Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Хронические заболевания печени: показания и оптимальные сроки трансплантации

На правах рукописи

МАЛОМУЖ Ольга Игоревна

ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ: ПОКАЗАНИЯ И ОПТИМАЛЬНЫЕ СРОКИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

14.00.05 - внутренние заболевания

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

003459152

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Крель Полина Ефимовна

член-корр. РАМН, профессор, доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Ершов Владимир Игоревич

доктор медицинских наук, профессор

Чжао Алексей Владимирович

Ведущее учреждение:

Московский государственный медико-стоматологический университет

диссертационного совета Д.208.и-™.и шишш^ии медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Малая Трубецкая, д. 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Государственной Центральной Научной Медицинской Библиотеке по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан « % -^Цц« 2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Готье Сергей Владимирович

Защита диссертации состоится

заседании

Волчкова Елена Васильевна

Актуальность темы.

В структуре заболеваемости взрослого населения большое место занимают больные с хроническими заболеваниями печени (ХЗП), прогрессирующее течение которых ведет к развитию цирроза печени (ЦП), инвалидизации и летальности больных. Совершенствование методов ранней диагностики заболеваний, установление их этиологической принадлежности, своевременное лечение больных (проведение коррекции печеночноклеточной недостаточности, синдрома портальной гипертензии, холестатического синдрома и т.д.) могут стабилизировать на определенный промежуток времени состояние пациента, но не являются радикальным методом излечения заболевания ( Готье C.B. 1996; Константинов Б.В. 2004).

Во второй половине XX столетия получила успешное развития такая отрасль медицины, как клиническая трансплантология, благодаря становлению которой стала возможной радикальное излечение ранее неизлечимых заболеваний сердца, печени, почек, легких. На настоящий момент в мире проведено свыше 250 тысяч трансплантаций печени, причем длительное выживание реципиентов (более 10 лет) после пересадки превышает 75 %.

По данным отечественных и зарубежных центров основной контингент больных, направляемых на пересадку печени, составляют пациенты с ЦП различной этиологии, холестатическими заболеваниями, врожденными нарушениями метаболизма, опухолевыми поражениями печени (Starlz Т.Е. 1989;Duvoux С.2002; Adam R. 2004; Чжао А.В.2007; Готье С.В 2008).

Своевременная диагностика данных заболеваний, определение критериев отбора потенциальных реципиентов, оптимальных сроков направления на трансплантацию печени продолжают оставаться актуальными вопросами для клиницистов во всем мире, так как успех проведения ортотопической трансплантации печени (ОТП) во многом определяют вышеуказанные аспекты, а также проведение тщательной предоперационной подготовки и выполнение квалифицированного

анестезиологического пособия и хирургического этапа операционного вмешательства.

Цель исследования:

Оптимизация результатов лечения больных с терминальными стадиями хронических заболеваний печени.

Задачи исследования:

1. Проанализировать клиническое течение цирроза печени различной этиологии у потенциальных реципиентов донорской печени.

2. Определить симптомокомплекс, позволяющий оценить жизненный прогноз заболевания у больных с хроническими заболеваниями печени.

3. Установить место различных видов диагностики при определении показаний к трансплантации печени.

4. Проанализировать результаты ортотопической трансплантации печени при терминальных стадиях хронических заболеваний печени, причины ближайшей и отдаленной летальности.

5. Сформулировать критерии отбора больных с хроническими заболеваниями печени для трансплантации в качестве потенциальных реципиентов донорской печени.

Научная новизна. Впервые в отечественной клинической практике проведено изучение клинических наблюдений взрослых больных ХЗП, которым была проведена ортотопическая трансплантация фрагмента печени от живого родственного донора. Охарактеризованы клиническая картина и течение ХЗП, симптомокомплекс, определяющий жизненный прогноз заболевания у больных ХЗП, проанализированы критерии отбора больных для проведения оперативного вмешательства, цель и результаты ОТП, причины ближайшей и отдаленной послеоперационной летальности.

Изучен спектр клинических проявлений ЦП различной этиологии у потенциальных реципиентов донорского органа. Анализ клинико-

лабораторной картины позволил выявить особенности течения ЦП при различных нозологических формах заболевания.

В ходе исследования сформулированы основные синдромные проявления ХЗП, встречавшиеся в различной комбинации у разной категории больных и определявшие показания к проведению оперативного вмешательства. Проведен анализ состояния тяжести пациентов по классификации Child - Pugh и показано, что 66,3% больных принадлежат к классам В и С.

Представлены результаты обследования потенциальных реципиентов с учетом классификации Child - Pugh, степени варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП) и уровня тромбоцитопении, что позволило дополнить данную классификацию с учетом аспекта наличия показаний к ОТП.

Проанализированы основные аспекты, влияющие на время проведения пересадки печени и показано, что проведение ОТП является наиболее оптимальным на стадии ЦП, до развития угрожающих жизни осложнений ЦП. Охарактеризованы основные факторы, влияющие на исход трансплантации печени, такие как, тяжесть состояния потенциального реципиента, качество и объем трансплантата, ранняя постановка в лист ожидания до развития у пациента тяжелых осложнений ЦП, адекватность иммуносупрессивной терапии в посттрансплантационном периоде.

Приведены данные о сроках и причинах летальности больных в раннем и позднем посттрансплантационном периоде.

Практическая значимость.

В ходе исследования разработан алгоритм клинического обследования потенциального реципиента и определены критерии отбора больных для постановки в лист ожидания с целью проведения ортотопической трансплантации фрагмента печени от живого родственного донора.

Очерчены основные аспекты предоперационного обследования и подготовки потенциального реципиента. Обозначены абсолютные и относительные противопоказания к проведению ОТП.

Оценена значимость синдромного подхода и вклад классификации СЫМ-РьщИ в определение показаний к проведению трансплантации печени. Выявлены факторы, влияющие на оптимальное время проведения трансплантации печени, а также на исход проведения оперативного вмешательства.

Работа выполнена на основании анализа 74 клинических наблюдений больных с ХЗП, которым была проведена трансплантация фрагмента печени от живого родственного донора.

