Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Хроническая плацентарная недостаточность: аспирин в профилактике и лечении

РГ6 од

~ 8 ОКТ 13а

На правах рукописи

АСЫМБЕКОВА Гульнара Уметовна

ХРОНИЧЕСКАЯ ШШ№Ш НШОСТАТОЧНОСГЬ:

АСПИРИН В ПРОФИЛАКТИКЕ 61 ПЕЧЕНИИ

(14. 00.01 - акушерство и гинекология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва, 1996

Работа выполнена в Научном Центре акушерства, гинекологии и перинатологии Российской академии медицинских наук

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Е.М.ВИХЛЯЕВА;

доктор медицинских наук, профессор В.П.ЖЕРДЕВ Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Е.А.ЧЕРНУХА; доктор медицинских наук, профессор А.П.КИРЮЩЕНКОВ; член-корреспондент РАМН, доктор .медицинских наук, профессор В.К.ЛЕПАХИН

Ведущее учреждение -

Московский медицинский стоматологический институт им. Н.А.Семашко, кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета

Защита диссертации состоится " " _1996 года

на заседании специализированного СоветгГ Д.074.06.01 при Научном Центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (117815, Москва, ул. Академика Опарина д.4.)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Автореферат разослан

" S " W 1996г.

Ученый секретарь специализированного Совета

доктор биологических наук, профессор Н.М.ТКАЧЕНКО

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В повседневной клинической практике хроническая плацентарная недостаточность (ХПН) выявляется у каждой третьей беременной женщины группы высокого риска перинатальной патологии. Обеспечение более благоприятных перинатальных исходов гестационного процесса при данной патологии в значительной мере связано с возможностью пролонгирования беременности. Анализ многочисленных клинических наблюдений свидетельствует о том, что неблагоприятные перинатальные исходы при ХПН, сопутствующей ОПГ-гестозам, задержке внутриутробного роста плода (ЗВРП), длительной угрозе прерывания беременности и/или различной экстрагенитальной патологии, в значительной мере обусловлены нарушениями фето - и маточно - плацентарного кровотока (Радзинский В.Е., 1985; Федорова М.В. и соавт., 1989; Вихляева Е.М. и соавт., 1990; Савельева Г.М. и соавт., 1991; Мамедалиева Н.М., 1993; Кулаков В.И., Барашнев Ю.И., 1994; Ваганов H.H., 1995; Wallenburg Н.С. et al. 1990). Имеются также данные о том, что снижение маточно-плацентарного кровотока может служить одним из патогенетических факторов, способствующих повышению уровня артериального давления. При ХПН в системе мать - плацента - плод создается порочный круг взаимных патологических влияний, и в этих условиях выраженность компенсаторно-приспособительных реакций во многом определяется степенью тяжести основного патологического процесса, приводящего к плацентарной недостаточности (ПН). В соответствии с современными представлениями, к числу основных звеньев патогенеза развития ХПН относятся нарушения процесса физиологической циркуляторной адаптации организма беременных женщин с сопутствующими изменениями реологических свойств крови, в значительной степени обусловленными эндотелиальной дисфункцией и изменениями в тромбоцитарном звене гемостаза. Как известно, в сосудистом русле агрегация тромбоцитов находится под регулирующим влиянием целого ряда ингибиторов и активаторов этого процесса. Важная роль в регуляции функциональной активности плаценты принадлежит эйкосаноидам, нарушение баланса в содержании которых может стать одной из причин повышенной склонности к локальному тромбообразованию в маточно-плацентарном сосудистом бассейне с последующим развитием ПН (Венцковский Б.М. и соавт., 1994; Fridman S.A. 1988; Schiff Е. е.а., 1989; Barden А. е.а., 1994; Brawn М.А. е.а., 1995).

Эффективность лечения ПН во многом зависит от своевременности ее выявления. До последнего времени определенные затруднения вызывает диагностика ПН, особенно в ранних стадиях её развития, преимущественно из-за отсутствия четких критериев данной патологии, В современных условиях для диагностики ПН используется определенный алгоритм с применением различных биофизических и биохимических методов обследования с учетом срока беременности. С помощью ультразвуковой биометрии устанавливается ЗВРП, нестрессовый тест дает возможность диагностировать выраженную внутриутробную гипоксию после 30 недель беременности. Основополагающую же роль в установлении диагноза играет допплерометрия сосудов плода и маточной артерии. Информативность упомянутых диагностических тестов в третьем триместре беременности достаточно высока лишь при сочетанном их использовании (Ходжаева З.С. и соавт., 1985; Унгиадзе Д.Ю. и соавт., 1987; Стрижаков А.Н. и соавт., 1991; Чернуха Е.А. и соавт., 1994; Демидов В.Н. и соавт., 1995; Bower S. е.а., 1993).

Проблема выбора лечебного воздействия при ХПН не теряет своей актуальности в связи со значительной распространенностью данного осложнения беременности и тенденцией к полипрагмазии при назначении лекарственных препаратов. Современные направления в лечении страдающих ПН беременных характеризуются многокомпонентностью, и к лечению приступают, как правило, при выраженных клинических проявлениях заболевания. В клинической практике нередко имеет место недостаточно обоснованное назначение различных сочетаний лекарственных средств. До последнего времени при ХПН, несмотря на попытки интенсивного лечебного воздействия, достаточно высока частота элективных родоразрешений. Наряду с этим, пропорционально тяжести внутриутробного страдания возрастает необходимость в абдоминальном родоразрешении.

В комплексном лечении страдающих ХПН беременных женщин довольно широко используются антиагреганты и антикоагулянты. Патогенетическим обоснованием для их применения служат сопутствующие данной патологии гемореологические нарушения. С этой целью применяются такие антиагреганты, как дипиридамол (Курантил) и пентоксифиллин (Трентал), при приеме которых тормозится активность фосфодиэстеразы (фермента, разрушающего цАМФ) и потенцируется антиагрегантный эффект ПГЕг и других эйкосаноидов, в частности простациклина. До последнего времени остается дискуссионным вопрос о целесообразности применения ацетилсалициловой кислоты (Аспирин) во время беременности, механизм действия которой связан с подавлением активности циклооксигеназы в тромбоцитах (Саркисов Д.С. и соавт., 1992;

Белоусов Ю.Б. и соавт., 1993; Жердев В.П. и соавт., 1993; Swiet М. е.а., 1990; Sibai В.М. е.а., 1993; CLASP, 1994; ESPPA, 1996).

Несмотря на довольно широкое использование антиагрегантов при лечении различных осложнений беременности, многие аспекты данной проблемы остаются невыясненными. Не решены, в частности, вопросы о дозовых режимах, об оптимальных сроках начала, продолжительности и прекращения лечебного воздействия. Особое место занимает вопрос о возможности профилактического их применения, как при беременности высокого риска, так и при уже развившихся проявлениях ПН.

В связи с вышеизложенным ЦЕЛЬЮ настоящего исследования явилось определение диагностических критериев и перинатальных исходов при хронической плацентарной недостаточности и оценка эффективности применения антиагрегантов (на примере Аспирина) для профилактики и лечения беременных с осложненным течением гестационного процесса.

Для достижения этой цели были поставлены следующие ЗАДАЧИ:

1. На основании углубленного ретроспективного изучения особенностей течения беременности и перинатальных исходов представить основные диагностические критерии хронической плацентарной недостаточности в III триместре беременности;

2. Определить факторы риска развития хронической плацентарной недостаточности;

3. Изучить особенности метаболического профиля по фармакокинетическим параметрам разовой дозы Антипирина у женщин в различные сроки беременности с неосложненным и осложненным течением гестационного процесса;

4. Определить фармакокинетические параметры различных доз Аспирина (60, 180, 300 мг/сут) в динамике беременности ;

5. Определить эффективность профилактического применения малых доз Аспирина (60мг) в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у беременных группы риска развития плацентарной недостаточности;

6. Сопоставить фармакокинетические и фармакодинамические эффекты Аспирина на основании допплерометрических характеристик кровотока в маточно- и фетоплацентарном сосудистом бассейне, гемореологических показателей крови, определения уровня стабильных метаболитов простациклина и тромбоксана в плазме периферической крови и изучения ультраструктуры тромбоцитов;

7. Определить клиническую эффективность Аспирина в комплексе лечебного воздействия и обосновать дозовые режимы его приема при хронической плацентарной недостаточности в III триместре беременности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В зависимости от срока беременности представлены диагностические критерии и перинатальные исходы ХПН. Определена информативность, специфичность и чувствительность отдельных диагностических тестов и их сочетаний. Впервые изучен метаболический профиль беременных в динамике неосложненного течения беременности и при ОПГ-гестозе. Показано, что лекарственные препараты, подвергающиеся биотрансформации путем окислительного превращения, следует назначать с учетом срока беременности и особенностей течения гестационного процесса; в III триместре лечебные дозы назначаемых препаратов должны быть снижены. На основании изучения фармакокинетики и фармакодинамики впервые представлены оптимальные дозовые режимы Аспирина для профилактики и лечения ХПН в зависимости от степени изменений гемореологических показателей. Патогенетически обоснована целесообразность антиагрегантного воздействия при ХПН различной этиологии. При длительном приеме малых доз Аспирина с увеличением срока беременности отмечено снижение показателя "концентрация-время", увеличение плазменного клиренса и объема распределения препарата. При длительном и/или курсовом приеме кумуляции Аспирина не происходит. Своевременное проведение профилактических мероприятий и раннее назначение Аспирина при начальных стадиях развития осложнений беременности и при экстрагенитальной патологии способствует пролонгированию беременности, снижению частоты преждевременных родов, ЗВРП и частоты рождения маловесных детей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

На основании проведенных исследований представлены диагностические критерии ХПН и факторы, способствующие развитию данной патологии. Подтверждена необходимость комплексного использования диагностических тестов, отражающих особенности развития и течения осложненного гестационного процесса. Показано, что дозовый режим применяемых во время беременности лекарственных препаратов должен определяться сроком гестации и характером сопутствующих беременности осложнений. В III триместре беременности рекомендуется снижение доз лекарственных препаратов из-за угнетения активности микросомальных ферментов в печени.

