Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:HLA и иммунный статус в клинике вибрационной болезни

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР ИНСТИТУТ ИММУНОЛОГИИ

На правах рукописи

УДК: 616-001. 34+612. 017.1.

СИДЕЛЫДЕВА Елена Владимировна

НЬА И ИММУННЫЙ СТАТУС В КЛИНИКЕ ВИБРАЦИОННОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.36 АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 1992 г.

Работа выполнена в иммунологической группе .филиала № 5 института биофизики МЗ РСФСР.

Научный руководитель — доктор медицинских наук, профессор Л. П.'Алексеев.

Научный консультант — кандидат медицинских наук, доцент В. Г. Колесов.

Официальные оппоненты — доктор медицинских наук, профессор Л. А. Певницкий, доктор медицинских наук, профессор А. А. Ярилин.

Ведущее учреждение — Институт клинической иммунологии СО АМН РСФСР.

Защита диссертации состоится «_* _:_

1992 г. в__ час. на заседании Специализированного

совета Д. 074.01.09. (Аллергология и иммунология) Института иммунологии Минздрава Российской Федерации (115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24, корп. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института иммунологии МЗ РСФСР;- »-'¿с?5^.

Автореферат разослан' *_» __ 1992 г.

! Ученый секретарь /.(-¿УЦ^)^-

I Р.ПРПКП пичипппяиипгп ГЛПАТ!! '

/ Специализированного совета,

/ доктор биологических наук . / ; -^А. В. КОЛОБОВ.

ВВЕДЕНИЕ

■ ; ¡;; Азгстальх:ость проблемы. Увеличение количества и интенсивности истсч-щгкоз Ешраили обостряет проблзму профессиональных заболеваний, из тле .ЬибрацЕоннод болезни приходится солее 20%. Вольная частота вибрационной болезни и-тенденция к росту заболеваемости особенно характерны для горнорудной промышленности, наибольпее число случаев заболеваний приходится на работающих с ручными и телескопными пневматическими перфораторам.

Изучение биологических аспектов патогенеза и прогрэссирования вибрационной болезни (Костюк К.-5., 1975,1976') выявило сдвиги нейрогумераль-ной регуляции, проявляющейся в изменении ряда прессоршх и дзпрессорных механизмов. При этом, автор, рассматривая производственную вибрации как '"хронический стрессор", отмечает адаптивную активацию механизмов гомеос-тзза при начальных стадиях вибрационного воздействия и срыв их при увеличении длительности контакта с вибрацией. '

В последние годы накоплены данные о возможном значении нарушений иммунного гомеостаза в неблагоприятном течениа вибрационной болезни. Были найдены изменения клеточного и гуморального звена иммунитета, признаки аутошмунизаяяи в сочетании с угнетением факторов естественной резистентности организма. Так, определялось уменьшение числа Т-ликфоцитов и увеличение В-лиьфэцитов наряду с нарушением их функциональной активности я дисбалансом субпопуляцпй (Вахидов А., 1984, Няколенко B.D.,1983); по-Еылеииэ уровня сывороточных иммуноглобулинов а к а (Вахидов А.,1983); высокое содержание циркулирующих антигенов из нервной, мышечной, костно-гргазэЕой и сосудистой ткани вместе с высоким титрами циркулирующих тка-язспецифических сутоеюттел и зутосенсябилизашгей лимфоцитов (Белая Г.-М.,1974, Багмакова Я.А., IS80, Вахидов A-,1983, Стойновска М.Р., 1982); уменьшение активности комплемента, лизоцима, снизявио уровня гетерогем-агглютш-тноз в крови (БзланГ.М., 1973, Черкасская Р.Г..1933). Иммунопатологические расстройства Сыта особенно значительны при выраженных Фермах вибрационной болезни, прогрессирующем еЗ течении ж частых обострениях (Балзн Г.М., IS75, Башмакова Я.Д., 1982). При выраженном заболевания пзблидзлось угнетение супрессорной активности и активация киллерией фуп-кшш ишуноцитов (Хромова C.C..ISSI), что несомненно спссобстг-оЕзло углублении аутоиммунных нарушений.

Исследования Putatsuka M. (1934) проводите у рабсил, „- -„г

с локальной вибрацией, свидетельствовали о наличии индивидуальной чувствительности работающих к вибровоздействию. Динамические наблюдения, проводимые у горнорабочих, отмечают неодинаковую чувствительность к действию производственной вибрации у лиц, работающее в одинаковых условиях, в силу чего вибрационная болезнь у отдельных индивидов может существенно различатся по срокам развития, степени тяжести и характеру своего течения (Егоров С.А.,1984, Микулинский А.М.,1982). Механизмы разной чувствительности людей к вибрационному воздействию почти не раскрыты. Можно предположить, что в основе этого лежат биологические особенности человеческого организма. Такое предположение подкрепляется следующим фактом, что устойчивость к действию вибрации зависит от анатомической конституции человека (Балан Г.М.,1984, Беневоленская Н.П.,1988, Шалауров A.B., 1989). Предпосылкой для установления связи между вибрационной болезнью и HLA явился значительный клинический полиморфизм заболевания. Антигены HLA-системы зарекомендовали себя в качестве надёжных генетических маркеров предрасположенности или резистентности человека ко многим заболеваниям, особенно протекающих•с нарушениями в иммунной системе (Алексеев Л.П.,1988, Зарецкая Ю.М., 1983, Тананов А.Т.,1978).

. Актуальность темы. Актуальность проведенных исследований базируется на следующих положениях: а)большая частота вибрационной болезни (ББ)и тенденция к росту заболеваемости; б)стойкость ВВ. склонность к прогрес-сйрованию даже после прекращения, контакта с вибрацией; не«эффективности лечения при выраженных формах, что определяет значение ранней диагностики, необходимости разработки прогностических критериев, которые помогут предупредить неблагоприятные варианта течения, исключить из виброопасных профессий предрасположенных к этому индивидов на этапе профотбора или путем рационального трудоустройства в раннем периоде заболевания;- в)зна-чеиие биологических особенностей организма в неблагоприятном течении ВБ, возможную роль в этом имеют иммунологические нарушения, особенно аутоим-кунный компонент; г)из предыдущего'пункта определяется важность иммунологических и иммуногенетических исследований, особенно в Восточной Сибири, на Крайнем севере и Дальнем "Востоке, где подобные исследования при ЕБ ранзе не проводились, а иммуногенетические исследования при ВБ вообще гроводятся впервые..

