Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-эндоскопические маркеры в диагностике и оценке эффективности лечения неспецифического язвенного колита

министерство здравоохранения и медицинской промышленности российской федерации санкт-петербургская медицинская академия последипломного образования

На правах рукописи

КИШШ Дюла

Р Г Б ОД

• п ПНВ 19Си

КЛИНИКО-ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ

В ДИАГНОСТИКЕ И ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

14.00.05 — внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1994

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЧШЛЕННОСГИ РОССИЛСКОЛ ФЕДЕРАЦИИ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

На правах рукописи

КИШИ Дела

КЛИНИКО-ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ В ДИАГНОСТИКЕ И ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

I4.00.05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации но соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1994

Работа выполнена на кафедре эндоскопии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Л.Н.Иноаков

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Ц.Г.Масевич

доктор медицинских наук профеосор Е.С.Рыос

Ведущее учреждение: Военно-медицинская академия

" часов на заседании диссертационного совета Д 074.16.01 при Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (193015, Санкт-Петербург, ул.Салтыкова-Щедрина, д.41)

С диссертацией можно ознакомиться в Фундаментальной библиотеке академии.

Автореферат разослан 1995 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Л.А.Сайкова

Защита диссертации состоится

1995 года в

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЧ

Актуальность темы. Распространенность неспецифического язвенного колита и дальнейший рост заболеваемости, особенно в молодом возрасте, побуждают к поиску четких критериев диагностики и эффективных методов лечения на ранних стадиях заболевания, что является весьма актуальной проблемой (Масевич Ц.Г., 1983; Федоров В.Д., Киркин Б.В., 1986; Григорьев П.Я., Яковен-ко Э.П., 1990; Рысс Е.С., Фишзон-Рысс Г.И., 1990; DiXKS Б.flat.

1992). Существовавшее ранее мнение об отсутствии диагностически значимых и патогномоничных признаков неспецифического язвенного колита было основано на недостаточных знаниях о природа этого заболевания, а также трудностях дифференциальной диагностики в другими видами геморрагического колита, иммитироваваих клиническую, макро- и микроскопическую картину неспецифического язвенного колита (Карнаухов В.К., 1963; Саакян А.Г.. 1968; Забелина Т.Н.. 1976 и др.).

Одним из актуальных направлений, развивающихся в последние годы, стало изучение неспецифического язвенного колита и других заболеваний толстой кивки при колоноскопии, включающей эндоскопическую биопсию и морфологическое изучение характера изменений слизистой оболочки при различных фазах колита. Внедрение этих методов позволило расширить представление о патогенетических особенностях неспецифического язвенного колита, повысить эффективность его диагностики (Огрекаловский В.П., 1978; Федоров В.Д., Левитан Ч.Х., 1980;. Соколов Л.К., 1985;VWPEioms Ck ■ 1974; Sll " XCW'iCiC. 1987; GeGoiJ К , EdotS rti. .1989).

Зместе с тем, до настоящего времени отсутствует единое мнение о диагностической значимости колоноскопии и эндоскопической биопсии в диагностике неспеци1>ического язвенного колита, не

разработаны четкие критерии оценки воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки по данным колоноскопии и гистологического изучения биопсийного материала, не определена роль этих критериев в оценке эффективности лечения этого заболевания.

Цель исследования. Определить клинико-эндоскопические и гистологические критерии - маркеры неспецифического язвенного колита, обосновать их роль в диагностике и оценке эффективности лечения.

Задачи исследования:

1. Определить основные клинические критерии неспецифического язвенного колита и установить их частоту в зависимости от степени тяжести заболевания.

2. Выделить эндоскопические признаки воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки у больных неспецифическим язвенным колитом и определить -их связь с клиническим течением заболевания.

3. Изучить особенности гистологических изменений слизистой оболочки толстой кишки по денным эндоскопических биопсий и обосновать наиболее характерные признаки-маркеры заболевания.