Раннее применение малых доз Аспирина (60мг) с целью профилактики ХПН у женщин группы высокого риска перинатальной патологии способствует достоверному снижению частоты ЗВРП, преждевременных родов и рождения маловесных детей. На основании фармакокинетических исследований определены дозовые режимы и продолжительность лечебного применения Аспирина при ХПН. При развившейся ХПН в III триместре беременности рекомендовано курсовое назначение Аспирина на протяжении одной - двух недель с индивидуальным подбором доз (в пределах 60 - 300 мг/сут) в зависимости от степени тяжести заболевания.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Критериями диагностики ХПН являются: отставание биометрических показателей на 2 и более недель, снижение фето - и маточно - плацентарного кровотока, выявление признаков внутриутробного страдания плода при кардиомониторном наблюдении, наличие гемореологических нарушений. Факторами риска развития ХПН являются отягощенный репродуктивный анамнез и экстрагеиитальные заболевания.

2. При выборе дозового режима лекарственных препаратов следует учитывать особенности изменения их фармакокинетических параметров по мере прогрессирования беременности и развития сопутствующих осложнений.

3. Длительное применение профилактических доз Аспирина (бОмг/сут) со второго триместра способствует пролонгированию беременности, снижению частоты ЗВРП и рождения маловесных детей.

4. Дифференцированный подход к назначению Аспирина, на основании изучения фармакокинетики и фармакодинамики различных его доз, способствует повышению эффективности лечения ХПН при осложненном течении беременности.

Работа выполнена в отделении патологии беременных (рук. отд. -д.м.н. Л.Е.Мурашко), научно-поликлиническом отделении (рук. отд. -проф. В.Н. Прилепская), лабораториях клинической биохимии (рук. -д.м.н. В.А. Бурлев), функциональной диагностики (рук. - проф. В.Н. Демидов) Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН и в лаборатории фармакокинетики (рук. - проф. В.П.Жердев) НИИ Фармакологии Российской Академии Медицинских Наук.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОГО МА ТЕРИАЛА

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции молодых ученых (Москва, 1994), на конференции

"Актуальные проблемы перинатологии" (Санкт-Петербург, 1995), на межклинической конференции НЦАГиП РАМН 17.01.1996, на III Российском Национальном конгрессе "Человек и Лекарство" (Москва, 1996). Работа обсуждена на апробационной комиссии Центра 08.04.1996.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы, посвященной разбору данных полученных в ходе работы. Последний раздел состоит из двух частей, отражающих клинические и фармакокинетические аспекты исследования. В заключение обсуждены полученные результаты, представлены выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 214 литературных источников, в том числе 109 отечественных и 105 зарубежных авторов. В двух приложениях представлен перечень клинических наблюдений. Работа изложена на 206 страницах машинописи, содержит 31 таблицу и 20 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МА ТЕРИАПЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с основной задачей настоящего исследования -изучением вопроса о целесообразности применения антиагрегантов для профилактики и лечения ПН на примере Аспирина, нами было избрано три различных методологических подхода. Прежде всего, это определение по ретроспективным данным диагностических критериев и перинатальных исходов при беременности, осложненной хронической плацентарной недостаточностью; во-вторых, сравнительное изучение клинического и фармакодинамического эффекта и особенностей фармакокинетики различных доз Аспирина (60, 180, 300 мг/сутки) в комплексном лечении беременных с ХПН, а также проведение проспективного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с назначением профилактической дозы Аспирина (60 мг/сут) беременным группы риска осложненного течения беременности.

В процессе изучения клиники, диагностики и перинатальных исходов беременности при ХПН методом выкопировки историй наблюдений за беременными и историй развития новорожденных были получены сведения об особенностях течения беременности и родов у 248 женщин, поступивших в отделение патологии беременных Центра за период с января 1993 года по сентябрь 1994 года.

Вторым направлением исследования явилось открытое когортное проспективное исследование, посвященное изучению и ведению 95 беременных с хронической плацентарной недостаточностью на фоне ОПГ-гестоза различной степени тяжести, хронической угрозы прерывания беременности и/или ЗВРП. Данный контингент беременных женщин находился в отделении патологии беременных Центра за период с января 1993 года по май 1995 года. В данной когорте все пациентки, в дополнение к традиционному лечебному воздействию, получали Аспирин (60, 180, 300 мг/сут), дозовый режим назначения которого основывался на результатах клинико-лабораторных исследований. В этой серии наших исследований у 40 женщин было проведено фармакокинетическое и фармакодинамическое изучение действия Аспирина. Фармакодинамический эффект последнего оценивался путем изучения изменений маточно - и плодово-плацентарного кровотока с помощью допплерометрии сосудов матери и плода, исследования гемостазиологических показателей, ультраструктуры тромбоцитов и эритроцитов, определения уровня содержания эйкосаноидов в плазме периферической крови (стабильные метаболиты лростациклина и тромбоксана). В рамках этого направления исследований у 30-ти женщин вне и во время беременности был изучен метаболический профиль с использованием разовой дозы Антипирина (10 мг/кг).

Одним из основных разделов исследования явилось проведение рандомизированного плацебо-контролируемого изучения эффективности профилактических доз Аспирина для предупреждения развития осложнений гестационного процесса, сопровождающихся ХПН. В данное исследование была включена 321 женщина как из группы риска развития ХПН, так и с начальными стадиями развития осложнений данной беременности. После письменного согласия беременной об участии в данном многоцентровом исследовании и первоначального углубленного обследования с установлением срока беременности (по первому дню последней менструации), к рандомизированному назначению Аспирина или плацебо ("Sterling Wintrop") приступали в пределах от 12 до 32 недель беременности. Эта часть работы выполнялась в рамках многоцентрового международного исследования - CLASP. За беременными женщинами проводилось наблюдение в условиях научно-поликлинического отделения Центра. Роды проводились в родильном отделении Центра и роддома № 4 г. Москвы.

В работе использованы следующие методы исследования:

1. Клиническое обследование беременных с помощью стандартных методик.

2. Изучение перинатальных исходов, в каждой из трех серий исследования. Особенности течения раннего неонатального

периода новорожденных оценивали по шкале Apgar, определяли массу тела, рост, окружность головки и грудной клетки. При оценке показателей физического развития новорожденных пользовались популяционными регионарными нормативами. Наряду с абсолютными значениями показателей массы тела и роста новорожденных детей, пользовались пондераловым индексом массо-ростовых соотношений (ПИ).

3. Биофизические методы :

• Ультразвуковая фето-плацентометрия проводилась на аппаратах "Aloka SSD-680", "Toshiba-38A" (Япония), работающих в реальном масштабе времени. Полученные результаты сопоставляли с должными значениями и рассчитывали предполагаемую массу тела и длину плода.

• Ультразвуковую допплерометрию сосудов матки и плода проводили при помощи ультразвуковых сканеров "Aloka" SSD-680 (Япония). Определяли кривую скоростей кровотока (КСК) в сосудах пуповины и маточных сосудах. Фето-плацентарный кровоток (ФПК) оценивали при помощи систоло/диастолического (С/Д) соотношения, представляющего собой отношение максимальной систолической скорости к минимальной диастолической

;; . . ■ ' ./ скорости движения крови в сосуде. » Кардиомониторное обследование (КТГ) осуществляли с помощью кардиотокографа МТ- 801 фирмы "Toitu" (Япония). Запись производили в течение 60 минут в положении женщины на спине или на боку. При анализе КТГ (после 32 недель беременности) принимали во внимание данные нестрессового теста и определяли интегративный показатель страдания плода (ПСП).

4. Биохимические методы:

• Исследование гемостазиограммы, которое включало в себя исследование сосудисто-тромбоцитарного звена. Концентрацию фибриногена определяли по методу Рутберга. Тромбоэластографическое исследование крови (ТЭГ) проводилось на тромбоэластографе фирмы "Hellige" (ФРГ). Определяли также продукты деградации фибрина и фибриногена с помощью полуколичественного теста (латекс-тест) с использованием реактивов фирмы "Boehringer Mannheim". Агрегацию тромбоцитов определяли на агрегометре "Chronolog" (США) по методу J.U.R.Born. При курсовом приеме А. гемостазиологический контроль проводили на первый, седьмой и 14-й дни приема препарата.

• Определение эйкосаноидов - стабильных метаболитов простациклина 6-кето ПГЕ[а, и тромбоксана ТхВг в плазме периферической крови пациенток производилось радиоиммунным методом с помощью стандартных наборов фирмы "Amersham" (Великобритания) также на первый, седьмой и 14-й дни приема различных доз Аспирина;

5. При изучении ультраструктуры тромбоцитов с помощью электронной микроскопии ультратонкие срезы готовились на ультрамикротоме LKB-V (Швеция), с последующим контрастированием на трансмиссионном электронном микроскопе SEM - 10ÛCX (Япония).