Цель исследования. Основная цель наших исследований заключалась в г.пределонки иммуногенетич^ских факторов резистентности и предрасположенности к неблагоприятному течению вибрационной патологии, в основе которого .моавт дожать появление аутоиммунного компонента,

Задача исследования. В процессе работы решались следующие задачи: Г.Установить ассоциацию Н1А-антигенов с различными формами клинического течения вибрационного заболевания и определить НЬА-гены, имеющие протек-тиБное свойство при данной патологии, и Н^А-гены, ассоциируемые с предрасположенностью к развитию тяжелой клинической формы вибрационной патологии с неблагоприятным течением.

2.Определить тип иммунологических нарушений при разных фэрмах клинического течения и в разных климато-географических регионах расположения го-рно-руднах предприятий. Здесь необходимо решить два вопроса: а Определить сходные во всех регионах, стабильные отклонения иммунологических показателей при определенной форме клинического течения, с тем, чтобы в последующем использовать их как диагностические критерии при решении вопроса о диагнозе; б Необходимо определить влияние внешних факторов (окружавшей среды) на глубину развития иммунологического дисбаланса. 3.Определить прогностическую ценность выявления иммунологических расстройств у горнорабочих, у которых отсутствовали клинические признаки профессионального заболевания.

4.Разработать критерии формирования группы повышенного риска заболевания вибрационной болезнью с неблагоприятным клиническим течением для профотбора. мвдико-биелогической профилактики заболевания и раннего трудоустройства с превентивной целью.

Научная новизна. Впервые проведены иммуногенетическив исследования у горнорабочих, подвергавшихся воздействию локальной вибрации. Определены' нЬА-антигены, ассоциируемые с повышенным риском развития неблагоприятной, прогрессирующей формы вибрационной патологии и нЬА-антигены, имеющие превентивное значение при вибрационном воздействии. Впервые проведенное сравнительное изучение иммунного статуса горнорабочих в четырех климато-географических регионах выявило снижение иммунологических показателей клеточного иммунитета в Зайолярье и гуморального на Крайнем Севере. Установлено, что у здоровых горнорабочих имеющих стаж работы с вибрацией, в регионах Крайнего Севера и Юга Бурятии, снижается уровень и количество ЕАС-РОЛ. Исследована динамикз изменения иммунологических показателей в соответствии с клинической картиной заболевания.

Практическое значение. Разработаны критерии формирования группы повышенного риска заболевания вибрационной болезнью с неблагоприятным клиническим течением. За счет исключения контакта людей группы ряска с вибрацией или за счет проведения ранних профилактических или лечебных мероприятий возможно предупреждение тяжелых стучаев вибрационной болезя! с

неблагоприятным клинико- трудоЕым прогнозом. Предполагаемый социально-экономический эффект достижим за счет уменьшения случаев стойких или прогрессирующих форм вибрационной болезни, требующих, длительной компенсации причикбнного больным ущерба. Изменение показателей igG и ЕАС-РОЛ кокет быть использовано в качестве црогностического критерия начала развития вибрационной болезни у горнорабочих виброопасных профессий до появления клинических признаков

Внедрение в практику. Разработанные критерии внедрены в клинику НИИ гигиены труда и профзаболеваний ИФ АМН РСФСР, на кафедре профзаболеваний Иркутского ПКУВа.

Апробация работы. Апробация работы проводилась на заседании секции Ученого Совета Л Z Института иммунологии МЗ РСФСР 18.12. 1991 г. Основные материалы доложены на. Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы • профилактики воздействия шума, вибрации, ультразвука в условиях современного производства",(Москва,1988), на Всесоюзной конференции "Проблемы донозологической-гигиенической диагностики" (Ленинград,1989), На Всесоюзной конференщл "Проблемы мониторинга за здоровьем населения промышленных городов" (Ангарск, 1989), на I Всесоюзном съезде иммунологов (Сочи, 1989), международном совещании "HLA & eoology" (Ангарск,1991), Первой Русско-Тайской конференции го иммуногенетике (Бангкок,1992).

Публикации. По теме исследования опубликовано 9 работ и 5 находится в»печати.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава I),. описания материалов и методов исследования (глава II), результатов -исследования (глава III), обсуждения полученных, данных (глава IV), выводов-и списка литературы. Работа изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 47 таблиц. Список литературы ьключаэт 235 работ, в том числе 131 отечественных и 104 иностранных ав-

ЮрОЕ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для К1,А-гИтгрсвания использовали лимфоциты периферической крови. Z-".я определения антигеноЕ первого класса использовали общий пул лимфоцитов, для IILA-DE антигенов выделяли В-лимфоциты методом колонки с нейлоновым толокном (Werner Ch, 1977 Кэширование праводили в стандартным ком-' п-поигитзаЕисимом МЛЦТТ по Teracaki Р.(19б4). В анализе учитывали 14 ан~ тигенов hla-A лглсуса, 22 р.чтигена HLA-B локуса и 10 антигенов HLA-DR ло-кусо. В рабочей панели кавдая специфичность была представлена не менее чем тремя образцами анти-НЬА-сывороток Ленинградского НИИ Г и ПК МЗ

е

рсфср,, коммерческих "Behring", "Biotest", "Pell Frizz", Института медицинской генетики амн ссср. Типирование антигенов ela-br осуществляли з пролонгированном МЛЦТТ (Histocompatibility Testing, 19??).

