Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Хламидийная инфекция как причина акушерской патологии

На правах рукописи

ТИККО Ольга Валерьевна

ХЛАМИДИЙНАЯ ИНФЕКЦИЯ КАК ПРИЧИНА АКУШЕРСКОЙ ПАТОЛОГИИ (КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.01. - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии медицинского факультета ГОУВПО Петрозаводский государственный Университет (г.Петрозаводск) и в отделении патологической анатомии ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (г. Москва)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Елена Георгиевна Гуменюк кандидат медицинских наук Лариса Сергеевна Ежова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Александр Прокофьевич Кирющенков доктор медицинских наук Нана Владимировна Орджоникидзе

Ведущая организация:

ГОУВПО Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится « 2-9 у, 2005 года в '

часов на заседании диссертационного совета К 001.053.01 при ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (117997, г. Москва, улица Академика Опарина, д. 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди инфекций, передаваемых половым путем, особое значение в связи с высокой частотой, социальной значимостью и трудностью лечения имеет хламидийная инфекция. По данным ВОЗ, хламидиоз в настоящее время является широко распространенной инфекцией среди взрослого населения и чаще всего проявляется поражениями урогенитального тракта. В США ежегодно регистрируется около 3 млн. случаев урогенитального хламидиоза [Cecilia M. Tiller, 2002; Guaschino S. et al., 2000; Kissin D.M. et al., 2002; Susan D. Hillis et al., 1994]. Данные обязательной статистической отчетности по хламидиозу, которая введена в нашей стране в 1993 году, свидетельствуют об увеличении заболеваемости за период с 1993 по 1998 год в 3,1 раза [Кисина В.И. с соавт., 2001; Немченко О.И. с соавт., 2004; Прилепская В.Н. с соавт., 2004].

Традиционно, максимальная частота хламидиоза регистрируется у лиц наиболее активного репродуктивного возраста - 20-29 лет. В большом числе исследований показано, что распространение урогенитального хламидиоза среди сексуально-активных девушек-подростков обычно составляет 10-12%, а среди женщин молодого возраста (до 25 лет) - 20-22% [Канищева Е.Ю., 2002; Хрянин А.А. с соавт., 2004; Debattista J. et al., 2002; Jones К. et al., 2002; Lyss S.B. et al., 2003; Miller W.C. et al., 2004; Shimano S. et al., 2004; Tanaka M. et al., 2000].

Хламидийная инфекция выявляется у 2 - 40% беременных [Галимова Э.Р., 2004; Евсюкова И.И., 2001; Савичева A.M., Башмакова М.А., 1998; Cecilia M. Tiller, 2002; Smith J.R. et al., 1993]. Рост урогенитального хламидиоза вовлекает в цепочку инфицирования беременных женщин и их будущих детей, создавая угрозу здоровью последующего поколения. Хламидийная инфекция оказывает неблагоприятное воздействие на течение гестационного процесса и зачастую приводит к досрочному прерыванию беременности, формированию фетоплацентарной недостаточности, осложнениям послеродового периода [Гранитов В.М., 2000; Плотко Е.Э., 1996; Фомичева Е.Н. с соавт., 1997; Abel E. et al., 1989; Genc M.R., 2002; Gencay M. et al., 1995; Mardh P.A., 2002; Rastogi S. et al., 2003].

Вовремя не диагностированная и не леченая инфекция у беременных приводит к заражению новорожденных. По данным различных авторов, у 20-30% новорожденных развивается конъюнктивит, у 10-20% - пневмония [Гапарян М.О. с соавт., 1997;

Евсюкова И.И., 2001; Embil J.A. et al., 1978; Gencay M. et al., 1995; Hallberg A. et al., 1979; Numazaki K. et al., 1984; Simon С et al., 1982; Smith J.R. et al., 1993]. В литературе описаны случаи антенатальной гибели плода при хламидиозе [Гранитов В.М., 2000; Торопова М.М. с соавт., 2000; Gencay M. et al., 1995; Jain A. et al., 1991; Rastogi S. et al., 1999].

Однако до сих пор является спорным вопрос о влиянии хламидийной инфекции на течение беременности, родов и послеродового периода. Недостаточно изучено влияние урогенитального хламидиоза на фетоплацентарный комплекс.

Цель исследования. Изучение влияния хламидийной инфекции на развитие акушерских осложнений, оценка состояния фетоплацентарного комплекса при урогенитальном хламидиозе матери, а также обоснование необходимости скринингового обследования на Chlamydia trachomatis у беременных.

Задачи исследования:

1. Изучить эпидемиологические аспекты урогенитального хламидиоза в Республике Карелия.

2. Проанализировать особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с хламидийной инфекцией.

3. Исследовать состояние фетоплацентарного комплекса при урогенитальном хламидиозе у матери.

4. Оценить состояние свертывающей системы крови у матери при урогенитальном хламидиозе.

5. Определить патоморфологические изменения в плацентах при хламидийной инфекции.

Научная новизна работы. Впервые изучена эпидемиологическая ситуация по инфекциям, передаваемым половым путем, в Республике Карелия. Изучено распространение хламидийной инфекции по республике в целом и по отдельным регионам, а также среди различных возрастных групп населения, включая популяцию беременных женщин.

Проведен анализ течения беременности, родов, послеродового периода и состояния фетоплацентарного комплекса при хламидийной инфекции у женщин, проживающих в Республике Карелия. Исследована система гемостаза при хламидиозе у беременных.

Изучено течение гестационного процесса и состояние фетоплацентарной системы у женщин с недиагностическим титром антител к хламидиозу.

Практическая значимость. Установлено значение и удельный вес урогенитального хламидиоза в структуре инфекций, передаваемых половым путем, по Республике Карелия. Изучен возрастной и половой состав больных хламидиозом.

Изучены особенности течения гестационного периода и характер влияния хламидийной инфекции на фетоплацентарную систему. Разработана тактика ведения беременных, предусматривающая раннее выявление и лечение беременных женщин.