6. Фармакокинетические исследования:

• Количественное определение Аспирина и Антипирина из плазмы крови проводили с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе "Altex" (модель 110А) с применением флюоресцентного детектора фирмы "Shimadzy RF - 535".

7. Статистическая обработка полученных качественных и количественных показателей проводилась на персональном компьютере PC Pentium 100 Mhz / 16 Mb RAM/ 1.3 Mb HDD в электронных таблицах Microsoft Exel 7.0 для MS-Windows 95 с

_помощью пакета Analysis Tools Pack.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ПЕРИНА ТАЛЬНЫХ ИСХОДОВ

С целью изучения особенностей течения беременности и перинатальных исходов при ХПН для обоснования и совершенствования лечебно-профилактических мероприятий из просмотренных историй болезни 1107 беременных женщин, находившихся в отделении патологии беременных Центра с 1 января 1993 по октябрь 1994 года, было отобрано 248 наблюдений с ХПН, что составило 21,1% от общей популяции беременных в отделении за этот период времени. Все пациентки были городскими жительницами, из их числа большинство (87,5%) - европейской национальности. Возраст варьировал от 15 до 43 лет - в среднем 27,8±1,6 лет. Было установлено, что почти каждая четвертая пациентка с ХПН была в юном или наоборот, в позднем репродуктивном возрасте.

При изучении репродуктивного анамнеза было установлено, что большинство женщин были первородящими - 169 женщин (68,1%), треть (79 (31,9%) - повторнородящими. Из числа первородящих каждая вторая женщина была в возрасте старше 30 лет и у 41% были в

анамнезе указания на самопроизвольные и/или искусственные аборты. У каждой второй повторнородящей был отмечен отягощенный акушерский анамнез (перинатальные потери, тяжелые формы ОПГ-гестоза, гипотрофия плода). Указания на гинекологические заболевания были в анамнезе у 139 женщин (56,1%): воспалительные заболевания матки и придатков - у 55 (39,6%), эрозия шейки матки - у 46 (33,2%), нарушения менструальной функции в репродуктивном возрасте - у 19 (13,7%); 12 женщин (8,6%) страдали миомой матки, 3 (2,1%) оперированы по поводу кисты яичников, 2 (1,4%) лечились в прошлом по поводу эндометриоза, у двух имела место патология шейки матки (лейкоплакия, полип). Бесплодием страдали 49 (35,2%) женщин, из их числа на фоне гиперандрогении - 45, гиперпролактинемии - 4; у 6 пациенток беременность наступила после экстракорпорального оплодотворения с переносом эмбриона. Соматически здоровыми к моменту наступления беременности были только 72 женщины (29%). Экстрагенитальными заболеваниями страдали 53 женщины (21,3%), в том числе заболеваниями почек и мочевыводящих путей - 15 (28,3%), эндокринной системы - 8 (15,2%), системными заболеваниями (миастения, ревматоидный артрит) - 4 (7,5%), заболеваниями сердечно-сосудистой системы - 5 (9,5%); миопия различной степени выраженности имела место у 18 женщин (33,9%).

Таким образом, данная когорта беременных характеризовалась высокой частотой экстрагенитальных заболеваний и нарушений со стороны репродуктивной системы. При этом следует учитывать, что у женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом нарушения гемодинамической адаптации возникают уже с первых недель беременности (Сидельникова В.М., 1986; Duvekot, 1995).

Большинство женщин поступили в стационар с доношенной беременностью (70,2%), в 33 - 36 недель госпитализировано 24,6% и ранее 32 недель - 5,2%. Основными показаниями к госпитализации служил ОПГ-гестоз (40,3%), в каждом втором случае развившийся на фоне экстрагениталъной патологии и хроническая угроза прерывания беременности (27,6%). Диагноз хронической плацентарной недостаточности у 176 пациенток основывался на наличии выраженных изменений одного или нескольких использованных диагностических тестов; в 72 наблюдениях имело место сочетание двух или трех признаков. В пределах первой недели после поступления в стационар были родоразрешены 116 женщин, причем у 3/4 из их числа имелись показания для элективного родоразрешения. И только у 31 женщины были спонтанные роды. Оперативное родоразрешение было у 63,7% (74 из 116) женщин; в 39 (33,6%) наблюдениях ведущим показанием явилось наличие внутриутробного страдания плода.

Большая часть беременных (53,2%) пребывала в стационаре более 7 дней: >7-14 дней - 65, >14-21 дней - 43 и более трех недель - 24.

Дифференцированное назначение комплексных лечебных мероприятий определялось этиологическими факторами и тяжестью течения заболевания. На фоне проводимого лечения (132 пациентки) тенденция к положительной динамике в течении ХПН была отмечена в 42 (31,8%) наблюдениях. Стабилизации состояния и также возможности пролонгирования беременности удалось достигнуть в 63 (47,7%) наблюдениях. Вместе с тем у 27 (20,4%) женщин отмечалось прогрессирование плацентарной недостаточности. Оперативному родоразрешению подверглись 84 женщины, у 30 женщин произошли самопроизвольные роды и у 18 были индуцированные роды.

В целом в данной когорте родоразрешение имело место при доношенной беременности (213 наблюдений), у 35 (14,1%) женщин роды были преждевременными. Родились 245 живых детей. При оценке по шкале Apgar большинство новорожденных (61,2%) не имели признаков асфиксии. В 6-7 баллов оценено состояние 25,4% новорожденных, в 4-5 - 8,8% и в 3 и менее баллов - 4,6%. Две трети новорожденных родились с массой тела от 2500,0-3499,0 г, 33 (13,3%) родились с массой тела менее 2500,0 г. Гипотрофия была у 48 (19,4%) младенцев. Снижение ПИ новорожденных отмечено в 13,3% случаев, в т.ч. при массе тела от 10 до 3 центилий - в 25,8%, < 3 центилий - в 64,7%. ПИ менее 2,2 был в 14% наблюдений при ОПГ-гестозе и в 10% наблюдений при хронической угрозе прерывания беременности.

Таким образом, проведенные в условиях стационара лечебно-диагностические мероприятия способствовали у большинства беременных с ХПН рождению живых доношенных детей. Вместе с тем интенсивные лечебные воздействия при более тяжелых формах внутриутробного страдания, сопровождающихся выраженной ЗВРП, оказались малоэффективными. Полученные результаты совпали с данными В.Е.Радзинского (1985), М.В.Федоровой, Л.Г.Сичинавы, П.А. Клименко (1989), О. М. Супряги (1992), Н.М.Пасман (1996), Р.И.Шалиной (1996). Так, при задержке внутриутробного роста плода положительного эффекта и рождения детей с соответствующей гестационному возрасту м. т. удалось достичь лишь в 36,4% наблюдений, при умеренной гипотрофии (<10>3 центилий) плода - в 27,2% и при выраженной гипотрофии (м.т.< 3 центилий) - ни в одном случае. Хотя при выраженной внутриутробной гипотрофии плода проведенное лечение и способствовало пролонгированию беременности в 52,9% случаев, однако при рождении все эти дети имели массу тела ниже 3 центилий. Согласно полученным данным, частота показаний для элективного родоразрешения при ХПН и ЗВРП возрастает пропорционально тяжести гипотрофии плода, составив 32,2% при массе тела в пределах 10-3 центилий и 100% - при массе тела менее 3 центилий. Дополнительным свидетельством прогрессирующего страдания плода в этих случаях служил также и показатель

пондералового индекса, который у 2/3 детей с выраженной ЗВРП был менее 2,2. Следует также отметить, что дети с легкой степенью ЗВРП чаще рождались у молодых женщин в возрасте до 24 лет, а с тяжелой степенью - у женщин более старшего возраста. У молодых женщин это, по-видимому, связано с недостаточным проявлением резервных возможностей в системе маточно-плацентарного кровотока, а у женщин более старшего возраста, наоборот - с их истощением, что совпадает с данными Holl (1990).

Результаты проведенных исследований выявили также определенные различия в характере перинатальных исходов при хронической плацентарной недостаточности в зависимости от гестационного возраста новорожденных к моменту родов и степени выраженности гипотрофии плода. Так, уровень перинатальной смертности для всей когорты наблюдений составил 28,2%о. Соответственно гестационному возрасту показатели перинатальной смертности составили: 4,8%о среди рожденных в срок и 131,6%о среди недоношенных детей. Среди детей, родившихся без признаков гипотрофии, показатель перинатальной смертности составил 26,8%о, тогда как при очень низкой и крайне низкой массе тела и ЗВРП -117,6%о. Каждый третий новорожденный нувдался в переводе на второй этап выхаживания, причем количество детей с массой тела соответствующей гестационному возрасту составило 24,5%, а с массой тела от 10 до 3 центилий - 48,3% и < 3 центилий - 100%.

Таким образом, перинатальная заболеваемость и смертность при ХПН зависит и от гестационного возраста, и от степени выраженности ЗВРП у новорожденных. Полученные данные отчетливо свидетельствуют о том, что снижение уровня перинатальных потерь, а также ранней детской смертности может быть достигнуто за счет уменьшения числа новорожденных с низкой массой тела при рождении. Имеются основания считать, что резервами снижения перинатальной смертности могут служить мероприятия по совершенствованию мер профилактики и своевременному выявлению плацентарной недостаточности.