Положения выносимые на защиту:

1. Показанием к ОТП у потенциальных реципиентов независимо от нозологической формы являются необратимые нарушения структуры печени и ее функции, приводящие к тяжелым осложнениям ЦП, а также неэффективность консервативной терапии.

2. Ортотопическая трансплантация фрагмента печени от живого родственного донора у больных с ЦП должна проводится до развития угрожающих жизни осложнений ЦП.

3. Основными факторами, влияющими на результат ОТП являются: исходная тяжесть состояния потенциального реципиента, наличие сопутствующих заболеваний, качество и объем трансплантата, адекватность иммуносупрессивной терапии в посттрансплантационном периоде.

4. В состав симптомокомплекса, определяющего жизненный прогноз у потенциального реципиента донорского органа входит выраженность: портальной гипертензии и печеночноклеточной недостаточности (ВРВПIII-IV ст., энцефалопатия, отечно- асцитический синдром); холестатического синдрома; степени активности печеночного процесса;гепаторенального синдрома.

Внедрение результатов исследования в практику.

Полученные теоретические и практические результаты исследования используются в работе гепатологического отделения клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М.

Сеченова, отделения трансплантации печени ГУ РНЦХ им. Б.В. Петровского РАМН, ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий».

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, академической группы академика РАМН Н.А.Мухина (17.06.2008г.)

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 за рубежом, список которых приведен в автореферате.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и содержит введение, 4 главы, включая обсуждение полученных результатов, а также выводы, практические рекомендации и список литературы, состоящий из 14 отечественных и 100 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 6 рисунками и 20 таблицами, 5 клиническими наблюдениями.

Автор выражает признательность академику РАМН, профессору H.A. Мухину за возможность выполнения исследования, большую благодарность научным руководителям - профессору П.Е. Крель, член-корр. РАМН, профессору C.B. Готье; д.м.н. О.М. Цирульниковой, коллективу отдела трансплантации органов РНЦХ РАМН, а также коллективу кафедры терапии и профессиональных болезней клиники им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

В основу настоящего исследования положен анализ 74 клинических наблюдения больных хроническими заболеваниями печени, которым в период с 1999г. по 2006г. была проведена операция ОТП с использованием

фрагментов печени от живого родственного донора в ГУ РНЦХ им. Б.В.Петровского РАМН.

Возраст больных варьировал от 13 до 58 лет. Средний возраст пациентов на момент проведения трансплантации печени составил 27,04 ± 1,50 лет.

Среди обследованных больных 41% составили мужчины, 59% -женщины. (Рис.1)

Рисунок 1. Распределение больных по половому признаку.

%_

40'

зб ~~ над

зо р— ИДЯ

шЯШ

Наибольшее число составили пациенты с холестатическими заболеваниями печени (суммарно 37,8 %): болезнью Кароли - 4 %, ПСХ -20,2 %, ПБЦ - 12,2 %, ВБЦ - 1,4 % случаев. Болезнь Вильсона-Коновалова диагностирована в 33,9% случаев. У 8,1 % пациентов верифицирован ЦП в исходе аутоиммунного гепатита; ЦП вирусной этиологии - в 5,4 %, ЦП смешанной этиологии - в 4 % случаев. ЦП неуточненной этиологии диагностирован у 4,0 % больных (Табл.1),(Рис.2).

Таблица № 1. Характеристика пациентов с учетом нозологической формы заболеваний печени, пола и возраста.

Нозологическая форма Пол муж/жен Возраст Всего больных

Средний показатель (М ± ш) (п, %)

1 .ЦП вирусной этиологии 3/1 4 (5,4%)

2.ЦП смешанной этиологии 2/1 3 (4%)

З.ЦП неуточненной этиологии 2/1 3 (4%)

4.ЦП в исходе аутоиммунного гепатита 2/4 17,69 ± 0,58 6 (8,1%)

5.Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) 0/9 46,27 ± 1,92 9 (12,2%)

б.Вторичный билиарный цирроз (ВБЦ) 0/1 1 (1,4%)

7.Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) 5/10 25,71 ± 2,33 15 (20,2%)

8.Болезнь Кароли 1/2 3 (4%)

9.Болезнь Вильсона-Коновалова 12/13 20,29 ± 1,40 25 (33,9%)

10.ЦП в исходе недостаточности альфа-1 -антитрипсина 1/1 2 (2,7%)

11 .Синдром Бадда-Киари 2/0 2 (2,7%)

12.Веноокклюзионная болезнь 1/0 1 (1,4%)

13. Количество больных 31/43 27,04 ± 1,50 74 (100%)

Рисунок 2. Нозологические формы поражения печени.

Продолжительность наблюдения за оперированными больными составила от 2-х до 9 лет.

Отбор потенциальных реципиентов основывался на данных анамнеза, физического и клинико-лабораторного обследования.

Лабораторное обследование включало: клинический анализ крови, биохимический анализ крови (определение билирубина и его фракций, активности AJIT и ACT, уровня холестерина, ЩФ, ГГТ, исследование белковых фракций сыворотки крови), коагулограмму (ПИ, АЧТВ, фибриноген, MHO); иммунологическое исследование с определением в сыворотке крови концентрации иммуноглобулинов классов А, М, G, аутоантител (антинуклеарный фактор (АНФ), антител к ДНК и антител к гладкой мускулатуре (АГМА), антител к почечно-печеночному антигену (анти-LKM), ревматоидный фактор (РФ)). Иммунологические исследования осуществлены в межклинической лаборатории клинической иммунологии ММА (зав. лабораторией - А.Г.Серова).Маркеры вирусов гепатита В (HBs Ag), С (AT к HCV); AT к ВИЧ определяли в лаборатории клинической вирусологии и серологической диагностики РНЦХ имени Б.В.Петровского РАМН.

У всех пациентов с ЦП вирусной этиологии на момент проведения ортотопической трансплантации печени отсутствовали маркеры вирусной репликации (ДНК HBV, РНК HCV, РНК HDV).

