Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Хирургическое лечение немелкоклеточного рака легкого

-5 !"?

» • • • I I.у«. V*

На правах рукописи

ПОЛОЦКИЙ Борис Евсеевич

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО (результаты, факторы прогноза и биологические особенности опухоли)

14.00.14 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1995 г.

Работа выполнена в Онкологическом Научном Центре РАМН (директор, академик РАМН Н.Н.Трапезников).

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор М. И. Давыдов доктор медицинских наук М.Б.Бычков

Официальные оппоненты:

академик РАМН, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

М.И.Перельман А.А.Вишневский Б.К.Поддубный

Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский онкологический институт им.П.А.Герцена

Зашита диссертации состоится "л/»*' ¿¿^ус^б-г 995 г. в " (У часов на заседании диссертационного совета Д. 001.17.01 при Онкологическом Научном Центре им.акад. Н.Н.Блохина РАШ (115478, Москва, Каширское шоссе. 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Онкологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан 24 парта 1995 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

кандидат медицинских наук Ю. В. Шишкин

- 2 -

• ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. В настоящее время рак легкого является наиболее распространенной формой злокачественных опухолей в мире и частота его продолжает расти. В течение 1960-1930 гг. в 28 наиболее населенных странах, включающих 7535 .населения мира, смертность от рака легкого увеличилась у мужчин на 116% и у женщин на 20035 (Muir C.S. 1986.).

В бывшем СССР ежегодное количество впервые установленных случаев рака легкого увеличилось с 1970 более чем в 2 раза и составило в 1990г. 113 484 случая. Стандартизованный показатель заболеваемости на 100.000 населения возрос с 1965 по 1989 годы у мужчин с 37,7 до 71,7 и у женщин с 5.6 до 8.7.

В структуре смертности от злокачественных новообразований рак легкого составляет - 22,555 (100,882 чел.), а стандартизованный показатель вырос с 1986 по 1989гг. с 26,0 до 28.8 сротт ветственно (Трапезников H.H. 1989).

В России с 1980 по 1992 годы заболеваемость злокачествен^ ными опухолями у мужчин возросла на 20% и в структуре ее рак легкого занимает первое место -28,635. Как показывают расчеты ожидается прирост числа заболевших всеми злокачественными новот образованиями к 1996 году по сравнению с 1985 годом на 18,4«, а к 2000 - на 25, 455. Число больных раком легкого возрастет при этом на 32.935 и 44,435 соответственно, а смертность на 34,435 (Ковалев Б. Н. и др. 1992).

Аналогичная картина наблюдается в США -если в 1978 г. заболеваемость там составила 100 тыс., то к 2000 году предполагается зарегистрировать до 300 тыс. вновь заболевших раком легкого. В целом в мире ежегодная смертность от этого заболевания составляет около 1 млн. человек.

В то же время, малоудовлетворительные результаты лечения на протяжении последних десятилетий показывают, что на стойкое 5-ти летнее излечение у 75-8555 больных можно рассчитывать только после радикальной операции при размерах первичной опухоли до 3 см и отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах, то есть при распространенности Tt N0 Mq.

К сожалению, количество больных раком легкого I стадии по сводным статистическим данным не превышает 3%\ более чем у двух третей первично выявленных- пациентов диагностируется III и IV стадии, а более 50,03! умирает в течение первого года после ус-

тановления диагноза (Д.П.Березкмн и ссавт.,1988; Vlch Z. 1988; Crlsl R.. 1989; Kato Ikuto et all 1990).

Рак легкого - это неоднородная группа опухолей, объединенных в единую нозологическую форму по первичной органной локализации. Высокая заболеваемость, многообразие мнений, подходов, вариантов лечения говорит о неудовлетворенности ближайшими и отдаленными результатами с одной стороны и о безусловной актуальности клинических аспектов проблемы рака легкого с другой.

Основным общепризнанным методом радикального лечения' не-мелкоклеточного рака легкого до сих пор остается хирургический. Использование его определяотся превде всего распространенностью опухоли и функциональным состоянием больного. Многолетний коллективный опыт казалось бы должен уточнить все вопросы, но по сей день продолжаются дискуссии об объеме операции, особенно о целесообразности экономных, расширенных и комбинированных вмешательств, профилактике и лечении послеоперационных, прежде всего хирургических осложнений.

Во многом это связано о тем, что классификация TNH не свободна от ряда недостатков и заставляет порой включать в одну группу мало похожих больных, а возможности разных клиник в уточнении распространенности опухоли до спзрации и ее техническое выполнение неравноценны.

Именно поэтому актуальной представляется задача корректной оценки отдаленных результатов и формирование близких по исходным параметрам сравнимых групп, что возможно только при наличии значительного числа унифицированных клинических наблюдений.

В качестве основных факторов прогноза хирургического лечения, определяющих целесообразность того или иного объема вмешательства традиционно используются размер опухоли, гистологическое ее строение и наличие (или отсутствие) метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов.

Очевидно, что распространенность опухоли является интегральным клиническим прогностическим признаком, позволяющим с большой степенью вероятности судить об исходе радикального хирургического лечения. Вместе с тем, это признак не позволяет понять более глубоких морфологических и биологических причин влияющих на прогноз заболевания. Необходимость же углубленного изучения опухоли понятна, поскольку от этого зависит тактика лечения. Исследования последних лет подтверждают эту точку зре-

- 4 -

ния и требуют тщательной оценки.

В ближайшие и отдаленные сроки после операции больные уми^ рают не столько от рецидива в зоне вмешательства, сколько от отдаленных метастазов. Поэтому основной целью сочетания хирургического метода и различных вариантов химиотерапии (неоадь-ювантной или адъювантной) является улучшение результатов лечения за счет системного воздействия препаратов на первичную опухоль (до операции) и формирующиеся или уже сформировавшиеся, но не проявляющиеся клинически метастазы. Логика и актуальность такого подхода очевидна, а принципиальная правильность подтверждается (по отношению к раку легкого) многочисленными исследованиями комбинированного лечения мелкоклеточного рака за счет его высокой чувствительности к хлмиопрепаратам.

Химиотерапия в лечении немелкоклеточного рака легкого пока прочно удерживает позиции паллиативного метода, что определяется низкой чувствительностью плоскоклеточного рака и аденокарци-номы к имеющимся химиопрепаратам и использованием ее, как правило, у больных с распространенным процессом.

Эффект более 15% дают только препараты платины, митоми-цин-с, винбластин, виндесин, ифосфамид и этопозкд. Наиболее популярные схемы химиотерапии с включением циклофосфана, доксору-бицина, метотрексата в сочетании с перечисленными препаратами сопровождаются объективным эффектом в среднем в 30% наблюдений. Положительные результаты получены при использовании адъювантных схем CAMP и САР.

