил.1).- С. 150.

84. Мехтиев С.Н. Характеристику клинического течения рецидивирующей формы неспе1щфического язвен|юго колита: Автореф. дне.канд. мед. наук. СПб, 1995. -25 с.

85. Минушкин О.Н., Зверков И.В. Хронический гастрит // Лечащий врач. — 2003.-№5.-С. 24-31.

86. Мисаугова А.А., Канарейкнна С.К. Микроценоз желудка у больных хроническим энтеритом и язвенным колитом И Материалы пленума правления ВНОГ, посвященного памяти академика Василенко В.Х. М., Смоленск. - 1988. - С. 508-510.

87. Наврузов С.Н., Даутов Ф.А., ^кубова Н.Р. Микрофлора кишечника при неспецифическом язвенном колите // Врачебное дело.-1990. №8. — С. 23-29.

88. Наторов В.В., Иванов Э.Р. Антигены гистосовместимости как фактор риска развития аутоиммунных заболеваний // Проблемы эндокринологии — 1991. -№2. С. 131-134.

89. Новикова А.В., Щербаков И.Т., Ольшанский Я.О. и др. Особенности воспаления слизистой толстой кишки при неспецифическом язвенном колете и болезни Крона // Архив патол. 1982. - Т.44, №9. - С. 33-39.

90. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Значение геномной гетерогенности штаммов Helicobacter pylori в развитии ассощшрованной патологии гастродуоденальной зоны // Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. -2000.-№3.-С. 7-11.

91. Пасечников В.Д., Чуков С.З., Злыднева М.Н. Роль внутрисемейного инфицирования в развитир H.pylori-ассоциированной патологии гастродуоденальной зоны // Российский журнал гастроэнтерологии, генатологии, колоироктологии. -р 2001. —T.XI. №1. — С.32-36.

92. Парфенов Л.И., Екисенина Н.И., Мазо В.К. и др. Барьерная функция желудочно-кишечного тракта // Терапевтический архив. — 2000. №2. — С. 64-66.

93. Парфенов А.И. Энтсрология. М.: Триада-Х, 2002. - 744 с.

94. Псвницкий J1.A. Статистическая оценка ассоциации HLA-антигенов с заболеваниями// Вестник АМН 1998. - №7. - С.48-51.

95. Першко A.M. «Клнннко-морфологические варианты нсспецифнческого язвенного колита: прогнозирование течения и подходы к терапии» Автореферат дис.д-ра мед. наук, СПб.,2000г. - 36 с.

96. Пинегин Б.В., Мальцев В.Н., Коршунов В.М. Днсбактериозы кишечника. М.:«Медицина». 1984. - 144 с.

97. Румянцев В.Г., Кабанов А.В. Базальная секрещы гастрина у больных язвенным колитом и с функциональными расстройствами толстой кишки.// Клиническая медицина 1988. J.66, №5. -С.23-25.

98. Рысс Е.С. Современные представления о хроническом гастрите (определение, механизмы развития, классификация, клиническая картина, лечение) //Терапевтический архив. 1999. - №2. — С. 7-13.

99. Савицкая К.И. Нарушение микроэкологии желудочно-кишечного тракта и хронические болезни кишечника // Terra medica. 1998. - №2 (11). — С. 2227.

100. Салупере В. Проблема хронического гастрита. Таллин: Валгус, 1978. -144с.

101. Саламахина О.Ф. Клинико-лабораторная характеристика состояния толстой кишки у больных хроническим гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori. Автореф. канд.мед.наук. Омск, 2000. — 30 с.

102. Сапроненков П.М. Антигены IILA и морфологические варианты хронического гастрита // Проблемы клинической и военно-морской медицины.-М. 1993.- С. 196-J97.

103. Серова Л.Д., Шобилин В.Н. Биологические основы формирования ассоциации системы HLA и предрасположенности к заболеванию // Вестник АМН СССР.-1988, №7. С. 17-23.

104. Сечнев A.M., Алексеев Л.П., Тапанов А.Т. Антигены системы IILA приразличных заболеваниях и трансплантации. Рига, 1987. - 125 с.

105. Симаненков В.И., Грнневич В.Б., Потапова И.В. Функциональные и психосоматические расстройства желудочно-кишечного тракта. — СПб., 1999,- 164с.

106. Симаиепков В.И., Порошина Е.Г., Лутаенко Е.А. Психотропная терапия в гастроэнтерологии // Журн. фарматека. 2002. - С. 57-63.

107. Соловьева Г.А. Эндокринные клетки желудка — источники полипептидных гормонов. Современное состояние проблемы // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1981. - Т.65, №6. - С.88-101.

108. Суворов A.II., Захаренко C.M., Алехина Г.Г. Энтерококки как пробиотики выбора // Пробиотики нового поколения: Сб. ст. СПб: КопиСервис, 2003. -С 32-40.