У пациентов с подозрением на болезнь Вильсона-Коновалова исследовали уровень церулоплазмина и меди в сыворотке крови, суточной экскреции меди с мочой в отделении биохимии НИИ труда РАМН (директор-академик РАМН, проф. Н.Ф. Измеров, зав. лаб. Л.П. Кузьмина). Осмотр больных для выявления кольца Кайзера-Флейшера в свете щелевой лампы проводили в консультативно-диагностическом центре РНЦХ РАМН.

У больных с подозрением на ЦП в исходе недостаточности альфа-1-антитрипсина проводили определение электрофореза белков сыворотки крови и генетическое обследование на предмет наличия мутации PiMZ, PiZZ в сыворотке крови.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости с определением размеров и структуры печени и селезенки, признаков портальной гипертензии, допплерография проводились аппаратами Sonoline

SL - 1 фирмами Siemens и Sim 7000 CFM Challenge (лаборатория ультразвуковой диагностики клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний имени Е.М. Тареева, лаборатория ультразвуковой диагностики РНЦХ РАМН (зав. д.м.н. - Ю.Р.Камалов).

Эзофагогастродуоденоскопия осуществлялась в отделении эндоскопии РНЦХ РАМН (зав.- проф. Ю.И. Галингер).

Всем больным проводилось рентгенологическое исследование органов грудной клетки и исследование функции внешнего дыхания, электро-, фоно-и эхокардиогафия.

По показаниям пациентам выполнялась компьютерная томография органов брюшной полости, магнитно-резонансная томография, ЭРХПГ, колоноскопия.

Для верификации диагноза ХЗП использовали морфологическое исследование (изучение биоптатов, полученных при чрезкожной пункционной биопсии, лапароскопии). Данные морфологического исследования имели место у 21 пациента.

Для оценки тяжести состояния пациентов применялась классификация Child-Pugh, шкала оценки MELD, синдромный подход.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Клиническая картина и течение хронических заболеваний печени.

Цирроз печени является наиболее неблагоприятным исходом течения хронических заболеваний печени. У обследованных больных (п=74) выявление ЦП, как конечной стадии развития ХЗП, послужило основанием к проведению ортотопической трансплантации печени.

Наиболее частым показанием к трансплантации печени был цирроз печени в исходе холестатических заболеваний (ПСХ, ПБЦ, ВВЦ, болезнь Кароли), болезни Вильсона-Коновалова.

Тяжесть состояния больного оценивалась в зависимости от нарушений нутритивного статуса, проявлений портальной гипертензии, синдрома

холестаза, геморрагических осложнений, печеночноклеточной недостаточности, наличия энцефалопатии.

При физическом обследовании иктеричность кожи и склер была выявлена в 58%, сосудистые «звездочки» - в 32 %, пальмарная эритема - в 29%, гепатомегалия - в 54%, спленомегалия в - 87% , асцит - у 35%, признаки печеночной энцефалопатии - в 5% случаев.

При проведении комплексного УЗИ органов брюшной полости гепатомегалия была диагностирована у 45 % обследованных больных, диффузные изменения печени - у 31 %, признаки портальной гипертензии (расширение селезеночной и воротной вен) - у 100 % больных, спленомегалия - у 87% больных, спленоренальные и порто-системные шунты - в 11 % наблюдений.

Выполнение ЭГДС потенциальным реципиентам проводилось с целью определения наличия и степени варикозного расширения вен пищевода и кардии, а также с целью диагностики эрозивно-язвенных изменений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Варикозное расширение вен пищевода различной степени наблюдалось в 89% случаев. Анализ данных свидетельствовал о наличии варикозно расширенных вен пищевода I степени у 12 пациентов, II степени - у 16 больных, III степени - у 28 пациентов, IV степени - у 10 больных.

В таблице № 2 представлены наиболее часто встретившиеся клинические проявления хронических заболеваний печени в зависимости от нозологической формы.

Таблица №2. Частота клинических проявлений в зависимости от нозологической формы ХЗП.

Симптомы

ЦП

вирусной, смешанной, неуточ-ненной этиологии

("=Ю)

ЦП

исходе аутоиммунного гепатита (п=6)

Нозологические формы (число наблюдений) п=74

ПБЦ, ВБЦ (п=10)

ПСХ (п=15)

Болезнь Кароли (п=3)

Метаболические заболевания (п=27)

Сосудистые заболе вания (п=3)

Астенический синдром

10

Кожный зуд

Суставной синдром

Желтуха

11

Пальмарная эритема_

Телеанги-эктазии

Геморраги-

синдром

Гепатомегалия

11

Спленомегалия

10

10

И

24

Асцит

Периферические отеки

Варикозное расширение вен пищевода

10

12

24

Энцефалопатия

Вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что для пациентов, страдающих ЦП, был характерен астенический синдром -диагностирован у 34 пациентов, кожный зуд - выявлен у 25 пациентов, суставной синдром -был обнаружен у 10 пациентов, иктеричность кожи и склер наблюдалась у 43 потенциальных реципиентов, телеангиэктазии и пальмарная эритема были выявлены у 24 и 22 пациентов соответственно. Геморрагический синдром свидетельствовал о нарушениях в свертывающей системе крови у больных с ЦП и был выявлен у 29 больных.

Наряду с общими закономерностями, характерными для ЦП любой этиологии (наличие астенического синдрома, желтухи, гепато- и

и

спленомегалии), были выявлены и особенности клинической картины, характерные для ЦП в исходе различных нозологических форм. Кожный зуд, как клиническое проявление синдрома холестаза, был отмечен у 25 пациентов и чаще всего встречался при холестатических заболеваниях (ПБЦ, ПСХ, болезнь Кароли). Суставной синдром наиболее часто выявлялся в группе больных с ЦП в исходе аутоиммунного гепатита. 2. Симптомокомплекс, определяющий жизненный прогноз у потенциальных реципиентов.

Показаниями к ОТП у пациентов, независимо от нозологической формы, явились подтвержденные данными физического, лабораторного и инструментального методов обследования, необратимые нарушения структуры печени и ее функции, приводившие к тяжелым осложнениям ЦП, а также неэффективность проводимой консервативной терапии.