Разработать методику количественной оценки в баллах степени активности неспецифического язвенного колита по данным клинико-эндоскопических исследований. .

5. Определить роль клинико-эндоскопических маркеров в оценке эффективности лечения неспецифического язвенного колита.

Научная новизна работы. Впервые дана комплексная оценка изменений толстой кишки у больных неспецифическим язвенным колитом по данным клинических исследований, колоноскопии и эндоскопической биопсии. Разработана методика количественной оценки в баллах клинико-эндоскопических признаков заболевания и подтверждена их

адекватность в оценке эффективности лечения. На основании полученных данных впервые разработан алгоритм диагностики и лечения неспецифического язвенного колита и динамичеокого наблпдения больных.

Практическая значимость работы. Выявленные особенности эндоскопической картины неспецифическогэ язвенного колита создаст предпосылки для улучшения ранней диагностики и повышения эффективности лечения этого заболевания.

Способ количественной оценки клинико-эндоскопических признаков позволяет объективизировать представление о степени активности заболевания и служит основанием для выбора адекватного лечения и оценки его эффективности.

Полученные результаты позволили разработать алгоритм диагностики и лечения «специфического язвенного колита.

Положения, выносимые на защиту.

1. Наиболее характерными клиническими симптомами неспецифического язвенного колита являются: частота стула более 3-х раз в сутки, наличие в кале патологических выделений в виде слизи, крови и гноя. Совокупность этих симптомов определяет тяжесть заболевания.

2. Эндоскопическими маркерами неспецифического язвенного колита являвтоя пять признаков: гиперемия, отек, контактная кровоточивость, эрозии и язвы слизистой оболочки толстой кишки.

3. При гистологическом исследовании биопсийного материала слизистой оболочки толотой кишки выделены наиболее характерные признаки неспецифического язвенного колита: альтерация эпителия, изменение конфигурации крипт и уменьшение их числа; криптит и крипт-абсцессы; воспалительная инфильтрация собственной пластинки; баэальный пламацитоз; деструктивные изменения - эрозии и язвы; псевдополипозная гиперплазия.

б

4. Сравнительная оценка клинико-эндоскопических маркеров до и после лечения - надежный критерий эффективности лечения неспецифического язвенного колита.

Реализация и апробация результатов работы. Результаты клинических исследований используются в практической работе областной больницы гор. Дебрецена (Венгрия), в отделениях эндоскопии и проктологии ОВКГ № 442 имени З.В.Соловьева Ленинградского военного округа, Дорожной больнице гор. Санкт-Петербурга.

Результаты исследований используются в педагогической, научной и лечебной работе кафедры эндоскопии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Материалы диссертации доложены:

- на заседании эндоскопической секции хирургического общества Пирогова в 1993 г.

По материалам диссертации опубликовано 3 работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего источников, из них отечественных и

иностранных авторов. Работа изложена на страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами и диаграммами, выполненными на компьютере IBM IT.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Работа основана на анализе клинико-эндоскопических и гистологических исследований биопсий-ного материала у 98 больных неспецифическим язвенным колитом в возрасте от 18 до 75 лет: мужчин - 36, женщин - 62. Все больные находились на обследовании и лечении в гастроэнтерологическом отделении областной больницы гор. Дебрецена (Венгрия) с 1988 по

1ТО гг.

При клиническом исследовании учитывались следующие симптомы: частота стула, характер патологических выделений (слизь, кровь, гной), длительность заболевания, частота обострений. Результаты клинических исследований регистрировались в специальной карте. В зависимости от выраженности клинических симптомов различали три степени тяжести течения колитп: легкую, среднюю, тяжелую.

Эндоскопические исследования прямой и ободочной кишки выполняли фиброколоноскопами фирмы "Олимпас" (Япония). Результаты эндоскопических исследований вносились в специально разработанную карту, включающую 5 эндоскопических признаков: гиперемия, отек, контактная кровоточивость, орозии и язвы, что позволяло макроско-тически оценить состояние слизистой оболочки толстой кишки.