Показатели клеточного иммунитета определяли в'реакции розетксобра-зования (J.Wybran, 1972, ¡i.Jondal.1972, Методические рекомендации, Москва,1934) с лимфоцитами периферической крови, выделенные по А.Боуит, (1974). Сывороточные иммуноглобулины g,a,m определяли методом лазерной нефелометрии (Sieber А., 1985, Руднев В.,1986). Циркулирующие иммунные комплексы определяли' методом преципитации 3,5% раствором полиэтиленгли-коля -6000 (Косишая JT.C.,lS86, Гриневич Ю.А.,1931). -

Контингент обследованных. Объектом исследования послужили 311 горнорабочих четырех однотипных горнорудных предприятий субарктической зоны (рудник ВалькумеЯ), Северо-Ениссйского - района (Северо-ЕнпсеКсккй ГСК), зоны умеренно-континентального климата (рудник Солнечный Хабаровского края) и Юга Бурятии (рудник Холтосон).На этих предприятиях добыча полиметаллических и золотоносных руд ведется подземным способом с использованием мелкошпурового перфораторного бурения. Стаж работы с вибрацией от 10 до 15 лет имели 48,6% горнорабочих, от 6 до 9 лет-24,8Ж, от-16 до 25 лет-23,02%. Из числа горнорабочих виброопасных профессий 51,8«.были в возрасте от 30«до 39. лет, 35,7? горнорабочих с возрастом от 40 до 49 лет. Контрольную группу составили горнорабочие невиброспасных профессий тех же горнодобывающих предприятий. В соответствии с формой"клинического течения вибрационной патологии были сформированы следующие основные группы:

I - здоровые горнорабочие (84 человека) без признаков ВБ при большом профессиональном стаже (более 7-10 лет); 2 - рабочие с начальными проявлениями вибрационной патологии или ВБ I степени (124 человека), у которых заболевание развивалось ■ при большом профстзже и трудоспособность длительное время не была нарушена в связи с медленным прсгрессированлем патологического процесса; 3 - рабочие с ВБ II степени (68 человек), осложненной дегенеративно-дистрофическим поражанием опорно-двигательного аппарата в виде миофиброза предплечий, артроза локтевых или гориартроза плечевых суставов. У ГР первой группы имелась, на наш взгляд, несомненная устойчивость к действию вибрации, во-второй группе течение ЕБ был с благоприятным, а в-третьей - неблагоприятным, ведущим к снижению трудоспособности на длительный срок. Неблагоприятный характер заболевания -i последней груше проявился развитием выраженной и стойкой патологи;! пр.: сравнительно небольшом профстаже и в молодок возрасте, з тагам с-пЛль-

но с тыо болезненных изменений или даже их прогроссированием после трудоустройства, имевшего место у 30 больных.

Метода натецатического анализа. По результатам HLA-типирования мы считали частоты генов и антигенов, относительный риск(Ей) по формуле Woolf с поправкой Haiaane J.b.s.(1955). Этиологическую (ef) и превентивную . (РР) фракции рассчитывали по формулам Sveágaard а. (1983). Достоверность, различий распределения определяли критерием zz с поправкой Yates Р.

(1934). если.одна из величин была <5, использовали точный метод Фишера

(1935). Данные иммунологического'исследования проводили общепринятдаи методами (Малета Ю.С., 1932), используя среднее арифметическое, стандартное отклонение и стандартную ошибку среднего арифметического. Достоверность различий определяли непараметрическим критерием различия двух средних R рангов Вклкоксона-^айта [U(R)], различие дисперсий - критерием серий Вальда-Вольфовица [U(S)]f и частотным непараметрическим критерием Колмогорова-СмириоЕа (А.), который использовался для анализа частоты расположения вариант вдоль кривой распределения. .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУХДЕНИЕ

Результаты иммунологических исследований горнорабочих Заполярья.

В этом регионе обследовали ISI человека, работающих на рудниках Севера Магаданской области. Сравнение средних величин иммунологических показателей и характер их распределения в четырех обследованных грушах выявило следующие различия: мек^у первой и третьей группага ГР определяется различие дисперсий по значениям ЦИК и общего количества лимфоцитов. Мевду группами третьей и второй критерий серий U(S) показывает различия по уровню Igü к общ.кол. лимфоцитов. При сравнении третьей группы и контрольной и(5) критерий показывает достоверные различия по igM, Ет.ч.-РОК, ЕАС-РОК, количеству лимфоцитов, U(R) критерий выше критического значения по признаку ЕАС-РОК и количеству лейкоцитов и лимфоцитов, критерий X Колмогорова-Смирнова демонстрирует разницу формы распределения ло EAC-F0K. Контрольная и вторая группа отличаются по уровню igM u(s), количеству лимфоцитов и(s), u(R). Наибольшие отличия выявлены между пер-еой к третьей группам;, особенно в отношении ЕАС-РОК, маркирующих В-кл-.иа, стьетотвешшх за выработку иммуноглобулинов, и имеющих значение ъ Фо'ллфовакии попу лицей антител, играющих важное значение при аутоим-к.шюЯ Перестройке организма, в частности, образования аутоантитол. Изменение субпопуляиии Ет.ч.-FOK, моделирующей супрессориую популяцию Т-якфоютоь, свидетельствует о вовлечении в формирование патологического процесса, вызванного действием вибрации, иммунологических механизмов,

контролирующих силу развития иммунного ответа и при экзогенном воздействии, а при данном заболевании, кзк вторичный результат, опосредованный эндогенными факторами.

Таблица I

Сравнение средних иммунологических показателей ГР Заполярья.

Показатели Контр, груша NK=50 Здоровые ГР N 1=26 С благого.теч N 2=47* С неблагогш теч. N 3=33

ЦИК (отн.ед) 129,7 134,1и(3)# 161,1 147,6 U(S)#

IgA (мл-Ж) 210,2 223,7 232,5 260,1

IgM (мг-Ж) I25,6U(3)« 116,1 142,4 TJ(S)"* 135,6 U(3)~*

Ige- (мг-Ж) 1054,0 1134,7 1092,3 1088,5

Е-РОК et /» 47,2 46,0 44,7 46,9

абс 810,1 738,8 597,6 665,9

Ет.р.-РОК Ж 27,0 28,5 27,2 28,2

абс 424,7 458,0 299,5 396,9

Ет.ч.-РОК % 20,2U(S)* 17,5 17,4 I8,3'J(3)*

абс 385,4 280,3 298,1 269,0

ЕАС-РОК % 4,4*U(S) * 6,0 8,0 U(S)< 11,4 *

абс 74,0 X* 96,0 91,9 136,2

Лимфоциты Ж 37,5** ЗО.ОЩБ)* 29,0ü(S)** 27,6'J(S)#"*4'

абс 1684,3 1605,0 1463,5 1653,1

Лейкоциты млрд/л 4,6U(R)* 5,4 5,1 6.0J(R)*

* - отличия между контрольной и остальным грушами; + - отличия межет первой и второй группами;

# - отличия между первой и третьей грушами; " - отличия между третьей и второй группами.

и(5),и(Ю Д - различия по одному из этих критериев, если не обозначен критерий, значит значения всех трех выше критического.