109. Талипов М. Радионуклидное исследование функционального состояния желудка, кишечника и поджелудочной железы при неспецифическом язвенном колите // Медицинская радиология. 1989. - Т.34, №2. — С 23-27.

110. Тарун К.Н. Колеты: возникновение, развитие, лечение, предупреждение. Минск. 1997.- 154с.

111. Ткач С.М. Клинико-иммунологическая эффективность препаратов тимуса при неспецифическом язвенно^! колите и болезни Крона толстой кишки: Автореф. канд. мед. наук Киев, 1989. -20с.

112. Тютюнник Т.П. Диагностика и лечение неспецифического язвенного колита и болезни Крона. Саратов, 1989. — 159 с.

113. Уголев A.M. Физиология и патология пристеночного пищеварения. JI., 1967.- 187 с.

114. Уголев A.M. Мембранное пищеварение. Полусубстратные процессы, организация и регуляция. JI., 1972. — 196 с.

115. Уголев A.M. Теория адекватного питания // Клиническая медицина. — 1986. -№4.-С. 15-24.

116. Усманова М.Д. Состояние кишечной микрофлоры при различных формах хронического колита // Четвертый Всесоюзный Съезд гастроэнтерологов: Материалы съезда. М.; JI. - 1990. - Т.2. -С.558-559.

117. Устинович И.А. Изучение области связывания IgA на рекомбинантном белке Вас стрептококка группы В: Автореф.канд. биол. наук. СПб, 2000. -20 с.

118. Федоров В.Д., Левитан М.Х. Воспалительные заболевания толстой кишки. -Ташкент, 1982. 224 с.

119. Фролов В.М., Ющук II.Д. Антигены IILA у больных дисбактериозами, сопутствующими различным заболеваниям желудочно-кишечного тракта // Иммунология. 1991. -№4.-С. 31-36.

120. Фролькис А.В. Хронические энтероколиты. М.: «Медицина», 1975. — 184 с.

121. Фролькис А.В. Функциональна^ диагностика заболеваний кишечника. М.: «Медицина», 1973. — 193 с.

122. Фролькис А.В. Заболевания желудочно-кишечного тракта и наследственность. СПб: Сшлщрльная литература, 1995. - 285 с.

123. Хаитов P.M., Пинепш Б.В. Иммунная система желудочно-кишечного тракта: особенности строения и функщюнирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. - №3. - С. 4-7.

124. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Срвремеиные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология. 2000. - №5. - С. 4-7.

125. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология. — 2000. №1. — С. 61-64.

126. Халилова Я.С. Клинико-иммунологическая характеристика и иммуно-регулирующая терапия у больных хроническим ностдизентсрийным колитом: Автор.дис. канд. мед. наук.-Ташкент, 1987.-16 с.

127. Халиф И.Л. Клинико-иммунологаческие исследования при нсспецифическом язвенном колите: Автор.дис. канд. мед. наук.- Москва, 1982.-32 с.

128. Чернин В.В., Соловьев В.А. и др. Хронический гастрит в аспекте тромбогеморрагического синдррма // Терапевтический архив. 1992. - Т. 64,- №2.-С. 17-21.

129. Чернякова В.И. Особенности дисбактериоза кишечника у больных хроническим колитом и неснецифичсским язвенным колитом // Четвертый всесоюзный съезд гастроэнтерологов. Материалы съезда. 1990. — Т. 2. — С.573-574.

130. Шафер Н.П. Взаимосвязи иммунных и гормональных нарушений при хроническом неспецифическом язвенном колите // Четвертый всесоюзный съезд гастроэнтерологов: Материалы съезда. — М.; J1. — 1990. — Т.2. — С. 576577.

131. Шахназаров А.А. Применение некоторых иммуномодулирующих средств в комплексном лечении неспецифического язвенного колита: Автор.дис. канд. мед. наук.- Киев, 1985. -26 с.

132. Шахназаров А.А., Хавинсо^ В.Х., Морозов В.Г. Использование иммуномодулятора тималина в терапии больных неспецифическим язвенным колитом // Врач. Дело. — 1984,- №3. С. 19 -22.

133. Шумакова J1.A. Клинико-рентгено-радионуклидные критерии поражения1тонкой кишки при неспецифическом язвенном колите.: Автор, дис.канд. мед. наук. Киев, 1986. - 17 с.

134. Шабашова Н.В. Лекции по клинической иммунологии. СПб, 1998. — 126 с.

135. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. М.: Издательство ГРДНТЪ, 1998.-416 с.

136. Шнигер Н.У., Левитан М.Х., Олихвер Л.Е. Клинико — рентгенологическая диагностика осложнений 11ЯК // Вестник рентгенологии и радиологии. -1986.-№5. с. 23-28.

137. Юдин И.Ю. Неспецифический ^звенный колит. — Л.: «Медицина», 1968. -186 с.

