Хронические неспецифические заболевания легких в детском возрасте, ассоциированные с пневмомикозами

Бабенкова, Любовь Иосифовна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Хронические неспецифические заболевания легких в детском возрасте, ассоциированные с пневмомикозами

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Бабенкова, Любовь Иосифовна Уфа 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Хронические неспецифические заболевания легких в детском возрасте, ассоциированные с пневмомикозами

На правах рукописи

БАБЕНКОВА ЛЮБОВЬ ИОСИФОВНА

ХРОНИЧЕСКИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ПНЕВМОМИКОЗАМИ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Эсфирь Исааковна Эткина

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Юрий Анатольевич Медведев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Анна Николаевна Узунова

доктор медицинских наук, профессор Юрий Леонидович Мизерницкий

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» (460000, г.Оренбург, ул. Кобозева, 39).

Защиталшссертации состоится — 2004 года

в часов на заседании диссертационного совета Д208.006.ОЗ при

Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Автореферат разослан

2004 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Мирсаева Г.Х.

Ж5± 9Z1304

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Болезни органов дыхания в значительной степени определяют уровень детской заболеваемости и смертности. В Российской Федерации на протяжении полувека болезни органов дыхания стабильно занимают первое место в структуре общей детской заболеваемости, составляя почти 60% у детей и 50% у подростков. О масштабах роста (ежегодно 5-7%) свидетельствует показатель заболеваемости детей болезнями органов дыхания. Так, в 1997 году он составил 66000 на 100000 населения, то есть более 50% (Бурова С. А., 1997, Голевцова 3. Ш., 2000).

В структуре хронических бронхолегочных заболеваний значительное и постоянно возрастающее место занимают микозы и заболевания, ассоциированные с формированием иммунной реакции на грибы. Микотические поражения легких представляют собой нарастающую проблему современной медицины, что связано с ухудшением экологических условий на планете, снижением уровня иммунной резистентности детей и подростков, широким и часто бесконтрольным применением лекарственных средств и рядом других факторов. Из числа известных более чем 400 видов грибов -возбудителей заболеваний у человека легочная патология чаще всего связана с условно-патогенными дрожжеподобными и плесневыми грибами родов Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Geotrichum, Penicillium и другими.

Ввиду особенностей физиологии и возрастной недостаточности иммунитета одной из наиболее подверженных инфицированию грибами групп населения являются дети и подростки. Среди них наиболее угрожаемы в плане возникновения микозов больные дети, в терапии которых использовались антибиотики и гормональные препараты. Сведения о грибковой патологии у детей остаются единичными и разноречивыми. Проблема взаимоотношения грибов и макроорганизма у больных хронической бронхолегочной патологией в литературе освещена крайне скудно и требует углубленного изучения (Платонова М. М, 1997).

Цель исследования: совершенствование диагностики хронических бронхолегочных заболеваний, ассоциированных с

Задачи исследования:

1. Изучить микотический пейзаж бронхоальвеолярного лаважа у детей с наиболее распространенной хронической бронхолегочной патологией

2.0пределить активность гуморального и клеточного иммунного ответа против антигенов ведущих возбудителей оппортунистических пневмомикозов у детей с наиболее распространенными хроническими бронхолегочными заболеваниями

3.Выявить изменения клинико-лабораторных параметров у детей с хронической бронхолегочной патологией в зависимости от особенностей микотического спектра бронхоальвеолярного лаважа

4.Исследовать иммуногенетические особенности (полиморфизм генов цитокинов интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли - а, лимфотоксина- а, трансформирующего фактора роста-Д) детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными и неассоциированными с пневмомикозами

5. Разработать клинико-диагностический алгоритм ведения больных с хроническими бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными и неассоциированными с пневмомикозами.

Научная новизна работы

В результате комплексного клинико-лабораторного исследования изучен видовой состав микобиоты бронхоальвеолярного лаважа, полученного у детей с наиболее распространенными хроническими бронхолегочными заболеваниями. Установлена частота присутствия грибов в бронхоальвеолярном аппарате детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями и определен ее видовой состав.

Оценена частота микогенной сенсибилизации в группе детей с хроническими заболеваниями легких и определена взаимосвязь микогенной сенсибилизации с микотической инфекцией.

Выявлены достоверные изменения некоторых клинико-лабораторных параметров (СОЭ, уровень ^ М и общего ^ Е, общего содержания Т-лимфоцитов, - иммунорегуляторный индекс) у детей с хронической

бронхолегочной патологией в зависимости от особенностей микотического спектра бронхоальвеолярного лаважа.

Среди иммуногенетических особенностей детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями ассоциированными с пневмомикозами определены повышенная частота генотипа GA локуса -3080-* А гена фактора некроза опухоли -а и генотипа СТ локуса -509С-» Т гена трансформирующего фактора роста /3, а также преобладание комбинации генотипа Е1Е2-СТ гетерозигот по обоим локусам гена

Разработан клинико-диагностический алгоритм ведения больных детей с хроническими заболеваниями бронхолегочной системы, ассоциированными с пневмомикозами.

Практическая значимость

На основании результатов всего комплекса проведенных нами исследований становится особенно важной ранняя диагностика пневмомикозов в когорте больных детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями. В этой связи, используя дискриминантный анализ, нами разработана математическая модель диагностики и тактики ведения больного с хроническими бронхолегочными заболеваниями при подозрении на наличие у него пневмомикоза. Дискриминантный анализ позволил выделить из всех изучаемых признаков 20 основных. Согласно методологии анализа умножив величину каждого из выбранных признаков на множитель группы и суммируя полученные результаты с константой для каждой группы, а затем сравнив их, можно с высокой долей вероятности определить наличие (91,3%) или отсутствие (86,3%) пневмомикоза у конкретного больного.

Все больные хронической бронхолегочной патологией, выделенные на первом этапе в группу риска, должны пройти бронхоскопическое исследование с микологическим исследованием бронхоальвеолярного лаважа, что позволит довести точность диагностики пневмомикозов до абсолютной и провести целенаправленную этиотропную терапию пневмомикозов.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы, пульмонологического, аллергологического и эндоскопического

отделений Республиканской детской клинической больницы, детских отделений клиники Башкирского государственного медицинского института, городских детских поликлиник № 1 и 8, в учебный процесс кафедр детских болезней лечебного и стоматологического факультетов и факультетской педиатрии БГМУ.

Положения, выносимые на защиту

1.Частота обнаружения пневмомикозов среди детей с хронической бронхолегочной патологией относительно высока (17,7%). При хронической пневмонии и хроническом бронхите в качестве основного возбудителя пневмомикоза выступают плесневые грибы рода Aspergillus (54% и 71,4% соответственно), при бронхиальной астме микотическая инфекция вызвана аспергиллами и абсидиями в равной мере (по 50%). Ведущая клиническая форма аспергиллеза - аллергический бронхолегочный аспергиллез (95,5%). При наличии в лаважной жидкости грибов рода Aspergillus практически у всех детей (93%) выявляется основной антиген аспергилл - галактоманнан и антитела, относящиеся к классу IgG против этого антигена. Суммарные антитела к аспергиллам определяются более чем у трети всех больных с хронической бронхолегочной патологией.

2. У детей, страдающих хронической бронхолегочной патологией в ассоциации с пневмомикозом, определяется повышенное содержание сывороточных IgM и общего IgE, а также длительное повышение СОЭ

Микотическая инфекция сопровождается существенным снижением общего содержания Т-лимфоцитов в периферической крови, показателей активности фагоцитоза и низким иммунорегуляторным индексом. Результаты изменений, выявленных с помощью инструментальных методов исследования, не позволяют выявить характерные для пневмомикозов особенности.

3. У детей с хронической бронхолегочной патологией, ассоциированной с пневмомикозами, реже встречаются вариант генотипа GG гена фактора некроза опухоли локуса и вариант СС гена трансформирующего фактора роста локус Гетерозиготная комбинация аллелей СТ этого же гена встречается при пневмомикозах значительно чаще. Присутствие в

генотипе ребенка сочетания комбинаций генотипов

(ТОРА) -СА (ЬТА); Е1Е2 -СТ(1Ь1В); СА (1Ь10>СС (ТСРВ); СТ(1ЫВ)-4/4

(11Л1Ш);повышает относительный риск развития у него хронической бронхолегочной патологии (ОЯ= 1.46-2.29). Для больных пневмомикозами характерно преобладание комбинации генотипа Е1Е2-СТ гетерозигот по обоим локусам гена 1Ы/3 (43% против 20% соответственно, р=0,049). И напротив, среди больных с хроническими заболеваниями бронхов и легких, не ассоциированными с пневмомикозами, чаще встречаются индивиды с комбинацией генотипа Е1Е1-СТ (42% против 19% соответственно, р=0,09).

4.Классификационная математическая модель диагностики пневмомикоза у детей с хронической бронхолегочной патологией основана на методе дискриминантного анализа. Алгоритм диагностики микогенного поражения бронхов и легких у больных с хроническими бронхолегочными заболеваниями позволяет на первом этапе поставить диагноз с вероятностью 91,3% (при наличии пневмомикоза) и 86,3% (при отсутствии такового). Точность диагностика доходит до абсолютной после микологического исследования.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на IV научно-практической конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Сочи, 2003), 13-м Международном конгрессе европейского респираторного общества (Вена, 2003), Ш-ем съезде иммунологов России (Екатеринбург, 2004), II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004), совместном межкафедральном совещании и проблемной комиссии «Возрастные особенности детского организма в норме и патологии» (Уфа, 2004).

Публикации по теме диссертации. По материалам диссертационной работы опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах, состоит из введения, обзора литературы; главы, посвященной материалам и методам исследования, глав общей клинико-лабораторной характеристики обследованных детей,

особенностей больных с пневмомикозами, их иммуногенетических характеристик, построения клинико-диагностического алгоритма, заключения, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 12 рисунками и 11 таблицами. Список литературы содержит 70 работ отечественных и 149 работ иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Под наблюдением находилось 147 детей, госпитализированных в Республиканскую детскую клиническую больницу и клинику Башкирского государственного медицинского университета в 2002-2003 гг. В исследование включались пациенты с диагнозом хронических бронхолегочных заболеваний, отобранные случайным образом. На всех пациентов заполнялись индивидуальные карты, в которых фиксировались результаты сбора анамнеза, клинических и лабораторно-инструментальных исследований.

Всем больным выполнялись общий анализ крови, биохимический анализ крови (исследование сыворотки крови на содержание общего белка, билирубина, ALT, ACT, креатинина, тимоловой пробы) и общий анализ мочи. Оценка результатов проводилась с учетом возрастных особенностей (Назаренко Г.И., Кишкун А.А., 2002 г.)

Изучение состояния гуморального и клеточного иммунитета включало определение общего содержания Т-лимфоцитов и субпопуляций Т-клеток в периферической крови, фагоцитарного числа, вычисление иммунорегуляторного индекса, определение относительного содержания IgA, IgM, IgG и общего IgE в сыворотке с помощью наборов для ИФА производства ЗАО «Вектор-Бест» (РФ).

При проведении серологической диагностики с сыворотками крови детей в реакциях встречной иммунодиффузии в геле (РИДГ) и пассивной гемагглютинации (РПГА) использовался комплексный плесневой антиген (КПА) (Кашкин П. Н., Лисин В. В., 1989) из клинических штаммов представителей родов Aspergillus, Penicillium, Mucor, Rhizopus, Absidia и Alternaría. Выявление антител против основного антигена возбудителей аспергиллеза и самого антигена проводилось иммуноферментным методом

(ИФА) с использованием соответствующих тест-систем для выявления антител к грибам рода Aspergillus - «ИФА-АНТИ-АСП-ASP» (Производитель НИИЭМ им. Л. Пастера, РФ).

Забор бронхоальвеолярного лаважа для диагностических целей был проведен всем больным в эндоскопических отделениях Республиканской детской клинической больницы и городской детской клинической больницы № 17 фибробронхоскопом «Olympus- BF 3C20» d=3.6 мм после получения письменного согласия родителей ребенка. Микологическое исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости проводили по общепринятым методикам (Кашкин П. Н., Шеклаков Н. Д, 1978; Лещенко В. М., 1982). После центрифугирования (6000 об/мин, 20 мин) осадок лаважной жидкости микроскопировали в темном поле и проводили высев образцов на жидкую и плотную среды Сабуро. Идентификацию выделенных плесневых грибов осуществляли на основании их культуральных и морфологических свойств по методике Н. Н. Климко (2001). Верификация родов и видов грибов проводилась в микологической лаборатории ЦНИЛ БГМУ под руководством д.м.н. проф. Ю.А.Медведев.