Определение тактики ведения беременности и контроля за эффективностью лечения пациенток с ХПН в значительной степени связано с информативностью используемых в широкой клинической практике диагностических тестов. Ретроспективный анализ особенностей перинатальных исходов при ХПН показал, что применявшиеся методы исследования высоко чувствительны и специфичны только при тяжелых формах ХПН. Диагностика ХПН с помощью ультразвуковой биометрии и плацентометрии составила 55%, при КТГ и допплерометрии сосудов матери и плода в 42,9%, тогда как при выраженной патологии чувствительность этих тестов возрастает до 87,5% и 83,3%, соответственно. Вместе с тем каждый из

использованных нами методов оценки состояния плода и всей фето-плацентарной системы в целом отражает различные ракурсы ее функционирования, что определяет необходимость комплексного их применения. Параллельное использование нескольких разнонаправленных методов диагностики состояния фето-плацентарной системы дает возможность своевременно выявить ХПН в подавляющем большинстве случаев (Вихляева Е.М., 1987; Демидов В.Н., Бахарев В.А., Фанченко Н.Д., 1994; Farmakides G. е.а., 1994).

Полученные в этой серии исследований данные позволили обосновать и сформулировать основные критерии хронической плацентарной недостаточности, которые были использованы нами при проведении дальнейших этапов данной работы. К их числу относятся:

• отставание роста плода по данным биометрии на ä 2 недели;

• снижение фето- и маточно - плацентарного кровотока при допплерометрии - С/Д a.uterinae > 2,4, а. umbilicalis > 3,2, а. cerebralis media < 4,4;

• наличие признаков внутриутробного страдания плода при кардиомониторном наблюдении - ПСП > 1,0;

« гемореологические нарушения - повышение показателя ИТП на 520% для каждого гестационного срока, агрегация тромбоцитов стимулированная коллагеном и АДФ > 50%.

ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МАЛЫХ ДОЗ АСПИРИНА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ ВЫСОКОГО РИСКА РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Клинический эффект длительного профилактического назначения малых доз Аспирина был изучен у 321 беременной группы высокого риска развития ХПН в рамках рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Возраст обследованных колебался от 18 до 43 лет, в среднем 27,8±5,9 лет. Критериями отбора пациенток для включения в исследование явились следующие факторы риска: осложнения предшествующих беременностей тяжелыми формами ОПГ-гестоза и/или ЗВРП; репродуктивные потери в анамнезе; хроническая артериальная гипертензия; заболевания почек -хронический гломерулонефрит, пиелонефрит; появление ранних клинических проявлений ОПГ- гестоза и/или ЗВРП при данной беременности. Противопоказаниями для назначения А. являлись: кровотечения во время беременности и родов, наличие бронхиальной астмы, непереносимость Аспирина.

Избранный методический подход позволил создать две идентичные группы беременных женщин для назначения Аспирина или плацебо, как по общему и репродуктивному анамнезу, так и по особенностям течения данной беременности и, в свою очередь,

сопоставить клинические исходы последней для суждения о потенциальном эффекте Аспирина при профилактическом его применении. При сопоставлении клинических характеристик женщин сравниваемых групп перед рандомизацией значимых различий не выявлено (табл. 1). До начала приема Аспирина/плацебо в каждом четвертом наблюдении течение гестационного процесса протекало с различными осложнениями.

Таблица 1. Характеристика беременных женщин перед началом лечения

Показатели Число (%) распределения

Аспирин Плацебо

N=159 N=¡62

Возраст женщин (годы) М ± ЗО 28,3 ±5,9 27,4 ±5,9

• <20 7(4,4%) 12(7,41%)

• 20-29 82(51,6%) 98(60,5%)

• 30-39 64(40,3%) 47(29,%)

• >40 6(3,8%) 5(3,1%)

Паритет: - первобеременные 79(49,7%) 80(49,7%)

® повторнородящие с ОАА 66(41,5%) 64(39,5%)

• повторнородящие без ОАА 14(8,8%) 18(11,1%)

Экстрагенитальная патология:

• хроническая гипертензия 48(30,2%) 58(35,8%)

• почечные заболевания 48(30,2%) 50(30,9%)

• сахарный диабет 1(0,6%) 3(1,9%)

Осложнение данной беременности до

лечения:

• ОПГ-гестоз 17(10,7%) 32(19,8%)

• ЗВРП 13(8,2%) 9(5,5%)

• протеинурия 7(4,4%) 12(7,4%)

Диастолическое АД (М±БО) мм рт ст 72,5 ± 11,2 74,7 ± 11,1

• <90 131 134

• 90 - 109 - 1

• > 110 1 1

Начало лечения (М+БЕ)) недель: 23 ±5 24 ±5

» < 12 1(0,63%) 1(0,62%)

• 12-20 47(29,5%) 42(25,9%)

• 21-28 73(43,9%) 80(49,3%)

• >28 38(23,9%) 39(24,1%)

Курение 29(18,0%) 23(19,0%)

При анализе особенностей течения и исходов беременности у женщин, длительно получавших малые дозы Аспирина, было отмечено, что гестационный процесс протекал без осложнений у 117 пациенток. Показатели артериального давления в начале и конце наблюдения существенно не различались между собой. Следует отметить, что на фоне приема А. 35 пациенток (22%) получали гипотензивные препараты. После начала приема А. у 35-ти женщин (22%) отмечено развитие ОПГ-гестоза: у 10-ти (6,3%) имела место водянка, у 25-ти (15,7%) были гипертензивные нарушения, из числа последних у 8-ми (5%) с протеинурией. ЗВРП развилась в 7-ми (4,4%) случаях, у 6-ти из их числа - в сочетании с ОПГ-гестозом. Прерывание беременности в сроки до 22 недель имело место у двух женщин, > 22, но < 28 недель, также у 2-х женщин. Срок гестации к родам составил в среднем 39,4±3,3 недель. 150 беременных родили в сроке > 37, но < 42 недель, что составило 94,3%. Преждевременные роды были в 5-ти случаях (3,14%), при этом с раннего срока гестации принимали препарат 3 беременных, 2 из их числа были первородящими, 3 -повторнородящими. В родах у одной женщины была острая гипоксия плода; отслойка нормально расположенной плаценты была у 2-х женщин. Оперативное родоразрешение произведено в 23,9% случаев, показаниями к операции явились: в 9-ти случаях рубец на матке, в 8-ми

- тяжелая форма ОПГ-гестоза, в 5-ти - ЗВРП, в 5-ти - возраст первородящей более 35 лет, в 3-х - острая гипоксия плода в родах, в 3-х

- отслойка нормально расположенной плаценты, в 3-х - миопия высокой степени, в одном - наличие крупного плода и в одном -дистоция шейки матки. Средняя масса тела при рождении составила 3332,2± 540,0 г. Малую массу тела имели 9 детей (5,8%), 2500,0-2990,0 г

- 19 детей (12,2%), 3000,0-3499,0 г - 65 детей (41,7%), 3500,0-3999,0 г - 48 (30,8%) и > 4000,0 г имели 15 младенцев (9,6%). С нормальной массой тела было 124 новорожденных (78,5%), >90 центилий - 17 (10,8%) и < 10 центилий - 16 новорожденных (10,1%). Живыми родились 153 детей. Перинатальная смертность составила 37,5%о, из них 31,25%о составили мертворожденные и ранняя неонатальная смертность составила 6,25%. По данным историй родов, средняя кровопотеря в родах составила 354,5±283,3 мл. Уровень гемоглобина в послеродовом периоде составил 121,0+12,0 г/л. Средняя продолжительность пребывания в стационаре составила 8,4+6,9 дней.

По характеристике течения и исходов беременности у принимавших плацебо женщин гестационный процесс протекал без осложнений у 117 . ОПГ-гестоз на фоне приема плацебо развился у 41 женщины: водянка беременных - у 21 (13%), гипертензивные нарушения - у 20 (12,3%), из них у Ю (6,2%) - с протеинурией. Показатели систолического и диастолического АД составили

127,0±22,0 мм рт ст и 81,8±12,5 мм рт ст. В этой группе 59 пациенток (36,4%) на фоне приема плацебо принимали гипотензивные препараты. ЗВРП развилась у 4-х беременных (2,5%), у всех в сочетании с ОПГ-гестозом. Самопроизвольный выкидыш (< 22 недель) произошел у двух пациенток (1,2%), у одной пациентки (0,6%) беременность прервалась в 26 недель. Роды в срок произошли у 125 пациенток (77,1%). Средний срок гестации к родам составил 39,1±3,3 недель. Преждевременных родов было 9,9%. Отслойка нормально расположенной плаценты в родах была у 4-х женщин. В 15,4% случаев произведено оперативное родоразрешение. Показаниями к нему явились: у 10-ти пациенток -тяжелая форма ОПГ-гестоза, у 4-х - ЗВРП, у 3-х - "старая первородящая", у 2-х - предлежание плаценты, у 2-х - рубец на матке после кесарева сечения. Средняя масса тела новорожденных составила 3183,0±644,0 г. Маловесных детей с м.т. < 2500,0 г было у 20 женщин (12,3%), 2500,0-2999,0 г - у 20 детей (12,3%), 3000,0- 3499,0 г - у 66 (40,7%), 3500,0-3999,0 г - у 45 (27,8%) и > 4000,0 г было у 11 (6,8%). С нормальной массой тела, т.е. соответствующей > 25-90 центилям родилось 107 детей (67,3%), < 10 центилий - 29 детей (18,2%) и > 90 центилий - 23 ребенка (14,5%). Живыми родились 157 детей. Перинатальная смертность составила 25,0%о, в т. ч. 6,2%о-антенатальные потери и 18,6%о- ранние неонатальные потери. Средняя кровопотеря в родах составила 308,5+153,0 мл. Уровень гемоглобина в послеродовом периоде в среднем составил 122,0±12,0 г/л. Продолжительность пребывания в стационаре составила в среднем 8,0±5,9 дней.