Внедрение в практику. Результаты исследования и основные рекомендации внедрены в клиническую практику гинекологических и акушерских отделений и стационаров города Петрозаводска и Республики Карелия. Основные результаты диссертации включены в учебную программу и используются при обучении студентов, интернов и клинических ординаторов по дисциплине «Акушерство и гинекология» на кафедре акушерства и гинекологии медицинского факультета Петрозаводского Государственного Университета.

Апробация работы. Результаты исследования были доложены на Четвертой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» в Санкт-Петербурге 7 апреля 2001 года; на республиканской научно-практической конференции акушеров-гинекологов Карелии 21 октября 2001 года и на республиканской научно-практической конференции педиатров Карелии 17 марта 2002 года в г. Петрозаводске. Материал диссертации представлен на Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии», посвященной 30-летию Республиканского перинатального центра МЗ РК, 26-28 мая 2003 года в г. Петрозаводске.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 20 печатных работ (тезисы, статья).

Основные положения, выносимые на защиту 1. Эпидемиологическая обстановка среди населения Республики Карелия по инфекциям, передаваемым половым путем, остается напряженной. Заболеваемость урогенитальным хламидиозом превышает общероссийские показатели в два раза (205,7 случаев хламидиоза на 100 тыс. населения в 2002 году).

2. Урогенитальный хламидиоз является распространенным заболеванием среди беременных и оказывает неблагоприятное влияние на течение беременности и родов.

3. При хламидийной инфекции происходит поражение фетоплацентарного комплекса с развитием фетоплацентарной недостаточности, в генезе которой определенную роль играет нарушение микроциркуляции.

4. Патоморфологические изменения в плацентах при урогенитальном хламидиозе матери являются неспецифическими и встречаются практически с одинаковой частотой у беременных с хламидиозом и в популяции здоровых пациенток. Своевременная терапия при хламидиозе приводит к усилению компенсаторно-приспособительных процессов в плаценте.

5. В структуре перинатальной патологии у новорожденных от матерей с подтвержденной хламидийной инфекцией преобладают неспецифические проявления: гипоксически-ишемические поражения ЦНС и внутриутробная гипотрофия.

6. Скрининг-обследование беременных на хламидиоз с последующей санацией половых путей в первом триместре является одним из резервов снижения частоты акушерских и перинатальных осложнений.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 23 рисунками. Библиографический указатель включает 180 работ цитируемых авторов, из них 88 - на русском и 92 - на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

На первом этапе работы для решения поставленных задач в целях оценки эпидемиологии хламидиоза нами было проведено изучение медицинской документации Республиканского кожно-венерологического диспансера за 8-летний период (1995-2002 г.г.).

На втором этапе работы на базе Республиканского перинатального центра и городского родильного дома г. Петрозаводска были обследованы 989 беременных с целью выявления хламидиоза при сроке гестации от 6 до 38 недель (средний гестационный срок обследования составил 20,31+9,98 недель). Критерием исключения из исследования было наличие тяжелых соматических заболеваний или выявление других ИППП.

Для диагностики урогенитального хламидиоза были использованы следующие методы исследования: выделение хламидий в соскобе из цервикального канала и уретры методом прямой иммунофлюоресценции, обнаружение фрагментов ДНК Chlamydia trachomatis с помощью полимеразной цепной реакции, выявление хламидийных антител методом иммуноферментного анализа (диагностическим титром считали уровень Ig класса G 1:32 и выше), определение антигена Chlamydia trachomatis в образцах первой порции мочи с помощью иммуноферментных тест-систем.

Таким образом, в нашем исследовании урогенитальный хламидиоз был выявлен у 21,1% беременных.

В соответствии с поставленными задачами исследования, все беременные в зависимости от результатов обследования на хламидийную инфекцию были распределены по группам.

В 1-ю группу исследования вошли все пациентки с диагностированной хламидийной инфекцией (166 женщин).

2-ю группу исследования составили 26 пациенток с недиагностическим уровнем Ig класса G к хламидиозу (титр Ig G=l:16). Динамическое определение титра антител было проведено у 6 беременных, нарастания уровня Ig G не отмечено.

76 беременных, при обследовании которых хламидийная инфекция или другие специфические ИППП не выявлены, были включены в 3-ю группу (группа сравнения).

Методами исследования явились:

1. Клиническое обследование беременных, рожениц, родильниц с помощью стандартных методик.

2. Клиническое и биохимическое исследование крови, клинический анализ мочи с использованием стандартных методик.

3. Исследование системы гемостаза методами и тестами, характеризующими основные процессы в прокоагулянтном, тромбоцитарном, фибринолитическом звене и в звене ингибиторов свертывания крови. Концентрацию фибриногена в плазме определяли по методу Клаусс, АЧТВ с помощью коагулометра Schnitger und Gross методом Larrien M.J., Weiland. Количество тромбоцитов в периферической крови определяли на автоматическом счетчике «Cell-Dyn-610» фирмы Abbot. Постановку этанолового и протаминсульфатного тестов по методу Липинского и Воровского.

4. Изучение состояния фетоплацентарного комплекса, включающее ультразвуковое исследование, допплерометрию, кардиотокографию. Эхографические исследования осуществляли при помощи ультразвукового аппарата «SHIMAZONIC 80Ь-310» и «ЛЮКА 4000» с использованием линейных и конвексных датчиков с частотой 3,5-5 МГц. При допплерометрии оценивали кровоток в правой и левой маточных артериях, а также в артерии пуповины. Кардиотокография осуществлялась путем регистрации частоты сердечных сокращений плода методом неинвазивного ультразвукового зондирования с помощью современного кардиотокографического многофункционального монитора Апа1о§1с-РеХа1§агё-2000 и 3000.

5. Для верификации данных о влиянии хламидийной инфекции на фетоплацентарный комплекс у 29 пациенток проведено патоморфологическое исследование последа в отделении патологической анатомии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, г. Москва (руководитель отделения патологической анатомии Кондриков Н.И.). Исследование было выполнено у 18 беременных с подтвержденным хламидиозом, у 5 пациенток с титром ^ класса в к хламидиозу 1:16 и у 6 здоровых пациенток. Морфологическое исследование плаценты включало определение ее массы, размеров, а также макроскопию с изучением участков обызвествления, инфарктов, состояния пуповины и плодных оболочек. Ткань плаценты из периферических и центральных отделов после фиксации подвергали обычной гистологической обработке. Срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином.