Между грушами второй и контрольной выявленные отличия не столь многочисленны, ко и они свидетельствуют о наличии изменений иммунной системы при вибровоздействии. 3 грушах первой и второй со сравнению с третьей выявляются различия з иммунной статусе, что свидетельствует о динамике иммунологических изменений при переходе из предболэзни в стадию с ясной клинической картиной вибрационного заболевания.

Результаты иммунологических исследований ГР Крайнего Севера.

Обследовано 70 горнорабочих виброопасных профессий, контрольную грушу составили 50 рабочих того же рудника. Средние значения и результаты сравнения в соответствии с формой течения вибрационной болезни представлены з таблице 2. Наиболее глубокие изменения иммунного статуса ГР выявлены между контрольной я третьей .грушами. Это особенно характерно для уровня иммуноглобулина с, показавшего достоверность различий по всем трем критериям: отличия средних, формы распределения и величину дисперсии. Изменения по величина дисперсий и форме распределения гаяз-

э

лены по Есем субпопуляциям лимфоцитов. Т.о. подтверждается вовлечение иммунологических механизмов в разштие патологического процесса, инициированного воздействием вибрации. Во второй группе .ГР по сравнению с контрольной выявлены изменения по уровням ШК и отн- и абс. значениям Т- и В- субпопуляций лимфоцитов. Сравнение иммунологических показателей первой и третьей групп ГР демонстрирует увеличение отн. и абс. количества Е-РОК, снижение Ет.р.-РОК, увеличение ЕАС-РОК и изменения по общему количеству лимфоцитов.

Таблица 2

Сравнение средних иммунологических показателей IT Крайнего Севера.

Показатели Контр.группа Здоровые ГР С благопр.теч С неблагопр.

Нк=50 N 1=22 " N 2=22 теч. N 3=26

ЦИК (отн.ед) 175,гх* 151,8и(зГ* 168,0 151,5А.» 173,9

1&К (МЛ-%) I87,7U(S)* 174,1 168,3

(мг-Ж) 96,2 115,9 92,5 127,9

х|о (мг-%) 1295,3*и(ЮА. I065,0U(RR* 1075, IU(R)*.* 1025,9*

Е-РОК % 37,Зи(Б)А.»« 37.0 38,IU(S)* 49,3U(S)k* '

абс 846,ЗХ* 895,7 8I9,5U(R)* I056U(R)"X*

Ет.р.-РОК % 22,617(5)*.» 2I,7#U(S)*+ 25,7U(S)'*+ 34,8U(S)AX.*#

абс 523,0 490,IU(R)# 562,6 749,9U(R)#

Ет.ч.-РОК % 14,7и(Б)* I5,3U(S)» I2,4U(S)* I4,6U(S)*

абс 323,3 405,6U(S)* 256,9Л.» 306,1

ЕАС-РОК % 7,1и(Б)* 3,4 #U(S)*+ 6,5U(S)'*+ 9,8U(S)A»# .

абс 167,6 85,4U(R)# * 134,8 I95,8U(R)#

Лимфоциты % 37,4и(Б)* 38,6U(RS)* 36,1 32,7U(S)»

абс 2276,9 2294,9U(S)#* 2190,9 2224,3U(S)#

Лейкоциты млрд/л 6,2 ГЗлТ 6,2 6.9

По характеру иммунологических изменений можно сделать следувдее заключение: отн.и абс. значения .ЕАС-РОК являются достаточно гибкими показателями вовлечения иммунной системы в патогенез вибрационной болезни. На первых её этапах происходит угнетение В-клоточного звена иммунитета с постепенной по мере прогрессировать патологического процесса активацией, что коррелирует с предполагаемым аутоиммунным компонентом заболевания у. значением В-клеток в формировании популяций аутоантител.

Результаты иммунологических исследований ГР Хабаровского края.

На горнорудном предприятии "Солнечный" обследоЕано 55 ГР виброопасны?. профессий. Иммунологические показатели ГР трех клинических групп представлены е таблице 3. Основные различия выявлены между второй и третьей, первой и третьей группами. В группе с прогрессирующей формой ВБ увеличен уровень снижено количество лейкоцитов. Изменение уровня 1£3 может иметь прогностическое значение при оценке тяжести течения ВБ.

Снижение общего количества лейкоцитов отмечено при развитии вибрационной патологии как при сравнении с группой здоровых ГР, так и в группе ГР с начальными признаками ББ. Такое же снижение наблюдается в отношении абсолютного количества лимфоцитов, в то Бремя как количество ЕАС-РОК в третьей группе увеличивается. Существуют различия по дисперсии распределения таких признаков как уровень и количество Ет.р.-РОК.

Таблица 3

Сравнение средних иммунологических показателей ГР Хабаровского края.