Особую группу составили пациенты с первичным склерозирующим холангитом, верификация диагноза которого являлась основанием для постановки показаний к проведению ОТП.

В таблице № 3 приведена частота основных синдромов у обследованных больных с ХЗП (п=74).

Таблица № 3. Частота встречаемости основных синдромов у

обследованных больных

Основные синдромные проявления ХЗП Количество больных (п=74) % соотношение

Синдром портальной гипертензии 74 100 %

Отечно-асцитический синдром 30 41 %

Синдром печеночно-клеточной недостаточности 60 77%

Синдром холестаза 70 95%

Синдром аутоиммунной цитопении 57 77%

Активность печеночного процесса 49 66%

Гепатореиальный синдром 4 5,4%

Решение о показаниях к ОТП у каждого конкретного больного принималось на основании выявления основных тяжелых синдромных проявлений ХЗП, встречавшихся в различных комбинациях у разной категории больных, таких как: синдром портальной гипертензии; синдром печеночноклеточной недостаточности; холестатический синдром; цитолитический синдром; системные проявления в виде аутоиммунной цитопени; гепаторенальный синдром.

Частота встречаемости основных синдромных проявлений ХЗП в зависимости от нозологической формы была представлена у обследованной категории больных следующим образом.

Холестатический синдром был зарегистрирован в 100 % случаев у больных холестатическими заболеваниями печени (ПБЦ, ПСХ, ВБЦ, болезнь Кароли); в 88 % случаев у больных с метаболическими заболеваниями печени (болезнь Вильсона-Коновалова, недостаточность альфа-1-антитрипсина); в 100 % случаев у больных с ЦП в исходе аутоиммунного гепатита, в 100 % случаев у больных с заболеваниями сосудистого генеза (синдром Бадда-Киари, веноокклюзионная болезнь), в 100 % случаев у больных с ЦП вирусной, смешанной, неуточненной этиологии.

Синдром портальной гипертензии наблюдался у 100% обследованных пациентов.Вне зависимости от нозологической формы были выявлены ультразвуковые признаки портальной гипертензии (расширение воротной и селезеночной вен - в 100 % случаев, в 41% случаев выявлен отечно-асцитического синдром, в 89% случаев при проведении ЭГДС обнаружены варикозно расширенные вены пищевода).

Синдром печеночноклеточной недостаточности был зарегистрирован в 78% случаев у больных ПБЦ, у 60% больных с ПСХ; у 81% больных с врожденными нарушениями метаболизма; у 83 % у больных с ЦП в исходе аутоиммунного гепатита; у 100 % больных с заболеваниями сосудистого генеза (синдром Бадда-Киари, веноокклюзионная болезнь), в 100 % случаев в группе больных с ЦП вирусной, смешанной, неуточненной этиологии.

Синдром аутоиммунной цитопении констатирован у 51 % больных с холестатическими заболеваниями печени (ПБЦ, ПСХ, ВБЦ, болезнь Кароли); у 88 % больных с метаболическими заболеваниями печени (болезнь Вильсона-Коновалова, недостаточность альфа-1-антитрипсина); у 83 % больных с ЦП в исходе аутоиммунного гепатита, у 33 % больных с заболеваниями сосудистого генеза (синдром Бадца-Киари, веноокклюзионная болезнь), у 100 % больных с ЦП вирусной, смешанной, неуточненной этиологии.

Гепаторенальный синдром диагностирован у двух больных первичным билиарным циррозом, у одного пациента с первичным склерозирующим холангитом, у одного больного с циррозом печени смешанной этиологии (ПСХ+алкогольный компонент).

Основные выявленные синдромы у обследованной категории потенциальных реципиентов сочетались друг с другом в 15 различных комбинациях. Распределение клинических наблюдений по числу сочетавшихся синдромных проявлений ХЗП (без учета степени активности печеночного процесса) представлено на рисунке 3.

Рисунок 3. Распределение клинических наблюдений по числу сочетавшихся синдромных проявлений ХЗП.

Число больных 41

2 3 4 5

Число сочетавшихся синдромов

Таким образом, у 7 потенциальных реципиентов имело место сочетание 2-х синдромов, у 24 потенциальных реципиентов - 3-х синдромов, у 41 потенциального реципиента - 4-х синдромов и у 2-х потенциальных реципиентов имело место сочетание 5 синдромных проявлений ХЗП, определявших показания к проведению пересадки печени и жизненный прогноз.

Тяжелые проявления синдрома портальной гипертензии выявлены у 50 больных (Таблица № 4).

Таблица № 4. Проявления портальной гипертензии, определяющие показания к ОТП

N Клинико-инструментальные данные Число наблюдений (п=74)

1. Кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и кардии в анамнезе 7

1. Угроза кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и карл и и 3-4 степени 38

3. Асцит 26

4. "Шунтовая" энцефалопатия 5

В ходе оценки клинического статуса потенциального реципиента рассматривался статус пациента по классификации СЫМ-Р^Ь, наиболее часто используемую в настоящее время для определения тяжести состояния при ЦП. Установлено, что больные принадлежащие к классу В и С по данной классификации с клиническими признаками декомпенсированного ЦП имеют абсолютные показания к проведению трансплантации печени в связи с неблагоприятным прогнозом на ближайшие 12 месяцев жизни. Применение классификации СЫИ-Р^И позволило разделить больных с ХЗП с учетом тяжести на три группы: группа по Чайлд А составила 25 больных, Чайлд В - 30 больных и Чайлд С - 19 больных.

Данные о распределении больных ХЗП с учетом класса СЫШ-Р^И (п=74) приведены в таблице № 4.

Таблица №4. Распределение больных с ХЗП в соответствие с классификацией СЫШ-Ри§11

Класс по классификации Количество

СММ-Р^Ь больных с ХЗП (п=74)

п %

Класс А 25 33,7

Класс В 30 40,6

Класс С 19 25,7

Анализ показателей свидетельствует о том, что большинство потенциальных реципиентов можно было отнести к стадиям В и С по классификации СЫМ-Р^И (66,3%), однако еще раз следует отметить, что в большинстве случаев показания к ОТП рассматривались в аспекте сочетания различных синдромов, выраженность которых определяла жизненный прогноз у каждого конкретного пациента, а, следовательно, и степень неотложности выполнения пересадки печени.