При сопоставлении приведенных выше клинических данных было отмечено, что на фоне длительного приема малых доз Аспирина течение гестационного процесса у беременных группы высокого риска несколько реже осложнилясь ОПГ-гестозом, чем при приеме плацебо (22,0% и 25,3% соответственно). Тяжелые формы ОПГ-гестоза, проявляющиеся гипертензивными нарушениями с протеинурией также развивались несколько реже (5,0% и 6,2% соответственно). Показатели АД перед родами были ниже у женщин, принимавших А. Количество пациенток, принимавших длительно малые дозы А. с ДАД > 90 < 110 мм рт ст было достоверно ниже, чем при приеме плацебо - 25,0% и 37,3%. Соотношение вероятности для этих данных при 95% доверительном интервале составило от 0,37 до 0,96, при относительном риске 0,7. Значение САД г 140 мм рт ст было отмечено чаще у пациенток группы плацебо (доверительный интервал составил от 0,3 до 1,0 при относительном риске 0,68).

На фоне отмеченных выше незначительных положительных сдвигов ряда параметров, характеризующих особенности течения беременности у женщин, получавших Аспирин или плацебо,

заслуживают серьезного внимания значимые результаты, представление о которых дают данные, приведенные на рис. 1 и 2.

Так, в частности, у женщин, принимавших А., в 3 раза реже произошли преждевременные роды (3,14% и 9,9%) (соотношение вероятности при 95% доверительном интервале составило от 0,14 до 0,8 при относительном риске 0,32). В два раза реже рождались дети с "малой массой тела" (5,7% и 12,3%) (доверительный интервал составил от 0,21 до 0,97 при относительном риске 0,47), также как дети с м.т. ниже 10 центилий (10% и 18,2%) ( соотношение вероятности при 95% доверительном интервале составило от 0,27 до 0,96, при относительном риске 0,46).

Срок гестации к родам, недель: О42 нед

............................1>*Ш|Л ^37"42 неД

^ >\р £328-37 нед

Плацебо

Аспирин м г<4

-р<0.01- 0.001

0%

50%

100%

Рис. 1. Срок гестации к родам

Масса тела новорожденных, грамм: Ш>4000

Аспирин

Плацебо

5(3.1)*

'-р<0.01

03500-3999 □ 3000-3499 Ш2500-2999 О <1000-2499

0%

50%

100%

Рис. 2. Масса тела новорожденных

Таким образом, проведенное на нашей популяции беременных женщин группы высокого риска плацентарной недостаточности двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование дает основание прийти к заключению, что раннее ( с 13 нед. беременности) и длительное применение малых доз Аспирина (60 мг) снижает риск развития ЗВРП, способствует пролонгированию беременности и снижению частоты рождения маловесных детей. Полученные нами результаты совпадают с заключениями аналогичных популяционных исследований (Italian Study of Aspirin in Pregnancy, 1993; CLASP, 1994; ECPPA, 1996). Между тем, решению вопроса о целесообразности назначения лечебных доз Аспирина при уже развившейся плацентарной недостаточности в третьем триместре беременностидолжно было предшествовать проведение соответствующего фармакокинетического исследования.

ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА АСПИРИНА (60, 180, 300 МГ/СУТ) ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Одной из причин недостаточной эффективности лечебных мероприятий при осложненном течении гестационного процесса являются затруднения при подборе дозовых режимов тех или иных лекарственных соединений, что требует проведения адекватных фармакокинетических исследований. До настоящего времени вопрос о режиме применения лекарственных препаратов в различные сроки беременности продолжает оставаться недостаточно разработанным (Бенедиктов И.И. и соавт., 1988; Жердев В.П. и соавт., 1993). В то же время известно, что эффективность того или иного медикаментозного воздействия зависит как от фармакокинетических свойств отдельных соединений, так и от особенностей их метаболических превращений в организме человека,'в. том числе при беременности (Холодов Л.Е., Яковлева В.П., 1985; Лоуренс Д.Р., Бенитг П.Н., 1991). Одним из путей решения данного вопроса является изучение процессов биотрансформации лекарственных препаратов в различные сроки беременности. При проведении исследований в этом направлении может быть использована проба с Антипирином.

Нами были изучены особенности метаболических превращений разовой дозы Антипирина в процессе динамического наблюдения за женщинами в различные сроки беременности. Под наблюдением находились 24 соматически здоровые беременные женщины (средний возраст 25,2± 1,05 года) и 6 здоровых небеременных женщин того же возраста. В результате проведенных исследований были установлены некоторые положения ценные, для клинической практики. Прежде всего, это важный для дальнейших исследований факт полной идентичности параметров биотрансформации Антипирина в крови и

слюне. Кроме того, в процессе динамического наблюдения нами удалось отметить существенное возрастание максимальной концентрации Антипирина после пероралыюго приема разовой дозы препарата к III триместру беременности, что позволяет сделать предположение об угнетении активности микросомальных ферментов во время физиологического течения беременности. Изменение же фармакокинетических закономерностей Антипирина при ХПН, согласно полученным данным, характеризуется снижением его концентрации в плазме крови, ускорением плазменного клиренса и, соответственно, увеличением распределения препарата в периферических органах, что отчетливо проявляется в III триместре беременности. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости определения фармакокинетического профиля и индивидуального подхода к подбору дозового режима для лечения осложнений беременности.

Для изучения фармакокинетики различных доз Аспирина при ХПН нами были обследованы 40 женщин. В их число вошли 20 женщин из группы высокого риска развития плацентарной недостаточности, получавших Аспирин с профилактической целью (60 мг/сут) на протяжении И и III триместра беременности и 20 женщин с хронической плацентарной недостаточностью, у которых Аспирин был включен в комплекс интенсивных лечебных мероприятий в III триместре беременности. Из числа последних 10 женщин получали Аспирин в дозе 180 мг/сут (60 мг х 3 раза) и 10 - по 300 мг/сут (100 мг х 3 раза) в сочетании с Курантилом на протяжении 7 дней.

Средний возраст женщин этой группы составил 27,4±2,1 лет. Большинство из них были повторнобеременными (34 из 40), в том числе 23 повторнородящими. У 16 из 20-ти женщин, принимавших профилактические дозы А. (бОмг/сут), беременность протекала без осложнений; у двух - осложнилась гипертензивными нарушениями с протеинурией, у одной - гипертензивными нарушениями и ЗВРП. У всех беременных с развившейся ХПН были гемореологические нарушения, у 14 - ПСП > 1,0, у 9 - умеренные и выраженные нарушения фето - и/или маточно-плацентарного кровотока и у 2-х беременных женщин было отставание роста плода по данным биометрии на ä 2 недели. Почти у всех беременных, получавших лечебные дозы А. отмечена положительная динамика, кроме двоих, которые в связи с отсутствием эффекта от проводимого лечения в 35-36 недель беременности подверглись досрочному родоразрешению. Из всей когорты роды закончились самопроизвольно у 30-ти женщин, десять подверглись оперативному родоразрешению. Роды в срок были у 35-ти женщин, преждевременные роды у 5-ти. Все родившиеся в срок дети (35) были оценены при рождении в 7-8 баллов по шкале Apgar. Кровопотеря при самопроизвольных родах не превышала

физиологической (от 150 до 270 мл), а при оперативном родоразрешении колебалась от 500 до 750 мл.

При фармакокинетических и фармакодинамических исследованиях у 20-ти беременных группы риска в динамике было выявлено, что характер фармакокинетики Аспирина (бОмг/сут) существенно изменяется по мере прогрессирования беременности. Обнаружены достоверные различия в фармакокинетических характеристиках Аспирина в зависимости от срока гестации. В динамике беременности возрастает объем кажущегося распределения, плазменный клиренс и соответственно снижается максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой. Максимальная концентрация Аспирина в крови после приема разовой дозы снизилась почти в 3 раза к концу беременности (Р < 0,01). Кинетическая кривая Аспирина в плазме крови снижается по мере увеличения срока беременности, что согласуется с такими фармакокинетическими параметрами Аспирина, как площадь под фармакокинетической кривой и максимальная концентрация в плазме крови. Снижение концентрации лекарственных веществ в плазме крови по мере прогрессирования беременности может быть обусловлено возрастанием циркулирующей крови в третьем триместре беременности и, соответственно, объема распределения этих веществ в крови и повышением клиренса. В последние дни беременности, на фоне прогрессирования физиологической гиперволемии меняется скорость и эффективность распределения лекарственных препаратов (Кьюмерле Х.П., Брендел К., 1987; Белоусов Ю.Б. и соавт., 1993).

Проведенный параллельно анализ основного дегерминантного параметра - полупериода элиминации (Т 1/2 el) - выявил постепенное его снижение, что указывает на угнетение метаболической функции печени. При сопоставлении данных, полученных в группе женщин с высоким риском развития плацентарной недостаточности при неосложненном течении беременности с фармакокинетическими показателями при осложненном ее течении достоверных различий не выявлено (рис. 3).

Таким образом, фармакокинетика профилактических доз (бОмг/сут) Аспирина меняется по мере увеличения срока гестации: снижается величина показателя "концентрация-время", возрастают плазменный клиренс и объем распределения. У женщин группы высокого риска независимо от < присоединившихся осложнений (гипертензия и/или протеинурия) различий не отмечено.