Показатели Здоровые ГР N 1=12 С благопр.теч IJ 2=29 С неблагопр. теч. N 3=14

ЦИК (отн.ед) 113,5 124,3 109,2

IgA (МЛ-3>) 165,8 183,0 233,4

IgM (МГ-Ж) 95,IU(S)+ IQI,5U(S)+я I65,HT(S)A

IgG (МГ-Ж) I029,IU(R)# 1068,1 I267,3U(R)#

Е-РОК % 42,5 41,1 47,3

абс 1270,4 1300,3 988,9

Ет.р.-РОК а /а 26,9U(S)+ 27,5U(S)+ 31,9

абс 766,5 849,1 648,3

Ет.ч.-РОК % 15,6 14, IU(3 )л I5,4U(S)A

абс 503,9 451,2 340,6

ЕАС-РОК Of 6,0 4,2U(S)A 3,2U(S)A

абс 159,2 126,7А,Л 181,4\A

Лимфоциты % 39,3 37,2 37.0

абс 3235,4U(R)# 3C96,4U(R)\A 2I55,8U(R)#"

Лейкоциты млацЛт 8,IU(R)# 3,5U(R3)A 5,9U(R)#(S)A

' В целом, изменения в иммунном статусе в данном регионе у больных ББ соотносимы с характером изменений иммунологических показателй в регионах Заполярья и Азиатского Крайнего Севера и подтверждают наличию иммунологических нарушений в процессе формирования аутоиммунного характера прогрессирования вибрационной патологии.

Результаты иммунологических исследований IT р.Холтосон Юга Бурятии.

Обследовано 60 ГР виброопасннх профессий и 122 человека контрольной группы.чРезультаты исследования представлены в таблице 4. Как и в визе описанных регионах, здесь сохраняются те же тенденции изменений иммунного статуса ГР в соответствии степени развития заболевания. У рабочих третьей группы снижены общее количество лейкоцитов, критерий u(s), и количество лимфоцитов по сравнении с показателями второй группы. Уровень Ig0 достоверно выше в третьей группе по сравнению с первой. По сравнен;» с контрольной группой у ГР с неблагоприятней формей ББ изменены уровень rgM, количество лимфоцитов и лейкоцитов. Сравнение второй групп; г рольной демонстрирует снижение уровня igM и количества лимфоцитов, псмг-

верждающее вовлечение иммунологических механизмов в реакцию организма в ответ на вибрационное воздействие. Среди иммунологических показателей в первой группе и контрольной достоверное отличие по всем трем критериях имеет уровень который снижен у рабочих, контактирующих с вибрацией. Возможно, это подтверждает первоначальное иммунодепрессивное- качество действия вибрации на организм.

Таблица 4

Сравнение средних иммунологических показателей ГР рудника Холтосон.

Показатели Контр, груша №с=122 Здоровые ГР К 1=14 С благопр.теч N 2=26 С неблагопр. теч. N 3=20

ЦЩ (отн.ед) 1бА (МЛ-Ж) 1сы (мг-Ж) (мг-Ж) Лимфоциты % абс Лейкоцита млрд/л 170.0 250.1 150,5и(Б)*К* 1290.1 * 36,9Н(Б)»»* 2337.2 6,5и(Б)* 171,2 218,8 130,4 ЮЗб.биШ)* * 40,0 и (Б)* 2714,8 6,9 136,6 • 268,3 И9,9П(Ю». 1168,8 38,2ЩБ)"* 2801,6 7.би(Б)\" 129,2 291,4 144,Ш(Б)* 1231,9и(Ю# 39,2и(Б)*А 2321,3 6,0и(Б)*А.л

Сравнительная характеристика иммунологических показателей ГР с прогрессирующей формой ВБ в четырех ишиатических регионах.

Были выявлены особенности изменения иммунологических показателей ГР Б соответствии с характером клинического течения ВБ в каждом из регионов обследования. С другой стороны, необходимо-' учитывать степень влияния климато-географических „факторов на состояние иммунной системы ГР, находящегося в стрессовых условиях воздействия промышленной вибра-шж. Сравнительные данные представлены в таблице 5.

Наибольшее число отличий выявлено между группами ГР регионов Заполярья и Азиатского Крайнего Севера; Заполярья и Хабаровского края, Юга Бурятии и Крайнего Севера. Т.о. можно говорить о неоднородности иммунологических нарушений при вибрационной патологии в разных регионах в одной клинической группе, однако сохраняется сходная картина изменений иммунологических показателей при прогрессировэнии заболевания. Показатели клеточного иммунитета имеют самые низкие значения в Заполярье, а урорень х&а .превышает это же значение на Крайнем Севере, возмогло за счет самих низких показателей гуморального иммунитета (1^, Хек') в последнем регионе. Когда профпатологи отмечают,,более осложненное развитие ВБ ГР Заполярья и Крайнего Севера, вероятную роль в этом имеют и сюлее глубокие иммунологические изменения, возникновение которых можно частично отнести и за счет влияния неблагоприятных климато-географиче-сгхк факторов.

Таблица 5.

Различия ждлунологических показателей ГР группы 3 в зависимости от географии расположения рудника.

Регионы сравнения Иммунолог, показатели Достоверность различий

Крайний Север и Заполярье . IgA Е-РОЛ абс Ет.р-РОЛ абс Лейкоциты Лимфоциты 2,285 U(R); 2,589 U(S) 2,963 U(R); 1,491 X 2,879 U(R); 1,491 X 2,324 U(R); 2,786 TJ(S) 2,850 U(R); 1,560 X

Заполярье и Хабаровский край Е-РОЛ абс Ет.ч-РОЛ абс Ет.р-РОЛ абс Лимфоциты 2,013 U(R); 2,055 O(R); 2,013 U(R); 2,739 U(R); 1.525 X

Крайний Север и Холтосон IgA IgM Igo Лейкоциты 3,613 U(R); 3.521 U(S) 2,547 TUR); 1,453 X 2,284 TUR); 2,137 TUR); 1,423 Я

Крайний север и Хабаровский край Ig<3 2 . 426 U(R); 1,441 X ■

Холтосон и Хабаровский край - -

Заполярье и Холтосон Лимфоциты ¿¡,651 TUR);.