Генетический анализ образцов ДНК, полученных из лимфоцитов периферической крови методом фенол-хлороформной экстракции (Mathew С. С, 1984), проведен 121 пациенту. Анализ полиморфных локусов генов фактора некроза опухоли-альфа (TNFce), лимфотоксина-альфа (LTA), интерлейкина-1-бета (IL-lb), рецепторного антагониста интерлейкина-1 (IL-1RN), интерлейкина-10 (IL-10), трансформирующего ростового фактора-бета (TGFb) и интерлейкина-6 (IL-6) проводили методом полимеразной цепной реакции. Полиморфизм А гена выявляли с помощью праймеров,

описанных S. L. Huang (1997). Полиморфизм +252А-» G гена LTA выявляли с помощью праймеров, описанных С. Patuzzo (2000). Полиморфизмы +3953Т-» С, -511С-»Т гена IL-lb и минисателлитный полиморфизм во 2 интроне гена IL-1RN выявляли по методике К. Reich (2002). Полиморфизм С627-» А гена IL-10 исследовался методом рекомендованным Grove G. (2001). Полиморфизм С590-» Т гена TGFb выявляли по методике Pulleyn L. (2001) и полиморфизм G-

174-» С гена IL-6 определяли методом описанным Fishman D. (1998). Для идентификации аллелей генов применяли соответствующие рестриктазы фирмы «Сибэнзим» (РФ). Результаты оценивались путем проведения вертикального электрофореза в 7% полиакриламидном геле с последующей окраской бромистым этидием и фотографированием в ультрафиолетовом свете. Иммуногенетические исследования выполнялись в лаборатории экологической генетики человека Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН под руководством д. м. н., профессора Викторовой Т. В.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с помощью программы Statistica v. 6.0 ("StatSoft", USA). Вычислялись средние величины и их стандартные ошибки (М±т). Для сравнения средних величин совокупностей использовался t-критерий Стьюдента, а в случаях отсутствия нормального распределения данных -непараметрический U-тест Манна-Уитни. При сравнении частот встречаемости признаков в разных группах использовался критерий При числе единиц наблюдения менее 10 применялся критерий X* с коррекцией Йетса. О силе ассоциации генотипов и комбинаций генотипов судили по величине отношения шансов (odds ratio,OR). При построении диагностического алгоритма были применены методы дискриминантного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В группу детей с хронической пневмонией (53% обследованных) были включены больные с необратимыми морфологическими изменениями в виде деформации бронхов и пневмосклероза в одном или нескольких сегментах и сопровождающиеся рецидивами воспаления в бронхах и легочной ткани. Диагноз хронический бронхит был поставлен детям (34% обследованных) с распространенными поражениями бронхов, сопровождающимися продуктивным кашлем, постоянными разнокалиберными хрипами в легких (в течение нескольких месяцев) при наличии 2-3 обострений заболевания в год на протяжении не менее 2 лет подряд. При диагностике бронхиальной астмы (11% больных) мы руководствовались критериями, отраженными в проекте GINA (2002). Больные муковисцидозом и инородным телом бронха в нашей

разработке встречались крайне редко (по 1%). Возраст пациентов находился в пределах от 1 до 18 лет (в среднем 10,7±0,4 лет); основная часть пациентов находилась в возрасте от 10 до 15 лет. Общее число больных женского пола составило 87 человек (59%), мужского - 60 человек (41%). В анамнестические данные включалась информация о самих пациентах, их родителях, сестрах и братьях, бабушках и дедушках. В акушерском анамнезе у матерей наблюдаемых больных в большинстве случаев (69%) количество беременностей превышало количество родов по причине произведенных абортов по социальным показаниям. Течение беременности в значительном числе случаев было осложненным. Так у трети (34%) матерей имелись гестозы первой, у 28% - второй половины беременности, у каждой одиннадцатой (9%) -артериальная гипертензия. Более трети (36%) матерей перенесли во время беременности респираторные инфекции. У каждой шестой (16%) матери и у 4,5% отцов отмечались хронические заболевания органов дыхания, однако во время беременности они, как правило, не обострялись (только у 1,5%). Большинство (80%) больных родилось доношенными с нормальным массой тела при рождении (49%), однако у каждого четвертого (26%) новорожденного масса не превышала 3000 г. Лишь четверть (25%) детей имела при рождении оценку по шкале Апгар 8 баллов, каждый пятый (21%) - менее 6 баллов. Практически все (97%) прикладывались к груди в первые сутки после рождения, однако только каждый восьмой (12%) имел оптимальные сроки естественного вскармливания. Темпы роста и развития наблюдаемых больных (97%) соответствовали возрастным стандартам. Каждый шестой ребенок (17%) имел неудовлетворительные материально- бытовые условия проживания.

Говоря о заболеваниях органов дыхания в раннем детстве, можно отметить наличие определенной тенденции: если на первом году жизни для детей были типичны более легкие респираторные заболевания - ОРВИ в форме ринитов и фарингитов, то с возрастом они постепенно уступали место более тяжелым - пневмониям и бронхитам. Практически все дети хотя бы раз в год переносили простудное заболевание с самого рождения. Начавшись в раннем возрасте, хронические заболевания легких у пациентов протекали далее в

основном с достаточно частым рецидивированием - как правило, 3-4 раза в год. Далеко не в каждом случае обострение хронического бронхолегочного заболевания влекло за собой госпитализацию пациентов. В большинстве случаев больные госпитализировались 1-2 раза в год. Однако ни один из них не имел промежуток между госпитализациями более одного года.

В момент настоящей госпитализации общее состояние всех больных было средней тяжести. Три четверти детей (75%) предъявляли жалобы на кашель, в том числе в почти половине случаев (46%) он имел продуктивный характер; треть (30%) - на одышку; каждый четвертый (26%) - на выраженную общую утомляемость; 6% - на удушье. Более чем у половины (66%) пациентов одышка имела экспираторный характер; у остальных (33%) - смешанный. Все пациенты отмечали зависимость одышки от физической нагрузки; пациенты с бронхиальной астмой отмечали приступы удушья, в большинстве случаев (63%) возникавшие чаще ночью и утром.

По данным внешнего осмотра пациента форма грудной клетки была конической у двух третьих (68%) детей; бочкообразной - у трети (32%). Акроцианоз, форма фаланг пальцев рук в виде «барабанных палочек», ногти в . виде «часовых стекол» отмечались у 6%-2%-2% соответственно. У всех детей выслушивались сухие и/или влажные хрипы. Температура тела при поступлении у большинства детей (79%) была нормальной.

Более чем у половины пациентов (57%) уровень гемоглобина в крови был не менее 120 г/л. В среднем содержание эритроцитов в крови больных составило гемоглобина - г/л; лейкоцитов -

7,2*109/л±0,22*10%; СОЭ - 5,8±0,53 мм/ч. Процентные соотношения лейкоцитарной формулы оказались в среднем следующими: эозинофилы -палочкоядерные - сегментоядерные - лимфоциты -

40,5±1,1; моноциты 7,—0,4. Количество лейкоцитов составило менее 6*10% - у трети (33%) больных; от 6*10% до 8*10%-у 41%; от 8*109/л до 10*10% -у 16% и свыше 10*10% — в 10% случаев. Лейкоцитарная формула практически у всех оставалась в норме, за исключением содержания эозинофилов. У двух третьих пациентов (61%) количество эозинофилов оказалось менее 0,3*10%; у

трети (34%)- в пределах от 0,3*109/л до 1*109/л и у 5% детей отмечалась достаточно высокая эозинофилия (свыше 1*109/л). Скорость оседания эритроцитов была менее 10 мм/ч у большинства (89%) больных; от 10 мм/ч до 15 мм/ч - у 4% и свыше 15 мм/ч - у 7%. Достоверных отличий в параметрах общего анализа крови у больных с различными нозологическими формами заболевания не установлено.

Клиническая форма хронического бронхолегочного заболевания во всех случаях подтверждалась рентгенологически. Для больных хронической пневмонией характерным было сближение элементов легочного рисунка в зоне поражения, в основном - нижних сегментов легких, повышение воздушности соседних сегментов, смещение срединной тени в сторону патологического процесса. Рентгенологические изменения в виде признаков сетчатого пневмосклероза и эмфиземы, нарушения структурности корней легких имели место у всех пациентов с хроническим бронхитом. У всех больных бронхиальной астмой обнаружена повышенная воздушность легочной ткани и пневмосклероз. Лишь у каждого пятого больного (20%) при спирографии обнаружены нормальные показатели функций внешнего дыхания. Более чем у двух третьих детей (73%) выявлялись признаки бронхиальной обструкции, у трети - признаки снижения жизненной емкости легких. При этом более чем у четверти (27%) больных отмечались смешанные нарушения функций внешнего дыхания. Признаки бронхиальной обструкции наблюдались у всех больных бронхиальной астмой, в 2/3 случаев (67%) - у больных хроническим бронхитом и у каждого третьего больного (32%) хронической пневмонией. Более чем у половины (60%) больных хронической пневмонией, у 8% детей с хроническим бронхитом и у трети (38%) с бронхиальной астмой отмечались рестриктивные нарушения. Возрастных и половых отличий в спирографических показателях не выявлено. По данным бронхоскопии для пациентов наиболее типичными были склеротическая деформация бронхов (43,1%), атрофический (27,5%) либо гипертрофический (27,5%) бронхит, бронхоэктазы (6,3%), дивертикулы бронхов (3,5%), гиперкриния (17,6%), слизистая (1,8%) либо гнойная (35,3%) мокрота.

На основании обнаружения в лаважной жидкости бронхиального тракта тех или иных грибов все наблюдаемые дети были разделены на 2 группы: первую группу составили 22 больных с положительным высевом грибов (основная группа); во вторую группу вошли 125 детей с отрицательными результатами высева грибов (группа контроля). Таким образом, наличие микотической инфекции в ее инвазивном варианте отмечено приблизительно у каждого шестого (17,7%) из обследованных детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями.

В спектре плесневых грибов, выделенных из лаважной жидкости детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями, преобладали грибы рода Aspergillus (63,6%). В подавляющем большинстве клинических случаев (95%) это - аллергический бронхолегочный аспергиллез и только у одного ребенка (5%) диагностирован инвазивный бронхолегочный аспергиллез. Значительно реже выявлялись пенициллиоз (13,6%) , зигомикоз (Mucor, Absidia) (no 9%) и феогифомикоз (Alternaria) (4,8%). Высева дрожжевых грибов в нашей разработке не было.

При хронической пневмонии и хроническом бронхите в качестве основного возбудителя пневмомикоза выступали аспергиллы -54% и 71,4% соответственно, при бронхиальной астме микотическая инфекция была вызвана аспергиллами и абсидиями в равной мере (по 50%).

При сравнении комплекса данных анамнеза, жалоб, физикального обследования пациентов основной и контрольной групп наблюдения каких -либо достоверных отличий выявлено не было. Результаты лабораторно-инструментальных методов исследования позволили определить некоторые закономерности. Так, при исследовании клеточного состава крови у детей контрольной группы отмечены тенденции к стимуляции миелопоэза в виде палочкоядерного нейтрофильного лейкоцитоза и моноцитоза. В то же время у пациентов основной группы выявлена достоверно более высокая скорость оседания эритроцитов.

Как видно из таблицы 1, у больных отмечались существенные изменения в содержании иммуноглобулинов основных классов в сыворотке крови. У детей

с пневмомикозом содержание в крови иммуноглобулинов классов М и общего ^Е оказалось существенно и достоверно повышено. Следует отметить, что у пациентов группы контроля концентрация иммуноглобулинов А, М и G оставалась в пределах нормальных показателей, а среднее содержание общего ^Е превышало нормальный уровень лишь в 1,5 раза. Что касается концентраций IgA и IgG, то изучаемые параметры не отличались среди больных в группах сравнения. В то же время содержание ^М и общего ^Е заметно отличались среди обследуемых категорий больных в зависимости от наличия или отсутствия у них пневмомикоза. Уровень ^М превышал норму в 2 раза, а содержание общего ^Е - в 5 раз.

Таблица 1

Содержание иммуноглобутинов в сыворотке крови у пациентов групп

сравнения flVfan')

Показатели Группы сравнения значимость

основная контрольная различия (р)

IgA, г/л 0,84+0,21 1,04+0,09 0,48677

IgM, г/л 2,18+0,76 1,19±0,09 0,01026

IgG, г/л 12,4+0,75 10,81+0,50 0,26180

IgE, нг/мл 1031+211 375,2±51,8 0,00002

Результаты рентгенологического обследования, показатели спирографии, характер бронхоскопических изменений также не позволили нам отметить каких-либо различий между пациентами сравниваемых групп. Следует подчеркнуть, что сравнение данных инструментальных методов производилось как в общей когорте больных, так и внутри групп пациентов с различными хроническими заболеваниями бронхов и легких.