6. Обследование состояния новорожденного включало клиническую оценку состояния в течение раннего неонатального периода, выполнение клинического анализа крови, мочи.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием общепринятых методов параметрической и непараметрической статистики. Характеристики выборок представлены в виде средней величины ± среднеквадратичное отклонение. Для оценки межгрупповых различий применяли X -критерий Стьюдента и Различие между группами считалось достоверным при р<0,05. Статистическая обработка проводилась с

использованием пакета программ STATISTICA 6.0, SPSS 11.0 для Windows.

Результаты исследования и их обсуждение

В последние годы в Республике Карелии отмечается неблагоприятная эпидемиологическая обстановка по инфекциям, передаваемым половым путем, как в целом, так и по отдельным нозологическим формам. Так, заболеваемость хламидиозом превышает общероссийские показатели в два раза: по данным Министерства Здравоохранения Российской Федерации в 1998 году заболеваемость урогенитальным хламидиозом в среднем была 113,8 случаев на 100 тысяч населения, тогда как в Республике Карелия в то же год этот показатель составил 212,4. По данным зарубежных исследователей заболеваемость урогенитальным хламидиозом колеблется от 21 до 276 случаев на 100 тыс. населения [Cecilia M. Tiller, 2002; Domeika M. et al., 2002].

Пик заболеваемости хламидиозом в нашей республике пришелся на 1999-2000 г.г. (429,9-415,8 на 100 тысяч населения). К 2002 году было отмечено некоторое снижение заболеваемости хламидиозом. При анализе заболеваемости ИППП по республике нами был найден высокий уровень заболеваемости в районах, граничащих с Финляндией, где имеются таможенные пункты.

Наибольшая заболеваемость регистрируется у лиц наиболее активного репродуктивного возраста - 20-29 лет. Эта группа составила 51% от всех выявленных случаев урогенитального хламидиоза в нашей республике. Соотношение заболеваемости у мужнин и женщин в республике Карелия составило 1:1,16. Вызывает тревогу выявление хламидиоза среди подростков: за прошедшие 8 лет в этой популяционной группе было выявлено 417 случаев урогенитального хламидиоза, из них 33 случая были выявлены у подростков младше 14 лет. В процентном соотношении от общей популяции больных число подростков составило 3%.

Таким образом, эпидемиологическая обстановка по хламидиозу в Республике Карелия остается неблагоприятной. Заболеваемость урогенитальным хламидиозом превышает общероссийские показатели в два раза. Наибольшая заболеваемость была зарегистрирована в возрастной популяции - 20-29 лет, что не могло не отразиться на состоянии репродуктивного здоровья женщин и на здоровье последующего поколения.

На втором этапе работы мы провели анализ особенностей течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с

хламидийной инфекцией и с недиагностическим титром антител к хламидиям.

Средний возраст обследованных беременных не различался в трех группах и составил 25,22+4,22 лет в 1-й группе, 25,65+4,61 лет во 2-й и 24,50±4,44 лет в группе сравнения. Большинство женщин были жителями города Петрозаводска (69,3; 61,5 и 85,5%, соответственно). Статистически значимых различий по социальному статусу в представленных группах нами не отмечено. Основной удельный вес во всех группах составили социально благополучные беременные.

Анализ соматического анамнеза показал, что обследованные женщины существенно не различались по наличию экстрагенитальных заболеваний. Среди сопутствующих заболеваний преобладали вегетососудистая дистония, диффузный нетоксический зоб первой степени, миопия слабой и средней степени, хронический пиелонефрит и тонзиллит в стадии ремиссии. Все беременные в анамнезе имели эпизоды простудных заболеваний. У беременных 1-й группы процент перенесенных вирусных инфекций оказался несколько выше, чем у беременных 2-й и 3-й группы. Основной удельный вес составила рецидивирующая герпетическая инфекция.

Мы не отметили существенных различий в становлении и характере менструальной функции. Изучение гинекологического анамнеза выявило более раннее начало половой жизни у женщин из основных групп: 17,44+1,73,17,50+1,47 против 18,72+2,49 лет в группе сравнения (t|=4,63, р=0,000; t^=2,35, р=0,02). Кроме того, начало половой жизни до 15 лет имело место у 27,7% (46) и 26,9% (5) женщин основных групп, тогда как в группе сравнения их было 8,6% (5) (Х2:=14,00, р=0,0002; х2=3,51, р=0,06). Именно раннее начало половой жизни многие авторы рассматривают как фактор риска не только по возникновению ИППП, но и как фактор риска по развитию рецидивирующей хламидийной инфекции. Так, Susan D. Hills с соавторами (1994) сообщили, что подростки в возрасте до 15 лет имеют восьмикратный риск рецидивирующей хламидийной инфекции, в возрасте от 15 до 19 лет пятикратный, а женщины в возрасте 20-29 лет двукратный риск. Нами было выявлено, что процент женщин использующих механическую контрацепцию был низким во всех группах. Что также можно рассматривать как фактор риска по развитию ИППП.

Пациентки основных групп почти в два раза чаще в прошлом страдали воспалительными заболеваниями половой сферы и

инфекциями, передаваемыми половым путем. Наибольший удельный вес пришелся на хламидиоз, уреаплазмоз и кандидоз.

Акушерский анамнез был отягощен у каждой пятой-четвертой беременной из основных групп. Процент первобеременных женщин был достоверно выше в группе сравнения: 34,3% (57), 26,9% (7) и 50% (38) женщин, соответственно (х2=5,36, р=0,02; х2=4,18, р=0,04), тогда как число первородящих женщин во всех группах оказалось примерно одинаковым: 72,3% (120), 76,9% (20) и 76,3% (58). У каждой пятой и четвертой беременной из 1-й и 2-й группы в прошлом имелись самопроизвольные выкидыши, неразвивающаяся или внематочная беременность. В 3-й группе самопроизвольные выкидыши были отмечены в 5,3% случаев, а случаев внематочной и неразвивающейся беременности не было вообще. Наши данные согласуются с данными литературы о неблагоприятном акушерском анамнезе у больных с хламидийной инфекцией. Тареева Т.Г. с соавторами (1997) указывали, что хронические воспалительные заболевания гениталий в анамнезе у беременных с хламидиозом выявлялись в 45,9% случаев, самопроизвольное прерывание беременности в прошлом отмечалось у 13,3% пациенток.