Так, к примеру, наличие выраженного синдрома портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода Ш-1У степени) в категории больных класса А по градации СЫШ-Р^И являлось определяющим в постановке показаний к ОТП у данной группы пациентов.

Руководствуясь классификацией СЫ1с1-Ри§11, а также, с учетом степени варикозного расширение вен пищевода, проанализированы результаты обследования потенциальных реципиентов (п=74), представленные в Таблице №5.

Таблица №5. Варикозное расширение вен пищевода у больных с ХЗП с учетом классификации Child-Pugh

Класс по классификации СЫМ-Р^Ь Варикозное расширение вен пищевода

I степень II степень III- IV степень

Класс А 3 6 14

Класс В 5 4 16

Класс С 2 10 10

Итого: (п=70) 10 (14,3%) 20 (28,5%) 40 (57,2%)

Таким образом, наибольшее количество составили пациенты с варикозным расширением вен пищевода Ш-1У степени (57,2%), что явилось показанием к пересадке печени независимо от принадлежности к классу по классификации СЫИ-Р^И.

В ходе обследования также был проанализирован уровень тромбоцитопении у больных с учетом классификации СЫ1с1-Ри§Ь (Таблица 6).

Таблица №6. Уровень тромбоцитов у больных с ХЗП с учетом классификации СЫШ-Ри^Ь_

Класс по классификации СЫШ-РиеЬ У ропеиь тромбоцитов

> 120х10л9/л 80 -120х10л9/л < 80х10л9/л

Класс А (п=25) 6 11 9

Класс В (п=30) 9 6 13

Класс С (п=19) 9 4 7

Итого: (п=74) 24(32,4%) 21(28,4%) 29(39,2%)

Таким образом, при градации пациентов по классификации СЫШ-Р^И в классе А преобладали больные (п=11) с колебанием тромбоцитов от 80 до 120х10Л9/л , в классе В - больные с уровнем тромбоцитов менее 80хЮА9/л (п=13), в классе С (п=9) - показатели тромбоцитов составляли > 120х10л9/л. Наибольшую группу больных (п=29) составили пациенты с уровнем тромбоцитов менее 80х10л9/л.

Приведенные данные позволяют предполагать, что при включении в комплекс оцениваемых в клинической практике показателей, влияющих на показания к ОТП, таких как степень варикозно расширенных вен пищевода, выраженность тромбоцитопении, синдрома холестаза, наличие гепаторенального синдрома, не отраженных в классификации Чайлд-Пью, можно более объективно оценить тяжесть состояния потенциального реципиента и оценить оптимальное время проведения оперативного вмешательства.

При определении показаний к ОТП, также, следует учитывать жизненный прогноз и темпы развития заболевания.

3. Оптимальные сроки проведения ортотопической трансплантации печени.

Цирроз печени, как терминальная стадия поражения печени, имеет прогрессирующее течение с постепенным формированием выраженных клинических проявлений декомпенсации заболевания (наличие варикозно расширенных вен пищевода, отечно-асцитический синдром, печеночная энцефалопатия) и угрожающих жизни осложнений. Летальность больных ЦП обусловлена, как правило, именно развитием клинических осложнений болезни, таких как кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, бактериальный асцит-перитонит, печеночная или портосистемная энцефалопатия, гепатоцеллюлярная карцинома.

Следует отметить, что результат ОТП зависит не только от высокого качества хирургического и анестезиологического пособия, но и от исходного состояния потенциального реципиента и наличия у него сопутствующих заболеваний, качества обследования и подготовки с точки зрения ликвидации относительных противопоказаний.

Одним из аспектов данной работы являлось определение принципов отбора и оптимальных сроков проведения ОТП, так как в мировой практике в настоящее время отмечается тенденция к проведению трансплантации печени на более ранних сроках течения хронических заболеваний печени. Различные трансплантационные центры указывают на наличие прямой связи между тяжестью послеоперационного периода и тяжестью состояния больного до трансплантации печени. Трансплантация печени, выполненная больному на стадии декомпенсированного цирроза печени, но до появления угрожающих жизни осложнений ЦП, существенно улучшает и длительность выживания у такой категории больных в сравнении с больными, у которых отмечались осложнения ЦП.

Проведенное нами исследование позволило говорить о том, что оптимальным временем для выполнения трансплантации печени является период до развития критического снижения синтетической функции печени,

необратимого нарушения функции жизненно важных систем организма, возникновения угрожающих жизни осложнений ЦП (кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, печеночная кома).

Следует отметить, что проведение операции в оптимальное время было реально только при наличии возможности получения донорского органа. Несмотря на большую потребность в трансплантации печени больным, страдающим терминальными стадиями ХЗП, дефицит трупных донорских органов резко ограничивает возможность операции. В связи с этим в практику РНЦХ РАМН была внедрена методика ортотопической трансплантации фрагментов печени от живого родственного донора, обеспечивающая высокое качество паренхимы донорского органа и адекватный объем паренхимы трансплантата. К безусловным преимуществам этой методики относят следующее: срок ОТП независим от наличия трупного донорского органа; тождественность гаплотипов донора и реципиента в большинстве случаев ведет к уменьшению частоты отторжений и увеличивает длительное выживание реципиентов.

В ходе обследования оценивалась стадия поражения печени, комплекс синдромов, определяющих жизненный прогноз потенциального реципиента, класс по классификации Child - Pugh, что позволяло спрогнозировать оптимальные сроки проведения трансплантации печени в каждом конкретном случае.

Большинство потенциальных реципиентов относились к стадиям В и С по классификации Child-Pugh, однако в большинстве случаев показания к ОТП рассматривались в сочетании синдромов, наиболее важными из которых являлись синдромы печеночноклеточной недостаточности и портальной гипертензии, что определяло жизненный прогноз у каждого конкретного пациента, а, следовательно, и неотложность проведения оперативного вмешательства.