138. Юхвидова Ж.М., Левитан М.Х. Неспецифический язвенный колит. -Москва, 1969. 200 с.

139. Appelmelk B.J., Faller G., Clacys D., Kirchner Т., Vandenbroucke-Grauls CMJE. Bugs on trial: the case of Helicobacter pylori and autoimmunity // Trends Immunol Today. 1998. - №19. p. 296-299.

140. Appelmelk B.I., Vanderbroucke-jGrauls C.V. Helicobacter pylori and Lewis antigens // Gut. 2000. - Vol. 47( 1). - P. 10-11.

141. Armuzzi A., Gasbarrini A., Franceschi F. ct al. Efficacy of Lactobacillus GG in decreasing antibiotic-associated gastrointestinal morbidity during H.pylori eradication regimen // Gut. 1999. - Vol.45 (Suppl. 111). - P. A121.

142. Atherton J.C. H.pylori virulence factors // Br Med Bull. 1998. - №5. - P. 105-20.

143. Balazs M., Kvacs A. Ulcerative colitis: Electron microscopic studies with spectraltreference to development of crypt abscess // Dis. Colon. Rectum. 1989. -Vol.32, N3. - P.203-209.

144. Bamford KB, Fan X, Crowe SE, et al. Lymphocytes in the human gastric mucosa during Helicobacter pylori have a T helper cell 1 phenotype // Gastroenterology. -1998. Vol. 114(3). - P. 482-492.

145. Barker W.F. Familial history of patient with ulcerative colitis // Amer. J. Surg.-1962. Vol. 103, N4. -P.25-26.

146. Berstad A., Valnes K., Brandtzaeg P. Mucosal IgA-producing cells show reduced J-chain expression in chronic gastritis // Gut. 1997. - 41 (Suppl 1). - P. A18-9.

147. Berstad AE, Kilian M, Valnes KM, Brandtzaeg P. Increased mucosal prodaction of monomelic IgAl protease activity in Helicobacter pylori gastritis // Am J Pathol. 1999. - 155 (4). - P. 1097-1104.

148. Blaser M. Clinical review. Science, medicine and the future. Helicobacter pylori and gastric diseases // BMJ. 199?. - 316. - P. 1507-1510.

149. Blaser M. Ecology of Helicobacter pylori in Human stomach // J Clin Invest. -1997.- 100.-P.759-762.

150. Bjorkholm В., Zhukhovitsky V., Lofman C., et al. Helicobacter pylori Entry into human gastric epithelial cells: a potential determinant of virulence, persistence, and treatment failures // Helicobacter. -2000. №5. - P. 148-154.

151. Bogdcr К., Crabtrcc J.E. Helicobacter pylori and gastric inflammation // Brit Med Bull. 1998. - №54. - P. 139-150.

152. Bouma G., Oudkerk Pool M., Crusius JB. et al. Evidence for heterogeneity in inflammatory bowel disease (IBD): HLA genes in the predisposition to suffer from ulcerative colitis and Crohn's disease // Clin Exp Immunol. 1997. - №1091..-P. 175-178.

153. Bouma G., Crusius JB., Garcia-Gonzalez MA et al. Genetic markers in clinically well defined patients with ulcerative colitis // Clin Exp Immunol. 1999. - №1152..-P. 294-300.

154. Calkins B.M., Rcead J., Rosen L, Family patterns of Crohn's disease in eastern Pennsylvania // Gastroenterology. 1989. - Vol. 96, N5. - P.A71.

155. Campieri M, Gionchetti P. Probiotics in inflammatory bowel disease: new insightito pathogenesis or a possible tlierapeutie alternative // Gastroenterology. — 1998. -Vol. 116.-P. 1246-1260.

156. Canducci F., Armuzzi A., Cremonini F. et al. A liophylized and inactivated culture of Lactobacillus acidophilus increases Helicobacter pylori eradication rate // Gut. 2000. - Vol.47 (Suppl. I). - P. A101.

157. Chugli J.F., Dilawari J.B. et al Polymyositis associated with ulcerative colitis // Gut.-1993. Vol. 34. - N4. - P. 567-569.

158. Collins JK, Murphy L, O'Mahony L, et al. A controlled trial of probiotic treatment of IL-10 knockout mice // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116. - P.G2981.

159. Colombel J.F., Grandbasticn B. et al. Clinical characteristics of Crohn's disease in 72 families. // Gastroenterology. 1995. - Vol. 111, N3 - P. 604-607.

160. Cremonini F., Armuzzi A., Gabrielli M. et al. Impact of Lactobacillus GG supplementation on anti-H.pylori therapy-related side effects: a randomized placebo-controlled study // Gut. ^000. - Vol.47. - A103.