Анализ исследований посвященных адъювантной химиотерапии показывает, что использование препаратов и их сочетаний основано. как правило, на результатах лечения больных с распространенными формами немелкоклеточного рака легкого, что не может быть корректным аналогом для радикально оперированных. Такой, во многом ' эмпирический, подход без учета индивидуальной чувствительности опухолевых клеток к конкретным препаратам и их устойчивости к цитостатикам, отсутствие данных об особенности метаболизма лекарственного вещества у конкретного больного наряду. несомненно, с другими факторами снижает эффективность комбинированного лечения.

С этих позиций представляется без сомнения актуальным индивидуализированное изучение механизмов устойчивости к цитостатикам удаленной опухоли, оценка факторов,- влияющих на метабо-

.пизм химиолрепаратов.

Оценка современного состояния хирургического лечения не- • мелкоклеточного рака легкого, уточнение ряда частных вопросов, факторов прогноза, изучение некоторых биологических особенностей опухоли позволит сделать еще один шаг в совершенствовании этого сложного раздела клинической онкологии.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Целью исследования является улучшение результатов хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого с учетом биологических и морфологических особенностей опухоли и факторов прогноза.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить:

1. Результаты хирургического лечения плоскоклеточного и аденогенного рака легкого в зависимости от распространенности, гистологической формы опухоли и объема операции.

2. Возможности пластических операций в хирургическом лечении немелкоклеточного рака легкого.

3. Послеоперационные осложнения и возможности хирургического лечения недостаточности шва бронха.

4. Закономерности местного распространения и внутригруд-ного лимфогенного метастазирования у оперированных больных.

5. Ультраструктуру аденогенного и плоскоклеточного рака легкого, индекс ДНК в клетках опухоли, клеточные, онкогены и оценить их прогностическую значимость при хирургическом лечении.

Исследовать:

6. Содержание глютатионтрансферазы в ткани опухоли.

7. Гормональные рецепторы в ткани плоскоклеточного и аденогенного рака легкого.

б. Функцив монооксигеказ печени у больных.

9. Метаболизм микроэлементов в ткани рака легкого.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в отделении торакальной онкологии НИИ Клинический онкологии ОНЦ РАМН (руководитель - проф. М.И.Давыдов). Материалом для исследования послужили 1145 клинических

наблюдений Сольных немелкоклеточным ракси легкого, оперированных с 1980 по 1992гг. сформирована база данных и проведен анализ с использованием ЭВМ. Для изучения морфологических и лабораторных показателей исследованы Фрагменты удаленных новообразований, кровь больных.

Оценку результатов хирургического лечения проводили с помощью расчета выживаемости по таблицам дожития. Анализированы больные, оперированные 3 и более лет назад. Предварительное сравнение.показало, что по отношению к оперированным более 5 лет назад, чья выживаемость рассчитывалась по фактическим данным, ошибка 3 и 5 летней выживаемости не превышала 1,5 - ЗХ.

В соответствии с поставленными задачами, для решения каадой из йих использовано число наблюдения вполне достаточное для понимания проблемы и формирования выводов соответствующих современному развита» клинической онкологии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Оценка результатов хирургического лечения в зависимости от клинико-анатомической формы при сравнимых значениях ТЛМ показала, что плоскоклеточный рак в целом благоприятнее протекает при периферической локализации, особенно в первые 3 года. Более благоприятная 5 летняя выживаемость сохраняется только у больных без метастазов в регионарные лимфатические узлы. Метастази-роэание во внутригрудные лимфатические коллекторы как фактор прогноза более информативно, в основном, только в первые три года наблюдения и менее для прогнозирования 5 летних результатов, Значение символа Т в прогнозе реализуется лишь при отсутствии регионарных метастазов. Среди особенностей центрального рака отмечено более злокачественное течение аденокарциномы по сравнению с плоскоклеточным раком. Результаты хирургического лечения раннего рака легкого (Г, К0Мо) не зависят от гистологического варианта и размера опухоли.

Необходимо выполнение расширенных операций с полной медиас-тинальной лимфодиссекцией, ибо только такой объем вмешательства позволяет повысить радикальность и адекватно оценить внутриг-руднуп распространенность опухоли. Показаны расширенно-комбинированные операции в радикальном варианте. Выполнение бронхо и ангио-бронхопластаческих операций онкологически целесообразно и позволяет расширить границы хирургического и комбинированного методов лечения рака легкого.

Показана целесообразность выполнения экстренных операций с резекцией культи бронха при недостаточности бронхиального шва после пневмонэктомии.

Удалось показать, что общая выживаемость после операций оцененных формально как паллиативные только за счет выявления опухолевых клеток по линии резекции бронха достоверно не отличается от результатов радикальных вмешательств. Однако, по сравнению с последними операциями, отмечена выраженная тенденция к более частому рецидивированию в культе бронха. Это определяет, при отсутствии функциональных противопоказаний, активную хирургическую тактику - повторное хирургическое вмешательство.

_ Выявлено влияние клинико-анатомической формы (кроме опухолей значения Т^ ) на регионарное метастазирование и отсутствие зависимости от гистологической принадлежности опухоли - центральный рак сопровождается достоверно более частым поражением внутригрудных лимфатических узлов по сравнению с периферическим, как при аденогенном, так и при плоскоклеточном его варианте.

Регионарное метастазирование центрального и периферического рака достоверно не зависит от локализации новообразования в органе и частота его определяется прежде всего прорастанием опухоли в окружающие структуры (для центрального процесса независимо от калибра пораженного бронха).

Объем периферической опухоли сам по себе мало влияет не частоту регионарного метастазирования. В основном имеет значение исходная высокая злокачественность новообразования (и ка! проявление этого прорастание в соседние структуры - Т3). Она, как правило, реализуется уже при диаметре плоскоклеточного рак; до 3 см и при аденокарциноме до 5 см, больших объемов достигаю' менее злокачественные опухоли.

Впервые на значительном клиническом материале изучена уль траструктура плоскоклеточного, аденогенного и крупноклеточног рака и показана прогностическая значимость ряда признаков, вы явленных при электронной микроскопии.

Показано, что плоидность ДНК в клетках немелкоклеточног рака коррелирует с прогнозом хирургического лечения при отсутс твии внутригрудных метастазов. ч

Исследована связь прогноза хирургического лечения опухоли

экспрессией онкогена С-тус и полиморфизмом аллелей онкогена с-Ка.-газ-1: высокая зкспрессия онкогена с-тус ухудшает показатели выживаемости после радикального хирургического лечения, а выявление аллеля а4 а генотипе с-На-газ-1 онкогена сопряжено с ранним прогрессированием опухолевого процесса.

Выявлена индивидуальная гетерогенность клеток плоскоклеточ-кого и аденогенного рака по содержанию глютатион-г-трансферазы, определяющей, отчасти, устойчивость к химиопрепаратам.