С целью объективизации результатов исследования был разра-Зотан способ количественной оценки эндоскопических признаков не-зпеци»>ического язвенного колита (НЯК) в баллах по принципу на-эастания баллов от 0 до 3. По сумме баллов всех пяти эндоскопи-<еских признаков определяли степень активности МЯК у каждого 5ольного. В зависимости от степени активности заболевания были ¡формированы 3 группы больных (табл.1).

Таблица I

Распределение больных неспецифическим язвенным колитом по группам в зависимости от степени активности

заболевания

'руппы Сумма баллов эндоско- Степень актив- Число

5ольных пических признаков кости НЯК больных

1 I - 5 I (легкая) 15

2 б - 10 П (средняя) 37

3 II - 15 Ш (тяжелая) 46

Итого: 98

В сформированных группах больных рассчитывали средний балл для каждого из пяти эндоскопических признаков колита - индеко активности признака (ИАП) по формуле:

^ сумма баллов признака у всех больных группы число больных группы

Это позволило определить информативность отдельных признаков- в каждой анализируемой группе больных.

На основании ИАП рассчитывали средний индекс активности колита (ИАК) для каждой группы больных по формуле:

сумма ИАП

ИАК » -

. число признаков

Этот показатель достоверно отражал степень активности воспалительных изменений слизистой оболочки ТК у всех больных НЯК.

Биопсия слизистой оболочки ТК была выполнена при колоноско-пии у всех больных Ш1К с помощью стандартных щипцов под визуальным контролем из трех участков:

1. из зоны наиболее выраженных изменений (очаговая гиперемия, инфильтрация, зернистость, эрозии, язвы);

2. из зоны переходных изменений;

3. из неизмененных участков слизистой оболочки толстой кишки.

Обычно получали от 5 до 10 фрагментов слизистой оболочки толстой кишки. Как правило, биоптаты включали слизистую оболочку и подслизиотый слой. Изучение гистологических изменений в биопсийном материале проводилось по 15 параметрам.

По распространенности изменений в толстой кишке различали: проктит - проктосигмоидит, левосторонний и тотальный колит.

У всех 98 больных НЯК проводилось лечение препаратом Сало-фалк фирмы "ФАЛЬК - ФАРМА" (ФРГ). Салофалк содержит активное

вещество - месалазин (5-аминосалициловуп кислоту), не обладает побочными действиями и с успехрм используется для длительной терапии НЯК.

В зависимости от распространенности и степени активности колита применяли 3 способа лечения НЯК: свечи, таблетки, свечи и таблетки.

У 42 больных НЯК с преимущественной локализацией изменений в прямой и дистальных отделах сигмовидной кишки (не выше ректо-сигмоидного угла) и с I и П степенью активности заболевания назначали Салофалк в свечах по схеме: 2 свечи (500 мг) 3 раза в сутки ректально (суточная доза - 1,5 гр.).

1 10 больных НЯК с преимущественной левосторонней локализацией изменений в толстой кишке и с I - П степеньп активности назначали Салофалк в таблетках по схеме: 2 таблетки (500 мг) Э раза в день после еды р«г (суточная доза - 1,5 гр.).

У 4б больных НЯК (28 - с левосторонним и 18 с тотальным колитом) с И степеньп активности заболевания назначали комплексное лечение СалоФалком в таблетках и свечах по схеме: 2 таблетки (500 иг) 3 разе в день после еды рег о$ и I свеча (250 мг) 3 раза в день ректально (суточная доза - 2,25 гр.).

После 4-х недельного курса лечения у 60 из 98 больных НЯК было выполнено контрольное эндоскопическое исследование с целы) оценки эффективности лечения. В этих случаях повторная биопсия слизистой оболочки толстой кишки не выполнялась в связи с тем, что эндоскопическая картина была достаточно информативной.

Статистическая обработка количественных показателей проводилась на компьютере 1ВМ 1Т с использованием специальной программы. Достоверность различий определяли с помощью Ь - критерия Стьюдента и она считалась установленной при Р< 0,05.