161. D'Inca R., Sturniolo G., Cassaro M. et al. Prevalence of upper Gastroitestinal lesions and Helicobacter pylori infection in Crohn's disease // Digestive Diseases and Sciences. 1998. - Vol.43. -N5. - P. 988-992.

162. Dugas В, Mercenier A, Lenoir-Wijnkoop I, et al. Immunity and probiotics // Immunol Today. 1999. - Vol.20. - P.387-390.

163. Dunn B.E., Vakil N.B., Schneider B.G., et al. Localization of Helicobacter pylori urease and heat shock protein homolog in human gastric biopsies // Infect Immun. 1997.-Vol.65.-P.l 181-1188.

164. Eaton K.A., Catrenich C.E., Makin K.M., et al. Virulence of coccoid and bacillary forms of Helicobacter pylori. // J. Infect. Dis. 1995. - Vol. 171(2). - P. 459-462.

165. Ernst P.B., Gold B.D. The Disease Spectrum of Helicobacter pylori: the immunopathogenesis of gastroduodenal ulcer and gastric cancer // Ann Rev Microbiol. -2000. Vol. 54. - P.615-640.

166. Evans DI, Evans DG, Tacemura Т., et al. Characterisation of a Helicobacter pylori neutrophil-activating protein // Infect. Immun. 1995. - Vol. 63(6). - P. 22132220.

167. Fan X.G., Yakoob J., Fan X.J., Reeling P.W. Enhanced T-helper 2 lymphocyte responses: immune mechanism of Helicobacter pylori infection // Ir J Med Sci. -1996.-Vol.165.-P.37-39.

168. Farmer R.G., Michener W. Association of inflammatory bowel disease in families // Front. Gastrointest. Res. 1986. - Vol. 11, N1. - P. 17-27.

169. Feldman R.A., Eccerslcy A J.P., Hardie J.M. Epidemiology of Helicobacter pylori: acquisition, transmission, population prevalence and disease-to-infection ratio // Brit Med Bull. 1998. - Vol 54. - P. 39-53.

170. Figura N. Determinants of pathogenicity of Helicobacter pylori // J Chemother. -1999. Vol. 11 (Suppl 2). - P.22. :

171. Fitzpatrick R., Flatcher A., Gore S. et al. Quality of life measures in health care. Applications and issues in assessment // Brit. Med. J. 1992. - Vol. 305. -P.1074-1077.

172. Geoffrey K., Turnbull M.D., M- Vallis. Quality of Life inflammatore bowel disease // The Amer. J. of Gastroenterology. 1995. - Vol. 90, №9. - S. 14501454.

173. Gitnick G.L., Rosen V.J., Arthur M.H., Hetweck S.A. Evidence for the isolationiof a new virus from ulcerative colitis patients // Digest Dis. Sci.- 1979.-Vol. 24, № 8. P.609-619.

174. Goldblum J.R., Richter J.E., Vaezi M., et al. Helicobacter pylori infection, not gastroesophageal reflux, is the major causc of inflammation and intestinal metaplasia of gastric cardiac mucpsa // Am J Gastroenterol. 2002. — Vol.97. - P. 302-311.

175. Halme L Rautelin H Inverse correlation between Helicobacter pylori infection and inflammatory bowel disease // J-Clin-Pathol. 1996. - Vol. 49(1). - P. 65-67.

176. Hastings G.E., Weber R.J. Inflammatory bowel disease: Part II. Medical and surgical management // Am. Fam. Physician.- 1993. Vol. 47, N4. - P. 811-818.

177. Hastings G.E., Weber R.J. Inflammatory bowel disease: Part I.: Clinical features and diagnosis // Am. Fam. Physician. 1993. - Vol. 47, N3. - P. 598-608.

178. Hatz R.A., Meimarakis G., Bayerc^orfTer E., ct al. Characterization of lymphocytic infiltrate in Helicobacter pylori-associated gastritis // Scand J Gastroenterol. -1996. Vol.31. - P.222-228.

179. Heintschel von Heinnegg E., Nalik H.P., Schmid E.N. Characterization of a Helicobacter pylori phage (HP1) // J. Med. Microbiol. 1993. - Vol. 38(4). - P. 245-249.

180. Hendriksen C., Binder V. Social prognosis in patients with ulcerative colitis // BMJ. 1980.-T. 281.-P. 581-583.

181. Heresbach D, Alizadeh M, Reumaux D et al. Are HLA-DR or TAP genes genetic markers of severity in ulcerative politis? // J Autoimmun. 1997. - N9(6). - P. 777-784.

182. Hovde Q., Farup G. NSAID-Indi^ced Exacerbation of Ulcerative Colitis // Clin. Gastroenter.- 1992.-Vol. 12,N2.- P. 160.

183. Iluber Т., Ruchti C., Halter F. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced colonic strictures: a case report // pastroenter. 1991. - Vol. 100, N4. - P. 11191122.