Роды в анамнезе имели место у 27,7% (46) женщин 1-й группы, у 23,1% (6) женщин 2-й и у 23,7% (18) женщин из 3-й группы. В большинстве случаев роды произошли в срок, через естественные родовые пути. Родоразрешение операцией кесарево сечение было проведено в связи со слабостью родовой деятельности и в связи с клинически узким тазом (по одному случаю в каждой группе). Масса новорожденных при предшествующих родах составила 3094,0+603,9 г, 3100,0+849,3 г и 3338,9+657,7 г, соответственно. При анализе состояния здоровья детей было выяснено, что врожденные пороки развития были диагностированы у 9 детей из 1-й группы (4 случая ВПР сердца, 2 случая ВПР ЦНС, 1 случай гастрошизиса, 2 случая множественных пороков развития), у 1 ребенка из 2-й группы (ВПР ЦНС) и у 2 детей из 3-й группы (множественные пороки развития). У 5 детей из первой группы был диагностирован синдром дыхательных расстройств. Ранняя неонатальная смертность отмечена в 11 случаях в 1-й группе, в 1 случае во 2-й и в 3 в 3-й группе.

При анализе течения настоящей беременности ранняя явка отмечена у большинства обследованных пациенток: 83,1; 76,9 и 86,8%, соответственно.

Считается, что в большинстве случаев хламидийная инфекция при беременности протекает бессимптомно или имеет малосимптомное

течение [Погодин O.K., 1994; Hill L.V. et al., 1988; Nugent R.P. et al., 1992; Perkins E. et al., 2003]. В нашем исследовании бессимптомное течение хламидиоза было выявлено у 50% пациенток. У остальных беременных имели место неспецифические симптомы воспалительного процесса урогенитального тракта (кольпит, эндоцервицит, псевдоэрозия шейки матки). В первой группе у одной пациентки при взятии на учет имел место синдром Рейтера (0,6%).

Анализ течения беременности показал, что неосложненное течение беременности было у 25,3% (42) беременных из 1-й группы, у 34,6% (9) беременных 2-й группы и у 64,5% (49) беременных 3-й группы (х2=33,32, р=0,000; Х2:=7,04, р=0,008). Наши данные совпадают с данными Череповой В.И. (1988), которая указывает, что в 22,4% случаев беременность на фоне урогенитального хламидиоза протекает без осложнений.

Беременность у женщин 1-й и 2-й группы чаще осложнялась угрозой прерывания в первом и втором триместре при сравнении с беременными 3-й группы (х2=34,09, р=0,001; xz=7,04, р=0,008). Такие же результаты были получены при изучении связи невынашивания и хламидийной инфекции другими авторами [Черепова В.И., 1988; Чучупалов П.Д., 1989; Магакян B.C., 1993; Фомичева Е.Н., 1997].

Хроническая фетоплацентарная недостаточность

диагностировалась практически у каждой четвертой пациентки из основных групп, тогда как в группе сравнения это осложнение выявлено лишь в 5 случаях (6,6%) (х2=9,49,р=0,002; х3=7,72,р=0,006). По данным Цинзерлинг В.А. и Мельниковой В.Ф. (2002) хроническая фетоплацентарная недостаточность при хламидиозе возникает в 33,8% случаев, по данным Богдановой Н.М. (1996) - в 52,6%.

Частота преэклампсии различной степени в первых двух группах оказалась несколько выше, хотя статистически недостоверно (9,0 и 7,7 % против 3,9 %). По данным Тареевой Т.Г. с соавторами (1997) течение беременности осложнилось «поздним гестозом» у каждой четвертой беременной с хламидиозом. К сожалению, в статье не указано какие формы гестоза учитывали авторы, но в проведенное ими исследование были включены беременные со значимой соматической патологией (бронхиальная астма, хронические неспецифические заболевания легких, патология почек и мочевыводящих путей). По данным Фомичевой Е.Н. с соавторами (1997) гестоз был диагностирован у 17,6% беременных с хламидийной инфекцией против 20,7% беременных из группы сравнения.

Процент анемий у беременных в основных группах был достоверно выше при сравнении с беременными из третьей группы (Х2=7,63, р=0,006; х2= 4Д1, р=0,04). По данным Фомичевой Е.Н. с соавторами (1997) процент анемий у беременных хламидиозом составил 35% против 25% в контроле. Более высокий процент анемий нашли Тареева Т.Г. с соавторами (1997) - 50% беременных.

При изучении системы гемостаза у беременных с хламидийной инфекцией, а также у беременных с титром ^ 0=1:16 была обнаружена активация тромбоцитарного звена (^=2,17, р=0,03; 1^=2,01, р=0,05), активация факторов свертывания крови (1|=4,02, р=0,0000;

=2,2, р=0,03). Полученные нами данные подтверждают предположение, что в генезе фетоплацентарной недостаточности при хламидиозе лежат не только воспалительные изменения в плаценте, но и расстройство микроциркуляции, что непременно приводит к снижению плацентарного кровотока. Так, Тютюнник В.Л. с соавторами (2003) считают, что нарушения в системе гемостаза проявляются уже на доклинической стадии плацентарной недостаточности и выражаются в первичном повреждении сосудисто-тромбоцитарного звена. Нарушения гемостаза при хронической фетоплацентарной недостаточности на фоне хламидийной инфекции выявили и другие авторы [Тареева Т.Г. с соавт., 1997; Торопова М.М., с соавт., 2000; Фомичева Е.Н., 1997]. По данным Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. (1999) к особенностям патогенеза хронической фетоплацентарной недостаточности при инфекционных заболеваниях относят циркуляторные нарушения в системе мать-плацента-плод вследствие изменений реологических и коагуляционных свойств крови матери.