Исследованы гормональные рецепторы клеток плоскокдаточного и апеногенкого рака, уровень их содержания и функциональная активность.

Показаны индивидуальные различия активности монооксигеназ-ной Функции печени, ответственной во многом за метаболизм ци-тсстатиков.

ВНЕДРЕНИЕ ОСНОВНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты исследования внедрены в практику торакального отделения Онкологического научного центра Российской Академии медицинских наук. Московского городского и Тульского областного онкологических диспансеров, торакальных отделений Красноярского краевого онкологического центра и Кировоградской областной больницы. Используются как учебный материал з преподавании кафедр онкологии Московской медицинской Академии и Медицинской Академии последипломного образования.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИШЕ НА ЗАЩИТУ

1. Анализ и результаты хирургического лечения немелкокле-точного рака легкого, в зависимости от клиникэ-анатомической Формы, гистологического строения и распространенности.

2. Необходимость выполнения расширенных и расширенно-комбинированных операций по принципиальным соображениям с целью повышения радикальности вмешательств и объективизации распространенности заболевания.

3. Широкое использование бронхо и ангиобронхопластических операций, увеличивающих возможности хирургического метода лечения.

4; Необходимость выполнения экстренных операций с резекцией культи бронха при недостаточности . бронхиального шва после пневмокэктомии.

5. Целесообразность индивидуального углубленного исследования удаленной опухоли, поскольку изучение ультраструктуры

плоскоклеточного, аденогенного и крупноклеточного рака, содержания ДНК (плоидности) опухолевых клеток, экспрессии клеточного онкогена С-шус и ■ полиморфизма рестрикционных фрагментов с-На-газ-1 гена помогает в прогнозировании результатов хирургического лечения и выработки тактики послеоперационного лечения.

6. Необходимость исследования уровня активности глютати-он-Б- трансферазы в клетках опухоли, как одного из факторов устойчивости опухоли к цитост&тикам и активности функции моноок-сигеназ печени, определяющих во многом их метаболизм е организме, при планировании послеоперационной химиотерапии.

7. Изучение рецепторов немелкоклеточного рака и их активности, а так же обмена микроэлементов в опухоли возможно позволит в последующем применять соответствующее патогенетическое лечение.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Рассмотрение современного хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого в плане непосредственных и отдаленных результатов, выявление закономерностей региЪнарного лимфогенно-го метастазирования в зависимости от клинико-анатомической и морфологической формы опухоли позволяет рекомендовать и повсеместно внедрять расширенные операции. За счет этого удастся повысить радикальность хирургического метода и объективизировать локо-регионарную распространенность процесса. Только такой подход может являться основой для последующей оценки как хирургического. так и комбинированного лечения. Расширенные, расширенно-комбинированные. комбинированные операции при метастатическом поражении вкутригрудных лимфоколлекторов следует рассматривать как альтернативу консервативному лечению немелкоклеточного рака легкого и повсеместно использовать в практике.

Широкое использование Сронхо- и ангиобронхопластических операций с применением предложенного бронхиального шва позволяет раздвинуть границы хирургического метода, повысить его радикальность. создать возможность во многих случаях для комбинированного лечения.

Целесообразна активная хирургическая тактика (с резекцией культи бронха) при возникновении недостаточности бронхиального шва после пневмонэктомии и консервативное лечение после резекции легкого.

Внедрение исследования ультраструктуры опухолевых клеток,

дальнейшее изучение клеточных онкогенов и показателя плоидности ДНК позволяет по новому подойти к прогнозированию результатов хирургического лечения. Это, особенно в сочетании с индивидуализированным изучением активности глютатион-З-трансферазы. оценкой гормональных рецептйров и их активности в клетках новообразования, изучения ионооксигеназной функции печени позволит рациональнее решать вопросы химиотерапии после операции.

Кроме чисто прикладного использования, исследования такого рода конкретных опухолей человека будут способствовать более глубокому пониманию индивидуальных биологических особенностей рака легкого.

. АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Проведена 28 декабря 1994 года на совместной научной конференции отделений торакальной онкологии, диагностического, общей онкологии, анестезиологии и реанимации, патологической анатомии. рентгенодиагностики, эндоскопии, химиотерапии, изучения новых противоопухолевых лекарств. Лабораторий функциональной диагностики, регуляции клеточных и вирусных онкогенов НИИ КО и НИИ канцерогенеза ОНЦ РАМН. Основные положения диссертации доложены на Европейской школе по онкологии в 1993 году. 4 и 5 Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1994г. 1995г.).

ПУБЛИКАЦИИ

Различные фрагменты диссертации представлены 46 публикациями в центральных медицинских журналах, тематических сборниках.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 315 страницах машинописного текста. содержит 13 рисунков, 85 таблиц и состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов и указателя отечественных и зарубежных публикаций по теме диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Работа основана в соответствии с поставленными задачами на исследовании 1145 больных немелкоклеточным раком легкого, оперированных в торакальном отделении ОНЦ РАМН с 1980 по 1992 годы. Среди них было 1034 мужчин и 111 женщин (9,4:1): соотношение пациентов молодого (до 45 лет), среднего (до 60 лет) и пожилого (старше 60 лет) возраста составило 85:740:320 (7,5:64,6:27,955) соответственно. В последней группе оперировано 26 больных старше 70 лет. Центральный и периферический рак

отмечены е 611 и 534 наблюдениях соответственно. У мужчин практически одинаково часто, у женщин последняя клишко-анатомичес-кая Форма составила 80% за счет преобладания аденокарциномы.

Из общего числа всех операций. 995(86,9Я) составили различные по характеру резекции легкого (548-47,955) и пневмонэкто-мии (447-39%). Радикально оперировано 934(81,6%) больных; у 112(9,8%) хирургическое вмешательство ограничено зксплоративной торакотомией. Резектабельность составила 90.255.

521(45,2*) пациентов оперированы в обьеме типичных онкологически радикальных операции. Значительную часть - 34.1 (29,8%) •• составили расширенные вмешательства: из них 131 (38.455)- расширенные по принципиальным соображениям и 210(61.635) - вынужденно. Комбинированные (расширенно-комбинированные) операции выполнены 72(6.3%) больным. Паллиативные вмешательства (99? составили 8, Ô56 от общего числа наблюдений. Радикальные и паллиативные операции выполнены практически одинаково часто при центральном и периферическом раке; эксплорагивныэ торакотомии в 75Я случаев сделаны при центральной его форме.

В своих исследованиях мы пользовались гистологической • классификацией рака легкого ВОЗ. Оценка распространенности проводилась в соответствии с системой TNM на основании данных обследования, операционных и морфологических находок. В соответствии с естественной частотой морфологических вариантов преобладал плоскоклеточный paie - 811 (70.8%); частота аденокарциномы составила 320 (27.9Х) наблюдений. В остальных случаях выявлен железисто-ппоскоклеточный - 12(1,0*). а также недифференцированный неклассифицированный - 2(0. ЗЖ) рак легкого.