При наличии в лаважной жидкости грибов рода Aspergillus (14 детей) практически у всех из них (93%) в иммуноферментном анализе выявлялся основной антиген аспергилл - галактоманнан и антитела, относящиеся к классу IgG против этого антигена. Суммарные антитела к аспергиллам были обнаружены более чем у трети (35%) всех больных с хронической бронхолегочной патологией. Кроме того, у больных основной группы

заболевание сопровождалось существенным накоплением в крови антител против соответствующих плесневых антигенов практически у всех (95%) детей, в группе контроля - только у каждого четвертого ребенка (24%). Более того, у больных основной группы в реакциях встречной иммунодиффузии в геле нами установлено присутствие антител против 2 и более антигенов возбудителей.

Анализ частоты выявления антител к плесневым антигенам по нозологическим формам в общей когорте больных показал ее нарастание в последовательности: хроническая пневмония (22,5%) -* хронический бронхит (43,2%)-» бронхиальная астма (61,5%). В то же время только у одного больного с муковисцидозом нами обнаружена сенсибилизация к грибам рода Candida.

У детей с хронической бронхолегочной патологией на фоне пневмомикоза изменения клеточного иммунитета проявлялись существенным снижением общего содержания Т-лимфоцитов в периферической крови в сравнении с группой контроля и снижением

активности фагоцитоза - в контрольной группе, - в

основной, р<0,05 ). Кроме того, при пневмомикозе имел место статистически значимый низкий иммунорегуляторный индекс в группе контроля и

0,94±0,08 в основной, р <0,05). В связи с этим интерес представляет выяснение возможных связей изменений изучаемых показателей иммунитета с инфекцией конкретными видами грибов. Однако при сравнении показателей иммунитета пациентов с легочным аспергиллезом с больными другими пневмомикозами различий не выявлено. Анализ состояния клеточного иммунитета среди детей с различными нозологическими формами также не показал достоверных отличий между группами.

Данные, свидетельствующие о неэффективности и дисрегуляции иммунного ответа, побудили нас исследовать генетические основы синтеза основных генов провоспалительных (интерлейкины 1,6, фактор некроза опухоли-« и лимфотоксин -а,) и противовоспалительных (интерлейкин-10 и трансформирующий фактор роста цитокинов.

Известно, что определенные мутации в генах, кодирующих соответствующие цитокины, значительно изменяют уровень их экспрессии, что может влиять на развитие хронического воспалительного процесса. Как видно из таблицы 2, достоверные отличия в распределении частот генотипов между больными сравниваемых групп определялись в частотах встречаемости варианта ОО гена фактора некроза опухоли -а локуса (-308Ст» А) и вариантов СС и СТ гена трансформирующего фактора роста-/? локус (-509С-* Т).

Таблица 2

Частоты полиморфных вариантов генов ряда провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у детей групп сравнения с хронической бронхолегочной патологией

Изучаемые гены и локусы Полиморфные варианты Грушшы сравнения значимость различия (р)

основная N=21 контрольная п=91

TNFa (-308G-» А) 65% 80% 0,0095

вА 35% 19% >0,05

АА 0% 1% >0,05

LTA (+252А-* G) во 0% 3% >0,05

Ав 55% 36% >0,05

АА 45% 61% >0,05

IL-lb (+3953Т-* С) Е1Е1 45% 64% >0,05

Е1Е2 50% 31% >0,05

Е2Е2 5% 5% >0,05

IL-lb (-511С-» Т) СТ 70% ' 63% >0,05

СС 20% 24% >0,05

тт 10% 13% >0,05

IL-1RN (2 интрон, минисател. полиморф.) 4/4 60% 56% >0,05

4/3 0% 1% >0,05

4/2 35% 42% >0,05

3/2 5% 0% >0,05

2/2 0% 1% >0,05

IL-10 (-627С-* А) СС 60% 54% >0,05

СА 35% 44% >0,05

АА 5% 2% >0,05

TGFb (-509С-* Т) СС 45% 69% 0,0376

СТ 50% 27% 0,0483

тг 5% 3% >0,05

IL-6 (-174G-» С) ОС 40% 46% >0,05

ее 50% 48% >0,05

СС 10% 5% >0,05

В сравнении с генетическим контролем результаты исследования полиморфизма генов изучаемых про- и противовоспалительных цитокинов показали повышенную частоту комбинаций генотипов ОО (ТКЬЛ) -АА (ЬТЛ); ОО (ТОТЛ) -ОЛ (ЬТЛ); Е1Е2 -СТ(1Ь1Б); СЛ (1Ь10)-СС (ТОЬБ); СТ(1Ь1Б)-4/4 (1Ь1КК). При сравнении детей групп наблюдения нами показано статистически достоверное увеличение индивидов с комбинацией генотипа Е1Е2-СТ гетерозигот по обоим локусам гена при пневмомикозах (43% против 20% соответственно р=0,049). В то же время среди больных группы контроля чаще встречались индивиды с комбинацией генотипа Е1Е1-СТ (42% против 19% соответственно р=0,09). Проведенный нами статистический анализ показал, что клинико-лабораторные показатели больных с различными вариантами изученных генотипов не отличались друг от друга. Поэтому наличие достоверных значений частот встречаемости полиморфных вариантов генов исследуемых цитокинов не позволяет утверждать, что они ассоциированы с определенными фенотипическими признаками. Тем не менее результаты проведенного исследования свидетельствуют о наличии определенных генотипических черт в виде достоверно частой встречаемости генотипов фактора некроза опухоли а, лимфотоксина а, трансформирующего фактора роста - ¡3 и интерлейкина- 1/3 и интерлейкин а, рецептора антагониста, что, очевидно, определяет своеобразный цитокиновый профиль пациентов, у которых в последствии развился пневмомикоз.

На основании результатов всего комплекса проведенных нами исследований становится особенно важной ранняя диагностика пневмомикозов в когорте больных детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями. В этой связи, используя дискриминантный анализ, нами разработана математическая модель диагностики и тактики ведения больного с хроническими бронхолегочными заболеваниями при подозрении на наличие у него пневмомикоза (табл. 3). Из всего набора данных о пациентах была выделена группа показателей, обеспечивающих при построении модели максимальную мощность дискриминации. Число показателей в этой группе было ограничено до минимума без ущерба для мощности дискриминации.

Поскольку основной задачей проводимого анализа являлось построение такой модели группировки пациентов, которая позволила бы минимизировать ошибки при исключении диагноза пневмомикоза, то были заданы соответствующие условия вычисления классификационных функций. Значения констант в получаемых функциях классификации были скорректированы для сведения к минимуму ложноотрицательной классификации пациентов с микозами без существенного ущерба для точности классификации больных без микозов.

Таблица 3

Описание функций классификации

Показатель Единица измерения показателя Множитель группы 1 (без микоза) Множитель группы 2 (с микозом)

Беременности в анамнезе у матери количество на момент рождения пациента -0,1039 0,2479

Роды в анамнезе у матери количество на момент рождения пациента 1,3406 1,6047

Баллы шкалы Апгар при рождении Баллы 24,0359 24,3682

Срок прикладывания к груди сутки после рождения 1,0962 1,4474

Длительность естественного Месяц 4,0870 3,9849

вскармливания

Возраст начала заболевания Месяц -0,1677 -0,1797

Частота рецидивов количество в год 18,4569 18,5075

если лечились только

Адекватность лечения обострения, то 2; если лечение было и вне обострений, то 1. 29,4677 32,4500

Частота госпитализации количество в год 7,5030 6,3272

OAK—эозинофилы % 24,0943 23,8477

OAK - палочкоядерные % 3,6699 4,2459

OAK - сегментоядерные % 23,0890 22,9744

OAK - лимфоциты % 22,9510 22,8056

OAK—моноциты % 22,1573 22,0176

ОАК-СОЭ мм/ч 1,4662 1,5615

IgA Г/^ 21,8220 20,2018

IgM г/л 8,9332 10,3186

IgG г/л 0,3306 0,7355

IgE нг/мл 0,0037 0,0044

Суммарные антитела к аспергиллам если обнаружены, то 1; если нет, то 2. 7,3359 2,8109

Константы - -1333,5698 -1325,5564

Согласно методологии анализа умножив величину каждого из выбранных признаков на множитель группы и суммируя полученные результаты с константой для каждой группы, а затем сравнив их, можно с высокой долей вероятности определить наличие (91,3%) или отсутствие (86,3%) пневмомикоза у конкретного больного.

= + Wil*Xl + \У|2*Х2 + ... + ЛУй0*Х20,

где 1- это номер группы (в нашем случае есть группа 1 - без пневмомикоза и группа 2-е пневмомикозом);

С; - это константа для данной группы;

Щ! - это весовой множитель для 1-го показателя;

X} - это значение 1-го показателя (и т. д. до 20-го показателя включительно).

Значение вычислялось для каждой из двух групп, и пациент относился к той группе, для

которой это значение оказывалось больше.

Схематически тактика ведения больного с высокой степенью риска пневмомикоза представлена на рисунке 1. Все больные хронической бронхолегочной патологией, выделенные на первом этапе в группу риска, должны пройти бронхоскопическое исследование с микологическим исследованием бронхоальвеолярного лаважа.

В случае отрицательных результатов высева бронхоальвеолярного лаважа с абсолютной точностью можно исключить пневмомикоз. Высев культур грибов из полученного материала подтверждает микогенное поражение бронхолегочного аппарата. При наличии противопоказаний к проведению бронхоскопии из-за тяжести состояния больного считаем необходимым провести посиндромную терапию основного заболевания, а затем все же провести бронхологическое исследование. В дальнейшем больному необходимо провести антимикотическую терапию в соответствии с этиологическим фактором по стандартным схемам в сочетании с иммунотропными препаратами. В случае отсутствия эффекта необходимо проведение иммуногенетического исследования больного ребенка. При выявлении неблагоприятных генотипов и их комбинаций, описанных выше, можно добавить в схему лечения препараты цитокинов.

Блок-схема диагностического алгоритма

рисунок 1

ВЫВОДЫ

1. Среди детей с хроническими пневмониями, хроническими бронхитами и бронхиальной астмой частота выявляемости пневмомикозов относительно высока (17,7%). В спектре обнаруженных грибов основную долю всех микозов составляет аспергиллез (63,6%). Остальными представителями (37,4%) грибов, паразитирующих в дыхательном тракте больных с хроническими бронхолегочными заболеваниями, являются грибы родов Alternaría, Mucor, Absidia и Penicillium.

2. У трети (34%) детей с хронической бронхолегочной патологией обнаруживаются суммарные антитела к аспергиллам, в частности к продукту их жизнедеятельности галактоманнану. Среди детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями в случае отсутствия пневмомикоза антитела к аспергиллам определяются у каждого четвертого-пятого больного (22,4%), при наличии пневмомикоза - практически у всех обследованных (95,5%). Антитела к кандидам встречаются у 3% больных с хроническими бронхолегочными заболеваниями.

3. У детей, страдающих хронической бронхолегочной патологией в ассоциации с пневмомикозом определяется повышенное содержание сывороточных IgM и общего IgE, а также длительное повышение СОЭ (р<0,05). Микотическая инфекция сопровождается существенным снижением общего содержания Т-лимфоцитов в периферической крови, низкими показателями фагоцитоза и иммунорегуляторного индекса. В то же время ни один из изученных нами результатов лабораторно-инструментальных методов обследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимические анализ крови, рентгенография органов грудной клетки, спирография, бронхоскопия) не могут однозначно подтвердить или опровергнуть наличие пневмомикоза.

4.Особенностями генетической конституции больных с хронической бронхолегочной патологией, ассоциированной с пневмомикозами является высокая частота генотипа GA локуса -308G-* А гена фактора некроза опухоли-

CÇ СТ локуса -509С-» Т гена трансформирующего фактора роста ¡3 и комбинация Е1Е2 - СТ гетерозиготы по обоим локусам интерлейкина 1В;

5. Применение разработанного нами клинико-диагностического алгоритма, основанного на методе дискриминантного анализа, позволит обеспечить раннюю и достоверную диагностику пневмомикозов у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с относительно высокой частотой обнаружения пневмомикозов среди детей с хронической бронхолегочной патологией необходимо выделять группу риска по пневмомикозу, основываясь на данных анамнеза (количество родов и беременностей у матери, оценка по шкале Апгар при рождении, длительность естественного вскармливания, возраст начала заболевания), лабораторных показателях (СОЭ, уровень IgM, общего IgE в сыворотке крови, общее количество Т - лимфоцитов в периферической крови, активность фагоцитоза, иммунорегуляторный индекс).