Оценка состояния фетоплацентарного комплекса включала ультразвуковое исследование, допплерометрию и кардиотокографию плода. Анализируя результаты ультразвукового исследования плода, мы обращали внимание на эхографические маркеры внутриутробной инфекции и фетоплацентарной недостаточности. В первых двух группах в 2,5 раза чаще отмечены косвенные признаки инфекции по данным эхографии (неравномерная толщина плаценты, преждевременное созревание плаценты, амниотические тяжи) (х=8,53, р=0,004; хг=5,88, р=0,01). Процент маловодия и многоводия также оказался несколько выше в основных группах при сравнении с 3-й группой (4,8 %, и 3,8 % против 2,6%; 15,1 % и 19,2 % против 10,5%, соответственно; х.2=0,63, р=0,43; х2=0,10, р=0,75). Признаки гипотрофии плода по данным ультразвукового исследования в третьем

триместре выявлялись чаще у пациенток основных групп: в 21 случае (12,7%), в 6 случаях (23,1%) против 2 случаев в группе сравнения (2,6%) (х2=6,08,р=0,01; х2=11,2, р=0,001). При допплерометрическом исследовании нарушения плодово-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока чаще выявлялись у беременных из первой и второй группы. Причем отмечено преобладание гемодинамических нарушений I и II степени.

При изучении исхода родов было найдено, что у 10,8% и 11,5% женщин из основных групп (18 и 3, соответственно) произошли преждевременные роды, в группе сравнения их не отмечено (х2=8,90, р=0,003; Х2=9,03, р=0,003 соответственно). Средний гестационный возраст составил в первой группе 38,89+2,24 недель, во второй группе 39,32+1,58 и в группе сравнения 39,18+1,22 недель.

У большинства женщин роды произошли через естественные родовые пути. Индуцированные роды были проведены у 28 беременных первой группы (16,9%), у 2 (7,7%) из второй группы и у 13 пациенток (17,1%) из группы сравнения. Основными показаниями для индукции родов у беременных с подтвержденной хламидийной инфекцией были хроническая фетоплацентарная недостаточность и преэклампсия.

Операцией кесарева сечения были родоразрешены 21 беременная из первой группы (12,7%), 6 из второй (23,1%) и 5 из третьей группы (6,6%). Большинство женщин в каждой группе были родоразрешены в плановом порядке: 57,2%, 66,7% и 80%, соответственно. Статистически значимых различий в показаниях для родоразрешения операцией кесарева сечения не было, но имела место тенденция к увеличению числа операций кесарева сечения в связи с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и в связи с прогрессирующей внутриутробной гипоксии плода у беременных с хламидиозом. Следует отметить, что полученный процент родоразрешений операцией кесарева сечения не отличается от общей популяции. Так, за период проведения исследования процент кесарева сечения в Республиканском перинатальном центре г. Петрозаводска составил 17,5-19,2%.

Роды протекали без осложнений у 45,2% (75), 42,3% (11) и у 65,8% (50) рожениц из 1-й, 2-й и 3-й группы, соответственно ( =8,87, р=0,003; =4,44, р=0,03). Течение родов достоверно чаще осложнилось преждевременным излитием околоплодных вод у рожениц из первой и второй групп: 41,6, 50 и 18,4% (х*=12,39, р=0,004; Х2:=9,93, р=0,002). Наши данные согласуются с данными Alger L.S. с

соавторами (1988), который отметил преждевременное излитие вод в 44% при хламидиозе против 15% в контрольной группе.

При анализе характера маточных сокращений, слабость родовой деятельности была выявлена чаще в 1-й и 2-й группе, что потребовало введения окситоцина или энзапроста у 28,3% (47) и 34,6% (9) беременных против 14,5% (11) в группе сравнения (^2:=5,48, р=0,02; Хг=4,99, р=0,03). Об увеличении акушерских осложнений в родах при отсутствии лечения урогенитального хламидиоза указывали Ryan G.M. Jr. с соавторами (1990), Фомичева Е.Н. (1997), Черепова В.И. (1988).

Изучение состояния внутриутробного плода в первом периоде родов показало, что внутриутробная гипоксия плода достоверно чаще регистрировалась у беременных из основных групп: 30,1% случаев у женщин из 1-й группы (50), 38,5% из 2-й (10) и 17,1% случаев (13) в группе сравнения (х*=4,59,р=0,03; х,2:=5,06, р=0,03). Соответственно, балльная оценка компенсаторных возможностей плода по Фишеру в родах была ниже в 1-й и во 2-й группах: 7,36+1,03 и 7,44±0,82 против 7,83±0,09 в группе сравнения. Во втором периоде родов внутриутробная гипоксия плода диагностирована в 15,1% (25) в первой группе, в 19,2% (5) во второй группе и в 9,2% (7) случаев в третьей группе, ввиду чего была произведена срединно-латеральная эпизиотомия.

Лихорадка в родах была диагностирована только в 1-й группе в двух случаях (1,2%). По данным Фомичевой Е.Н. (1997) признаки хориоамнионита в родах были в 2,5% случаев.

Частичное плотное прикрепление последа было диагностировано чаще у пациенток из 1-й и 2-й группы, в группе сравнения этого осложнения не отмечено вообще. По данным Череповой В.И. (1988) дефект отделения последа имел место в 11,1% родов. Савичева A.M. и Башмакова М.А (1998) нашли, что дефект отделения последа наблюдается чаще у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий не зависимо от этиологического фактора воспаления.

Ранний послеродовый период осложнился гипотоническим кровотечением в 4,2% случаев в первой группе (7) и в 2,6% случаях в третьей группе (2), во второй группе случаев гипотонического кровотечения не было.

Продолжительность родов по периодам, длительность безводного промежутка, средняя кровопотеря не имела статистически значимых различий.