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ Анализ показал, что имеется достоверное различие в показателях выживаемости больных без метастазов и с метастазами во внутригрудные лимфоузлы независимо от значения символа Т. При Tj.jNiMo и Т,..3К2Мо прошли соответственно 3 года 64.8t2.4 - 45.744.8X - 30.545,635 и 5 лет 53.042.7 - 37.54 4. 855 - 19,345,455. . Медиана составила 69.844.8 - 27'.342.4 - 17.2±2.0 мес. (разница достоверна) (Рис.1).

При отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы выживаемость зависит от значения символа Т: .3 года прожили при TWoMo 69 0i2-5 И при T3NoH<j 44.646.0 (t-5.38) и 5 лет 56.742.9 и 35.04 6 4J5(t-4.8); медиана составила 75.843.9 и

З0.б±1.2 месяца соответственно. В тоже время фактор метастатического поражения внутригрудкых лимфатических узлов доминирует над значением символа Т: так при сравнении Т^-г^-гМо 11 ТзНцМо разница 3-х. и.5-ти летней выживаемости и медианы недостоверна. I

Выживаемость

после радикального хирургического лечения

Иетастазы во внутрйгруднне лимфоузлы, как фактор группового прогноза, следует различать по уровню их поражения (корень легкого или средостение), прежде всего при первичной опухоли, соответствующей Т1.г. так как разница 3 и 5 летней продолжительности низни и медианы достоверна при Т^г^ и Т, .2Н2М0.

Сравнение 3-х й.5-ти летней продолжительности жизни в пределах одного значения ТИМ показало, что достоверная разница существует только при отсутствии регионарных метастазов. Другими словами, при метастазировании во внутригрудные лимфоузлы, особенно средостения, большая часть больных погибает в первые три года, а дальнейшая выживаемость пациентов зависит от каких-то других биологических факторов. 'Прежде всего, на наш взгляд, это

обусловлено разной истинной распространенностью процесса при формальном одинаковом значении символов ТНМ.

Оценка 3 и 5 летней выживаемости при равнозначных значениях распространенности не выявила статистически значимых различий ни при каких сравнимых значениях ТЯМ. Иными словами, в целом выживаемость не зависит от локализации опухоли.

Сравнительный анализ наших данных после радикальных операций показал (рис.2), что в целом,при отсутствии метастатического поражения регионарных лимфоузлов 5-ти летние результаты при плоскоклвточном и аденогенном раке достоверно не различаются.

В тоже время отмечается выраженное .достоверное различив в выживаемости при центральном плоскоклеточном и аденогенном раке (рис.3). Оценка отдаленных результатов хирургического лечения аденокарциномы и плоскоклеточного рака в зависимости от клини-ко-анатомической Формы в рамках сравнимых значений ТИМ показала, что железистые опухоли благоприятнее протекают при периферической локализации, особенно в первые 3 года. При 5-ти летнем наблюдений сохраняются более благоприятные результаты только У больных без метастазов в регионарные лимфоузлы.. В случае их поражения разница статистически недостоверна, (рис.4).

При плоскоклеточном раке не выявлено достоверного различия выживаемости в указанные сроки наблюдения в зависимости от центральной или периферической локализации опухоли, (рио.5).

Метастаэирование в бронхопульмональные и корневые лимфоузлы недостоверно снижает выживаемость больных плоскоклеточньш •раком (44.8Ж) и значительно среда- пациентов аденокарциконой (15.3%). В пределах же этой группы разница выживаемости достоверно выше при плоскоклеточном варианте опухоли. Метастаэирование в лимфатические узлы средостения (Н2) является настолько значимым неблагоприятным фактором, что гистогенез опухоли вновь теряет свое прогностическое значение.

В то же время наглядна динамика гибели больных: если при ыетастазировании в регионарные лимфатические узлы уровня Н, значительная часть больных плоскоклеточным раком переживает 5 лет, то при аденокарциноме живет этот срок только 15. ЗХ.

При поражении лимфатических узлов средостения выживаемость пациентов с плоскоклеточным раком уменьшается по сравнению с предыдущей группой .более чем вдвое, а больных аденокар-циномой практически не меняется, очевидно, что это является

Сравнительная 5-летняя выживаемость в зависимости от гистологической формы и распространенности опухоли

--,-Ш-----рх—

Т1-ЗМ0М0 Т1-ЗЯ1М0 Т1-ЗН2М0

Х'Плоскоклеточнып ЕМ-] АДенокарцинома Рио.2

Сравнительная 5-летняя выживаемость центрального плоскоклеточного и аденогенного рака

Т1-ЗЫОМО Т1-ЗЫ1М0 Т1-ЗМ2М0

Э Плоскоклеточный ШЙ Аленокарцинома

Рис.3

Сравнительная 3 и 5-летняя выживаемость центральной и периферической форм аденокарциномы

I Центральная

1 Периферическая

26.3

!

п -зуомо тг-змыо п-зыгио Рис.4 3 года

46.3

зря

гг. 4

9.9

.¿г

П-ЗНОМО п-змио Т1-ЗУ2Ы0

5 лет

Сравнительная 3 и 5-летняя выживаемость центральной и периферической форм плоскоклеточного рака

I Центрдльныя

I Периферический

Рис.8

29 Я9

п-зяоыо Т1.-зы1ыо п-знгыо 3 года

п-зммо Т1-ЗЫ1Ы0 п-зигио 5 лет

отражением более высокой злокачественности аденокарциномы с метастазами в лимфоколлекторы 1 и П-го порядка (И,), и дальнейшее поранение медиастинальных лимфоузлов при аденокарциноме является калазначимым для прогноза фактором. Для плоскоклеточного рака уровень поражения внутригрудных лимфоузлов как прогностический фактор имеет большее значение.

Таким образом, интегральным клиническим Фактором, определяющим групповой прогноз радикального хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого, является распространенность опухоли. Главенствующее место при этом принадлежит метас-тазированию в регионарные лимфатические узлы. По мере последовательного их' поражения уровня N1 и К2 ухудшаются результаты лечения. В то же время сравнение 3 и 5 летней выживаемости в пределах каждого значения М достоверно не различается. Это,свидетельствует на наш взгляд о том, что метастазирование во внут-ригрудные лимфоколлекторы определяет у большей части больных скрытую генерализацию процесса, что и приводит к гибели в первые '3 'года большую часть пациентов, так как операция у них имеет паллиативный характер.. Дальнейшая выживаемость связана скорее всего со следующим: можно допустить, что у части больных (что менее вероятно) процесс органичен внутригрудными узлами и операция для них радикальна. Более вероятно включение иммунологических. биохимических, гормональных и других механизмов, объединяемых в понятие "защитны« силы организма" и. способствующих гибели отдельных клеток и микрометастазов. Учесть эти механизмы с клинических позиций крайне сложно.