Следует отметить, что на фоне проведения консервативной терапии статус пациента с учетом классификации Child - Pugh мог менять свою

принадлежность (С ►В, В ►А), что, однако, не снимало показаний к проведению ОТП и подчеркивало условность данной классификации в аспекте определения показаний к проведению пересадки печени.

При определении показаний к проведению пересадки печени учитывалась нозологическая форма ХЗП. Так, при верификации диагноза первичного склерозирующего холангита, показания к трансплантации печени выставлялись в большинстве случаев сразу после непосредственной верификации диагноза, ввиду крайне высокого риска развития холангиокарциномы.

4. Результаты ортотопической трансплантации печени при терминальных стадиях хронических заболеваний печени.

В Таблице № 6 представлены результаты наблюдения за пациентами в раннем послеоперационном периоде (30 суток после проведении ОТП), в зависимости от исходного состояния по классификации Child - Pugh. Таблица № б.Летальность прооперированных больных в раннем посттрансплантационном периоде

Вы живание проопери рованных больных в

раннем послеоперационном периоде составило 96%. Из приведенных данных видно, что в раннем послеоперационном периоде в группе пациентов класса В по классификации Child-Pugh умер 1 пациент (1,4%), из класса С - 2 больных (2,7%), в классе А летальных исходов не было.

Причинами летальных исходов явились осложнение синдрома портальной гипертензии (кровотечение вследствие разрыва варикозно измененной селезеночной вены), развитие портального тромбоза и вследствие этого рецидивирующие кровотечения из варикозно расширенных

Класс по классификации Child-Pugh Количество больных с ХЗП (п=74) Количество больных с летальным исходом в раннем п/о периоде (п=3) %

Класс А 25 0 0%

Класс В 30 1 1,4%

Класс С 19 2 2,7%

вен пищевода, внутрибрюшное кровотечение и развитие полиорганной недостаточности.

Выживание больных в позднем послеоперационном периоде составило 86,5%. Причиной летальных исходов в позднем посттрансплантационном периоде явились: септические осложнения, развитие дисфункции трансплантата на фоне сепсиса, генерализованная ЦМВ-инфекция, онкологические осложнения (метастатическое поражение легких у больного, прооперированного по поводу цирроза-рака, развитие холангиокарциномы, меланомы), хроническое отторжение в отсутствие возможности проведения ретрансплантации.

Выводы:

1. Наибольшее число среди оперированных больных составили пациенты с холестатическими заболеваниями печени (суммарно 37,8 %): болезнь Кароли - 4 %, ПСХ - 20,2 %, ПБЦ- 12,2 %, ВБЦ - 1,4 % случаев. Болезнь Вильсона-Коновалова имела место в 33,9% случаев. У 8,1 % пациентов верифицирован ЦП в исходе аутоиммунного гепатита; ЦП вирусной этиологии - в 5,4 %, ЦП смешанной этиологии - в 4 % случаев.

2. Основные синдромные проявления хронических заболеваний печени у обследованных потенциальных реципиентов: синдром портальной гипертензии диагностирован в 100% случаев; синдром печеночноклеточной недостаточности - в 77% ; холестатический синдром — в 95 %;

синдром аутоиммунной цитопении - в 77%; активность печеночного процесса - в 66%; гепаторенальный синдром - в 5,4 % случаев.

3. При наличии показаний к ОТП у больных с ЦП ее необходимо проводить до развития угрожающих жизни осложнений ЦП. В состав симптомокомплекса, определяющего жизненный прогноз у потенциальных реципиентов донорского органа входит выраженность:

портальной гипертензии и печеночноклеточной недостаточности (ВРВП III-IV ст., энцефалопатия, отечно-асцитический синдром); холестатического

синдрома;степени активности печеночного процесса; гепаторенального синдрома.

4. Основными критериями отбора больных с ХЗП для ОТП являются: наличие одного или сочетания нескольких синдромов, угрожающих жизни потенциального реципиента (выраженная печеночноклеточная недостаточность, портальная гипертензия, выраженный синдром холестаза и др.); наличие клинически значимых проявлений синдрома портальной гипертензии (угроза кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода III, IV степени; кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и кардии в анамнезе; диуретикорезистентный асцит; «шунтовая» энцефалопатия); выраженная тромбоцитопения (< 80 х 10л9/л);отсутствие эффекта от проведения консервативной терапии и паллиативных хирургических вмешательств; благоприятный прогноз после проведения пересадки печени.

5. В результате проведенной ОТП от живого родственного донора выживание больных в раннем послеоперационном периоде составило 96%. Выживание больных в позднем послеоперационном периоде составило 86,5%.

Практические рекомендации:

1. Диагноз ЦП независимо от этиологии заболевания определяет необходимость обследования больного в специализированном стационаре, занимающимся трансплантацией печени.

2. Для отбора потенциальных реципиентов необходимо использовать разработанные в ходе данного исследования критерии направления на ОТП.

3. В ходе предоперационной подготовки необходимо исключить абсолютные противопоказания к ОТП и проводить коррекцию относительных противопоказаний (санация очагов инфекции, лечение эрозивно-язвенных изменений слизистой верхних отделов ЖКТ, терапия сопутствующих заболеваний.)

Лечение основного заболевания и осложнений ЦП проводят по общепринятым принципам.

4. Абсолютными противопоказаниями к проведению родственной ОТП являются: онкологические заболевания или генерализация опухоли печени; сепсис; СПИД; активный туберкулез, сифилис; активный алкоголизм; тяжелые необратимые поражения сердечно-сосудистой системы, ЦНС, почек, легких.

5. Ортотопическая трансплантация фрагмента печени от живого родственного донора у больных с ЦП должна проводится до развития угрожающих жизни осложнений синдромов портальной гипертензии и печеночноклеточной недостаточности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Маломуж О.И., Крель П.Е.Непрерывно рецидивирующее течении

аутоиммунного гепатита высокой степени активности с последующей трансплантацией печени.// Клиническая гепатология.-2005г.-,№1(2)-стр.47-48

2. С.В.Готье, О.М.Цирульникова, А.В. Филин, Э.Ф.Ким, А.В.Семенков, А.А.Аммосов, Е.А. Смирнов, О.И. Маломуж, Х.М.Хизроев, В.А.Максименко, А.В. Бондаренко, Д.С.Джаманчин. Трансплантация печени по экстренным показаниям.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2006,-т. XVI -№ 1-приложение №27- стр.8.