Цымуногенетические исследования горнорабочих трех клинических груш

Изучили распределение HLA-A, В, DE антигенов у 278 подземных горнорабочих русской национальности предприятий Заполярья, Крайнего Севера, Хабаровского края и Юга Бурятии виброопаскых профессий. Считали частоты генов и антигенов, относительный риск, этиологическую и ;греьск-тивные фракции. Достоверность различий определяли по и-критерию, критерию Fisher (с ограничением применения) и хг Fieber, при частотах vc-н-зо 4 использовали поправку Yaten. данные по распределению HLA антигенов представлены Е таблице 6. В первой груше (злороше- ГГ профессий) наиболее часто встречвшимся антигеном локуга IIIa-/. сил ЛГ-(42%), а антигены ньа-аэ, а9, Aw19 встречались приблигител'-но с о~:п=-коьой частотой 22~2Ь<». Реке выявлялись антигены HLa-äi 1, лгз - в и Из антигенов локуса В наиболее часто определяли &нтигекы Е7, К, Ь*.'~ (частоты 20,20 и 27%). Антигены HLA-B5, Б14, BIG, EI7. ПЗ, Lv.r:. Г':7 Т>.-41 кме ли невысокую частоту - 3-7Я. Распределение ент!те;:;.ь гг.

Таблица 6

Частоты НГА-антигенов у горнорабочих трёх клинических групп.

Антиген Частота антигена в % Антиген Частота антигена в %

Группа I Группа 2 Груша 3 Груша I Груша 2 Груша

Локус А N = 68 N = 124 N = 80 Локус В N = 66 N = 124 .N = 84

А I 19,12 18,55 18,75 В 5 . 9,09 10,48 16,88

А 2 42,65 44,35 50,00 В 7 19,70 22,58 31,17

А 3 22,06 23,39 21,25 В 8 19,70 10,48 19,48

А 9 25,00 25,81 13,75 В 12 16,67 20,97 19,48

A Iß 19,12 14,52 17,50 В 13 15,15 12,10 15,58

А II 8,82 8,08 13,75 В 14 6,06 4,84 3,90

AwI9 23,53 22,58 27,50 В 15 12,12 12,10 12,99

А 25 - 0,81 — В 16 7,58 7,26 16,88

А 26 - - 1,25 В 17 9,09 . 9,68 2,60

А 28 5,88 7,26 8,75 В 18 6,06 4,03 14,29

А 36 - 0,81 - В 21 7,53 . 7,26 2,50

blank 0,1044 0,1033 0,0621 Bw22 3,03 4,84 5,19

Локус DR К = 21 N = 49 N = 30 В 27 9,09 7,26 11,69

ER I •14,29 22,45 33,33 В 35 27,27 32,26 7,79

ER. 2 52,38 42,86 13,33 В 38 - 0,81 -

BR 3 33,33 22,45 23,33 В 40 16,67 13,71 ' 2,60

DR 4 19,05 14,29 13,33 Bw4I . 1,52 3,23 3,90

DR 5 9,52 14,29 43,33 blank 0,0281 * 0,0381 0,0202

DR w6 9,52 18,37 13,33 i

DR 7 23,81 30,61 33,33 1

DR 8 4,76 8,16 • 6,67

DR 9 23,81 14,29 6,67

DR 10 4,76 - - 1

blank -0,0680 -0,0105 -0,0136 1

О - I

показало, что в изученной выборке наиболее часто встречающимся антиге ном был hla.-de2 (52%), редко - br8 и dmo (4%). Между первой и второ группами наблюдалось сходство по частоте" антигенов трех локусов. Наибо лее часто встречающимся антигеном А; локуса во второй группе был А (44%), антигены hla-A3, А9, AwI9. имели приблизительно равную частот -22-25%. Реже встречались антигены hla-aii и hla-a28 (а и 7%). Срел аллелей локуса в наиболее -высокую частоту имел антиген hla-b35 (32%) затем hla.-b7 и в12 (22 и 21%). Более редко встречались hla-bi4, biß bi8, b2i, bw22, в27, bw4i (частоты'от 3 до 9%). Среди аллелей hla-г локуса наиболее часто встречались антигены dr2 и dr7 (42 и 30%), наибе лее редко dr8 (8%), а ШЮ не встречался совсем.

Картина распределения HLA-антигенов третьей группы ГР с прогресси рующей неблагоприятной формой вибрационной болезни отличается от первь двух. Среди антигенов локуса А наиболее часто встречался антиген ü (50$), за*ем следовали HLA-AwI9 (27%), антигены AI, A3, AI0 имели exoj

ще частоты (IS,21 и 173!). Из антигенов локуса В наиболее часто опреде-1ЯЛИ В7(ЗК), антигены ELA-B5, Б8, BI2, BI3, BIG ¡мели частоту от 12 до 'G%. Наиболее редко встречались антигены hla-BI4, BI7, B2I, Bw22, В40 л 3w4I (2-3%). Антиген hla-dr5 имел самую высокую частоту среди аллелей ж локуса третьей группы ГР - 43%, hla-dri и dr7 имели равную частоту зстречаемости - 33%. Наиболее низкие частоты имели hla-bro и dr9 -G,6%, штиген hla-dr10 в данной выборке отсутствует.

Таблица 7.

Достоверные различия распределения HLA-антигенов.

1 Антиген Критерии достоверности различий I

и-критерий I Р(Р) | RR 1 X2 Е(Р)Р

1 и 3 группы ГР

А 9 1,743 96,2* 0.48 2,959 0.13 -

В 35 3,178*»* 99,9*** 0,23 8,635*** 0,21

В 40 2,854*** 99,7*** 0.16 7,512*** 0,12

DR 2 3,061*** 99,7*** 0,14. 8,072*** 0,45

DR 5 2,575*** 99,2*** 6(02 6,311*** 0,36

2 и 3 группы ГР

А 9 2,134*** 98,3*** 0,46 4,126*** 0.14

В 8 1,756 46,6* 2,07 3,119 0,10

В 15 2,077*** 97,9**« 2,60 4,234*** 0,10

В 18 2,556*** 99,2*** 3,97 6,033*** 0,11

В 35 4,426*** ci9t9*** 0,18 10,500*** 0,27

В 40 2,731*** 99,5*** 20 6,166*** 0,09

DR 2 2,933*** 99,6*** 0,21 6,750*** 0,34

DR 5 2,855*** 99,6*** 4,59 7,675*** 0.34

U krit.= 1,96; Р krit.=95,0; хг krit = 3,841; Е.Р. при RR > 1, P.P. при RR < 1.