Символ Т как фактора прогноза имеет значение лишь при отсутствии регионарных метастазов. Наличие у первичной опухоли характеристик, определяющих ее как Т3. является неблагоприятным фактором прогноза в целом, так как 3 и 5 летняя выживаемость достоверно.не'различается при отсутствии и наличии регионарного метастазирования.

Среди особенностей центрального рака следует отметить значительно более злокачественное течение аденокарциномы по сравнению с плоскоклеточным раком.

В литературе и практике до сих .пор продолжается многолетняя дискуссия об онкологической целесообразности расширенных операций при раке легкого. В настоящее время, поскольку послеоперационные осложнения и летальность после этих операций не

превышают показатели после типичных вмешательств, актуальность этого спора особенно ощутима. Очевидны сложности сравнения материалов различных клиник, что связано с существующей установкой, хирургическими, анестезиологическими и послеоперационными возможностями, методическими и техническими особенностями операций, использованием пред- и послеоперационного дополнительного противоопухолевого лечения и так далее. Понимая все это. тем не менее необходимо определить тактику хирургического лечения, так как от этэго во многом зависит развитие лечения немелкокле-точного рака легкого вообще.

Расширенные операции позволяют добиться относительно удовлетворительного результата только при отсутствии метастазов во внутригрудные лимфатические узлы (3 и 5 летняя выживаемость при Т|-зИоМ(, составила 64.914.6 и 51.5t5. 535 соответственно, медиана 115.6±13!8 мес.) как при плоскоклеточном, так и при аденогенном раке, как при центральной, так и при периферической форме опухоли. Иными словами, только в тех случаях, когда эта операция носит превентивный характер.

Не вызывает сомнения, что. только удалив полноценно клетчатку средостения с лимфатическими узлами (а не отдельно лимфатические узлы), то есть выполнив медиастинальную лимфодиссек-цию, а не лимфаденэктомию, можно реально повысить радикальность хирургического метода, объективно оценить внутригрудное распространение опухоли, сформировать сравнимые группы максимально приближенные друг к другу по основному прогностическому критерию - ее распространенности, выработать правильную послеоперационную тактику.

Что же. касается лечебных расширенных вмешательств, то выполнение их неотъемлемо от хирургии рака легкого, поскольку не' менее половины больных оперируются в запущенной стадии заболевания. Выполненные радикально эти операции позволяют все же значительной части больных прожить 3 и 5 лет (23.016.3 и 17.3±5.955 соответственно) и создают базу для послеоперационного лучевого и лекарственного противоопухолевого лечения у одних и. существенное увеличение ремиссии у других.

Очевидно, что даже эти результаты значительно лучше получаемых при консервативном лечении больных с аналогичной стадией заболевания.

- 18 -

БРОНХО- И АНГИОБРОНХОПЛАСТИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ

В нашей практике бронхо- и ангиобронхопластических операций при раке легкого мы исходим из перспективы повышения радикальности хирургических вмешательств и необходимости их более широкого внедрения, особенно в условиях современного подхода к комбинированному лечению.

Эти операции выполнены 75 больным, в основном это были мужчины старше 50 лет. Только у 6 из них была аденокарцинома. у остальных плоскоклеточный рак разной степени дифференцировки. Все бронхопластические операции сопровождались широкой медиас-тинальной лимфодиссекцией. что на сегодняшний день является нашей принципиальной позицией при хирургическом лечении рака легкого. Объем этогс вмешательства включает удаление всей клетчатки верхнего и среднего отдела переднего и заднего средостения с верхними и нинними бифуркационными, параэзофагеальными, пара- и претрахеальными лимфоузлами.

У 36 операция ограничилась верхней лобэктомией (25 справа и 11 слева) с клиновидной резекцией главного бронха. В 4 случаях в процессе операции была сделана краевая резекция легочной артерии из-за врастания в нее метастатических лимфоузлов. Среда этой группы больных в послеоперационном периоде дважды наблюдался стеноз зоны меябронхиального анастомоза из-за выраженного отека. Это осложнение было купировано противовоспалительными мероприятия!®. У 14 больных клинически и рентгенологически выявлялась пневмония. Осложнений со стороны резецированной легочной артерии це отмечено.

16 пациентам выполнена верхняя лобэктомия (у 3 слева, у 13 справа) с циркулярной резекций бронха. У 5 она сочеталась с циркулярной резекцией легочной артерии на протяжении 1-3 см. В одном случае возник тромбоз в области артериального анастомоза, что потребовало реторакотомии и экстирпации оставшейся части легкого. У одного больного после операции возникла несостоятельность межбронхиального анастомоза, и он погиб от профузного аррозивного кровотечения из легочной артерии.

В плане комбинированного лечения 8 пациентам этих групп за 2-е суток до операции проводилась лучевая терапия (РОД 4 Гр, СОД 20 Гр.). каких либо особенностей во время и после операции не отмечено.

Особый интерес представляют 23 наблюдения больных, которым

•выполнена резекция бифуркации трахеи. У всех до операции был диагностирован местнораспрсстраненный процесс, и альтернативой операции была лучевая терапия. Шеста из них сразу была сделана пневмонэктомия справа с циркулярной резекцией бифуркации трахеи и проксимальной части левого главного бронха, так как опухоль поражала киль карины и по-медиальной стенке на 0,5-1 см переходила на левый главный бройх.. Эти пациенты перенесли операцию без осложнений, 15 больным выполнена клиновидная резекция бифуркации (в одном случае с краевой резекцией верхней полой вены). В этой группе у Э возникла ограниченная недостаточность бронхиального шва (2 умерли от легочно-сердечной недостаточности). а у 1 в дальнейшем сформировался бронхиальный свищ и хроническая эмпиема плевры.

В нашей практике имеется только два наблюдения' изолированной резекции бифуркации трахеи с формированием новоь .лрины и анастомозом между правым верхнедолевым бронхом и боковой стенкой трахеи. В послеоперационном периоде у одного больного развился рубцовый стеноз анастомозов, и в. течение года ему многократно проводили лазерную реканализацию. К сожалению, больной погиб от прогрессирующей легочно-сердечной недостаточности на фоне местного прогрессирования опухоли. Вторая больная перенесла, операцию без осложнений.

Для лучшей адаптации сшиваемых бронхов, особенно их меыбра-нозной части, мы разработали и широко используем модифицированный шов. Суть его состоит в следующем: накладываются (но не завязываются) швы на хрящевые концы сшиваемых бронхов или трахеи. Затем выполняется непрерывный шов на мэмбранозную часть, посла чего эта нить растягивается, что позволяет практически идеально адаптировать мембранозную часть. Затем завязываются предыдущие угловые швы и связывают их с краевыми нитями непрерывного шва. После этого хрящевая часть бронхов сшивается редкими узловыми швами, хорошо адаптируясь.