3. Крель П.Е., Маломуж О.И., Готье C.B., Цирульникова О.М. Показания и своевременность выполнения трансплантации печени при хронических диффузных заболеваниях печени//Гепатологический форум -2006г.-1№-стр.4-9

4.S. Gautier,O.Tsiroulnikova, A.Filin, E.Kim, A.Semenkov,0. Malomooge Living donor liver transplantation for Wilson disease: 50 cases during 8 years.// Liver Transplantation 2007,-v. 13, -N 6,- suppl.l,- p.S-202 5. Маломуж О.И., Крель П.Е., Готье C.B., Цирульникова О.М.Показания и оптимальные сроки выполнения трансплантации печени при хронических

диффузных заболеваниях печени//Клиническая медицина,- 2008г.-№6-стр. 47-53

6. Маломуж О.И., Крель П.Е., Готье C.B., Цирульникова О.М. Холестатические заболевания печени: показания и результаты трансплантации печени.//V Конференция молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» 2008г.-Тезисы.

7. S. Gautier, O.Tsiroulnikova, E.Kim,О. Malomooge, Е. Chekletsova Outcomes of living donor liver transplantation for Wilson disease: 56 cases in one center.// Liver transplantation, 2008,- v.14,- №7,- suppl.l,- p.S-135

8. S. Gautier, O.Tsiroulnikova, E.Kim, A. Filin, E. Chekletsova, O. Malomooge Sixty living donor liver transplantation for Wilson disease.

WTS, 2008, //Transplantation 2008, - v. 86, - № 29, - p.287

Заказ №209/12/08 Подписано в печать 26 12.2008 Тираж 100 экз Усл. п.л. 1,5

- ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30

\ ч V

^ • ^ , 1 сл. \~rjjf I 7 I -11 V, у

www.cfr.ru; е-таП:info@cfr.ru

Актуальность темы

В структуре заболеваемости взрослого населения большое место занимают больные с хроническими заболеваниями печени (ХЗП), прогрессирующее течение которых ведет к развитию цирроза печени (ЦП), инвалидизации и летальности больных. Совершенствование методов ранней диагностики заболеваний, установление их этиологической принадлежности, своевременное лечение больных (проведение коррекции печеночноклеточной недостаточности, синдрома портальной гипертензии, холестатического синдрома и т.д.) могут стабилизировать на определенный промежуток времени состояние пациента, но не являются радикальным методом излечения заболевания [1].

Во второй половине XX столетия получила успешное развития такая отрасль медицины, как клиническая трансплантология, благодаря становлению которой стала возможной радикальное излечение ранее неизлечимых заболеваний сердца, печени, почек, легких [1,2].

На настоящий момент в мире проведено свыше 250 тысяч трансплантаций печени, причем длительное выживание реципиентов (более 10 лет) после пересадки превышает 75 %.

По данным отечественных и зарубежных центров основной контингент больных, направляемых на пересадку печени, составляют пациенты с ЦП различной этиологии, холестатическими заболеваниями, врожденными нарушениями метаболизма, опухолевыми поражениями печени [3,4,5,6].

Своевременная диагностика данных заболеваний, определение критериев отбора потенциальных реципиентов, оптимальных сроков направления на трансплантацию печени продолжают оставаться актуальными вопросами для клиницистов во всем мире, так как успех проведения ортотопической трансплантации печени (ОТП) во многом определяют вышеуказанные аспекты, а также проведение тщательной предоперационной подготовки и выполнение квалифицированного анестезиологического пособия и хирургического этапа операционного вмешательства.

Цель работы

Оптимизация результатов лечения больных с терминальными стадиями хронических заболеваний печени.

Задачи работы

1 .Проанализировать клиническое течение цирроза печени различной этиологии у потенциальных реципиентов донорской печени. 2.0пределить симптомокомплекс, определяющий жизненный прогноз заболевания у больных с хроническими заболеваниями печени. 3 .Установить место различных видов диагностики при определении показаний к трансплантации печени.

•.Проанализировать результаты ортотопической трансплантации печени при терминальных стадиях хронических заболеваний печени, причины ближайшей летальности.

5.Сформулировать критерии отбора больных с хроническими заболеваниями печени для трансплантации в качестве потенциальных реципиентов донорской печени.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Показанием к ОТП у потенциальных реципиентов независимо от нозологической формы являются необратимые нарушения структуры печени и ее функции, приводящие к тяжелым осложнениям ЦП, а также неэффективность консервативной терапии.

2.0ртотопическая трансплантация фрагмента печени от живого родственного донора у больных с ЦП должна проводится до развития угрожающих жизни осложнений ЦП.

3. Основными факторами, влияющими на результат ОТП являются: исходная тяжесть состояния потенциального реципиента, наличие сопутствующих заболеваний, качество и объем трансплантата, адекватность иммуносупрессивной терапии в посттрансплантационном периоде.

4. В состав симптомокомплекса, определяющего жизненный прогноз у потенциального реципиента донорского органа входит выраженность:

-печеночноклеточной недостаточности и портальной гипертензии (наличие ВРВПIII-IV ст., энцефалопатия, отечно-асцитический синдром); -холестатического синдрома; -степени активности печеночного процесса; -гепаторенального синдрома.

Научная новизна

Впервые в отечественной клинической практике проведено изучение клинических наблюдений взрослых больных с ХЗП, которым была проведена ортотопическая трансплантация фрагмента печени от живого родственного донора. Охарактеризованы клиническая картина и течение ХЗП, симптомокомплекс, определяющий жизненный прогноз заболевания у больных ХЗП, проанализированы критерии отбора больных для проведения оперативного вмешательства, цель и результаты ОТП, причины ближайшей летальности.