Результаты исследования. У всех 98 больных неспецифическим язвенным колитом.наблюдалось хроническое рецидивирующее течение заболевания с частотой обострения от 2-3 до 9 на протяжении от 6 месяцев до 10 и более лет. У большинства больных ('П/О продолжительность заболевания до первичного обследования составила 3-5 лет.

При клиническом исследовании больных учитывались следующие симптомы: частота стула и характер патологических выделений. ЗГ подавляющего числа больных {12%) частота стула была от 5 до 8 дефекаций в сутки. Практически у всех больных (97,1%) отмечалась примесь крови в стуле различной интенсивности. Несколько реже (855?) наблюдалась слизь и почти у половины больных примесь гноя ('й!О в кале.

Наряду с этим у больных НЯК наблюдались и другие симптомы: недомогание, общая слабость, повышение температуры, боли в кивоте различной интенсивности. Но эти симптомы были непостоянными и чаще всего наблюдались в период обострения.

При эндоскопическом исследовании у больных НЯК обнаруживался выраженный полиморфизм макроскопических изменений слизистой оболочки толстой кишки, среди которых учитывались наиболее постоянные и характерные: гиперемия, отек, эрозии, язви и кровоточивость слизистой оболочки. Частота и интенсивность этих признаков била различной в зависимости от степени активности колита (табл.2).

Как следует из табл.2 для I (легкой) степени активности НЯК гиперемия и отек слизистой оболочки (ПАП - 3,0 и 2,8) - более характерные эндоскопические признаки, чем эрозии, язвы и кровоточивость слизистой оболочки толстой кишки (Р< 0,05).

При П и Ш степени активности НЯК отмечено высокое значение ПАП для всех признаков, однако наиболее выраженными при Ш степени активности НЯК били эрозии, язвы и кровоточивость, что свиде-

тельствует о нараставшей тяжести заболевания.

Таблица 2

Количественная характеристика эндоскопических признаков колита в зависимости от степени активности заболевания

Степень активности НЯК Число больных И АЛ ИАК

ГИПё- реыия отек эрозии язви "кровоточивость

I (легкая) 15 3,0 2,8 1.8 1.0 0,9 1.5

П (средняя) 37 3,0 2,1 3,0 2,8 3,1 2,9

Ш (тяжелая) 2.9 з,<< 3,5 3,5 3,6 з.ч

При гистологическом исследовании биопсийного материала слизистой оболочки толстой кишки был обнаружен распространенный характер морфологических изменений - от покровного эпителия до под-слизистого слоя. Выделены 15 гистологических признаков, которые имели различную диагностическую значимость для гистологической оценки колита (табл.3).

Таблица 3

Результаты гистологического исследования биопсийного материала у больных НЯК

п/п

Гистологические признаки

1.

2. 3.

'I.

5.

6.

7.

8. 9.

Эрозии 62,0

Язвы 50,0

Изменение конфигурации крипт и уменьшение их числа 50,0

Альтерация эпителия слизистой оболочки вокруг крипт 53,0

Криптит

Крипт-абсцесси

Уменьшение числа бокаловидных клеток Уменьшение числа клеток Панета

Воспалительная инфильтрация собственной пластинки

65,0 'Ю,0

ад, о

24,0 5?, О

Продолжение табл.3

п/п

Гистологические признаки

10. Базальный плаэмацитоз

11. Увеличение числа лимТюидных фолликулов 1?. Отек ояизистой оболочки

13. Фиброз подслизистого слоя

14. Псевдополипозная гиперплазия

15. Диоплазия

82.0 70,0 44.0 45,0 52,0 19,0

На основании анализа полученннх данных считаем, что наиболее характерными для ННК является гистологические признаки, информативность которых составляет 50% и более пооцентов (рис.1).