Таким образом, активное внедрение в клиническую • практику бронхо- и ангиоброихопластических операций позволяет расширить. границы' хирургического метода лечения рака легкого, улучшить качество жизни ряда оперируемых за счет отказа от пневмонэкто-иии или эксшгаративной торакотомии. Помимо зтого, операции такого рода являются основой для более широкого использования современных комбинированных методов лечения рака легкого.

- 20 -

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ, ЛЕТАЛЬНОСТЬ И ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА ПРИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ШВА БРОНХА До сих пор остаются достаточно высокими частота послеоперационных осложнений (25-3056), что связано с травматичностью легочных операций, требующих значительного напряжения компенсаторных механизмов и часто выполняющихся у лиц пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями, ослабленных опухолевым и/или воспалительным процессом, с выраженными нарушениями гемодинамики, газообмена и метаболизма.

Различные осложнения зарегистрированы у 302(26.456) больных. Общее число осложнений, зачастую сочетанных. составило 469. Из них 55,9% "нехирургические" и 44,135 - "хирургические".

Э95»пневмон- и лобэктомий осложнились у 26 (2,635) недостаточностью швов бронха (НШБ) : после пневмонэктомии в целом -21(4.735), не различаясь достоверно в зависимости от ее объема -3. 935 и 3,755 после типичных и расширенно-комбинированных операций соответственно. Лобэктокиям достоверно реже сопутствует это осложнение, наблюдавшееся только у 5 (0,835) больных. Следует отметить, что объем операции (типичная или расширенная) достоверно не влияет на частоту НИБ.

К наиболее тяпелым "хирургическим" осложнениям относится и кровотечение, отмеченное у 1.3% (15 из 1145) больных, одинаково часто после удаления легкого и его резекции 7 (1.635) из 447 и 8 (1.4Я) из 586 соответственно). Эмпиема плевры без НШБ имела ыесто у 19 (1.655) из 1145. Возникновение ее. вероятнее всего, следует связывать либо с интраоперационным инфицированием, либо с проникновением патогенной флоры по ходу шва с возможным формированием паракультевого' абсцесса. После резекции возможно инфицирование илевры при длительной негерметичности легочной ткани.

Ограниченное нагноение послеоперационной раны у 41(3,655) формально относится к гнойным осложнениям, но не представляет угрозы жизни больного и достаточно легко поддается лечению.

Ранний фиброторакс 40(8,935) является осложнением пневмонэктомии. так как чаще всего возникновение его связано с инфицированием плевральной полости во время или после операции (при пункции). Это осложнение сопровождается более или менее выраженной клинической картиной.

У 9,335 (51 из 548) больных после лобэктомии отмечали непол-

нов расправление легкого, что связано с ригидностью висцеральной плевры и легочной паренхимы, несоответствием объема гемито-ракса и оставшейся легочной ткани, либо с дефектами послеоперационного дренирования и может быть легко устранено.

В нашей практике трижды отмечено такое редкое осложнение легочных операций как хилоторакс (дважды после пневмонэктомии-1 справа и слева и один раз после нижней лобэктомии справа). Если в первых двух случаях мы склонны объяснить ранение грудного лимфатического протока его анатомическим вариантом, то в третьем имелся явный дефект мобилизации доли и ранение протока. 8 таких ситуациях мы являемся сторонниками активной тактики -больные были повторно оперированы с перевязкой грудного лимфатического протока сразу выше диафрагмы. У всех достигнуто прекращение лимфореи.

Послеоперационная летальность составила в 1980-92гг. 3.755 -43 из 1145 оперированных. По отношение к выполненным лоб- и пневмонэктомиям - 4.2% (42 из 995). оставаясь более высокой (6.9%) после удаления легкого, чем после его резекции . (2.08) (рис. 6). Анализ показал, что 76, Ь% умерших перенесли пневмонэк-томию и только 20,235 лобэктомию (1 больной умер после клиновидной резекции легкого). Среди умерших после пневмонэктомии более половины (54,в%). а после резекции легкого - подавляющая часть ' (83. ЗЖ) погибли от "нехирургических" осложнений. По отнЬшению ко всем указанным операциям летальность от хирургических осложнений составила 3, IX и О, ЗЖ соответственно. Основные причины послеоперационной летальности представлены в таблице 1.

Наиболее опасны для жизни из хирургических осложнений являются послеоперационное кровотечение и НШБ после пневмонэктомии. Тактика лечения последнего из них остается наиболее дйскута- • бельной. Это прежде всего касается повторного хирургического лечения и связано с тяжелым состоянием больных и сложностью операций.

Дренирование и санация плевральной полости были эффективны при НШБ после резекций легкого: причиной.смерти единственного . больного явилась почечно-печеночная недостаточность, развившаяся на фоне длительной искусственной вентиляции.

После пневмонэктомии такой подход оказался малоэффективным - умерло две трети (8 из 12) больных. ' Это обстоятельство побудило нас в последующие годы перейти к активной хирургической

Динамика послеоперационной летальности при раке легкого (%)

Общая

Пневмонэкто мнн Резекции легкого

СП До 1980 г. ИИ 1980-1002 г.

Рис.6

Таблица 1. Причины послеоперационной летальности.

Осложнения Всего осложне ний Тип операции

Пневмон-.эктомии Лобэктомии Экономные пробные

Кровотечение НШБ Пищеводно-пле вральный свищ легочно-сер-дечная недост Инфаркт миокарда ТЭЛА оссн 15 26 1 82 5 7 9 7-*3(42.8Х) 21-»10Г47.6Х) 1-*1 53-« 8(15. \%) 2-*1 4-»4( 10035) 8-*4(50%) 8-»1 (12, 555) 5-* 1(20, ОЖ) 25-*4(16.0Х) 3-«2 2-*2(100%) 1-*1 4-*0%

ВСЕГО 145 *43 29,6% 96 * 31(32.3«) 44 »11(25,0%) 5 »1(20,0%)

* - умершие от осложнения

тактике. Она оказалась оптимальной у 7 из 9 пациентов.' Основным обязательным условием повторных операций при ШБ мы считаем выполнение резекции культи бронха вплоть до резекции бифуркации трахеи, а ушивание фистулы, на наш взгляд, является грубой ошибкой.

РЕГИОНАРНОЕ МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ ЦЕНТРАЛЬНОГО РАКА

Регионарное метастазирование является неотъемлемой характеристикой рака легкого и отражает прогрессирование опухолевого процесса. Среди изученных клинических наблюдений центрального рака (617 больных) отмечалось 87,755 плоскоклеточного. 11.0« аденогенного. Г. 2% диморфного рака. Одинаково часто имело место поражение внутригрудных лимфоузлов (51,1%) и отсутствие метастазов (48. 9Х).