Послеродовый период осложнился обострением хронического пиелонефрита у одной родильницы из 1-й группы и расхождением швов на промежности у одной родильницы из 2-й группы. Все родильницы после операции кесарева сечения получили антибактериальную терапию цефалоспоринами. Сращение швов на передней стенке было первичным натяжением. Таким образом, в нашем исследовании послеродовый период протекал относительно благоприятно, что еще раз подчеркивает важность своевременного антибактериального лечения в целях снижения осложнений.

Все новорожденные находились под наблюдением неонатолога родильного дома с момента рождения до 4-7-х суток раннего неонатального периода. Оценка новорожденных по шкале Апгар в трех группах не имела статистически значимых различий (на 1-й минуте: 7,83+1,11, 7,94+0,69 и 8,03±0,64; на 5-й минуте: 8,34+1,02, 8,62±0,74 и 8,53+0,64, соответственно). Тем не менее, процент детей, рожденных с признаками асфиксии, в основных группах оказался выше: 9,0% (15), 7,7% (2) против 2,6% (2) в группе сравнения (хг=3,27, р=0,07; х2=1,32, р=0,25). Статистически значимых различий при анализе антропометрических данных детей при рождении мы не выявили, хотя масса детей, при рождении в первой и второй группе были ниже, чем в группе сравнения (масса новорожденных: 3235,5+566,7,3228,2+490,2 и 3362,9+392,9).

Период ранней адаптации был прослежен у всех детей. В структуре перинатальной заболеваемости преобладали гипоксически-ишемические поражения центральной нервной системы (19,9%, 30,8% и 2,6%, соответственно) и внутриутробная гипотрофия плода (7,8%, 23,1% и 2,6%, соответственно). Среди врожденных пороков развития у новорожденных в 1-й группе были выявлены 3 случая врожденных пороков сердца, в 1 случае порок опорно-двигательного аппарата (аномалия верхних конечностей), в 3-й группе было 3 случая врожденных пороков сердца.

За период пребывания новорожденных в стационаре манифестная форма хламидийной инфекции (внутриутробная пневмония, менингит, конъюнктивит и другие) не выявлена ни у одного ребенка, хотя дети из 1-й и 2-й группы чаще относились в группу риска по развитию внутриутробной инфекции. При проведении клинического анализа крови новорожденным статистически значимых различий в составе форменных элементов крови не найдено.

Полученные нами результаты отчасти согласуются с данными других авторов. Так, Патрушева Е.Н. (1994) отметила, что у 96% доношенных детей имелись симптомы поражения ЦНС, у 54,2% -дыхательной системы, такой же процент - поражений сердечнососудистой системы и в 47,2% случаев - нарушения работы желудочно-кишечного тракта. Гипотрофия различной степени была выявлена у 8,3% новорожденных. Интранатальная гипоксия в 34,7% случаев.

В целях определения оптимального срока обследования и лечения нами была изучена частота акушерских и перинатальных осложнений в зависимости от сроков проведения диагностики и антибактериальной терапии. Нами было установлено, что при раннем проведении антибактериальной терапии хламидийной инфекции, отмечалось более благоприятное течение беременности и родов. Так, лечение в сроки беременности 12-20 недель проведено у 27,7% женщин (46). Отсутствие осложнений течения беременности и родов отмечено у 73,9% женщин. Перинатальная заболеваемость в этой группе составила 17,4%. В сроки беременности от 20 до 30 недель были пролечены 53,0% пациенток, осложнения дальнейшего течения беременности и родов не наблюдались у 46,6%. Отклонения в периоде адаптации выявлены у 22,3% детей. После 30 недель были пролечены 19,3% беременных, осложнения течения беременности и родов были выявлены у всех. Кроме того, именно в этой группе женщин имела место высокая перинатальная заболеваемость: у всех новорожденных диагностирована гипотрофия плода или гипоксически-ишемические поражения ЦНС. Полученные нами данные соответствуют работам как отечественных, так и зарубежных авторов, по итогам которых рекомендуется лечение хламидийной инфекции в сроки до 18 недель беременности [Фомичева Е.Н., 1997; Cecilia M. Tiller, 2002; Gene M.R., 2002].

Несмотря на то, что в последние годы большое внимание уделяется изучению влияния хламидийной инфекции на фетоплацентарный комплекс, в литературе по прежнему недостаточно работ, посвященных характеру и степени изменений в плаценте при урогенитальном хламидиозе. Учитывая задачи нашего исследования, в целях изучения влияния хламидийной инфекции на фетоплацентарный комплекс у 29 пациенток было проведено патоморфологическое исследование последа в отделении патологической анатомии ГУ Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, г. Москва (руководитель отделения патологической анатомии

профессор Кондриков Н.И.). Исследование было выполнено у 18 беременных из 1-й группы (с подтвержденным хламидиозом), у 5 пациенток из 2-й группы (с титром ^ класса в к хламидиозу = 1:16). Группу сравнения составили 6 пациенток из 3-й группы.

Морфологическое исследование плаценты включало определение ее массы, размеров, а также макроскопию с изучением участков обызвествления, инфарктов, состояния пуповины и плодных оболочек. При макроскопическом исследовании всех плацент нами не обнаружено значимых различий по массе и размерам плаценты. Данные микроскопического исследования последов отражены в таблице 1.

Таблица 1

Данные микроскопического исследования плацент

Характер изменений в плаценте 1-я группа п=18 2-я группа п=5 Группа сравнения п=6

Абс. % Абс. % Абс. %

Расстройства кровообращения 8 (р=0,35) 44,4 4 (р=0,62) 80 4 66,7

Инволютивно- дистрофические изменения 11 ф=0,32) 61,1 5 (р=0,34) 100 5 83,3

Воспалительные изменения 6 (р=0,47) 33,3 3 (р=0,74) 60 3 50

Компенсаторные реакции 13 (р=0,59) 72,2 4 (р=0,87) 80 5 83,3

Выявленные структурные изменения в плаценте были неспецифическими и встречались практически с одинаковой частотой во всех трех группах. Их можно отнести к расстройствам кровообращения, дистрофическим и воспалительным изменениям, а также к компенсаторным процессам. Из всех выявленных патологических изменений преобладали инволютивно-дистрофические изменения.