Полученные результаты послужили основанием для выбора дозы А. при ХПН в III триместре беременности. При этом мы руководствовались гемореологическими показателями. При выраженных гемореологических изменениях, когда показатели ИТП увеличивались до 40-50 усл.ед., уменьшался показатель r+k и

наблюдалась повышенная агрегация тромбоцитов, стимулированная коллагеном и АДФ 10-3М - до 80%, А. назначали в дозе 300 мг/сут. При отсутствии эффекта после первого дня приема А. допощштельно назначался Курантил по 0,075 мг/сут. При умеренных нарушениях гемостаза назначали А. в дозе 180 мг/сут.

16-17 25-18 38-40 [' 1 - осложненная беременность

16-17 25-28 ЗМ0 {/ - \ • неосложненная беременность

Рис.3. Фармакокинетические показатели Аспирина в динамике при осложненном и неосложненном течении беременности

При изучении фармакокинетики Аспирина (180мг/сут) у беременных женщин с хронической плацентарной недостаточностью не выявлено достоверных различий при сравнении основных фармакокинетических параметров на 1-й, 7-й и 14-й дни лечения. Отмечена тенденция к увеличению площади под фармакокинетической кривой Аспирина и соответственно максимальной концентрации препарата на 7-й день приема А. К 14 дню исследования наблюдалось замедление скорости очищения плазмы крови от препарата (Clapp) и увеличение времени достижения (Т шах) максимальной концентрации (табл.2). Эти данные свидетельствуют о незначительном эффекте накопления Аспирина в организме беременных женщин к 7-му дню его приема с последующим снижением на 14-й день лечения.

Кинетические закономерности и фармакокинетические параметры Аспирина на фоне курсового его приема в дозе ЗООмг/сут (100 мг х 3 раза в день) отличаются от приведенных выше для суточной дозы 180 мг/сут. Все изученные фармакокинетические показатели оказались ниже на всех этапах исследования - всасывания, распределения и элиминации. По видимому, отчасти эти особенности

обусловлены сочетанным назначением Аспирина и Курантила, и большей тяжестью патологического процесса у обследованных в этом направлении пациенток. Не представляется также возможным полностью исключить конкурентное связывание Курантила белками плазмы и форменными элементами крови. Полученные нами данные совпадают с мнением И.С.Сидоровой и соавт., (1990); И.Е.Тареевой и соавт., (1996) и М.О.К1ес1ег (1992) о том, что сочетанное назначение Аспирина с Курантилом, повышает при осложненном течении беременности клинический эффект первого лекарства.

Таблица 2.Фармакокинетические показатели ацетилсалициловой кислоты в плазме крови на фоне приема беременными Аспирина в дозе 180 мг/сут

Параметры Этапы исследования

Исходная 7 день 14 день

AUC до 2 ч, ч*мкг/мл 2,60±0,58 3,67±0,80 3,23±0.67

AUC с 2 ч до 24 ч, ч*мкг/ мл 192.9±48,8 273,9±57,4 240,9±52,5

AUC с 24 ч до оо, ч*мкг/ мл 48,2±20,4 137,9+42,6 70,1±32,5

AUC tot, ч*мкг/ мл 249,7±64,8 415,5±92,6 314,3+75,8

MRT, ч 17,3±0,21 17,8±0,17 17,2±0,23

Clapp, л/ ч*кг 0,0056±0,001 0,0032±0,001 0,0050±0,02

Т max, ч 8,0±2,0 11,3±1,8 8,0±2,3

С max, мкг/ мл 10,9±2,4 14,3+2,9 13,5±2,9

При оценке фармакодинамического эффекта А., нам представлялось целесообразным изучить некоторые особенности его воздействия на основные звенья патогенеза плацентарной недостаточности, в частности, на состояние тромбоцитов, гемостазиологические показатели и маточно-гашцентарный кровоток. Мы приступаем к этому анализу с результатов исследования ультрасггруктуры тромбоцитов, т.к. одним из основных компонентов в механизме лечебного эффекта А., является необратимое торможение циклооксигеназы в тромбоцитах (Преображенский Д.В., Афанасьев А .Я., 1994; Walsh S.W. et al„ 1992; Viinikka L. et al., 1993). Результаты электронномикроскопического изучения компонентов периферической крови беременных женщин представлены нами соответственно их распределению по степеням выраженности отклонений от нормы, а также динамики изменений на протяжении беременности. На фоне приема малых доз Аспирина у женщин группы риска при неосложненном течении беременности было вьивлено снижение функциональной активности эритроцитов, тромбоцитов и макромолекулярных компонентов с одновременным повышением активности нейтрофилов и моноцитов в III триместре по сравнению со II триместром.

На фоне курсового приема Аспирина в дозе 180мг/сут было отмечено, что состояние клеток крови, активация которых к началу лечения характеризовалась образованием плотных контактов между клетками и формированием конгломератов эритроцитов и тромбоцитов, изменялось уже после приема первой дозы А. К 7-му дню лечения электронномикроскопическая картина характеризовалась некоторым снижением активности клеток крови, тогда как на 14-й день эти положительные сдвиги были более значительными. При суточной дозе А. ЗООмг/сут в сочетании с Курантилом отмечена более устойчивая нормализация состояния тромбоцитов и эритроцитов. Таким образом, эффективность антиагрегантной терапии зависит не только от фармакокинетических свойств препарата, но и от правильности его подбора, сроков и путей введения в организм.

При неосложненном течении беременности были отмечены незначительные преходящие нарушения в тромбоцитарном звене системы гемостаза. При ХПН было выявлено увеличение функциональной активности тромбоцитов с повышением интенсивности первичной агрегации, стимулированной АДФ, увеличением вторичной агрегации при воздействии коллагена и усиление агрегационно-адгезивных свойств тромбоцитов (Серов В.Н., Макацария А.Д., 1987; Бунин А.Т., 1987; Кирющенков П.А., 1989; Sullivan M.H., е.а., 1993; Savelieva G.M. e.a., 1995). Функциональная активность тромбоцитов снижается при длительном приеме профилактических доз А. с 80 до 10%. Отмечено более выраженное влияние на вторичную агрегацию тромбоцитов. При курсовом приеме А. (180, 300 мг/сут) происходит снижение агрегации тромбоцитов, но функция их не угнетается до степени гипоагрегации.

Таким образом, с помощью гемостазиологических исследований было показано, что, как при длительном применении малых доз А. (бОмг/сут), так и при курсовом его приеме в подобранных нами дозах наблюдается отчетливое снижение агрегации тромбоцитов. Следовательно, эффективность антиагрегантной терапии зависит не только от фармакокинетических свойств препарата, но и от правильности подбора дозового режима, продолжительности ее проведения, а также срока беременности.

Широкое распространение в перинатальной диагностике получили ультразвуковая биометрия плода и плацентометрия. За последнее десятилетие в клиническую практику для оценки фето - и маточно-плацентарного кровотока внедрена антенатальная допплерометрия, которая позволяет выявить ранние признаки "страдания" плода и контролировать эффективность лечебных мероприятий. При проведении допплерометрических исследований состояния сосудов матери и плода до начала приема А. снижение фето-плацентарного кровотока было отмечено у двух из 20 женщин,

маточно-плацентарного кровотока - у 8. До начала приема А. по данным биометрии плода отставание во внутриутробном развитии имело место лишь в одном наблюдении. В трех наблюдениях отмечен незначительно выраженный эффект централизации кровообращения, который наблюдается обычно при снижении плацентарного кровотока на фоне хронической гипоксии плода. На фоне длительного приема малых доз А, (60 мг/сут) с раннего срока беременности в одном из трех наблюдений нам удалось отметить нормализацию мозгового кровотока плода. У девяти пациенток была отмечена положительная динамика в состоянии плацентарного кровотока. Это свидетельствует о том, что длительное применение малых доз Аспирина способствует стабилизации или даже порой частичной или полной нормализации кровообращения в системе мать -плацента-плод.

В цикле исследований при назначении лечебных доз А. допплерометрические исследования сосудов матери и плода до начала лечения выявили снижение фето-плацентарного кровотока в 3-х случаях, маточно-плацентарного кровотока - в 9-ти наблюдениях. При проведении нестрессового теста у всех этих беременных показатель ПСП был более 1,5. В двух случаях при ПСП > 2,5 отмечено сочетанное снижение фето - и маточно-плацентарного кровотока. При биометрии плода и плаценты ЗВРП отмечена в 6 наблюдениях из 20. На фоне лечения отмечались благоприятные сдвиги в локальном кровотоке (рис. 4).

1 7 14

Дни приема аспирина (180 мг/сут)

Рис.4. Допплерометрия сосудов матери и плода на фоне курсового приема

Аспирина

Таким образом, профилактическое применение малых доз А. (60 мг/сут), также как и применение его с лечебной целью (180 мг/сут, 300 мг/сут) при развившейся ХПН способствует стабилизации и улучшению кровотока в маточно-плацентарном сосудистом бассейне.

В развитии хронической плацентарной недостаточности, как известно, существенную роль играют нарушения метаболизма простагландинов (Венцковский Б.М. и соавт., 1994; Шалина Р.И., 1995; Benigni А. е.а., 1988; Fridman S.A. е.а., 1993). Динамическое определение ряда эйкосаноидов на фоне приема А. дало возможность связать описанные выше благоприятные сдвиги в состоянии маточно-плацентарного кровотока со специфическим воздействием А. на обмен простаноидов. Так, до начала приема А. у беременных с ХПН было выявлено значительное преобладание тромбоксана в периферической крови, что способствует спазму сосудов, повышению агрегации тромбоцитов, снижению маточно-плацентарного кровотока (Р< 0,01). На фоне приема А. уровень тромбоксана снизился почти в 12 раз на 7-й день и в 10 раз в сравнении с исходным на 14 день приема препарата, одновременно снизился и уровень стабильных метаболитов простациклина (рис. 5). Таким образом, применение Аспирина понижает синтез тромбоксана без значительного влияния на уровень простациклина. В свою очередь, это приводит к снятию сосудистого спазма, уменьшению активности тромбоцитов и усилению маточно-плацентарного кровотока. Соотношение между тромбоксаном и простациклином смещается при этом в сторону простациклина.