2. У детей группы риска необходимо провести микологическое исследование полученного в результате бронхоскопии бронхоальвеолярного лаважа. При установлении этиологического фактора пневмомикоза считаем необходимым применение антимикотических препаратов по стандартным схемам в сочетании с иммунотропными средствами, подобранными с учетом выявленных изменений в иммунном статусе.

3. При отсутствия эффекта от проведенной терапии следует предполагать наличие более глубоких изменений иммунитета, основанных на генетически детерминированной регуляции синтеза ряда про- и противовоспалительных цитокинов. С этой целью считаем целесообразным проведение у данного больного иммуногенетического исследования генов фактора некроза опухоли-а, трансформирующего фактора роста /Зи интерлейкина 1В;

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт организации пульмонологической помощи детям с бронхолегочной патологией в условиях городской детской поликлиники / А.Е. Казан, В.А. Бурангулова, Г.Н. Асадуллина, С.Г.Петрова // Роль стационарзамещающих технологий в охране здоровья детей и подростков: Материалы научно-практической конференции, посвященной 70-летию БГМУ- Уфа, 2002.-С.80-82.

2. Использование дневного стационара в оказании специализированной помощи детям с заболеваниями органов дыхания / А.Е.Казан, В.А Бурангулова, Т.Б.Хайретдинова, СМ. Попова // Роль стационарзамещающих технологий в охране здоровья детей и подростков: Материалы научно-практической конференции, посвященной 70-летию БГМУ- Уфа, 2002.-С.156-157.

3. Ассоциации полиморфных вариантов в генах биотрансформации ксенобиотиков с тяжестью легочной патологии у больных муковисцидозом / Г.Ф. Корытина, Г.В. Янбаева, Т.В. Викторова // Медицинская генетика-2003.№5.-С.227-232.

4. Результаты микологического и иммунологического обследования детей с хронической легочной патологией / Э.И.Эткина, ЮА Медведев, М.И. Николаева // Успехи современного естествознания-2003. № 8.-С.37.

5. Микологическое и иммунологическое обследование детей с хронической бронхолегочной патологией / Э.И Эткина, Ю.А. Медведев, М.И. Николаева // Материалы IV научно-практической конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс». Успехи современного естествознания-2003. № 8.-

С.38.

6. Структура бронхолегочной патологии у детей первых трех лет жизни / М.И. Николаева, В А Тамамян, Н.Н. Исамгулова // Проблемы развития и охраны здоровья детей подросткового возраста -Уфа, 2003.-С. 168-170.

7. Анализ заболеваемости обструктивным бронхитом детей первых пяти лет жизни / М.И. Николаева, В.А. Тамамян, Н.Н. Исамгулова // Проблемы

развития и охраны здоровья детей подросткового возраста -Уфа, 2003 .-С. 167-168.

8. Микологические и иммунологические аспекты обследования детей с хронической бронхолегочной патологией / Э.И.Эткина, ЮА Медведев, М.И. Николаева // Материалы Ш-го съезда иммунологов России. Екатеринбург, 2004 -С.201.

9. Результаты серологического и микологического обследования детей с хроническими заболеваниями легких / Э.ИЭткина, ЮА Медведев, М.И. Николаева // Материалы II Всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии. Аллергология и иммунология 2004.-№1.-С.146.

10.Fungi infection in children with bronhopulmonary diseases / E.I.Etkina, UAMedvedev, V.V.Klimanov, L.L.Guryeva, NAOrlova // European Respiratory Society 13-th Annual Congress.- Vienna, 2003.

11. Полиморфизм генов провоспалительных цитокинов (TNFA, LTA, IL1B и IL1- RN) у больных муковисцидозом и хроническими бронхолегочными заболеваниями / Г.Ф. Корытина, Д.Г. Янбаева, Э.И. Эткина, Т.В.Викторова // Медицинская генетика 2004. -№ 7.-С. 333-339.

БАБЕНКОВА ЛЮБОВЬ ИОСИФОВНА

ХРОНИЧЕСКИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ПНЕВМ0МИК03АМИ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано к печати 26.10.2004. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.-печ. Л. 1,5. Уч.-изд. 1,72. Тираж 100 экз. Заказ №319.

450000. г.Уфа, ул. Ленина, 3, Башкирский государственный медицинский университет

»21730

РНБ Русский фонд

2005-4 2 1142

Оглавление диссертации Бабенкова, Любовь Иосифовна :: 2004 :: Уфа

Список сокращений.

Введение.

Глава 1 Обзор литературы.

Глава 2 Материалы и методы.

Глава 3 Собственные исследования

3.1 Анамнестические данные о пациентах, включенных в исследование.

3.2 Клинико-лабораторные показатели больных хроническими бронхолегочными заболеваниями на момент начала настоящего заболевания.

3.3 Микотические инфекции и микогенная сенсибилизация, вызванные плесневыми грибами, у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями.

Глава 4 Иммуногенетические особенности детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными и неассоциированными с пневмомикозами.

Глава 5 Клинико-диагностический алгоритм ведения детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными с пневмомикозами.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Бабенкова, Любовь Иосифовна, автореферат

Болезни органов дыхания в значительной степени определяют уровень детской заболеваемости и смертности. В Российской Федерации на протяжении полувека болезни органов дыхания стабильно занимают первое место в структуре общей детской заболеваемости, составляя почти 60% у детей и 50% у подростков. О масштабах роста (ежегодно 5-7%) свидетельствует показатель заболеваемости детей болезнями органов дыхания. Так, в 1997 году он составил 66000 на 100000 населения, то есть более 50% [11],

В структуре хронических бронхолегочных заболеваний значительное и постоянно возрастающее место занимают микозы и заболевания, ассоциированные с формированием иммунной реакции на грибы. Микотические поражения легких представляют собой нарастающую проблему современной медицины, что связано с ухудшением экологических условий на планете, снижением уровня иммунной резистентности детей и подростков, широким и часто бесконтрольным применением лекарственных средств и рядом других факторов. Из числа известных более чем 400 видов грибов - возбудителей заболеваний у человека легочная патология чаще всего связана с условно-патогенными дрожжеподобными и плесневыми грибами родов Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Geotrichum, Penicillium и другими.

Различают три основных типа прямого поражения человека грибами: отравление их метаболитами (мицетизм, микотоксикоз), сверхчувствительность к неядовитым веществам грибного происхождения (микогенная аллергия) и инфекции (микозы). При микозах токсическое и аллергенное действие грибов также играет определенную роль [26]. Аллергенные свойства обнаружены более чем у 300 видов плесневых и дрожжеподобных грибов. Наиболее распространенными являются грибы рода Aspergillus, Alternaria, Rizopus, Penicillium, Candida, Cladosporium [36]. По данным литературы частота гиперчувствительности к грибам среди больных с аллергическими заболеваниями колеблется в пределах от 3% до 57%, достигая иногда у детей с атопической бронхиальной астмой 66% [144].

Приведенные данные о сложности взаимоотношений гриба и организма человека указывают на необходимость проведения комплексного клинико-лабораторного исследования по изучению роли грибов в структуре хронических бронхолегочных заболеваний у детей, позволяющего разработать комплекс диагностических мероприятий с целью проведения этиологически и патогенетически обоснованного лечения микозов у детей [56, 63]. Все это обусловило актуальность постановки цели и задач настоящего исследования.

Целью настоящей работы является совершенствование диагностики хронических бронхолегочных заболеваний, ассоциированных с пневмомико-зами, у детей Задачи исследования:

1 .Изучить микотический пейзаж бронхоальвеолярного лаважа у детей с наиболее распространенной хронической бронхолегочной патологией

2,Определить активность гуморального и клеточного иммунного ответа против антигенов ведущих возбудителей оппортунистических пневмомикозов у детей с наиболее распространенными хроническими бронхолегочными заболеваниями

4.Исследовать иммуногенетические особенности (полиморфизм генов цитокинов интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли - а, лимфотоксина-а, трансформирующего фактора роста-(3) детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными и неассоциированными с пневмомикозами

Научная новизна работы В результате комплексного клинико-лабораторного исследования изучен видовой состав микобиоты бронхоальвеолярного лаважа, полученного у детей с наиболее распространенными хроническими бронхолегочными заболеваниями. Установлена частота присутствия грибов в бронхоальвеолярном аппарате детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями и определен ее видовой состав.

Выявлены достоверные изменения некоторых клинико-лабораторных параметров (СОЭ, уровень Ig М и общего Ig Е, общего содержания Т-лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс) у детей с хронической бронхолегочной патологией в зависимости от особенностей микотического спектра бронхоальвеолярного лаважа.

Среди иммуногенетических особенностей детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями ассоциированными с пневмомикозами определены повышенная частота генотипа GA локуса -308G—>А гена фактора некроза опухоли -а и генотипа СТ локуса -509С—>Т гена трансформирующего фактора роста Р, а также преобладание комбинации генотипа Е1Е2-СТ гетерозигот по обоим локусам гена ILip.

Практическая значимость

Все больные хронической бронхолегочной патологией, выделенные на первом этапе в группу риска, должны пройти бронхоскопическое исследование с микологическим исследованием бронхоальвеолярного лаважа, что позволит довести точность диагностики пневмомикозов до максимально возможной и провести целенаправленную этиотропную терапию пневмомикозов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Хронические неспецифические заболевания легких в детском возрасте, ассоциированные с пневмомикозами"

Выводы

1.Среди детей с хроническими пневмониями, хроническими бронхитами и бронхиальной астмой частота выявляемости пневмомикозов относительно высока (17,7%). В спектре обнаруженных грибов основную долю всех микозов составляет аспергиллез (63,6%). Остальными представителями (37,4%) грибов, паразитирующих в дыхательном тракте больных с хроническими бронхолегочными заболеваниями, являются грибы родов Alternaria, Mucor, Absidia и Penicillium.

3.У детей, страдающих хронической бронхолегочной патологией в ассоциации с пневмомикозом, определяется повышенное содержание сывороточных IgM и общего IgE, а также длительное повышение СОЭ (р<0,05). Микотическая инфекция сопровождается существенным снижением общего содержания Т-лимфоцитов в периферической крови, низкими показателями фагоцитоза и иммунорегуляторного индекса. В то же время ни один из изученных нами результатов лабораторно-инструментальных методов обследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимические анализ крови, рентгенография органов грудной клетки, спирография, бронхоскопия) не могут однозначно подтвердить или опровергнуть наличие пневмомикоза.

4.Особенностями генетической конституции больных с хронической бронхолегочной патологией, ассоциированной с пневмомикозами, является высокая частота встречаемости генотипа GA локуса -308G—>А гена фактора некроза опухоли-а; СТ локуса -509С—*Т гена трансформирующего фактора роста Р и комбинация Е1Е2 -СТ гетерозиготы по обоим локусам интерлейкина 1В;

5.Применение разработанного нами клинико-диагностического алгоритма, основанного на методе дискриминантного анализа, позволит обеспечить раннюю и достоверную диагностику пневмомикозов у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями.

Практические рекомендации

1. В связи с относительно высокой частотой обнаружения пневмомикозов среди детей с хронической бронхолегочной патологией необходимо выделять группу риска по пневмомикозу, основываясь на данных анамнеза (количество родов и беременностей у матери, оценка по шкале Апгар при рождении, длительность естественного вскармливания, возраст начала заболевания), лабораторных показателях (СОЭ, уровень IgM, общего IgE в сыворотке крови, общее количество Т — лимфоцитов в периферической крови, активность фагоцитоза, иммунорегуляторный индекс).

2. У детей группы риска необходимо провести микологическое исследование полученного в результате бронхоскопии бронхоальвеолярного лаважа. При установлении этиологического фактора пневмомикоза считаем необходимым применение антимикотическими препаратами по стандартным схемам в сочетании с иммунотропными средствами, подобранными с учетом выявленных изменений в иммунном статусе.