Как видно из таблицы 7, для изученных клинических групп ГГ обнару-и;ены ассоциации разной степени выраженности с определенными актигензмп НЬА-системы, что указывает на участие в патогенезе ВБ структур, связанных с НЪА-системой. При благоприятной Форме ББ (вторая группа, объединившая ГР с предболвзнью при достаточно больном профессиональном стг.ъ^. значительным регрессом симптомов при трудоустройстве и ББ I степени пт;; стаже работы с вибрацией более 7-10 лет) повышены частоты антигенов Р1ЬА-А9, В35, В40, БИ2. В первой группе здоровых ГР с Солыот стзшл р:г-Соты с вибрацией повышены частоты трЗх антигенов НХЛ-ВС5, В-10, 1Ж2. Пги неблагоприятной форме ББ (группа 3. в состав которой вдалг ГР со значительной и стойкой патологией при сравнительно кгЗолмоч проесть*:« к

в молодом возрасте, а также стабильными болезненными изменениями или даже их прогрессированием после трудоустройства, осуществленного у 30 больных) поЕшены частоты антигенов hla-bi&, в18, 2r5.

На основании полученных результатов с учетом того, что величина RR (относительного риска) для HLA-DR5 равна в одном случае 4,59, во-втором - 6,02, можно предположить существование НЪА - ассоциированной предрасположенности развития прогрессирующей формы клинического течения ВБ..'- И с другой стороны, выявление высоких частот антигенов HLA-B35, HLA-B40, HLA-I&2, в двух группах горнорабочих либо здоровых при большом профессиональном стаже работы с вибрацией, либо с начальными признаками вибрационной патологии или ВБ I степени, дает информацию о протективной роли этих антигенов при воздействии вибрации.

Следует отметить факт соответствия сходства распределения HLA -антигенов в группах I и 2 с незначительным различием иммунологических показателей между этими же группами. '

Величина ЕР (этиологической фракции), выраженная в долях единицы, показывает ту часть больных, у которых: заболевание .связано с наличием данного HLA-гена, или сегрегирующего с.'ним гена чувствительности к заболеванию (Becgtsson в.,1981). В этом исследовании определялась ассоциация с клинической формой заболевания.,Считается, что величина и? дает более верное представление о имеющейся ассоциации, чем показатель относительного риска rr, особенно в тех случаях, когда с заболеванием ассоциируется несаолько антигенов и возникает вопрос, какая из этих ассоциаций является -первичной, не обусловленной неравновесным сцеплением HLA-генов. Когда же величина rr<i, то есть частота hla. антигенов у заболевших ниже, чем в контроле, это может свидетельствовать о "защитной" роли данного антигена, таким ке образом определяется величина превентивной фракции ЕР. Шевницкий Л.А.,1988^.

Конкретизируя полученные иммуногенетические различия распределения антигенов HLA в группах ГР'виброопасных профессий можно сделать следующие заключения: поЕшенше частоты антигенов HLA- ВЭ5, HLA-B40, HLA-DR2 в первых дьух' грушах ГР и величины 'их рр свидетельствуют а их протек-тивнкх свойствах при воздействии локальной вибрации. Я наоборот, антиген HLA-DR5 ассоциируется с прогрессирующей формой клинического течения ЕБ, и может выполнять прогностическую функцию, свидетельствуя о повышенном риске разйития неблагоприятной Форш течения вибрационной патологии у индивида. HLi-типирование может успешно использоваться в практике ВТЗ. В настоящее время, в соответствии с Методическими рекомендациями

ИЗ СССР XIО-П/ЗО от 27.02.87.'постоянное рациональное трудоустройство Зольных осуществляется при наличии ВБ II степени в случае неэффективности лечебных мероприятий. Однако многолетние динамические наблюдения показали, что при таком трудоустройстве крайне затягиваются сроки восстановительного периода, у 34-54% больных наблюдается стабилизация, а у 4,5-392 - прогрессирование болезненного процесса (Бекенева-Т.И. с со-авт.,1981, Гныдюк А.В.,1990, Чагелишвили АД., 1979). Поэтому понятнк высказывания профпатологов о необходимости раннего рационального трудоустройства всех больных ВБ даже с начальными проявлениями заболевания (Дрогичина З.А. с соавт., 1971, Дударев А.Я.,1988, Филин А.П. с соавт. 1971, Югоевич А.Я, с соавт.,1975). Но это пожелание в настоящее время не может быть реализовано ввиду массовости ББ в виброопасных профессиях. Другое дело, если прибегнуть к прогностическому критерию тяжести течения ВБ. Используя антигены нм-системы, как один из критериев, можно отобрать рабочих с высоким риском развития тяжелой Форш заболевания и осуществить их трудоустройство в раннем периоде болезненного процесса, не дожидаясь умеренно выраженных проявлений ВБ. При таком трудоустройстве будет исключена возможность появления тяжелых форм ВБ и Су- г дет более успешным процесс медицинской и социально-трудовой реабилитации.

Полученный результат подтверди Возможную ассоциацию вариантов течения ББ у ГР 'с антигенами системы которые зарекомендовали себя в качестве надежннх маркеров предрасположенности человека ко многим заболеваниям, особенно протекающим с нарушениями в иммунной системе (Алексеев Л.П. с соавт., 1983, Зарецкая Ю.М., 1933, Тананов А.Т., 19781.

ВЫВОДЫ

I. В результате изучения распределения шл-анткгешв у горнорабочих с различными вариантами клинического течения вибрационной патологи;: ■ установлено:

а повышенная частота антигенов ньа-316, ньа-бчо и Н1А-1Ж5 в гру~г ГР с неблагоприятным, прогрессирующим течением ьпоргиионкой nr.TD.Vir;:.', осложненной дегенерэтишо-дастргфачеаетм поражением спорно-ного аппарата в г.;!де мпофиороза предплечий, артроза доктоп-'х п'.гп-артрога шючевнх суставов;

б)повшенная частота антигенов НЬА-АЭ, ПЫ-Ю5, ни-В-го, ь

группе ГР с начальными проявлениями вибрационной п^тсл:>г;от пли ЗВ I

степени, у которых заболевание развилось при большом профстане и трудоспособность длительный период ■ времени не была нарушена в связи с медленным прогрессированием патологического процесса

в)повышение частоты антигенов HLA-B35, ньд-В40,и HLA-DR2 в группе здоровых ГР без признаков ВБ при большом профессиональном стаже.