Дни приема аспирина (180 мг/сут)

Рис. 5.Уровень эйкосаноидов в периферической крови на фоне курсового

приема Аспирина

Результаты фармакокинетических и фармакодинамических исследований являются серьезным аргументом в пользу рационального использования А. при осложнении беременности хронической плацентарной недостаточностью.

Применение Аспирина в комплексном лечении беременных с хронической плацентарной недостаточностью в третьем триместре беременности

Под нашим наблюдением находились 95 женщин, беременность которых осложнилась ХПН на фоне ОПГ-гестоза, с признаками ЗВРП и длительной угрозы прерывания беременности. Диагноз плацентарной недостаточности устанавливался на основании комплексного динамического обследования беременных с учетом основных диагностических ее критериев, сформулированных нами на основе ретроспективного анализа. Возраст пациенток колебался от 18 до 43 лет (в среднем 26,3±1,5 лет), и почти каждая вторая была в позднем репродуктивном возрасте. Большинство женщин были первородящими (65 из 95). Из числа первородящих повторнобеременных было 37. Среди 67 повторнобеременных каждая вторая женщина имела отягощенный акушерский анамнез. Из числа гинекологических заболеваний указания на воспалительные заболевания матки и придатков были в анамнезе у 22 женщин, у 2-х женщин была выявлена миома матки. Нарушениями менструальной функции страдали 9,4% женщин, бесплодием 11 женщин (из их числа 6 на фоне гиперандрогении и одна на фоне гиперпролактинемии). У двух пациенток беременность наступила после экстракорпорального оплодотворения с переносом эмбриона.

К моменту наступления данной беременности соматически здоровыми были только 22 женщины (23,2%). У остальных наиболее часто отмечались заболевания почек и мочевыводящих путей - у 26,3%, сердечно-сосудистой системы (вегето-сосудистая дистония по гипертоническому типу, гипертоническая болезнь, пролапс митрального клапана) - у 16,8%, заболевания верхних дыхательных путей (хронический тонзиллит, бронхит, пневмония) - у 13,7%. До поступления в стационар настоящая беременность протекала с различными осложнениями. В первой ее половине у 10 она осложнилась угрозой прерывания, у 5-ти - ранним токсикозом. В ходе настоящей беременности истмико-цервикальная недостаточность была выявлена у 4 женщин. Во второй половине беременности, в сроки 20-24 недель у 9-ти беременных появились признаки угрозы прерывания беременности; в 10 наблюдениях течение беременности осложнилось анемией, в 7-ми - гипертензивными нарушениями без протеинурии и в трех - водянкой беременных. Большинство женщин поступили в

стационар в сроки 33-36 недель беременности (63 из 95), в сроках 36-38 недель - поступили 27 беременных и до 32 недель - 5 беременных.

Основными показаниями для госпитализации являлись ОПГ-гестоз (69,5%), почти в каждом наблюдении развившийся на фоне экстрагенитальной патологии, ЗВРП (11,6%), хроническая угроза прерывания беременности (18,3%). Из общего числа 56 беременных были госпитализированы с диагнозом ОПГ-гестоз после 30 недель беременности (30 - с водянкой, 36 - с гипертензивными нарушениями), 11 - по поводу задержки внутриутробного роста плода, 18 - по поводу угрозы преждевременных родов.

Диагноз ХПН, в дополнение к клиническим данным, основывался на данных биометрии, КТГ, допплерометрии и гемоста-зиограммы у 65 беременных; по данным УЗ И и гемостазиограммы - у 23-х беременных; по данным КТГ, УЗИ и гемостазиограммы - у 7-х беременных. У всех беременных с ХПН отмечены различной степени гемореологические нарушения. Они сочетались с нарушениями кровотока (по данным допплерометрии) в 81,5% наблюдений, а при проведении нестрессового теста нарушения в состоянии плода выявлены у 2/3 пациенток.

В ходе дальнейшего наблюдения в стационаре все эти исследования производились каждые 7 дней и лечебные мероприятия назначались в зависимости от механизмов развития и тяжести течения заболевания. Принимая во внимание, что гемореологические нарушения относятся к числу основных патогенетических факторов, сопутствующих развитию ХПН, в качестве антиагрегантного средства был использован Аспирин. Дозы А. подбирались индивидуально в зависимости от клинических проявлений и данных лабораторных исследований аналогично тому, как это описано нами в предыдущем разделе. При ранних клинических проявлениях ОПГ-гестоза и ЗВРП 40 пациенткам был рекомендован прием малых доз А. (по 60мг в день). В дозе 180мг в день (60мг х 3 раза) в течение 14 дней А. был назначен 27 женщинам с умеренными нарушениями гемостаза и фето-плацентарного кровотока. При выраженных гемореологических изменениях (показатели ИТП до 40-50, укорочение показателя г+к, гиперфункция тромбоцитов до 80%), выраженных нарушениях маточно-плацентарного и фето-плацентарного кровотока (ПСП > 2,03,0) А. назначали в дозе ЗООмг/сут (1С0мг х 3 раза) в течение 7 дней. При отсутствии эффекта после первого дня приема А. дополнительно назначался Курантил по 0,075 мг/сут. В эту группу вошли 28 женщин с ОПГ-гестозом и ЗВРП. При нормализации показателей гемостазиограммы и диагностических тестов на фоне улучшения общего состояния суточную дозу А. снижали до 60мг. Во всех наблюдениях прием А. был прекращен за 2 недели до предполагаемого

срока родов, за исключением 10 женщин, у которых возникли показания для элективного родоразрешения.

Большая часть беременных находились в стационаре 2 и более недель (87 пациенток), остальные 8 женщин получили лечение в течении 7 дней. Характеристика течения заболевания с помощью отдельных диагностических тестов и ее изменение в динамике лечения представлено в таблице 3. Как видно из представленных данных, биометрические показатели в пределах нормы были у 52,6% женщин на протяжении всего времени наблюдения, нормальные показатели ПСП -у 19,4% и у 18,4% женщин отсутствовали признаки нарушения фето - и маточно-плацентарного кровотока. Гемостазиологические нарушения были отмечены во всех 95 наблюдениях, что сочеталось с изменениями одного или нескольких других тестов антенатальной диагностики.

Таблица 3.Изменение показателей диагностических тестов на фоне проводимого лечения

Диагностические тесты УЗИ КТГ Допплер Гемостазиограмма

N=95 N=72 N=65 N=95

Нормальные параметры 50 14 12 -

Изменения, в ходе леч.: 45 58 53 95

• положительные 7 34 35 42

® без динамики 34 16 8 45

• отрицательные 4 8 10 8

При хронической плацентарной недостаточности и ОПГ-гестозе отмечались отчетливые гемореологические нарушения гиперкоагуляция и гиперфункция тромбоцитов. У пациенток с протеинурической гипертензией снижение маточно-плацентарного кровотока было выявлено в 5 раз чаще по сравнению с нарушениями фето-плацентарного кровотока. Применение Аспирина в комплексном лечении ХПН наряду с гипотензивными препаратами, спазмолитиками и др. препаратами, способствовало улучшению показателей гемостазиограммы в 58,3% наблюдений, их стабилизации - в 30,6% случаев.

В данной когорте наблюдений выраженные формы ХПН с ЗВРП встречались чаще на фоне тяжелых форм ОПГ-гестоза (8 из 11) и в трех наблюдениях - изолированно. Комплексное лечебное воздействие при выраженных формах ЗВРП - оказалось эффективным лишь у 7 из 11 беременных. Клинический эффект Аспирина, использованного в комплексе с традиционными методами лечебного воздействия при ХПН с ЗВРП в III триместре беременности, оказался довольно благоприятным.

На фоне проведенного лечения беременность удалось пролонгировать у 90 из 95 женщин (94,8%). Преждевременно были

родоразрешены 5 женщин (5,2%): в 32 - 34 недели - 3, в 36 недель - 2. Оперативное родоразрешение путем кесарева сечения было проведено 35 женщинам, из них 16 - ти - повторно. Гипотрофия при рождении отмечена у 4 новорожденных из 95 (4,2%), из числа котрых 3 имели "малую массу тела" (<2500,0 г). Все новорожденные с внутриутробной гипотрофией (<10 центилий, но >3) родились преждевременно, причем у всех роды были оперативными, по показаниям. Низкие показатели ПИ отмечены в 6,3% наблюдений, у половины из их числа младенцы родились с внутриутробной гипотрофией. Вместе с тем 18 из 95 новорожденных (18,9%) нуждались в переводе на второй этап выхаживания. При этом среди них младенцев с массой тела соответствующий гестационному возрасту было 16,1%, а остальные имели м.т. ниже 10 центилий. Перинатальных потерь и ранней детской смертности в данной серии исследований не было.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что существенным резервом снижения перинатальной патологии, связанной с хронической плацентарной недостаточностью является своевременное выделение беременных группы высокого риска, комплексное динамическое наблюдение во время беременности, раннее проведение лечебно-профилактических мероприятий.