184. Irvine E.J. QOL measurement of IBD // Scan J Gastroenterology. — 1993. -Vol.28 (Suppl. 199). P. 287-296,

185. Isakov VA, Gurevich LE, Kazantseva IA. Interleukin-6, Interleukin-4 and CD45RO+ cells in gastric mucosa of Duodenal Ulcers Patients // Gut. 2000. -№47 (Suppl. I).-P. 39.

186. Ishikavva-H., Kondo-Y., Yusa-Y. et al. An autopsy case of ulcerative colitis associated with Takayasu's disease with a review of 13 Japanese cases // Gastroenterol. Jpn. -1993. Vol.28, N1. - P. 110-117.

187. Israel DA, Peek RM. Pathogenesis Helicobacter pylori-induced gastric inflammation//Aliment. Ph arm acpl. Ther. -2001. -Vol. 15(9).-P. 1271-1290.

188. Jalan K.N., Prescott R.J., Sircus \y. Et al. An Experiens of Ulcerative Colitis: 11 Short-long term outcome. // Gastrqenterol. 1970. - Vol.59., N4. - P. 589-597.

189. Jang H., Rotter J.I. Genetic susceptibilities major etiological risk faktors for IBD // Inflammatory bowel disease: new developments and standards. /Falk symposium 82: Ed: W.E. Fleig. - Dordrecht, London, 1994. - P. 3-13.

190. Jenkins D., Goodall A., Scott B.B. Ulcerative colitis: one disease or two? (Quantitative histological difference between distal and extensive disease) // Gut. 1990. -Vol.31, N4. - P.426-430,

191. Kabir A.M., Aiba Y., Takagi A. et al/ Prevention of Helicobacter pylori infection by lactobacilli in gnotobiotic murine model // Gut. 1997. - Vol. 41. — P. 49-55.

192. Kalia N., Jacob S., Brown N.J., ct pi. Studies on gastric mucosal microcirculation. Helicobacter pylori water soluble extracts induce platelet aggregation in gastric mucosal microcirculation in vivo /( Gut. 1997. - Vol. 41. - P. 748-752.

193. Kallinovvski-F, Wassmer-A, Hoffrpan-MA et al. Prevalence of enteropathogenic bactcria in surgically treated chronic inflammatoiy bowel disease //1.epatogastroenterology. 1998. - Vol. 45 (23). - P. 1552-1558.

194. Keates S., Keates A.C., Warny M.„ et al. Differential Activation of Mitogcn-Activated Protein Kinases in AGS Gastric Epithelial Cells by cag+ and cag-Helicobacter pylori//J Immunology. 1999.-Vol.163. - P. 5552-5559.

195. Kennedy R. J., Kirk S. J., Gardiner K. R. et al. Probiotic therapy stabilises the gut mucosal barrier in the IL-10 knockout mouses model of colitis // Br J Surg. -2000. Vol.87. - P.689.

196. Kirn J.S., Jung H.C., Kirn J.M., Scjng I.S., Kirn C.Y. Interleukin-8 expression by human neutrophils activated by Helicobacter pylori soluble proteins // Scand J Gastroenterol. 1998. - Vol. 33. -P.1249-1255.

197. Kirsner J.В., Shorters R.G.Recent developments in "nonspecific" inflamatoiy bowel diseases //The New England Journal of Medicine. -1982.-Vol.306, №13. -P.775-785.

198. Kleanthous H., Clayton C.L., Tabaqchali S. Characterization of a plasmid from Helicobacter pylori encjding a replication protein common to plasmids in grampositive bacteria// Mol. Micrpbiol. 1991. - Vol. 5 (10). - P.2377-2389.

199. Kmiec Z. Cytokines in inflammatory bowel disease // Arch Immunol. 1998. -N46(3).-P. 143-155.

200. Konagaya Т., Kusugami K., Nishio Y., et al. Negative correlation between somatostatin levels and interleukin-8 activity in gastric antral mucosa // Gut.1997. Vol. 41 (Suppl 1). - P. A24.

201. Kuhn R., Lohler J., Rennick D et al. Interleukin-10-deficient mice develop chronic enterocolitis // Cell. 1993. - Vol.75., N2. - P.263-274.

202. Kruis W, Schiitz E, Fric P, et al. Double-blind comparison of an oral Escherichia coli preparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis // Aliment Pharmacol Ther. 1997. - Vol. 11. - P. 853-858.

203. Langman 1С, Morgan L., Worran A. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years // Gastroenterol. 1994. - Vol.107, N1. - P. 3-11.

204. Leen-Jan van Doom, Figueiredo C-, Sanna Ricardo et al. Clinical releavance of the cagA, vacA, and iceA status of Helicobacter pylori // Gastroenterology.1998.-N 115.-P. 58-66.