,112 3 ' 5 6 ' ■ »¡5? .10 II

Рис.1. Частота гистологических признаков у больных НЯК

Как видно из графика гистологическими маркерами НЯК можно считать:

I. Альтерация эпителия (*4), изменение конфигурации крипт и уменьшение их числа (*3) - 51,5%',

2. Криптит (№5) и крипт-абсцессы - 5?, 51;

3. Воспалительная инфильтрация собственной пластинки (>9) -

4. Баэальный плазмацитоз (#10) - 82, О*.

5. Деструктивные изменения - эрозии (>1) и язвы (*2) - 56.0$;

6. Псевдополипозная гиперплазия 0*14) - 52,О*.

Следовательно, диагноз неспецифического язвенного колита

можно подтвердить с большей достоверностью при наличии совокупности всех, гистологических маркеров неспецифического язвенного колита.

Другие гистологические признаки выявлялись реже, чем в 50Ц случаев и считались менее характерными для неспецифического язвенного колита. Они могут встречаться при различных видах воспаления слизистой оболочки ТК, в том числе и при бактериальном колите. В 17% случаев обнаружена дисплазия эпителия крипт, которая наблюдалась, как правило, у больных с длительностью заболевания более 10 лет. Дисплазия представляет собой структурную перестройку эпителия, его^атипию, и является гистологическим критерием предрака. Следовательно, признак "дисплазия", определяя риск малигнизации колита, имеет прогностическое значение и должен учитываться для определения частоты и сроков контрольных исследований при динамическом наблюдении больных неспецифдческим язвенным колитом.

Клинико-эндоскопические маркера были использованы нами в оценке эффективности лечения у 60 больных НЯК, которые получали препарат "Салофалк" и были подвергнуты контрольной колоноскопии после 4-х недельного курса лечения. Распределение больных в зависимости от вида лечения представлено в табл.').

Как видно из таблицы наибольшую группу составили больные проктитом, проктосигмоидитом с I и П степенью активности НЯК (42 больных).

Таблица 4

Группы больных неспецифическим язвснннн колитом, леченных препаратом Сало1>алк с контрольными колоноскопиями

Клинико-эндосг.о- Число Распределение больных по виду лечения

пическая степень больных —----------

активности колита 1 группа П группа И группа

свечи

таблетки

евсчий'аблетки

15

37 8

14

28

Зсего:

60

42

10

Сравнительные, анолиз результатов лечения проводился но основании контрольных клинико-эндоскэпических исследования больных с учетом исходной степени активности ШК, рассчитанной с помощью способа количественной оценки квидого признака НЯК до и после лечения. Результаты лечения больных I группы (42) прсдстпвлены в тпбл.5.

Таблица 5

Результаты лечения больных !№( (I группа - свечи) препаратом Салофплк

Клинико-эндоскопическоя степень активности НЯК

Число больных

до лечения

после лечения

0

1 П

14 (33. ЭХ) 28 (65,730

30 (90. 5%) 4 (9.5*)

Всего:

42 (100,0%)

42 (100,0$)

Кок видно из табл.5 после лечения больных I группы с помощью Салофалка в свечах у 30 из 42 больных с проктосигмоидитом (90, наблюдалось значительное улучшение (стойкая ремиссия). Только у 4

8

;э 42 больных (9,5^) определялись остаточные изменения в виде меренной гиперемии и незначительной отечности слизистой оболоч-:и ТК.

Анализ клинико-эадоскопических данных до и после лечения репаратом Салофалк в таблетках П группы больных показал, что у I из 10 больных при контрольной холоноскопии исчезли выраженная иперемия и отек, наступила эпителизация эрозий и язв. Только у ! из 9 больных с исходной П степенью активности НЯК сохранялась меренная гиперемия слизистой оболочки ТК.

У 8 больных Ш группы с тотальным колитом достигнуть значи-ельного эффекта не удалось. Однако, степень активности в ре-ультате комплексного лечения Салофалком в таблетках и свечах низилась с исходной Ш степени до П. - у б из 8 больных; и до I -2 из 8 больных.