3. При отсутствия эффекта от проведенной терапии следует предполагать наличие более глубоких нарушений иммунитета, основанных на изменении генетически детерминированной регуляции синтеза цитокинов; и целесообразно проведение у данного больного иммуногенетического исследования генов фактора некроза опухоли-а; трансформирующего фактора роста (3 и интерлейкина 1В;

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Бабенкова, Любовь Иосифовна

1. Александрова, Н.И. Место антибактериальной терапии в комплексном лечении хронического бронхита / Н.И. Александрова // Сб. резюме 6 национального конгресса по болезням органов дыхания. — Новосибирск, 1996. - С. 506.

2. Аллергические болезни у детей // под ред. М. Студеникина, И.И. Балаболкина. М.: Медицина, 1998. - 348 с.

3. Аллергические болезни. Диагностика и лечение // под ред. Р. Паттерсон и др.. М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. - 733 с.

4. Аллергический бронхолегочный аспергиллез у детей / С.Ю. Каганов, В.Н. Нестеренко, B.C. Котов и др. // Педиатрия. 1994. - № 2. - С. 4-7.

5. Антимикробная терапия / Дж. Сэнфорд, Д. Гилберт, Дж. Гербердинг, М. Сэнде; пер. с англ. О.В. Ефременковой. М., 1996. - 219 с.

6. Антонов, В.Б. Пневмомикозы. Учебное пособие для врачей и студентов медицинских вузов / В.Б. Антонов, Н.Д. Яробкова. СПб.: 1996. — 40 с.

7. Ахунова: A.M. Бронхиальная астма при пециломикозе. Клиническая, аллергоиммунологическая и патоморфологическая характеристика: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1993. - 24 с.

8. Беклемишев, Н.Д. Местные аллергия, иммунорегуляция, иммунотерапия. / Н.Д. Беклемишев // Труды НИИЭМ и инфекционных болезней. Алма-Ата, 1989. - 256с.

9. Бородай, Я.А. Окружающая среда и иммунодефицитные состояния / Я.А. Бородай // Матер. I Национальной конф. Рос. ассоциации аллергологов и клинических иммунологов. М., 1997. - С. 81-84.

10. Бронхиальная астма у детей / под ред. С.Ю. Каганова М.: Медицина, -1999.- 368 с.

11. Бурова С. А. Пневмомикозы // Терапевт. Арх. 1998. - Т. 70, № 10. - С. 68-71.

12. Вознесенский, Н.К. Специфическая сенсибилизация аллергеном кормовых дрожжей работников гидролизно-дрожжевого производства / Н.К. Вознесенский, Н.С. Манеркина // Человек и лекарство: сб. рез. IV Рос. Национального конгресса. М., 1996. - С. 389.

13. Геппе, Н.А. Направления совершенствования бронхолитической терапии при бронхиальной астме у детей и подростков / Н.А. Геппе, А.В. Карпушкина // Консилиум медикум. 2001. - Т. 3, № 4. — С. 24.

14. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / пер с англ. А.Г. Чучалин (гл. ред.) и др.; Национальный институт здоровья США, Национальный институт сердца, легких и крови. — М.: Атмосфера, 2002. 160 с.

15. Гумерова, A.M. Кандидозная сенсибилизация у больных аллергическими заболеваниями / A.M. Гумерова, Б.А. Молотилов, В.Б. Гервазиева// Иммунология. 1989. - № 6. - С. 61-63.

16. Диагностика аллергического бронхолегочного аспрегиллеза / В.Б. Антонов, Т.Н. Голубева, B.C. Митрофанов и др. // Тер. архив. — 1990.-№ 4.-С. 119-122.

17. Блинов, Н.П. Причинная обусловленность патогенных свойств некоторых грибов / Н.П. Блинов // Матер. 8-й Ленинградской микологической конф. Л., 1971. - С. 80-84.

18. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1999 году (статистические материалы). М.: МЗ РФ, 2000.

19. Зуева, Е.В. Повышенная чувствительность к Candida albicans / Е.В. Зуева, Е.В. Фролова // Микозы и иммунодефициты: матер. II Межд. микол. симп. Л., 1991. - С. 46.

20. Ибоян, А.С. Аллергические заболевания органов дыхания у детей с грибковой сенсибилизацией: дис. канд. мед. наук. М., 1990. — 131 с.

21. Игнатьева, С.М. Применение ВИЭФ и ИФА для диагностики кандидоза / С.М. Игнатьева // Микозы и иммунодефициты: матер. II Межд. микол. симп.-Л., 1991.-С. 50.

22. Иммунный статус и сенсибилизация' к антигену Candida albicans при хронических формах кандидоза кожи и слизистых оболочек / А.Ю. Сергеев, А.В. Караулов, О.Л. Иванов и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001. - № 4. - С. 86-94.

23. Казарова, Т.А. Значение грибов рода Aspergillus в развитии бронхолегочной патологии. Обзор / Т.А. Казарова // Пробл. туберкулеза. 1998. - № 1. - С. 57-61.

24. Караев, З.О. Микозы легких / Караев З.О. // Тер. арх. 1990. - № 11. - С. 137-141.

25. Караев, 3.0. Микозы легких /З.О. Караев, Н.Д. Яробкова, B.JI. Быков. -Л., 1981.-228с.

26. Караев, 3.0. Микозы легких /З.О. Караев, Н.Д. Яробкова, В.Л. Быков. -Л., 1988.-С. 3-11.

27. Кашкин, П.Н. Практическое руководство по медицинской микологии / П.Н. Кашкин, В.В. Лисин. М.: Медицина, 1989. - 189 с.

28. Кашкин, П.Н. Руководство по медицинской микологии / П.Н. Кашкин, Н.Д. Шеклаков. М.: Медицина, 1978. - 327 с.

29. Керимов, А.Х. Микотические поражения бронхолегочной системы (эксперим. исследование) / А.Х. Керимов, Г.И. Горшкова, З.О. Караев // Грудная хирургия. — 1986. № 3. - С. 59-62.

30. Ковзель, Е.Ф. Частота выявления и характер микогенной сенсибилизации у больных бронхиальной астмой / Е.Ф. Ковзель // Матер. VII итоговой науч. конф. ИМО НовГУ, 17-21 апреля. Великий Новгород, 2000. - Т. 2. - С. 54-57.

31. Колосов, В.П. Роль грибов в формировании хронического бронхита у фермеров / В.П. Колосов, С.В. Нарышкина // Сб. рез. 6 Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Новосибирск, 1996. С. 122.

32. Корнева, Е.А. Иммуномодулирующие эффекты ИЛ—1 и глюкокортикоидных гормонов как взаимодействующих звеньев в нейроиммунорегуляторной цепи / Е.А. Корнева, Е.Г. Рыбакина, Е.Е. Фомичева // Intern. J. Immunorehabilitation. 1998. - № 10. - P. 38-48.

33. Котов, B.C. Грибковая сенсибилизация при аллергических заболеваниях легких у детей / B.C. Котов // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2000. - Т. 45, № 6. - С. 30-34.

34. Кулик Л. Г. Клинико-иммунологические особенности течения впервые выявленного туберкулеза легких у больных с носительством грибов рода Кандида // Сб. рез. 6 Нац. конгресса по болезням органов дыхания, Новосибирск. 1996. - С. 122.

35. Лещенко, В.М. Аспергиллез. М., 1973. - 191с.

36. Лещенко, В.М. Лабораторная диагностика грибковых заболеваний. -М.: Медицина, 1982. -206с.

37. Лоди, А.А. Сенсибилизация к аллергенам плесневых грибов у больных респираторными аллергозами: автореф. дис. . канд. мед. наук. — Казань, 1988.-21 с.

38. Методические подходы к лечению пылевого хронического бронхита / О.П. Рушкевич, Л.Л. Анисимов, С.Б. Шиляева, С.А. Свиридова // Человек и лекарство: тез. докл. IV Рос. Национального конгресса. -1997. С. 177.

39. Механизмы гиперчувствительности к грибковым аллергенам у больных бронхиальной астмой / Э.А. Доценко, Д.К. Новиков, К. Башир, Т.С. Колосова // Иммунология. 1997. - № 3. - С. 43-48.

40. Мизерницкий, Ю.Л. Клинические варианты бронхообструктив-ного синдрома у детей раннего возраста / Ю.Л. Мизерницкий // Материнство и детство. 1992. - № 6-7. - С. 18-22.

41. Митрофанов, B.C. Локальные поражения бронхов плесневыми грибами / B.C. Митрофанов, А.В. Соболев // Актуальные проблемы пульмонологии: сб. тр. М., 2000. - С. 573-578.

42. Митрофанов, B.C. Хронический некротический легочный аспергиллез / B.C. Митрофанов // Проблемы медицинской микологии. 1999. - Т. 1, № 3. - С. 26-32.

43. Назаренко, Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, А.А. Кишкун. М., 2000. - 544 с.

44. Платонова, М.М. Клиническое значение грибов рода Кандида при хронических бронхолегочных заболеваниях у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1997. - 23 с.

45. Полякова, И.Н. Характеристика основных клинический проявлений экзогенного аллергического альвеолита профессиональной этиологии /

46. И.Н. Полякова, В.Н. Ожиганова, Т.И. Гришина // Сб. рез. 6 Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Новосибирск, 1996. С. 398.

47. Поражение органов дыхания при гриппе / Т.Н. Довгалюк, В.Ф. Чернобровый, Л.П. Федоровых и др. // Матер. III Национального конгресса по болезням органов дыхания. СПб., 1992. - С. 1023.

48. Походзей, Н.В. Иммунологическая реактивность, особенности этиологии и терапии инфекционного процесса при бронхолегочной патологии / Н.В. Походзей, Н.В. Яковлева // Клеточный иммунитет в патогенезе заболеваний легких. Л., 1988. - С. 10-16.

49. Походзей, Н.В. Клеточный иммунитет и основные задачи имммунологии в клинике бронхолегочных заболеваний / Н.В. Походзей // Клеточный иммунитет в патогенезе заболеваний легких. -Л., 1988. С. 4-9.

50. Пронина, Е.В. Висцеральные и системные формы кандидоза у детей раннего возраста: автореф. дис. . д-ра мед. наук. — СПб., 1996. — 42 с.

51. Рачинский, С.В. Хроническая пневмония у детей / С.В. Рачинский // Российский медицинский журнал. 1997. - Т. 5, № 19. — С.3-5.

52. Ребров. А.П. Характеристика инфекционного процесса у больных хроническим обструктивным бронхитом (большое ХОБ) / А.П. Ребров // Сб. рез. в Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Новосибирск, 1996. С. 522.

53. Реброва, Р.Н. Грибы рода Candida при заболеваниях негрибковой этиологии. М.: Медицина, 1989. — 125 с.

54. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл; пер. с англ. — 5-е изд., доп. М.: Мир, 2000. - 581 с.

55. Роль бактериальной флоры в развитии и течении хронического бронхита / А.В. Кожедуб, С.В. Котенко, Т.Д. Голыгина, Б.К. Михайлов // Сб. рез. 6 Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Новосибирск, 1996. С. 394.

56. Сахарова, Н.Е. Клиническое значение изучения микробного пейзажа бронхов при хронической пневмонии у детей / Н.Е. Сахарова, Е.В. Климанская, Е.В. Андрющенко // Вопросы охраны материнства и детства. 1984. - № 7. - С. 6-10.

57. Сергеев, А.Ю. Иммунитет при кандидозе / А.Ю. Сергеев // Иммунопатология, аллергология и инфектология. 1999. -№ 1. - С. 9199.

58. Скуратова, О.П. Асфиксический синдром как проявление тяжелой бронхиальной астмы у детей: дис. . канд. мед. наук. М., 1978. — 133 с.

59. Смирнова, М.О. Хронический бронхит у детей: определение, клинические варианты / М.О. Смирнова, Н.Н. Розинова // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2004. № 3. - С. 14-17.

60. Соболев, А.В. Аллергические заболевания органов дыхания, вызываемые грибами: автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1997. — 41 с.

61. Соболев, А.В. Аллергические заболевания органов дыхания, вызываемые грибами / А.В. Соболев // Патогенез, диагностика и терапия микозов и микогенной аллергии: тез. III Межд. микол. симп. -СПб., 1995.-С. 121.

62. Соболев, А.В. Причины поздней диагностики микогенной аллергии / А.В. Соболев, B.C. Митрофанов, Е.В. Зуева // Современные проблемыаллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: сб. тр. -М., 1998.-С. 698.

63. Спичак, Т.В. Инфекционные факторы в патогенезе хронического воспаления при облитерирующем бронхиолите у детей / Т.В. Спичак, Л.К. Катосова, Л.Л. Нисевич // Педиатрия. 2001. - № 5. - С. 31-34.

64. Степанов, С.А. Пассивное грибоносительство в развитии гиперсенсивного альвеолита / С.А. Степанов // Сб. рез. 6 Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Новосибирск, 1996.-С. 124.