205. Mansfield J.C., Holden H., Tarlow J.K. et all. Novel Genetic Association Between Ulcerative colitis and the Anti-inflammatory Cytokine Interleukin-1 Receptor Antagonist // Gastroenterology. 1994. - Vol. 106, N3. - P. 637-642.

206. Mantzaris GJ et al. Low prevalence of Helicobacter pylori in inflammatory bowel disease: association with sulfasalazine // Am-J- Gastroent. — 1995. Vol.90 (10). -P. 116-123.

207. Madsen KL, Doyle JS, Jewell LD, et al. Lactobacillus species prevents colitis iniinterleukin 10 gene-deficient mice // Gastroenterology. 1999. - Vol.116. - P. 1107-1114.

208. Madsen KL. The use of probiotics in gastrointestinal disease // Can J Gastroenterol. -2001. Vol. 15 (12). - P. 817-822.

209. Martin, M. Leone, W. Fries, I Angriman, A. Tropea. Quality of Life After proctocolectomy and lleo-Anal Apastomosis for Severe Ulcerative Colitis // The Amer. J. of Gastroenterology. 1998. - Vol. 93, №2-S. 166-169.

210. Meng M. TCM differential treatment of 57 cases of chronic gastritis complicated by ulcerative colitis //J Tradit Chip Med. 1999. - Vol.19 (1). - P. 10-15.

211. Mizushima Т., Sugiyama Т., Kobayashi Т., et al. Decreased adherence of cagG-deletcd Helicobacter pylori to gastric epithelial cells in Japanese clinical isolates // Helicobacter. 2002. - N 7. - P. 22-29.

212. Mladenova-Hristova I.A.M. Is there a preventive effect of Lactobacillus bulgaricus in Yoghurt to the clinical outcome of H. pylori infection? // Gut. — 2001. Vol. 49 (Suppl. II). - P. A37.

213. Mobley H.L.T. Helicobacter pylori factors associated with disease development // Gastroenterology. 1997. - Vol.113. - P. S21-28.

214. Mobley H. The role of Helicobacter pylori urease in the pathogenesis of gastritis and peptic ulceration // Alim Pharmacol Ther. 1996. - Vol. 10 (Suppl 1). - P. 57-64.

215. Monstein H.I., Jonasson J. Differential virulence gene mRNA expression in coccoid forms of Helicobacter pylori // Biochem. Biophys Res Commun. 2001. -Vol. 285(2). - P. 58-64.

216. Moran A.P. The role of lipopolysacchande in Helicobacter pylory pathogenesis // Aliment Phatmacol Ther. 1996. - Vol. 10 (Suppl 1). - P. 57-64.

217. Muir A.J., Edwards L.E., Sanders J^.L., Bollinger R.R. et al. A Prospective Evaluation of Healten-Related Quality of Life After Ileal Pouch Anal Anastomosis for Ulcerative Colitis // The Amer. J. of Gastroenterology. 2001. -Vol. 96, №5-S. 1480-1485.

218. Murphy L, Byrne F, Collins JK, et al. Evaluation and characterisation of probiotic therapy in the CD45RBhi transfer model of colitis // Gastroenterology. 1999. -Vol.116.-P.3382.

219. Nakamura Т., Morisanc Т., Watanabe Т. et all. Decreased natural killer activity in patients with liver cirrhosis // Int. J. Cancer. 1983. - Vol.32, N5. - P. 573-575.

220. Negrini R., Lisato L., Zanella I. Helicobacter pylori infection induces antibodies cross-reacting with human gastric mucosa // Gastroenterology. 1991. - Vol.101. - P. 437-445.

221. Oliveira A.G., Queiroz D.M.M., Rocha A.M.C. et al. Isolation of Helicobacter strains from the colonic mucosa of inflammatory bowel disease patients // Gut. — 2001.-Vol.49.-P. Al.

222. Parente F., Molteni P. et all Prpvalence of Helicobacter pylori infection and related upper gastrointestinal lesions in patients with inflammatory bowel diseases/NORWAY/Scand-J-Gastroent 1997.- 32(11).

223. Parsonnet J., Friedman G.D., Orentreich N., Vogelman H. Risk for gastric cancer in people with cagA positive or cagA negative Helicobacter pylori infection // Gut. 1997. -N 40. - P. 297-301.

224. Peek P.M., Moss S.F. Tham K.T., et al. Helicobacter pylori cagA+ strains and dissociation of gastric epithelial cpll proliferation from apoptosis // J Nat Cancer Inst -1997. Vol. 89. - P. 863-868.

225. Peek R.M. Microbes and microbial toxins: paradigms for microbial-mucosal interactions. Helicobacter pylori strain-specific activation of signal transductioncascades related to gastric inflammation // AJP GI. — 2001. - Vol.280 (4). -G525-30.