ВЫВОДЫ

1. Хроническая плацентарная недостаточность является следствием нарушения физиологической адаптации материнского организма при беременности. В находившейся под наблюдением когорте беременных женщин с ХПН ОПГ-гестоз имел место в 77,9% случаях, длительная угроза прерывания беременности - в 22,1% наблюдений.

2. К группе высокого риска развития хронической плацентарной недостаточности относятся беременные юного и позднего детородного возраста, с высокой частотой экстрагенитальных заболеваний и нарушениями со стороны репродуктивной системы. Легкая степень гипотрофии плода чаще наблюдается у молодых женщин (в возрасте до 24 лет), тяжелая степень - у женщин позднего репродуктивного возраста (>35 лет). Степень выраженности гипотрофии плода прямо пропорциональна паритету беременных женщин.

3. В условиях традиционного лечебного воздействия перинатальные исходы при хронической плацентарной недостаточности зависят от гестационного возраста новорожденных и степени выраженности гипотрофии плода. Среди детей, родившихся без признаков гипотрофии, показатели перинатальной смертности составили

26,8%о, тогда как при очень низкой и крайне низкой массе тела и гипотрофии - 117,6%о. Соответственно гестационному возрасту показатели перинатальной смертности составили: 4,8%0 - среди рожденных в срок и 131,6%о - среди недоношенных детей.

4. Критериями хронической плацентарной недостаточности по данным ультразвуковой биометрии плода являются отставание соответствующих параметров на 2 и более недель (чувствительность 87,5%, специфичность 91%); по данным допплерометрии - снижение фето - и маточно - плацентарного кровотока - систоло -диастолическое соотношение в a.uterinae > 2,4, a.umbilicalis > 3,2 и a.cerebralis media < 4,4 (чувствительность 100%, специфичность 96,6%); признаки внутриутробного страдания плода при кардиомониторном наблюдении - ПСП > 1,0 (чувствительность 83%, специфичность 96,6%).

5. Выявленные гемореологические нарушения и изменения в маточно -и фето-плацентарном кровотоке обосновывают целесообразность включения в комплекс лечебно - профилактических мероприятий антиагрегантной терапии. Применение Аспирина в комплексном лечении хронической плацентарной недостаточности позволяет в 60% случаях добиться положительного эффекта, в 29,5% случаях -стабилизации состояния.

6. Раннее (с 13 недель беременности) и длительное применение малых доз Аспирина (бОмг/сут) в группе беременных женщин высокого риска развития хронической плацентарной недостаточности достоверно снижает частоту ЗВРП на 8,2%, преждевременных родов и рождения маловесных детей на 6,8% и 6,6% соответственно.

7. Тест с разовой дозой Антипирина 10мг/кг может быть использован в качестве тест - маркера для характеристики фармакокинетики лекарственных препаратов с аналогичными путями метаболического превращения при беременности. При назначении лекарственных препаратов, подвергающихся биотрансформации с помощью окислительных процессов, следует руководствоваться сроком беременности. В III триместре беременности дозовый режим должен быть снижен.

8. Фармакокинетические параметры Аспирина (60 мг/сут) при применении его подвергаются выраженным изменениям по мере прогрессирования беременности: снижается величина показателя "концентрация - время", увеличиваются плазменный клиренс и объем распределения. Фармакодинамический эффект профилактических доз Аспирина характеризуется снижением агрегации тромбоцитов, уменьшением активности тромбоцитов и

эритроцитов, стабилизацией или нормализацией кровообращения в системе мать-плацента-плод.

9. При приеме лечебных доз Аспирина (180, ЗООмг/сут) фармакодинамический эффект проявляется снижением функциональной активности тромбоцитов ( с 70% до 20%), и значительным влиянием на феномен вторичной агрегации. На фоне приема Аспирина отмечено снижение уровня тромбоксана в периферической крови, повышение индекса соотношения стабильных метаболитов простациклина к тромбоксану. В течении курсового лечения кумуляции Аспирина не происходит : на 7-й день приема препарата отмечается эффект незначительного накопления в организме беременной, к 14-у дню накопление снижается.

10. Результаты проведенных исследований дают основание считать, что своевременное выделение беременных группы высокого риска, комплексное динамическое наблюдение во время беременности, раннее проведение лечебно-профилактических мероприятий могут служить существенным резервом снижения перинатальной патологии, связанной с хронической плацентарной недостаточностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью профилактики хронической плацентарной недостаточности рекомендуется выделить группу повышенного риска развития этой патологии. К факторам риска развития хронической плацентарной недостаточности относятся: возраст женщин старше 35 лет, осложнение предыдущей беременности тяжелыми формами ОПГ-гестоза и/или задержкой внутриутробного роста плода, репродуктивные потери в анамнезе, хроническая артериальная гипертензия, заболевания почек -хронический гломерулонефрит, пиелонефрит.

2. В повседневной клинической практике родовспомогательных учреждений в целях своевременной диагностики хронической плацентарной недостаточности в III триместре беременности рекомендуются следующие диагностические критерии: отставание роста плода по данным биометрии на 2 недели и более; снижение фето - и маточно - плацентарного кровотока при допплерометрии (С/Д a.uterina > 2,4; a.umbilicalis > 3,2; a.cerebralis media < 4,4); наличие признаков внутриутробного страдания плода при кардиомониторном наблюдении (ПСП > 1,0); гемореологические нарушения (повышение показателя ИТП на 5 - 20% для каждого

гесгационного срока, агрегация тромбоцитов, стимулированная коллагеном и АДФ > 50%).

3. Дозировка лекарственных средств при беременности должна быть откоррегирована с учетом изменений метаболической активности беременной женщины, данных фармакокинетики и фармакодинамики в различные сроки гестации и осложнений гесгационного процесса.

4. При хронической плацентарной недостаточности в дополнение к комплексной терапии необходим Аспирин по 180мг/сут в течении 14 дней или по 300 мг/сут в течении 7 дней. При улучшении клинических и лабораторных показателей следует оставить поддерживающую профилактическую дозу (60 мг/сут) с отменой препарата за 2 недели до предполагаемого срока родов.

5. В целях профилактики хронической плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска рекомендуется длительный прием малых доз Аспирина (бОмг/сут) с ранних сроков беременности ( с 13 недель) и отменой препарата за 2 недели до предполагаемого срока родов.

СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Перинатальные исходы при гипотрофии плода. //В кн. "Современная функциональная диагностика в перинатологии". Тарту. 1989. С. 3-5. (соавт. Бадоева Ф.С.).

2. Антенатальная диагностика внутриутробной гипотрофии плода. //В кн. "Современная функциональная диагностика в перинатологии". Тарту.1989. С. 6-8.

3. Рациональная тактика ведения беременности и родов в профилактике перинатальной заболеваемости и смертности .//Вестник АМН СССР. 1990- N7- С. 18-23. (соавт. Вихляева Е.М., Бадоева Ф.С., Закирова Н.И.).

4. Клинико-физиологические константы неосложненного течения гесгационного процесса. //В кн. "Актуальные вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии". Кишинев. 1990. С. 42-44.

5. Проспективное изучение фармакокинетики антипирина при беременности. //Акушерство и гинекология - 1995-N2-C. 19-22.

6. Фармакокинетики и фармакодинамика профилактических доз аспирина у беременных с риском развития плацентарной

недостаточности./УЭкспериментальная и клиническая фармакология

- 1995- N2 - С.35-39 (соавт. Бонарцев П.Д., Розенфельд Б.Е.)

7. Перинатальные исходы при хронической плацентарной недостаточности.// Акушерство и гинекология - 1996 - N 4 (в печати), (соавт. Мурашко Л.Е., Бадоева Ф.С., Павлович С.В.)

8. Исследование ультраструктурного состояния компонентов периферической крови беременных женщин с риском развития плацентарной недостаточности.// Акушерство и гинекология - 1996

- №6- (в печати) (соавт. Бонарцев П.Д.)

9. Фармакокинетические основы эффективного и безопасного применения лекарственных препаратов при беременности. II Человек- общество- наука. Москва, 1993- С. 18-19 (соавт. Сариев А.К., Жердев В.П., Козляр B.C., Вихляева Е.М.)

10. Фармакокинетические закономерности антипирина у женщин в зависимости от срока и течения беременности./7Человек-общесгво-наука. Москва, 1993 - С.16-17 (соавт. Сариев А.К., Жердев В.П., Вихляева Е.М.)

11. Сравнительное изучение фармакокинетики антипирина у женщин с осложненным и неосложненным течением беременности. //Человек и лекарство. Москва, 1995 - С. 157 (соавт. Жердев В.П., Вихляева Е.М., Сариев А.К.)

12. Ретроспективная оценка диагностических критериев хронической гипоксии-гипотрофии плода.// Актуальные проблемы перинатологии. Санкт-Петербург, 1995, - С. 18-20 (соавт. Вихляева Е.М., Павлович С.В., Тохиян А.А., Супряга О.М.)

13. Аспирин в комплексном лечении гипертонии беременных: фармакодинамическое и фармакокинетическое исследование. //Человек и лекарство . Москва. 1996. - С.92 (соавт. Вихляева Е.М., Жердев В.П., Сариев А.К.).

14. Individual Pharmacokinetics of Antipyrin in Pregnant Women.// Second International Conference. Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs. 22-26 May 1993. Moscow, P. 137 (соавт. Zherdev V.H., Sariev A.K., Vikhlyaeva E.M.)

15. Low-dose aspirin pharmacokynetic in high risk prenancy for hypertensive disorders.// Hypertension in pregnancy - 1994. - vol.13. -№3. - P.378 (соавт. Vikhlyaeva E.M., Zherdev V.P.)