65. Хоменко, А.Г. Этиопатогенетические аспекты профессионально и экологически обусловленных аллергических поражений органов дыхания / А.Г. Хоменко, И.Р. Дорожкова // Микозы и иммунодефициты: матер. II Межд. микол. симп. Л., 1991. - С. 158.

66. Хотенко, Е.В. Клиническая и лабораторная характеристика больных инфекционно-зависимой бронхиальной астмой: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1997. - 18 с.

67. Хотенко, Е.В. Клиническая и лабораторная характеристика больных инфекционно-зависимой бронхиальной астмой: дис. . канд. мед. наук. СПб., 1997. - 136 с.

68. Храмов, В.В. Роль плесневых грибов в патогенезе бронхиальной астмы / В.В. Храмов, Р.Х. Бурнашева, Р.С. Фассахов // Казан, мед. журн. -1998. Т. 79, № 5. - С. 334-338.

69. Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: иммунный статус, гиперчувствительность и современные подходы к терапии / А.Ю. Сергеев, А.В. Караулов, П.Д. Новиков и др. // Рос. журнал кожных и венерических болезней. 2002. - № 3. - С. 40-44.

70. Чернопятова, P.M. Дифференциальная диагностика микотических поражений бронхиального дерева: автореф. дис. . канд. мед. наук. -СПб. 1999.-24 с.

71. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма. М.: Изд. дом «Русский врач», 2001.-144 с.

72. Этиологическая структура хронических неспецифических заболевания легких у детей / Н.Е. Сахарова, Е.В. Климанская, Е.В. Андрюгценко, Т.П. Говтянская // Актуальные вопросы педиатрии. — М., 1983. — С. 166-182.

73. Янбаева, Д.Г. Ассоциации полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, протеолиза, антипротеолиза и цитокинов с хронической обструктивной болезнью легких: дис. . канд. биол. наук. — Уфа, 2004. — 143 с.

74. Яробкова, Н.Д. Диагностика и терапия аспергиллеза органов дыхания / Н.Д. Яробкова, B.C. Митрофанов // Актуальные вопросы медицинской микологии: тез. докл. Межд. микол. симп. Л., 1987. — С. 104.

75. Яробкова, Н.Д. Микотические поражения органов дыхания, вызываемые условно-патогенными грибами: дис. . д-ра мед. наук. -1990. 474 с.

76. A case of allergic bronchopulmonary candidiasis improved with steroid inhalation / N. Iwahashi, T. Nakano, T. Yuasa et al. // Japanese J. Thorac. Dis. 1993. - Vol. 31, № 7. - P. 908-912.

77. A case of endobronchial aspergilloma / J.S. Kim, Y. Rhee, S.M. Kang et al. // Yonsei Med. J. 2000. - Vol. 4, № 3. - P. 422-425.

78. Aerobiological analysis in a salami factory: a possible case of extrinsic allergic alveolitis by Penicillium camembertii / V.F. Marchisio, F. Sulotto, G.C. Botta et al. // Med. Mycol. 1999. - Vol. 37, № 4. - P.285-289.

79. Airway remodeling is absent in CCR1-/- mice during chronic fungal allergic airway disease / K. Blease, B. Mehrad, T.J. Standiford et al. // J. Immunol. — 2000. Vol. 165, № 3. - P. 1564-1572.

80. Akiyama, K. The role of fungal allergy in bronichial asthma / K. Akiyama // Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. 2000. - Vol.41, № 3. - P. 149-155.

81. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Neutral history and classification of early disease by serologic and rentgenographic studies / R. Patterson, P.H. Greenberger, J.M. Halwig et al. // Arch. Intern. Med. 1986. - Vol. 146, № 5.-P. 916-918.

82. Allergic bronchopulmonary aspergillosis due to Aspergillus niger without bronchial asthma / H. Hoshino, S. Tagaki, H. Kon et al. // Respiration. -1999. Vol. 66, № 4. - P. 369-372.

83. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in children / F. Bremont, J.L. Rittie, F. Ranee et al. // Arch. Pediatr. 1999. - Vol. 6. - Suppl. 1 - P. 87-93.

84. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in two patients with cystic fibrosis / D. Anadol, U. Ozcelik, N. Kiper, A.E. Gocmen // Turk. J. Pediatr. 2000. -Vol. 42, № l.-P. 68-71.

85. Allmers, H. Two year follow-up of a garbage collector with allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) / H. Allmers, H. Huber, X. Baur H Am. J. Ind. Med. 2000. - Vol. 37, № 4. - P. 438-442.

86. Antibodies, killer toxins and antifungal immunoprotection: a lesson from nature / A. Cassone, S. Conti, F. De Bernardis, L. Polonelli // Immunol. Today. 1997.-Vol. 18.-P. 164-169.

87. Antibody isotype responses in Aspergillus-induced diseases / V.P. Kurup, A. Resnick, J. Kalbfleish, J.N. Fink // J. Lab. Clin. Med. 1990. - Vol. 115, № 3. - P. 298-303.

88. Antibody response to Candida and its use in clinical practice / L. Klingspor, T.H.Eberhard, G. Stintzing, J. Tollemar // Mycoses. 1994. - Vol. 37, № 5-6.-P. 199-204.

89. Anti-interleukin (IL)-4 and -IL-5 antibodies downregulate IgE and eosinophilia in mice exposed to Aspergillus antigens / V.P. Kurup, P.S. Murali, J. Guo et al. // Allergy. 1997. - Vol. 52, № 12. - P. 1215-1221.

90. ARDS after double extrinsic exposure hypersensitivity pneumonitis / U. Da Broi, U. Orefice, C. Cahalin et al. // Intensive Care Med. 1999. - Vol. 25, № 7. - P. 755-757.

91. Ashman, R.B. Patterns of resistance to Candida albicans in inbred mouse strains / R.B. Ashman, E.M. Bolitho, J.M. Papadimitriou // Immunol. Cell Biol. 1993. - Vol. 71, № 3. - P. 221-225.

92. Ashman, R.B. Production and function of cytokines in natural and acquired immunity to Candida albicans infection / R.B. Ashman, J.M. Papadimitriou // Microbiol. Rev. 1995. - Vol. 59, № 4. - P. 646-672.

93. Aspergilloma: a series of 89 surgical cases / J.F. Regnard, P. Icard, M. Nicolosi et al. // Ann. Thorac. Surg. 2000. - Vol. 69, № 3. - P. 898-903.

94. Aspergillus airway colonization and invasive disease after lung transplantation / B.C. Cahill, J.R. Hibbs, K. Savik et al. // Chest. 1997. -Vol. 112, №5.-P. 1160-1164.

95. Aspergillus et aspergillosis: ETUDE Retrospective Dans Deux Hopitaux Parisiens / G. Kac, P. Roux, J.L. Poirot et al. // J. Mycol. Med. 1995. -Vol. 5, № 2. - P. 75-85.

96. Aspergillus fiimigatus antigen exposure results in pulmonary airway resistance in wild-type but not in IL-4 knockout mice / V.P. Kurup, J.Q. Xia, D.A. Rickaby et al. // Clin. Immunol. 1999. - Vol. 90, № 3. - P. 404-410.

97. Association of IL-lbeta and IL-1 receptor antagonist haplotypes with rate of decline in lung function in smokers / L. Joos, L. Mclntyre, J. Ruan et al. // Thorax. 2001. - Vol. 56. - P.863-866.

98. Biologic properties in vitro of a recombinant human granulocyte/macrophage colony-stimulating factor / D. Metcalf, C.G. Begley, G.R. Yohnson et al. // Blood. 1986. - Vol. 67. - P. 37-45.

99. Bodey, G.P. Chronic systemic candidiasis / G.P. Bodey, E.J. Anaissie // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1989. - Vol. 8, № 10. - P. 855-857.

100. Boeckh, M. Spectrum pulmonaler manifestationen von Aspergiltosen / M. Boeckh, G. Hoffken, H. Lode // Dtsch. Med. Wschr. 1989. - Bd. 114, №. 44. -S. 1706-1709.

101. Calich, V.L. Cytokines produced by susceptible and resistant mice in the course of Paracoccidioides brasiliensis infection / V.L. Calich, S.S. Kashino // Braz. J. Med. Biol. Res. 1998. - Vol. 31, № 5. - P. 615-623.

102. Candida albicans stress mannoproteins as specific target of secretory IgA in mucosal candidiasis I S. Conti, D. Berlottoni, P. Fisicaro, L. Polonelli // Abstracts of the 13th ISHAM Congress. Parma, 1997. - P. 139.

103. Candidiasis Bodey / ed. G.P. Fainstein V. -N. Y., 1985. -288 p.

104. Cassone, A. Cell-mediated immunity mechanisms in fungal infections / A. Cassone // Fungal disease. Biology, immunology and diagnosis / eds. P. Jacobs, L. Nail. N.Y.: Marcell Dekker, 1997. - P. 130-131.

105. CD4+ T-helper-cell responses in mice with low-level Candida albicans infection / A. Mencacci, R. Spaccapelo, G. Del Sero et al. // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64, № 12. - P. 4907-4914.

106. Centers for disease control and prevention. Guidelines for prevention of nosocomial pneumonia // Morb. Mortal Weekly Rep. 1997. - Vol. 46. - P. 58-62.

107. Characterization of specific anti-Candida IgM, IgA and IgE: diagnostic value in deep-seated infections / D. Aubert, D. Puygauthier-Toubas, P. Leon et al. // Mycoses. 1996. - Vol. 39, № 5-6. - P. 169-176.

108. Chronic airway hyperreactivity, goblet cell hyperplasia, and peribronchial fibrosis during allergic airway disease induced by Aspergillus fumigatus / C.M. Hogaboam, K. Blease, B. Mehrad et al. // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 156, №2.-P. 723-732.

109. Clancy, C.J. Acute community-acquired pneumonia due to Aspergillus in presumably immunocompetent hosts: clues for recognition of a rare but fatal disease / C.J. Clancy, M.H. Nguyen // Chest. 1998. - Vol. 114, №. 2. - P. 629-634.

110. Coiling phagocytosis of trypanosomatids and fungal cells / M.G. Rittig, K. Schruppel, K.H. Seack et al. // Infect. Immun. 1998. - Vol. 66, № 9. - P. 4331-4339.

111. Copley, J.B. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: a case report and comment on reliance of testing sources / J.B. Copley, J.T. McDonnell // Ann. Allergy. 1984. - Vol. 53, № 1. - P. 50-54.

112. Crameri, R. Recombinant Aspergillus fumigatus allergens: from the nucleotide sequences to clinical applications / R. Crameri // Int. Arch. Allergy Immunol. 1998. - Vol. 115, № 2. - P. 99-114.

113. Detection of circulating immune complexes in human sera by simpliffied assays with polyethylene glycol / M. Digeon, V. Laver, J. Riza et al. // J. Immunol. Methods. 1977. - Vol. 16. - P. 165-183.

114. Diagnosis and treatment of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients / F. Reichenberger, J.M. Habicht, A. Gratwohl, M. Tamm // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 19, № 4. - P. 743-755.

115. Diagnostic bronchoscopy mycologic and bacteriologic findings / K. Mencl, P. Rozanek, M. Otcenasek, E. Erlebach // Zeitsch. Erkrank. Atmungsorgane. 1987. - Bd. 169, № 1. - S. 16-22.

116. Dinarello, С A. The role of interleukin-1 in disease / C,A. Dinarello, S.M. Wolff //N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P. 106-113.

117. Doyle, H.A. Role of the C-C chemokine, TCA3 in the protective anticryptococcal cell-mediated immune response / H.A. Doyle, J.W. Murphy // J Immunol. 1999. - Vol. 162, № 8. - P. 4824-4833.

118. Endothelial cell injury caused by Candida albicans is dependent on iron / R.A. Fratti, P.H. Belanger, M.A. Ghannoum et al. // Infect. Immunol. -1998.-Vol. 66, № 1.-P. 191-196.

119. Enhanced pulmonary allergic responses to Aspergillus in CCR2+/- mice / K. Blease, B. Mehrad, T.J. Standiford et al. // J. Immunol. 2000. - Vol. 165, №5.-P. 2603-2611.

120. Eosinophilic pneumonia as a presentation of occult chronic granulomatous disease / D. Trawick, A. Kotch, R. Matthay, R J. Homer // Eur. Respiratory J. 1997. - Vol. 10, № 9. - P. 2166-2170.