226. Piodi L.P., Rocchia C., Baldassarri A.R., Qatrini M. Possible protective effect of 5-Aminosalicylic Acid on Helicobacter pylori infection in patients with inflammatory bowel disease // Gut. 2000. - Vol. 47 (Suppl. I). - P. A108.

227. Polito J.M., Rees R.C., Chiids B. preliminary evidence for genetic anticipation in

228. Crohn's disease. //Lancet. 1996. T Vol. 347, N9004. - P. 798-860.i

229. Pronai L., Ruzsovics A., Molnar B. et al. Real-time PCR analysis of H. pylori Vac-A, Cag-A and urease-A gene^-correlation with immunohistochemistry // Gut. -2001.-Vol. 49 (Suppl. II). P. ^17.

230. Radcliff F., Ramsay A., Lee A. Is a mixed Thl/Th2 response necessary for effective immunity against Ilelicqbacter? // Gut. 1997. - Vol. 41 (Suppl 1). P. A60.

231. Rasko D.A., Keelan M., Wilsqn T.I., et al. Lewis antigen expression by Helicobacter pylori//J. Infect. Dis.-2001. Vol. 184(3). -P. 315-321.

232. Rcinshagen M., Loeligcr C., Ku^hnl P., Manfras B.J., Adler G., Boehm B.O. IILA class 2 gene frequencies in Crohn's disease: a population based analysis in Germany // Gut 1996. - Vol.38, N4. - P. 538-543.

233. Rembacken BJ, Snclling AM, Hawkey PM, et al. Non-pathogcnic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomised trial //1.ncet. 1999. - Vol. 354. - P. 635-639.i

234. Riedcr G., Einsiedl W., Hatz R.A,, et al. Comparison of CXC chcmokines ENA-78 and interleukin-8 expression in Helicobacter pylori-associated gastritis // Infection and Immunity. 2001. - Vol. 69. - P. 81-88.

235. Robertson. D.A.F., Ray J., Diamond I., et al. Personally profile and affective states of patients with inflammatory bowel disease // Gut.- 1989,- N30.- P.623-626.

236. Romagnani S. TH1 and TH2 in l^uman diseases. Short analytical review // Clin. Immun. and Immunopathology. 1996. - Vol.30, N3. - P. 225-235.

237. Roth M., Bernhardt V. Inflammatpry Bowel Disease. Germany. 2000. - P. 135.

238. Sadlack В., Merz H., Schorle H., Feller A.C., Horak I. Ulcerative colitis like disease in mice with disrupted interleukin-2 gene // Cell. - 1993. - Vol. 75, N2. -P. 253-261.

239. Sadler R.S. Epidemiology of inflammatory bowel disease // Inflammatory bowel disease: From bench to bedside. Baltimore, Williams and Wilkins, 1994. - P. 530.

240. Sandersen I.R., Chong S.K., Walker-Smith J.A. Familial occurrence of chronic inflammatory bowel disease // Front. Gastrointest. Res. 1986. - Vol. 11, N1. -P. 12-16.

241. Sartor RB. Enteric microflora in IBD: pathogens or commensals? // Inflamm Bowel Dis. 1997. - Vol.3. - P. 230-235.

242. Satsangi J., Welsh K.I., Runcc M. Contribution of genes of the major histocjmpatibility complex to susceptibility and disease phenotype in inflammatory bowel disease // Lancet.-1996. Vol. 347,N9010. - P. 1212-1217.

243. Schmid E.N., Von Recklinghausen G., Ansorg R. Bacteriophages in Helicobacter pylori. // J. Med. Microbiol. 1990. - Vol. 32(2). - P. 101-104.

244. Schreiber S. Experimental immunomodulatory therapy of inflammatory bowel disease // Neth J Med. 1998. - N 53 (6). - P. 24-31.

245. Schvvcigard U. et al. Toxic megacolon after Helicobacter pylori eradication therapy/ Germany/ Internist-Berl. 1997. - Vol.38(4). - P. 405-412.

246. Shanahan F. Probiotics and inflammatory bowel disease: is there a scientific rationale? // Inflamm Bowel Dis. 2000. - N6. - P. 107-115.

247. Shanahan F. Mechanisms of immi^nologic sensation of intestinal contents // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2000. - Vol.278. - P. G191-G196.

248. Shanahan F. Probiotics in inflammatory bowel disease // Gut.- 2001. №48. - P. 609.

249. Shimoyama Т., Crabtree J.E. Bacterial factors and immune pathogenesis in I lelicobacter pylori infection // Gut. 1998. - Vol. 43(Suppl 1). - P.S2-S5.

250. Spieker Tilmann, Herbst Hermann. Distribution and Phenotype of Epstein-Barr-Infected Cells in Inflammatory Bowel Disease // American J. of Pathology. -2000. Vol. 157, №1. - P. 325-329.