Метастатическое поражение лимфоколлекторов уровня Ы, и Щ в целом достоверно не различалось в зависимости от локализации опухоли как справа, так и слева. Однако в структуре его имеются определенные особенности, зависящие от расположения новообразования.

Метастазирование в лимфатические узлы средостения при раке левого легкого отличается от правосторонней локализации выраженной тенденцией к более частому поражению бифуркационных лимфатических узлов (35,5±5,155 против 23.9±4,5%, 1-1.7) и достоверно более редким поражением лимфоузлов параграхеальной зоны (13.6±3.6Ж протИЕ 25, 0±4,6£, 1.95).

Сравнение частоты метастазирования в N1 и N2 зависимости от локализации опухоли в верхних или нижних долях не выявило статистически значимого различия, кроме достоверно более частого поражения бронхопульмональных и корневых лимфатических уз-* лов. при расположении опухоли в верхней доле по сравнению с нижней слева (1=1,97).

Изучение метастазирования в зависимости от значения символа Т. позволило выявить следующие тенденции*.

- частота поражения метастазами внутригрудных лимфатических. узлов в-целом при первичной опухоли, соответствующей Т1 и Т2. достоверно не различается (1-1.4); в то же время метастазирование при опухолях, соответствующих Т3. с высокой степенью достоверности превышает таковое гри ^ и Т2 (66.612,8 против 23,6±10,6 и 38.8±2,7. 1=3.9 и 6,9 соответственно);

- метастазирование в лимфоколлекторы уровня Я, ни по частоте, ни по структуре не зависит от значения символа Т;

распространение опухоли в лимфатические узлы средостения (Н2) не-различается при опухолях Т! и Т2 (1=0.5). но достоверно повышается при Т3 по сравнению с Т, и Тг (42,0+2,9% против-11,8±8,0 и 17,2±2,1. Ч» 3,5 и 6,8 соответственно). Отмечается достоверно более частое поражение лимфатических узлов переднего средостения и зоны бифуркации трахеи при Т3 по сравнению с Тг. (I- 6,1 и-2,9 соответственно);

- более частое метастазирование в целом при опухолях, соответствующих Т3 обусловлено статистически достоверно более частым поражением медиастинальных лимфатических узлов.

Таким образом, очевидно, что приобретение опухолью признаков, соответствующих значению символа Т3,. в.целом придает ей более агрессивное течение.

Изучение регионарного метастазирования в зависимости, от гистологического типа и значения символа Т показало, что при плоскоклеточном раке по мере увеличения значения символа Т от Т, до Т3 имеется тенденция к достоверному последовательному возрастанию частоты метастазирования при Т2 'по сравнению с Т1 (36.9±2,9 против 18,7±10, IX, 1»1',7) и статистически достоверное его увеличение при Т3 по сравнению с Т2 и Т, (67.1±3,0 против 36.9+2,9 и 18,7±10.155 - 1-7,2 и 1-4,6; соответственно).

При аденогенном центральном раке различие в регионарном ме-тастазировании между опухолями Тг и Т3 статистически недостоверно Ц- 0,9).

, ' Сравнение метастазирования, плоскоклеточного рака и адено-карциномы в целом выявило' при последней гистологической Форме достоверно более частое поражение регионарных лимфоколлекторов (61,8±5.9 против 49,9±2,1; г=1,9)' прежде всего за счет лимфоузлов средостения (42.1±5.9 против 27,211,955, 1=2,2). Оценка метастазирования в пределах равнозначного значения символа Т.показала более частое метастазирование аденокарциномы по сравнению с плоскоклеточным раком при Т2 (55,2±9,4 против 36.9±2,9%, '1-1.9). 'Появление признаков, соответствующих символу Т3. нивелирует это различие.

Характеристика первичной опухоли, определяющая для центрального рака значение символа Т. может быть представлена различными факторами. В частности, значение Т3 обусловлено либо

■прорастанием опухоли в соседние структуры, либо ее распространением на главный бронх. Можно предположить, что биологическая и клиническая сущность этих ситуаций различна.

Изучение результатов показывает, что в целой врастание опухоли в окружающие структуры с высокой степенью достоверности связано с повышением частоты регионарного метастазирования (75,6±3,3 против 40,7±2,4. 4=8.6), но.это определяется только достоверным увеличением поражения медиастинальных лимфоузлов (51,2±3,8 против 19,411.9^7,4).' При этом преобладает распространение опухоли в лимфоузлы переднего средостения и парат-рахеальной области (Ь=5.6 и 2,2 соответственно).

Совокупная оценка факторов прорастания и уровня поражения бронха позволила выявить следующие особенности:

- при поражении опухолью (проксимальная граница) сегментарного. долевого, и главного бронха отмечается статистически достоверное более выраженное внутригрудное лимфогенное метастазиро-вание в случаях прорастания опухоли в соседние структуры по сравнению с отсутствием такового (58,3±10,2 - 26.016,235. 4-2,1; 73,5±5, 2 - 37,6±3,3% 1=5.9; 83.6±4,7 - 47,614.935. 1-5.3 соответственно). Локализация опухоли в промежуточном бронхе не,связана- с такой закономерностью и независимо от отсутствия или наличия прорастания она метасгазирует так же часто (нет достоверной разницы), как при поражении главного бронха;

- ыетастазирование в лимфоузлы уровня И, в пределах каждой группы не зависит от прорастания. Достоверное увеличение частоты метастазирования отмечается только при сравнений поражения сегментарного и промежуточного бронхов (1=2,3);

- при отсутствии прорастания метастазирование , в лимфоузлы уровня и N¡1 в каждой группе (соответственно поражению бронха) достоверно не различается;

- прорастание связано с достоверный увеличением метастазирования в лимфоузлы уровня Н2 (по сравнению 'с N1) только при проксимальной границе опухоли в долевом и главном бронхах. Уровень поражения бронха от сегментарного до главного при прорастании смежных структур достоверно не влияет на частоту медиас-тинального метастазирования.

Таким образом, регионарное метастазирование . центрального рака достоберно не зависит от локализации опухоли справа или слева, в верхней или нижней доле. Отмечается тенденция к более

частому метастазированию в бифуркационные лимфатические узлы и более редкому поражению паратрахеальных коллекторов при левосторонней локализации опухоли. Частота метастазирования определяется прежде всего- прорастанием опухоли в окружающие структуры независимо от калибра пораженного бронха (кроме промежуточного) .' При поражении последнего, распространение в лимфатические узлы корня и средостения отмечается одинаково часто (разница не достоверна) и не связано о.инфильтрацией тканей. При поражении главного бронха, учитывая главенствующее значение для метастазирования признака "прорастание", значение символа Т следует детализировать. В связи с этим может быть предложено его разделение на Т3-1пГ(-) - (поражение опухолью указанного бронха без прорастания в окружающие структуры) и Т3-1пС(+) с наличием такового.