В 1-й группе воспалительные изменения в плаценте, а также расстройства кровообращения и дистрофические изменения выявлены несколько реже при сравнении со 2-й и 3-й группами, что можно

объяснить проведением антибактериальной, метаболической терапии и лечения дезагрегантами у пациенток с хламидиозом. Причем найденные воспалительные изменения при хламидийной инфекции носили характер децидуита, веллузита, фуникулита, амнионита или сочетания этих поражений. Во второй и в третьей группе преобладал хориоамнионит. Все беременные из 1-й группы, в плацентах которых впоследствии найдены воспалительные изменения в сочетании с расстройствами кровообращения и дистрофическими изменениями, были пролечены в третьем триместре беременности. У всех этих пациенток наблюдалось осложненное течение беременности и родов, а у 3 новорожденных имели место гипоксически-ишемические поражения ЦНС. Все новорожденные при наличии воспалительных изменений последа были отнесены в группу риска по развитию внутриутробной инфекции.

При исследовании плацент, полученных от родильниц с титром ^ 0=1:16 (2-я группа), нами выявлена тенденция к увеличению частоты расстройств кровообращения, дистрофических и воспалительных изменений.

Степень выраженности компенсаторных реакций была выше в 1-й и 3-й группе - преобладали умеренные и хорошо выраженные реакции, в то время как во 2-й группе компенсаторные реакции были слабо выражены. Мы предполагаем, что полученные нами изменения являются следствием проводимой терапии - все беременные 1-й группы кроме антибактериальной терапии чаще получали метаболическую, дезагрегантную и инфузионную терапию в интересах плода.

Наши данные согласуются с результатами, полученными отечественными авторами. Так, в работе Унгвицкой И.В. (1996) было проведено патоморфологическое исследование последов от пациенток с леченной и нелеченной ХИ. Фибриноидный некроз был выявлен с одинаковой частотой в обеих группах. В группе пациенток «без лечения» частота псевдоинфарктов и плацентита оказалась выше при сравнении с группой больных, получавших терапию. В исследовании, проведенном Фомичевой Е.Н. (1997), при хламидиозе в 47,6% обнаружены инфаркты, отложения фибриноида, кальцинатов, очаги склероза и облитерация сосудов стволовых ворсин. Воспалительные изменения в тканях последа (базальный децидуит, париетальный хориоамнионит, интервиллезит, фуникулит) выявлены в 44,4% случаев. По данным Тороповой М.М. с соавторами (2000) при изучении 25 последов от матерей, чьи дети умерли от изолированной

хламидийной инфекции, в 52% случаев имели место те или иные изменения. Признаки инфекции в последе и в плодных оболочках были обнаружены в 60% случаев. Во всех плацентах обнаружены признаки субкомпенсированной и декомпенсированной хронической плацентарной недостаточности.

Таким образом, высокая заболеваемость хламидиозом, ее неблагоприятное влияние на течение беременности, родов и на состояние фетоплацентарной системы, являются достаточными аргументами в пользу необходимости проведения скрининга на хламидиоз и последующего лечения беременных женщин с хламидийной инфекцией.

ВЫВОДЫ

1. Значимость урогенитального хламидиоза в Республике Карелия обусловлена высоким уровнем заболеваемости, которая превышает общероссийские показатели в два раза. Наибольшая заболеваемость традиционно регистрируется в возрастной популяции - 20-29 лет.

2. Частота выявления хламидиоза при беременности в среднем составила 21,1%.

3. Течение беременности у пациенток с хламидийной инфекцией осложнялось угрозой прерывания в два раза чаще, а хроническая фетоплацентарная недостаточность имела место в четыре раза чаще при сравнении со здоровыми пациентками. Процент железодефицитных анемий у беременных в основных группах был выше на 20% при сравнении с беременными из 3-й группы.

4. Обнаружена активация тромбоцитарного звена и факторов свертывания крови у беременных с хламидийной инфекцией и у беременных с недиагностическим титром хламидийных антител (¡80=1:16).

5. Роды в 2,5 раза чаще осложнялись несвоевременным излитием околоплодных вод, слабостью родовой деятельности, аномалиями прикрепления плаценты у беременных с хламидийной инфекцией и у беременных с недиагностическим титром антител к хламидиозу при сравнении со здоровыми пациентками.

6. Преждевременные роды отмечены у пациенток с хламидийной инфекцией и с недиагностическим титром антител к хламидиозу, в группе сравнения их не зарегистрировано.

7. В структуре перинатальной патологии у новорожденных от матерей с подтвержденной хламидийной инфекцией преобладали неспецифические проявления: гипоксически-ишемические поражения ЦНС и внутриутробная гипотрофия.

8. Выявленные морфологические изменения в плацентах были неспецифическими и встречались практически с одинаковой частотой во всех трех группах. Своевременная терапия при ХИ приводит к усилению компенсаторно-приспособительных процессов в плаценте. В плацентах, полученных от родильниц с недиагностическим титром антител к хламидиозу, отмечена тенденция к увеличению дистрофических изменений и расстройств кровообращения при сравнении со здоровыми пациентками.

9. Высокий процент осложнений у женщин с недиагностическим титром антител к хламидиозу требует ведения и наблюдения как при хламидийной инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях снижения заболеваемости беременных и предупреждения неблагоприятного влияния хламидиоза на течение беременности, родов, послеродового периода и на состояние плода и новорожденного, рекомендуется проведение скрининга у всех беременных на наличие Chlamydia trachomatis с использованием современных методов диагностики.

2. Оптимальным сроком для проведения диагностики и антибактериальной терапии считаем первый триместр беременности. При дальнейшем наблюдении рекомендуем проведение метаболической терапии и лечения дезагрегантами.

3. При беременности целесообразно проведение динамического наблюдения за состоянием фетоплацентарной системы на основе ультразвукового исследования, допплерографии, кардиотокографии, а также изучение системы гемостаза с целью его своевременной коррекции.

4. Учитывая высокий процент осложнений гестации в группе беременных с недиагностическим титром антител рекомендуем определение уровня антител в динамике, а также проведение лечения при наличии осложнений беременности (угрозы прерывания, хронической плацентарной недостаточности), а также при наличии признаков инфекционного процесса

фетоплацентарного комплекса, многоводия, маловодия по данным УЗИ.