2. Антиген HLA-ER5, в обследованной популяции горнорабочих является маркером генетических детерминант предрасположенности к развитию выраженной, прогрессирующей формы вибрационной болезни.

«3. На основе фенотипа НЪА, имеющего прогностическое значение, допустимо раннее трудоустройство больных:ВБ с компенсацией ущерба, причи-н8нного профзаболеванием. j

4. Исследование иммунной системы во всех четырех регионах в группах ГР с благоприятном течением ВБ и здоровых горнорабочих виброопасных профессий не выявило различий иммунологических показателей.

5. Исследование изменений иммунологических показателей в группах ГР в соответствии с клиническими характеристиками групп установило:

а)снижение показателей клеточного' иммунитета в„ группе с неблагоприятной формой ВБ на предприятиях Заполярья;

б)снижение уровня ige в этой же группе ГР Крайнего Севера и повы-. шение показателей клеточного иммунитета;

в)снижение клеточных иммунологических показатели и повышение гуморальных у ГР в этой же груше на горно-рудных предприятии Хабаровского края и Юга Бурятии. , ■ . |

6. Изучение изменений показателей1 иммунного статуса ГР, больных ВБ (третья группа) в зависимости от географического расположения горнорудных предприятий показало самые низкие значения показателей клеточного иммунитета в Заполярье, уровень IgA превышает это же значение на Крайнем Севере за счет самых низких, показателей гуморального иммунитета (IgG, igM, IgA) в этом регионе. I

7. Снижение уровня IgG у здоровых ГР виброопасных профессий в ре' гионах Крайнего Севера и Юга Бурятии, уменьшение количества ЕАС- РОЛ

Moxi ? быть использовано в качестве^ прогностического критерия начала развития ВБ до появления клинически^ признаков.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТВДЕ ДИССЕРТАЦИИ.

I. Течение вибрационной болезни и система HLA-антигенов у горнорабочих Заполярья // "Актуальные /вопросы профилактики воздействия шума, вибрации, ультразвука в /условиях современного производства"':

I

■ Тез.докл. Всесоюзной конференции с участием ВОЗ. М. ,1988.-С.95-97 (Соавт.- В.Г.Колесов ).

2. Популяционные исследования HLA-фенотипа и гуморального иммунитета у ясителей Заполярья русской и украинской национальностей.// "Проблемы донозологической гигиенической диагностики".: Тез. докл. на-учн. конференции.Л., 1989.-с.198-199. (Соавт.- В.Г.Колесов, В.в. Сидельцев, Ф.К.Заршгов).

3. Взаимоотношение HLA и иммунного статуса рабочих экстремальных климатических зон а условиях интенсивных производственных воздействий. // "Проблемы мониторинга за здоровьем населения промышленных городов".: Тез. докл. Всесоюзной конференции. Ангарск., 1989.-C.IIO. (Соавт.- В.Г.Колесов, В.В.Сидельцев, Ф.К. Зарипов).

4. Иммуногенетические подходы к адаптационному процессу кителей Заполярья.// "Научно-технический прогресс и современная медицина": Тез. докл. конференции молодых ученых Грузии. Тбилиси, I9S8.-

' С.220-222.(Соавт. -В.В.Сидельцев)

5. hla и-иммунный статус как критерии риска развития профессиональной t патологии.// "I Всесоюзный иммунологический съезд": Тез.докл. Сочи., 1989.-С.275. (Соавт.-В.Г.Колесов, В.В.Сидельцев)

6. Показатели гуморального иммунитета -у горнорабочих Крайнего Севера в зависимости от HLA-фенотипа.//,'Эко логические аспекты иммунопатологических состояний":Тез.докл.всесоюзной конференции, Алма-Ата, 1990.-С.60. (Соавт.-В.В.Сидельцев, 0.Л.Пятидесятников).

7. Иммунный статус в зависимости от формы клинического течения вибрационной патологии.//"Профессиональная патология в Восточных регионах страны": Тез.докл.науч.конференции. Новокузнецк.,1991.-С.17-18.

8. Клиническая значимость двух методов определения субпопуляций лимфоцитов у больных вибрационной болезнью.//"Профессиональная патология в Восточных регионах страны": Тез.докл.' научн.конференции, Новокузнецк, 1991.-С.18-19. (Соавт.-В.В.Сидельцеь, Ф.К.Зарипов. 0.Л.Пятидесятников).

9. Значение HLA-антигенов для прогнозирования течения ЕибрационнсЯ болезни.//"Закономерности течения хронических заболеваний в аспекте краткосрочного и долгосрочного прогноза": Тез.докл. ньун.-практ.конференции, Иркутск, 1992. (Соавт.-В.Г.Колесов) Принято к печати.

10. Прогнозирование течения вибрационной болезни и вопросы экспертизы

трудоспособности.//Тез. докл. региональной конференции по профпа-тологки., Иркутск, 1991. Принято к печати. (Соавт.-В.Г.Колесов)

11. Иммунологические критерии риска развития прогрессирующей формы вибрационной патологии.//I съезд иммунологов России.:Тез.докл..Новосибирск, 1992. Принято к печати.

12. The immunological status in mining workers exposed to vibration in defferent regions.// 7th International Meeting oX Immunology. Hungary,1992 (Co-auth.- V.Sideltsev, V.Kolesov, L.Alexeev, F.Zaripov, 43.Uralev) Принято к печати.

13. Iimunogenetioal risk markers o? the advanced vibration pathologj process.// 7th International Meeting of Immunology. Hungary,1992. Принято к печати. j

14. Иммукогенетические маркеры течения вибрационной болезни.// Гигиене труда и профзаболевания.-1992. Принято к печати. (Соавт.- В.Г.Ко-лесов, Л.П.Алексеев, В.В.Сидельцев)