121. Fink, J.N. Allergic bronchopulmonary aspergillosis / J.N. Fink // Chest. -1985. Vol. 87, № 1. - Suppl. - P. 81-84.

122. Frigas, E. The eosinophil and pathophysiology of asthma / E. Frigas, G.J. Gleich // J. Allergy Clin. Immunol. 1986. - Vol. 77. - P. 527-537.

123. Gamma interferon protects endothelial cells from damage by Candida albicans by inhibiting endothelial cell phagocytosis / R.A. Fratti, M.A. Ghannoum, J.B. Edwards, S.G. Filler // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64, № 11.-P. 4714-4718.

124. Glazer, H.S. Bronchial impaction in lobar collapse: CT demonstration and pathologic correlation / H.S. Glazer, D.J. Anderson, S.S. Sagel // Am. J. Roentgenology. 1989. - Vol. 153, № 3. - P. 485-488.

125. Goetz, F.W. Tumor necrosis factors / F.W. Goetz, J.V. Planas, S. McKenzie // Dev. Сотр. Immunol. 2004. - Vol. 28. - P. 487-497.

126. Gordon, S.B. Macrophage defences against respiratory tract infections / S.B. Gordon, R.C. Read // Br. Med. Bull. 2002. - Vol. 61. - P. 45-61.

127. Greenberger, P. A. Diagnosis and management of allergic bronchopulmonary aspergillosis / P.A. Greenberger, R. Patterson // Ann. Allergy. 1986. - Vol. 56, № 6. - P. 444-448.

128. Greenberger, P.A. The effects of age on Isotypic antibody responses to Aspergillus fumigatus: implications regararding in vitro measurements / P.A. Greenberger, J.L. Liotta, M. Roberts // J. Lab. Clin. Med. 1989. - Vol. 114, № 3. - P. 278-284.

129. Hahn, P.Y. The role of inflammation in respiratory impairment during Pneumocystis carinii pneumonia / P.Y. Hahn, A.H. Limper // Semin. Respir. Infect. 2003. - Vol. 18, № 1. - P. 40-47.

130. Han, Y. Antibody response that protects against disseminated candidiasis / Y. Han, J.E. Cutler // Infect. Immunol. 1995. - Vol. 63, № 7. - P. 27142719.

131. High levels of interleukin-6 in the exhaled breath condensate of patients with COPD / E. Bucchioni, S.A. Kharitonov, L. Allegra, P.J. Barnes // Respir. Med.-2003.-Vol. 97, № 12.-P. 1299-1302.

132. Huang, S.L. Tumor necrosis factor-a gene polymorphism in chronic bronchitis / S.L. Huang, C.H. Su, S.C. Chang // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 1436-1439.

133. Human eosinophils have prolongedsurvival, enhanced functional properties and become hypodense when exposed to human Interlenkln- 3 / M.E. Rotenberg, W.F. Owen, D.S. Silbersteln et al. // J. Clin. Invest. 1988. -Vol. 88. - P. 1986-1992.

134. Hurme, M. IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-1RA and IL-lP genes / M. Hurme, S. Santtila // Eur. J. Immunol. 1998. - Vol. 28. - P. 2598-2602.

135. Identification of activated T lymphocytes and eosonophils in bronchial biopsies in stable atopic asthma / M. Azzawi, B. Bradley, P.K. Jeffeiy et al. //Am; Rev. Respir. Dis. 1990.-Vol. 142. - P. 1410-1413.

136. IgE-mediated sensitization to mould allergens among patients with allergic respiratory diseases in a desert environment / C. Ezeamuzie, S. Al-Ali, M. Khan et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2000. - Vol. 121, № 4. - P. 300-307.

137. IL-5 enhances the in vitro adhesion of human eosinophils, but not neutrophils, in a leucocyte integrin (CD 11/18) dependent manner / G.M. Walsh, A. Hartnell, A J. Wardlaw et al. // Immunology. 1990. - Vol. 71. -P. 258-265.

138. IL-5 is the predominant eoslnophil-active cytokine in the autigen-induced pulmonary late phase reaction / T. Ohnisi, H. Kita, D. Weiler et al. // Am. Rev. Resp. Dis. - 1993. - Vol. 147, № 4. - P. 901-907.

139. Immune responses to Aspergillus antigen in IL-4+/-mice and the effect of eosinophil ablation / V.P. Kurup, H.Y. Choi, P.S. Murali et al. // Allergy. -1999. Vol. 54, № 5. - P.420-427.

140. Immune responses to Aspergiltosis in cystic fibrosis / R. Zeaske, W. Bruns, J.N.Firk et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1988. - Vol. 82, № 1. - p. 7377.

141. Immunobiology of respiratory allergy / P. Demoly, H. Dhivert-Donnadieu, H. Sahla, F.B. Michel // J. Allerg. Immunol. (Paris). 1999. - Vol. 31. - Spec. No. 4.-P. 36-38.

142. Immunoblot analysis of sera from patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis: correlation with diseases activity / J.A. Bernstein, C.R. Zeiss, P.A. Greenberger et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1990. - Vol. 86, № 4. -Pt. 1.-P. 532-539.

143. Immunoblot analysis of sera from patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis: correlation with disease activity / J.A. Bernstein, C.R. Zeiss, P.A. Greenberger et al. // J. Immunol. 1990. - Vol. 86. - P. 532-539.

144. Immunoglobulin Al and A2 subclass of salivary antibodies to Candida albicans in patients with oral candidosis / S. Jeganathan, D. Ufomata, J.A. Hobkirk, L. Ivanyi // Clin. Exp. Immunol. 1987. - Vol. 70, № 2. - P. 316321.

145. Immunomodulatory role of CIO chemokine in a murine model of allergic bronchopulmonary aspergillosis / C.M. Hogaboam, C.S. Gallinat, D.D. Taub et al. // J. Immunol. 1999. - Vol. 162, № 10. - P. 6071-6079.

146. Immunomodulatory role of CIO chemokine in a murine model of allergic bronchopulmonary aspergillosis / C.M. Hogaboam, C.S. Gallinat, D.D. Taub et al. // J. Immunol. 1999. - Vol. 162, № 10. - P. 6071-6079.

147. Immunopathologic responses to Aspergillus antigen in interleukin-4 knockout mice / V.P. Kurup, J. Guo, P.S. Murali et al. // J. Lab. Clin. Medicine. 1997. - Vol. 130, № 6. - P. 567-575.

148. Immunoprint pattern in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis in different stages / X. Baur, W. Weiss, B. Jarosch et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1989. - Vol. 83, № 4. - P. 839-844.

149. In vitro interaction of alveolar macrophages and Aspergillus fumigatus / K. Nessa, C. Jarstrand, A. Johansson, P. Camner // Environ. Res. 1997. - Vol. 74, № 1. - P. 54-60.

150. Increased expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in a murine model of pulmonary eosinophilia and high IgE level / H.W. Chu, J.M. Wang, M. Boutet et al. // Clin. Exp. immunol. 1995. - Vol. 100, № 2. - P. 319-324.

151. Indoor survey of moulds and prevalence of mould atopy in Israel / Y. Katz, H. Verleger, J. Barr et al. // Clin. Exp. Allergy. 1999. - Vol. 29, № 2. - P. 186-92, (Comment: P. 148-149).

152. Infeccion рог hongos mycorales / V. Pintado, E. Valencia, J.M. Lopez-Dupla et al. // Enform. lnfec. J. Microbiol. Clin. 1991. - Vol. 9, Jsfe 8. - P. 484-487.

153. Interleukin 10 promoter region polymorphisms and susceptibility to advanced alcoholic liver disease / J. Grove, A.K. Daly, M.F. Bassendine et al. // Gut. 2000. - Vol. 46. - P. 540-545.

154. Interleukin 10 secretion in relation to human IL-10 locus haplotypes / J. Eskdale, G. Gallagher, C.L. Verweij et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. 1998. -Vol. 95.-P. 9465-9470.

155. Interleukin-15 activates proinflammatory and antimicrobial functions in polymorphonuclear cells / A.N. Ponzi, R. Badolato, T. Musso et al. // Infect. Immunol. 1998. - Vol. 66, № 6. - P. 2640-2647.

156. Interleukin-lbeta gene and receptor antagonist gene polymorphisms in patients with calcium oxalate stones / W.C. Chen, H.C. Wu, H.Y. Chen et al. // Urol. Res. 2001. - Vol. 29, № 5. - P. 321-324.

157. Interleukin-4 and interleukin-10 inhibit nitric oxide-dependent macrophage killing of Candida albicans / E. Cenci, L. Romani, A. Mencacci et al. // Eur. J. Immunol. 1993. - Vol. 23, № 5. - P. 1034-1038.

158. Invasive aspergillosis in allogenic stem cell transplant recipients: increasing antigenemia is associated with progressive disease / F. Boutboul, C. Alberti, T. Leblanc et al. // Clinical Infectious Diseases. 2002. - Vol. 34. - P. 939943.

159. Invasive pulmonary aspergillosis complicating chronic obstructive pulmonary disease in an immunocompetent patient / Ali Z.A., Ali A.A., Tempest M.E., Wiselka M.J. // J Postgrad Med. 2003. - Vol. 49. - P. 78-80.

160. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: Report of eight cases and review / J. Rello, M. Esandi, D. Mariscal et al. // Clin. Infect. Diseases. 1998. - Vol. 26. - P. 14731475.

161. Invasive pulmonary aspergillosis: identification of risk factors / M.F. Allam, A.S. Del Castillo, C. Diaz-Molina, R.F. Navajas // Scand. J. Infect. Dis. -2002. Vol. 34, №. 11.-P. 819-822.

162. Ishihara, K. IL-6 in autoimmune disease and chronic inflammatory proliferative disease / K. Ishihara, T. Hirano // Cytokine Growth. Factor Rev. 2002. - Vol. 13. - P. 357-368.

163. Jones, P. 70 kDa heat shock protein of Candida albicans: high immunogenicity coupled with enhancement of infection / P. Jones // Abstracts of the 13th ISHAM Congress. Parma, 1997. - P. 297.

164. Kauffmann, S.H.E. Immunity to intracellular microbial pathogens / S.H.E. Kauffmann // Immunol. Today. 1995. - Vol. 16. - P. 338-342.

165. Kitz, D.J. The effect of a mannose binding protein on macrophage interactions with Candida albicans / D.J. Kitz, P.D. Stahl, J.R. Little // Cell. Mol. Biol. 1992. - Vol. 38, № 4. - P. 407-412.

166. Klont, R.R. Critical assessment of issues in the diagnosis of invasive aspergillosis / R.R. Klont, J.F. Meis, P.E. Verweij // Clin. Microbiol. Infect.- 2001. Vol. 7. - Suppl. 2. - P. 32-37.

167. Knoke, M. Differentiation of immunoglobulin subclasses by a Candida -ELISA / M. Knoke, H. Bernhardt, K. Shultz // Abstracts of the 13th ISHAM Congress. Parma, 1997. - P. 293.

168. Koguchi, Y. Cryptococcal infection and Thl-Th2 cytokine balance / Y. Koguchi, K. Kawakami // Int. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 21, № 4-5. - P. 423-438.

169. Kristan, S.S. Invasive pulmonary aspergillosis / S.S. Kristan, I. Kern, E. Music // Respiration. 2002. - Vol. 69, № 6. - P. 521-525.

170. Kumar, R. Evaluation of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with and without central bronchiectasis / R. Kumar, D. Chopra // J Asthma.- 2002. Vol. 39, № 6. - P. 473-477.

171. Kurup, V.P. Animal models of allergic bronchopulmonary aspergillosis / V.P. Kurup, G. Grunig // Mycopathologia. 2002. - Vol. 153, № 4. - P. 165-177.

172. Lamendola, M.G. Invasive aspergillosis. Description of a case in an infant with severe granulocytopenia and endocardial fibroelastosis / M.G. Lamendola// Ital. Pathologica. 1997. - Vol. 89, № 4. - P. 432-440.

173. Lin, S.J. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature / S.J. Lin, J. Schranz, S.M. Teutsch // Clin. Infect. Diseases. 2001. - Vol. 32, №3.-P. 358-366.

174. Marodi, L. Enhancement of macrophage candidacidal activity by interferon-gamma / L. Marodi, R.B. Johnston Jr. // Immunodeficiency. 1993. — Vol. 4, № 1-4.-P. 181-185.

175. Marodi, L. Mechanisms of host defense against Candida species. I. Phagocytosis by monocytes and monocyte-derived macrophages / L. Marodi, H.M. Korchak, R.B. Johnston Jr. // J. Immunol. 1991. - Vol. 146, № 8. - P. 2783-2789.