5. Наличие патологических изменений в плаценте при патоморфологическом исследовании позволяет определить группу риска по развитию перинатальной патологии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Власова ТА, Гуменюк Е.Г., Погодин O.K., Тикко О.В., Вальдман С.Ф., Иванова Н.В., Носова Г.С., Вильданов РА Инфекции, передаваемые половым путем - фактор риска преждевременных родов // Материалы Юбилейной конференции, посвященной 75-летию Тверского областного кожно-венерологического диспансера «Актуальные вопросы дерматовенерологии». - Тверь, 2000. - С. 134-135.

2. Ившин АА, Тикко О.В. Частота и структура инфекций, передаваемых половым путем, у больных с различной гинекологической патологией // Четвертая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей «Человек и его здоровье». - СПб., 2001. - С. 115-116.

3. Погодин O.K., Гуменюк Е.Г., Тикко О.В., Власова ТА Хламцдиоз -фактор риска женского бесплодия // Материалы Юбилейной конференции, посвященной 75-летию Тверского областного кожно-венерологического диспансера «Актуальные вопросы дерматовенерологии». - Тверь, 2000. - С. 180-181.

4. Погодин O.K., Тикко О.В., Гуменюк Е.Г., Насонкова Т.И. Необходим ли скрининг гениальных инфекций во время беременности? // Материалы III съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины «Проблемы внутриутробной инфекции плода и новорожденного». - М., 2000.-С. 55-57.

5. Тикко О.В. Урогенитальные инфекции как основной фактор риска невынашивания беременности // Сборник тезисов 1-й международной конференции молодых ученых. - М., 2000. - С. 125-127.

6. Тикко О.В., Гуменюк Е.Г., Погодин O.K., Насонкова Т.И. Роль хламидийной и уреамикоплазменной инфекций в развитии острых воспалительных заболеваний внутренних половых органов у женщин // Сборник тезисов Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН «Роль инфекции в патологии репродуктивной системы женщины, плода и новорожденного». - М., 2000. - С. 303-306.

7. Тикко О.В., Гуменюк Е.Г., Погодин O.K., Насонкова Т.И. Клинико-эхографические аспекты диагностики острых воспалительных заболеваний внутренних половых органов у женщин // Эхография. - 2000. -Том 1,№3.-с.365.

8. Тикко О.В., Гуменюк Е.Г., Погодин O.K., Насонкова Т.И. Роль иммуноферментного анализа в выявлении хламидийной инфекции у беременных // Материалы Юбилейной конференции, посвященной 75-летию Тверского областного кожно-венерологического диспансера «Актуальные вопросы дерматовенерологии». - Тверь, 2000. - С. 192-194.

9. Тикко О.В., Гуменюк Е.Г., Погодин O.K., Насонкова Т.И. Частота выявления хламидийной и уреаплазменной инфекции у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза // Материалы VI междисциплинарного симпозиума «Новое в дерматологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика». - М., 2001. -с. 103.

10. Тикко О.В., Гуменюк Е.Г., Иванова НА, Ившин А.А. Беременность и инфекции, передаваемые половым путем // Материалы 3-го Российского научного форума «Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии». - М., 2001. - С. 228-229.

11. Тикко О.В., Гуменюк Е.Г., Иванова НА Перинатальные осложнения при хламидийной инфекции // Материалы II международной научно-практической конференции «Болезнь Ходжкина». - Петрозаводск, 2001. -С. 149-151.

12. Тикко О.В., Гуменюк Е.Г. Хламидийная инфекция у беременных: акушерские и перинатальные осложнения // Медицинский академический журнал. - 2001. - Прил. № 1. - с. 79.

13. Тикко О.В., Гуменюк Е.Г., Иванова Н.А. Хламидийная инфекция и состояние фетоплацентарной системы // Тезисы докладов 2-ой Международной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной науки». - Самара, 2001. - с. 137.

14. Тикко О.В., Гуменюк Е.Г., Иванова Н.В., Вальдман С.Ф. Состояние здоровья детей, рожденных от матерей с хламидийной инфекцией // Материалы конференции «Фармакотерапия инфекционных болезней у детей».-М., 2001.-С. 75-76.

15. Тикко О.В., Гуменюк Е.Г., Погодин O.K. Хламидиоз и репродуктивное здоровье женщин Карелии // Материалы III Российского форума «Мать и дитя»,- М., 2001. - С. 220-221.

16. Тикко О.В., Гуменюк Е.Г., Архипов А.В., Молчун А.В. Динамика инфекций, передаваемых половым путем, в Республике Карелия // Материалы III Российского форума «Мать и дитя».- М., 2001. - С. 490491.

17. Тикко О.В., Гуменюк Е.Г., Удодова ОА К патогенезу плацентарной недостаточности при хламидийной инфекции // Материалы VII межрегионального съезда акушеров-гинекологов, педиатров, терапевтов, врачей общей практики и специалистов служб семьи, материнства и детства. - Самара, 2001. - С. 169-170.

18. Тикко О.В. Факторы риска рецидивирующей хламидийной инфекции у женщин // Тезисы пятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». - СПб., 2002.-с. 244.

19. Тикко О.В., Гуменюк Е.Г. Инфекции, передаваемые половым путем: их роль в привычном невынашивании беременности // Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». - М., 2002. - С. 269-274.

20. Тикко О.В., Ежова Л.С., Гуменюк Е.Г. Состояние фетоплацентарной системы при хламидийной инфекции // Акушерство и гинекология. -2004.-№6.-С. 19-22.

Подписано в печать 14.01.2005. Формат 60Х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Уч.-изд. л. 1.5. Усл. кр.-отт. 8. Тираж 100 экз. Изд. № 1.

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования ПЕТРОЗАВОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Отпечатано в типографии Издательства ПетрГУ 185910, Петрозаводск, пр. Ленина, 33

f.'jß

f

f.

ГУ ел

ST

2 2 0eVZ&5=

1473