Таким образом, в результате лечения препаратом Салофалк ыраженный эффект был достигнут у 52 из 60 больных, причем у 46 .88,5/С) отмечена ремиссия, у б больных (II,наблюдались не-олыпие остаточные изменения в виде умеренной гиперемии и отеч-:ости слизистой оболочки толстой кишки. У больных Ш группы Сало->алк целесообразно использовать на фоне базисной терапии.

Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что омплексное клинико-эндоскопическое исследование, включающее ндоскопическую' биопсию, обеспечивает точную и надежную диагносту неспециЪического язвенного колита.

Количественная оценка эндоскопических признаков в баллах юзволяет объектизировать эндоскопическую картину и в сочетании клиническими симптомами определить степень активности заболе-ания. Комплексное решение проблемы диагностики, лечения и дина-ического наблюдения у больных неспецифическим язвенным колитом тражено в разработанном нами алгоритм« (рис.2).

АЛГОРИТМ

комплексной диагностики печени» и динамического на« больных меспецифическим язвенным колитом

ВЫВОДЫ

1. Современная диагностика неспецифического язвенного колита сновывается на результатах комплексного обследования больных, ключающего клинико-эндоокопические и гистологические методы ис-ледо вания.

2. Характерными клиническими симптомами неспецифического яз-внного колита являются: частота стула более 3 раз в сутки и па-элогические выделения при дефекации - слизь, кровь, гной.

Ведущими в диагностике неспецифического язвенного колита 1едует считать эндоскопические маркеры: гиперемия, отек, эрозии, звы и кровоточивость слизистой оболочки толстой кишки.

3. Гистологическими маркерами неспецифического язвенного ко-(та являются: альтерация эпителия, изменение конфигурации крипт уменьшение их числа; криптит и крипт-абсцессы; воспалительная [фильтрация собственной пластинки; базальный плазмацитоз; псев-»полипозная гиперплазия.

4. Салофалк является препаратом выбора в комплексном лечении ¡специфического язвенного колита при легкой и средней степени >жести заболевания.

5. Количественная оценка эндоскопических маркеров по трех-1Льной шкале с определением индекса активности каждого признака 1АП) и, на основании этого, - индекса активности колита (ИАК), зволяет объективно определить степень активности неспецифичес-го язвенного колита как при первичном обследовании, так в про-ссе динамического наблюдения больных.

•ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. В комплексное обследование больных неспецифическим язвен-м колитом следует включать колоноскопию и эндоскопическую биоп-

сип слизистой оболочки толстой кишки.

2. Для определения степени активности неспеии^ического язвен ного колита целесообразно использовать количественную оценку эндоскопических признаков колита в баллах по трехбальной шкале, что позволяет объективизировать результаты эндоскопического исследования.

3. Применение препарата Салофалк в таблетках и свечах целесообразно при I и П степени активности неспецифического язвенного колита с учетом протяженности поражения.

4. Ляя оценки эффективности лечения больных неспецифическим колитом препаратом СалоЪалк необходимо выполнять контрольные ко-лоноскопические исследования.

СПИС0К_РАБ0Т, ОПУБЛИКОВАНИЯХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. ^иброколоноскопия в оценке эффективности лечения неспецифического язвенного колита //Мат. Всеармейской конф. - Актуальные вопросы гастроэнтерологии и диетологии в практике военного врача - Санкт-Петербург. - 1993. - С.114. /соавт. Л.Н.Иншаков/.

2. Принципы клинико-эндоскопической диагностики неспецифического язвенного колита //Мат. Всеармейской н. конф. - Актуальные вопросы гастроэнтерологии и диетологии в практике военного врача - Санкт-Петербург. - 1993. - С.114-115. /соавт. Л.Н.Иншако!

3. Эндоскопические маркеры в диагностике неспецифического язвенного колита //Тр. народного конгр. терапевтов - Дебрецен /Венгрия/. - 1994. - С.35-Э6. /соавт. Л.Н.Иншаков/.