176. Matsushima, T. Allergic bronchopulmonary aspergil- losis / T. Matsushima, M. Nakajima // Ryoikibetsu Shokogun Shirizu. 1999. - № 20. - Pt. 2. - P. 319-322.

177. Molina, C. Les pneumopatics d'hypersensibilite / C. Molina // Presse. med. -1987. Vol. 12. - P. 49-50.

178. Morrison, S.C. Demonstration of a tracheal bronchus by computed tomography / S.C. Morrison // Clin. Radiology. 1988. - Vol. 39, № 2. - P. 208-209.

179. Muller, F.M. Clinical manifestations and diagnosis of invasive aspergillosis in immunocompromised children / F.M. Muller, A. Trusen, M. Weig // Eur. J. Pediatr. -2002. Vol. 161, № 11. - P. 563-574.

180. Multifunctional antigens of A. fumigatus and specific antibodies / S. Purkayastha, T. Madan, A. Shah et al. // Appl. Biochem. Biotechnol. -2000. Vol. 83, № 1-3. - P. 271-283; discussion 283-286.

181. Necrotizing choroiditis- retinitis as presenting symptom of disseminated aspergillosis after lung transplantation / I. Anteby, M. Kramer, G. Rahav, D. Benezra // Eur. J. Ophthalmol. 1997. - Vol. 7, № 3. - P. 294-296.

182. Niggemann, B. Three cases of adolescent nearfatal asthma: what do they have in common? / B. Niggemann, U. Wahr // J. Asthma. 1992. — № 29. -P. 217-220.

183. Nolla, S.M. Aspergillosis pulmonar invasiva / S.M. Nolla, RJ.M. Forres, B.J. Jarces // J. Med. Clin. 1984. - Vol. 82, № 10. - P. 457-461.

184. Occupational IgE sensitisation to phytase, a phosphatase derived from Aspergillus niger / G. Doekes, N. Kamminga, L. Helwegen, D. Heederik // Occup. Environ. Med. 1999. - Vol. 56, № 7. - P. 454-459.

185. Occupational asthma caused by esparto grass (Stipa tenacissima) fibers / G. Baz, M. Hinojosa, S. Quirce, M. Cuevas // Allergy. 1999. - Vol.54, № 1. - P. 86-87.

186. Odds, F.C. Candida and candidosis. 2nd ed. - London: Baitliere Tindall, 1988.-468 p.

187. Okayama, Y. Comparison of mechanisms of IL-3 induced histamine release and IL-3 priming effect on human basophils / Y. Okayama, T.B. Begishvili, M.K. Church// Clin. Exp. Allergy. 1993. - Vol. 23, № 1. - P. 901-910.

188. Pathology of bronchopulmonary aspergillosis / A. Hebisawa, A. Kurashima, H. Nagai et al. // Kekkaku. 1997. - Vol. 72, № 2. - P. 109-118.

189. Pedresen, B. Bronchoalveolar lavage of pig farmers / B. Pedresen, W. Iversen // Am. J. lnd. Med. 1990. - Vol. 17, № 1. - P. 118-119.

190. Penetration and damage of endothelial cells by Candida albicans / S.G. Filler, J.N. Swerdloff, C. Hobbs, P.M. Luckett // Infect. Immun. 1995. -Vol. 63, №.3.-P. 976-983.

191. Petru, V. Pohled na dalsi vyvoi astma bronchiale vzniklo v detstvi / V. Petru, S. Honzova, J. Bornova // Csl. Pediatr. 1989. - № 44. - P. 463-465.

192. Popesku, C. Ambert pneumoftiziol / C. Popesku, O. Nikolaesku // Buh. 1994.-313 p.

193. Predominant Th2-like bronchoalveolar T-cell population In atopic asthma / D.S. Robinson, Q. Hamid, S. Ying et al. // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 326. - P. 298-304.

194. Presentations and beneficial effect of oral itraconazole / M. Noppen, I. Claes, B. Maillet et al. // Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 8, № 3. - P. 477-480.

195. Prolonged survival after invasive aspergillosis: a single-institution review of 11 cases / J.A. Wright, S.M. Bradfield, J.R. Park, D.S. Hawkins // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2003. - Vol. 25, № 4. - P. 286-291.

196. Protective role of antimannan and anti-aspartyl proteinase antibodies in an experimental model of Candida albicans vaginitis in rats / F. De Bernardis, M. Boccanera, D. Adriani et al. // Infect. Immunol. 1997. - Vol. 65, № 8. - P. 3399-3405.

197. Pulmonary infiltrates in patients receiving long-term glucocorticoid treatment: etiology, prognostic factors, and associated inflammatory response / C. Agusti, A. Rano, X. Filella et al. // Chest. 2003. - Vol. 123. - №. 2. - P. 488-498.

198. Qureshi, M.H. IL-10 modulates host responses and lung damage induced by Pneumocystis carinii infection / M.H. Qureshi, A.G. Harmsen, B.A. Garvy // J. Immunol.-2003.-Vol. 170, №2.-P. 1002-1009.

199. Reaction of human alveolar macrophages to exposure to Aspergillus fumigatus and inert particles / K. Nessa, L. Palmberg, U. Johard et al. // Environ. Res. 1997. - Vol. 75, № 2. - P. 141-148.

200. Regalation of the cytokone production of allergenspecofic human T-cell clones by the allergen / J.M. Carballido, N. Carballido-Perrig, C.H. Heusser, K. Blaser // Int. Arch. Allergy Immunol. 1992. - Vol. 99. - P. 366-369.

201. Reinholdt, J. Degradation of IgAl, IgA2, and S-IgA by Candida and Torulopsis species / J. Reinholdt, P. Krogh, P. Holmstrup // Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand. 1987. - Vol. 95, № 6. - P. 265-274.

202. Relevance of the tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) -308 promoter polymorphism in TNF alpha gene regulation / B.M. Brinkman, D. Zuijdees, E.L. Kaijzel et al. // J. Inflamm. 1995. - Vol. 46. - P. 32-41.

203. Rimek, D. Invasive aspergillosis: results of an 8-year study / D. Rimek, R. Kappe // Mycoses. 2002. - Vol. 45. - Suppl. 3. - P. 18-21.

204. Schaffher, A. Host-parasite relation in invasive aspergillosis / A. Schaffher I I Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. 2002. - Vol. 43, № 3. - P. 161.

205. Selective cloning of allergens from the skin colonizing yeast Malassezia furfur by phage surface display technology / M. Lindborg, C.G. Magnusson, A. Zargari et al. // J. Invest. Dermatol. 1999. - Vol. 113, № 2. - P. 156161.

206. Serologic IgE immune responces against Aspergillus fumigatus and Candida albicans in patients with cystic fibrosis / L. Maiz, M. Cuevas, S. Quirce et al. // Chest. 2002. - Vol. 121. - P. 782-788.

207. Serologic response to cell wall mannoproteins and proteins of Candida albicans / J.P. Martinez, M.L. Gil, J.L. Lopez-Ribot, W.L. Chaffin // Clin. Microbiol. Rev.-1998.-Vol. 11,№ l.-P. 121-141.

208. Shen, H.H. Clinical significance of human basophil releasability in bronchial asthma / H.H. Shen, F.G. Liu, Y.M. Hu // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1991. -Vol. 30, №9.-P. 539-541.

209. Single base polymorphism at -511 in the human interleukin-lP gene (ILlP) / F.S. Di Giovine, E. Takhsh, A.I. Blakemore et al. // Hum. Mol. Genet. -1992.-Vol. l.-P. 450.

210. Sinko, J. Invasive fungal infection in malignant hematologic diseases / J. Sinko, J. Csomor, R. Nikolova // Orvosi Hetilap. 1998. - Vol. 139, № 8. -P. 409-412.

211. Skov, M. Increased antigen-specific Th-2 response in allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) in patients with cystic fibrosis / M. Skov, L.IC. Poulsen, C. Koch // Pediatr. Pulmonol. 1999. - Vol.27, № 2. -P. 74-79, (Comment: P. 71-73).

212. Slavin, R.Q. Participation of cell- mediated immunity in allergic bronchopulmonary aspergillosis / R.Q. Slavin, P.S. Hutcheson, A.P. Knutsein // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1987. - Vol. 83, № 4. - P. 337-340.

213. Somboonwit, С. Diagnostic methodologies for invasive fungal infections in hematopoietic stem-cell transplant recipients / C. Somboonwit, J.N. Greene // Semin. Respir. Infect. 2002. - Vol. 17, № 2. - P. 151-157.

214. Specific IgG subclass antibody pattern to Aspergillus fumigatus in patients with cystic fibrosis with allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) / M. Skov, T. Pressler, H.E. Jensen et al. // Thorax. 1999. - Vol. 54, № 1. -P. 44-50.

215. Spectrum of invasive pulmonary aspergillosis in immunocompetent patients with chronic obstructive pulmonary disease / G. Thommi, G. Bell, J. Liu, K. Nugent // South Med. J. 1991. - Vol. 84. - P. 828-831.

216. Stempel, D.A. New understanding of disease mechanisms: excitement and caution / D.A. Stempel // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 104, № 3. -Pt. l.-P. 524-525.

217. Stimulation of proliferation, differentiation and function of humen cells by primate interlenkin-3 / A.F. Lopez, L.B. Yo, Y.C. Yang et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1987. - Vol. 84. - P. 2761-2765.

218. Survival and prognostic factors of invasive aspergillosis after allogenic bone marrow transplantation / P. Ribaud, C. Chastand, J.P. Latge et al. // Clin. Infect. Diseases. 1999. - Vol. 28. - P. 322-330.

219. Thl and Th2 cytokine secretion patterns in murine candidiasis: association of Thl responses with acquired resistance / L. Romani, S. Mocci, C. Bietta et al. // Infect. Immunol. 1991. - Vol. 59, № 12. - P. 4647-4654.

220. The association of HLA-DR alleles and T cell activation with allergic bronchopulmonary aspergillosis / B. Chauhan, L. Santiago, D.A. Kirschmann et al. // J. Immunology 1997. - Vol. 159, № 8. - P. 4072-4076.

221. The fungicidal effect of human lactoferrin on Candida albicans and Candida krusei / H. Nikawa, L.P. Samaranayake, J. Tenovuo et al. // Arch. Oral. Biol. 1993. - Vol. 38, № 12. - P. 1057-1063.

222. The interleukin-6 G (-174)C promoter polymorphism does not determine plasma interleukin-6 concentrations in experimental endotoxemia in humans / G. Endler, C. Marsik, C. Joukhadar et al. // Clin. Chem. 2004. - Vol. 50. -P. 195-200.

223. The radiological spectrum of invasive aspergillosis in children: a 10-year review / K.E. Thomas, C.M. Owens, P.A. Veys et al. // Pediatr. Radiol. -2003. Vol. 33, № 7. - P. 453-460.

224. Tonnel, A.B. Hypereosinophilic reactions in hypersensitivity states / A.B. Tonnel, I. Tillie-Leblond // Rev. Prat. 2000. - Vol. 50, № 6. - P. 608-611.

225. Transforming growth factor betal and recruitment of macrophages and mast cells in airways in chronic obstructive pulmonary disease / W.I. De Boer, A. Schadewijk van, J.K. Sont et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. -Vol. 158.-P. 1951-1957.

226. Trichophyton-specific IgE in patients with dermatophytosis is not associated with aeroallergen sensitivity / M.T. Escalante, M. Sanchez-Borges, A. Capriles-Hulett et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105, № 3. -P. 547-551.

227. Tumor necrosis factor-a gene promoter polymorphism in chronic obstructive pulmonary disease / M.A. Higham, N.B. Pride, F.C. Alikhan et al. //Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15. - P. 281-284.

228. Tumour necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance / C. Day, J. Grove, A. Daly et al. // Diabetologia. 1998. -Vol. 41. - P. 430-434.

229. Use of fiberoptic bronchoscopy in bone marrow transplant recipients / M. Glazer, R. Breuer, N. Berkman et al. // Acta Haematologica 1998. - Vol. 99, № 1. - P. 22-26.

230. Wen, Z. Clinical and immunological features of allergic bronchopulmonary aspergillosis / Z. Wen // Chung Hua I Hsuch Tsa Clin. 1991. - Vol. 71, № 9. - P. 492-495.

231. Young, J.A. Pulmonary infiltrates in immunocompromised patients: diagnosis by cytological examination of bronchoalveolar lavage fluid / J.A. Young, J.M. Hopkin, W.P. Cuthbertson // J. Clinical Pathology. 1984. -Vol. 37, № 4. - P. 390-397.