251. Stolte M., Eidt S, Ohnsmann A. Differences in Helicobacter pylori associated gastritis in the antrum and body of the stomach // J. Gastroenterology. 1990. -Vol.28. - P.229-233

252. Stolte M., Eidt S. Lymphoid foljicules in antral mucosa: immune response to Campilobacter pylori. //J. Clin. Pathol. 1989. - V.42 - P. 1269-1271.

253. Sung J.J.Y., Lin S.-R., Ching J.y.L., Zhou L.-Y., To K.F., Wang R.-T., et al. Atrophy and intestinal metaplasia one year after cure of H.pylori infection: a Prospective, randomized study // Gastroenterology. 2000. — Vol. 119. - P.7-14.

254. Taylor D.E. Helicobacter pylori apd its genome: lesions from the treasure map // Can. J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 13(3). - P. 218-223.

255. Thoree VC, Golby SJ, Boursier L. et al. Related IgAl and IgG producing cells in blood and diseased mucosa in ulcerative colitis // Gut. 2002. - N 51. - P. 44-50.

256. Tompson N.P., Driscoll R., Pounder R.E., Wakefield A.J. Genetics versus environment in inflammatory bpvvel disease: results of a British twin study. //B.M.Y. 1996. -Vol. 312, N1. - P. 95-96.

257. Torres A., Perez-Perez G., Goreia Buey M., Pajares J. Immunological adhesion molecules on gastric mucosa. Does H.pylori, and specifically cagA+ strains influence its expression? // Gut. 1995. - Vol.37 (Suppl 1). - P. A34.

258. Tsuda H., Karita M., Nakazawa T. Genetic Transformation in Helicobacter pylori // Microbiol. Immunol. 1993. - Vol. 37(1). - P. 85-89.

259. Van Dcvnter S.J.H. Small therapeutic molecules for the treatment of inflammatory bowel disease // Gut. 2002. - N 50 (Suppl III). - P. jjj47-jyj53.

260. Van Doom L.-J., Figueiredo C., Megraud F., et al. Geographic distribution of vacA allelic types of Helicobacter pylori // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116. - P.823-30.

261. Vare P.O., Heikius В., Silvennoinen J.A. et al. Seroprcvalence of Helicobacter pylori infection in inflammatory bowel disease: is Helicobacter pylori infection a protective factor? // Scand. J. Gastroenterol. -2001. -№36(12). P.1295-19300.

262. Vare P.O., Heikius В., Silvennoinen J.A. et al. Seroprcvalence of Helicobacter pylori infection in inflammatory bowel disease: Does H.pylori Protect from Crohn's Diseas? // Gut. 2000. - yol. 47 (Suppl. I). - P. A88.

263. Wagner S., Beil W., Westermann J., et al. Regulation of gastric epithelial cell growth by Helicobacter pylori: offence for a major role of apoptosis // Gastroenterology. 1997.-Vol. 113 (6).-P. 1836-1847.

264. Wang J., Fan X., Lindholm C., et pi. Helicobacter pylori induces gastric epithelial cell interactions leading to epithelial cell damage through Fas/Fas ligand interactions//Gastroenterology. 1997.-Vol. 113 (6).-P. 1848-1854.

265. Wang X., Stureg-ard E., Rupar R., ct al. Infection of BALB/c A mice by spiral and cocoid forms of Helicobacter pylori // J. of Medical Microbiology. 1997. -Vol. 46(8). - P. 657-663.

266. Watanabe Т., Goto H., Arisawa Т., et al. Local immune response in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa: inyestigation of Hp-specific IgA in gastric juice // Gut 1997. Vol. 41 (Suppl 1). - P. A62.

267. Weigert N., Schaffer K., Schusdziarra V., et al. Gastrin secretion from primary cultures of rabbit antral G cells: stimulation by inflammatory cytokines // Gastroenterology. 1996. - Vol. 110. - P. 147-154.

268. Williams C.L. Helicobacter pylori: bacteriology and laboratory diagnosis // J In feet. 1997. - Vol. 34. - P. 1-5.

269. Wirth H.P., Yang M., Peek R.M., Tham K.T., Blaser M.J. Helicobacter pylori Lewis expression is related to th^ host Lewis phenotype // Gastroenterology. -1997.- Vol. 113.-P. 1091-1098.

270. Wyke R.J., Edwards F.C., Allan R.N. Employment problems and prospects for patients with inflammatore bowel flisease // Gut. 1988. T. 29. - P. 1229-1235.

271. Yamaoka Y., El-Zimaity H.M.T., Gutierrez O., et al. Relationship Between the cagA 3' Repeat Region of Helicobacter pylori, Gastric Histology, and Susceptibility to Low pH // Gastroenterology. 1999. - Vol. 117. - P. 342-349.

272. Zavros Y., Reider G., Ferguson A., et al. Hypergastrinemia in response to gastric inflammation suppresses somatostatin // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. -2002. N282.-P. 175-183.