Изучен спектр клинических проявлений ЦП различной этиологии у потенциальных реципиентов донорского органа. Анализ клинико-лабораторной картины позволил выявить особенности течения ЦП при различных нозологических формах заболевания.

В ходе исследования сформулированы основные синдромные проявления ХЗП, встречавшиеся в различной комбинации у разной категории больных и определяющие показания к проведению оперативного вмешательства. Проведен анализ состояния тяжести пациентов с учетом классификации Child -Pugh и показано, что 66,3% больных принадлежит к классам В и С по классификации Child - Pugh. '

Проанализированы результаты обследования потенциальных реципиентов с учетом классификации Child — Pugh, степени ВРВП и уровня тромбоцитопении, что позволило дополнить данную классификацию с учетом аспекта наличия показаний к ОТП.

Охарактеризованы противопоказания к проведению пересадки печени, а также приведены основные показания к предоперационной подготовке потенциальных реципиентов.

Проанализированы основные аспекты, влияющие на время проведения пересадки печени и показано, что проведение ОТП является наиболее оптимальным на стадии ЦП, до развития угрожающих жизни осложнений ЦП.

Охарактеризованы основные факторы, влияющие на исход проведения трансплантации печени, такие как, исходная тяжесть состояния потенциального реципиента, качество и объем трансплантата, ранняя постановка в лист ожидания до развития у пациента тяжелых осложнений ЦП, адекватность иммуносупрессивной терапии в посттрансплантационном периоде.

Приведены данные о сроках и причинах летальности у прооперированных больных.

Практическая значимость

В ходе исследования разработан алгоритм клинического обследования потенциального реципиента и определены критерии отбора больных для постановки в лист ожидания с целью проведения ортотопической трансплантации фрагмента печени от живого родственного донора.

Очерчены основные аспекты предоперационного обследования и подготовки потенциального реципиента. Обозначены абсолютные и относительные противопоказания к проведению ОТП.

Оценена значимость синдромного подхода и вклад классификации Child-Pugh в определение показаний к проведению трансплантации печени. Выявлены факторы, влияющие на оптимальное время проведения трансплантации печени, а также на исход проведения оперативного вмешательства.

Автор выражает признательность академику РАМН, профессору H.A. Мухину за возможность выполнения исследования, большую благодарность научным руководителям - профессору П.Е. Крель, член-корр. РАМН, профессору C.B. Готье; д.м.н. О.М. Цирульниковой, коллективу отдела трансплантации органов РНЦХ РАМН, а также коллективу кафедры терапии и профессиональных болезней клиники им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова.

Выводы

1. Наибольшее число среди оперированных больных составили пациенты с холестатическими заболеваниями печени (суммарно 37,8 %): болезнь Кароли - 4 %, ПСХ - 20,2 %, ПБЦ- 12,2 %, ВБЦ - 1,4 % случаев. Болезнь Вильсона-Коновалова имела место в 33,9% случаев. У 8,1 % пациентов верифицирован ЦП в исходе аутоиммунного гепатита; ЦП вирусной этиологии - в 5,4 %, ЦП смешанной этиологии - в 4 % случаев, ЦП неуточненной этиологии — у 4,0 % больных.

2. Основные синдромные проявления хронических заболеваний печени у обследованных потенциальных реципиентов: синдром портальной гипертензии диагностирован в 100% случаев; синдром печеночноклеточной недостаточности - в 77% ; холестатический синдром — в 95 %; синдром аутоиммунной цитопении — в 77%; активность печеночного процесса — в 66%; гепаторенальный синдром — в 5,4 % случаев.

3. При наличии показаний к ОТП у больных с ЦП ее необходимо проводить до развития угрожающих жизни осложнений ЦП. В состав симптомокомплекса, определяющего жизненный прогноз у потенциальных реципиентов донорского органа входит выраженность:

-портальной гипертензии и печеночноклеточной недостаточности (ВРВП1Н-1У ст., энцефалопатия, отечно-асцитический синдром); -холестатического синдрома; -степени активности печеночного процесса; -гепаторенального синдрома.

4. Основными критериями отбора больных с ХЗП для ОТП являются: наличие одного или сочетания нескольких синдромов, угрожающих жизни потенциального реципиента (выраженная печеночноклеточная недостаточность, портальная гипертензия, выраженный синдром холестаза и др.);наличие клинически значимых проявлений синдрома портальной гипертензии (угроза кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода III, IV степени; кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и кардии в анамнезе; диуретикорезистентный асцит; «шунтовая» энцефалопатия);выраженная тромбоцитопения (<80x10А9/л);отсутствие эффекта от проведения консервативной терапии и паллиативных хирургических вмешательств; благоприятный прогноз после проведения пересадки печени.

5. В результате проведенной ОТП от живого родственного донора выживание больных в раннем послеоперационном периоде составило 96%. Выживание больных в позднем послеоперационном периоде составило 86,5%.

Практические рекомендации:

1. Диагноз ЦП независимо от этиологии заболевания определяет необходимость обследования больного в специализированном стационаре, занимающимся трансплантацией печени.

2. Для отбора потенциальных реципиентов необходимо использовать разработанные в ходе данного исследования критерии направления на ОТП.

3. В ходе предоперационной подготовки необходимо исключить абсолютные противопоказания к ОТП и проводить коррекцию относительных противопоказаний (санация очагов инфекции, лечение эрозивно-язвенных изменений слизистой верхних отделов ЖКТ, терапия сопутствующих заболеваний.)

Лечение основного заболевания и осложнений ЦП проводят по общепринятым принципам.

4. Абсолютными противопоказаниями к проведению родственной ОТП являются:

1)онкологические заболевания или генерализация опухоли печени;

2)сепсис;

3)СПИД;

4)активный туберкулез, сифилис;

5)активный алкоголизм;

6) тяжелые необратимые поражения сердечно-сосудистой системы, ЦНС, почек, легких.

5. Ортотопическая трансплантация фрагмента печени от живого родственного донора у больных с ЦП должна проводится до развития угрожающих жизни осложнений синдромов портальной гипертензии и печеночноклеточной недостаточности.