Гистологическая форма опухоли связана с определенными особенностями регионарного метастазирования центрального рака. В целом, аденогенный рак достоверно чаще метастазирует во внут-ригрудные лимфоузлы (прежде всего медиастинальные). чем опухоли плоскоклеточного строения. При последней форме распространение опухоли достоверно последовательно увеличивается по мере возг растения значения символа Т от 1 до 3:

- при аденокарциноме частота . регионарного метастазирования опухолей Те и Т3 достоверно не различается, и опухоль, соответствующая значению Т2, метастазирует достоверно чаще аналогичного плоскоклеточного рака. Иными словами,, повышенная тенденция аденокарциномы к лимфогенному метастазированию проявляется раньше;

- в обобщенных грушах опухолей, соответствующих значению Т3 (без учета отсутствия или наличия инфильтрации окружающих тканей), частота регионарного метастазирования не зависит от гистологической структуры опухоли.

РЕГИОНАРНОЕ МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО РАКА.

Среди больных этой клинико-анатомической формой было 446 мужчин и 89 женщин (соотношение 5:1), что обусловлено значительным числом аденокарцином. У 97(18.\%) зафиксирована централизация опухоли. В 246(46%) наблюдениях определен плоскокле.точ-ный рак, 292(54,6%) аденокарцинома, 5 - диморфный (железис-то-плоскбклеточный) и в 2 - неклассифицируемый рак. В группе больных периферическим раком с централизацией преобладала плос-

коклеточная форма - 72(74,2%). значительно реке наблюдалась аденокарцинома -22(22.7%), остальные случаи (3.1%) представлены диморфными опухолями.

Возможно; такое распределение по гистологической форме в этой группе связано с нечеткой дифференциацией истинно периферического и центрального рака.

Обобщенная оценка регионарного метастазирования оперированных позволила выявить, что:

- в целом, метастазы обнаружены у 31,7%; среди пациентов с централизацией опухоли, по сравнению с ее отсутствием, метаста-зирование отмечено достоверно чаще (45.4±5,0% и 28.8±3,0, 1-3,02);

. - распространение опухоли в лимфатические узлы уровня ^ происходит одинаково часто и не зависит от наличия,' централизации опухоли;

- поражение лимфоузлов средостения, составившее во всей группе 19.1%, достоверно чаще (30,9±4,7% против 16.441,8%, 4-2.9) связано с централизацией новообразования;

- в структуре поражения медиастинальных лимфатических коллекторов обращает внимание достоверное преобладание метастазирования в лимфоузлы переднего средостения, а также частое поражение бифуркационных лимфоузлов, не зависящее от наличия или отсутствия централизации процесса.

Обобщенный анализ частоты метастазирования периферического рака (без диморфного и неклассифицируемого из-за малого числа наблюдений) не выявил какой-либо'достоверной закономерности в зависимости от гистологической формы и право- или левостороннего расположения опухоли.

Учитывая значительный вклад периферического рака с . центра-• лизацией в показатели регионарного метастазирования всей группы, мы провели отдельный их анализ среди пациентов с истинно периферической опухолью. Статистическая обработка не выявила достоверного различия ни в одном из вариантов сочетаний. Иными словами, частота метастазирования во внутригрудные лимфатичес-. кие узлы этой клиникотанатомической формы также не зависит от локализации опухоли.

Раздельное изучение влияния гистологического строения истинно периферической опухоли на регионарное метастазирование с учетом степени дифференцировки не выявило статистически значи-

мых различий поражения внутригрудных лимфоузлов при сравнении малодифференцированных и дифференцированных форм плоскоклеточного и аденогенного рака.

■ Изучение особенностей регионарного метастазирования. периферического рака (без централизации) в зависимости от гистологической принадлежности и значения символа Т позволило определить некоторые закономерности:

- во-первых, в целом частота регионарного метастазирования аденогенного и плоскоклеточного рака не различается между собой (26.0 и зо;8%):

- во-вторых, в пределах группы плоскоклеточного рака отмечено достоверное различие во внутригрудном лимфогенном метаста-зировании только при сравнении Тг -Т3 (1=2.4). Отсутствие отличия при сравнении Т, -Т2 и Т,-Т3 можно объяснить нахождением среди опухолей до 3 см (Т1) высокозлокачественных, рано метас-тазирующих новообразований. К следующему этапу -Те- приходят менее агрессивные опухоли, регионарное метастазирование которых увеличивается естественным путем по мере роста и достижения свойств, характерных для Т3. Не отмечено, различий в поражении лимфатических узлов уровня И, по мере возрастания значения символа Т. Для аденогенного рака характерно увеличение частоты общего регионарного метастазирования по мере возрастания значения символа Г от Т, до Т2 (18.4i4 -38.814.755. 1-3,3). Далее, при возрастании значения Т (Т3) по сравнении с Тг различие в метас-тазировании недостоверно, В отличие от плоскоклеточного рака это кокет говорить об увеличении злокачественности аденокарци-номы по мере роста опухоли и максимальной реализации этого качества (в плане регионарного метастазирования) узе при опухолях значения Тг. при этом достоверно возрастает по сравнению с Т1 метастазирование в лимфоузлы уровня М, и N2 (I- 2.0 и 2,2 соответственно).

Сравнение плоскоклеточного и аденогенного. рака в пределах одинакового значения Т показывает, что лимфогенное метастазирование этих гистологических форм, при Т1 достоверно не различается.. но при Та отмечается достоверно более агрессивное течение 'аденокарциномы. При опухолях Т3 вновь исчезает влияние гистологической формой на частоту нетсстатического поражения лимфатических узлов.

Внутригрудное лимфогенное метастазирование периферического

рака с централизацией определено достоверно чаще только при значении опухоли Т3 (69.8±8.3Ж. По отношению к Т1 1=2,0 и к Тг 1=2,3) и только за счет более .частого поражения лимфатических узлов средостения..

Очевидно, что для периферического рака без централизации, соответствующего символу Т3, всегда свойственно с прорастание в соседние структуры. Оценка этого фактора в целом выявила его достоверное влияние на внутригрудное метас.тазирование (40,0±5,5 против 25,5±2.5Х при отсутствии прорастания; Ь»2.2) за счет более частого поражения медиастинальных лимфоколлекторов (25^4,8 против 13.4+2.035; г-2,0).

Исключение из анализа фактора прорастания опухоли за пределы легочной паренхимы помогает точнее оценить истинную агрессивность плоскоклеточного и аденогенного рака. Обращает внимание отсутствие достоверной разницы в метастазировании этих гистологических вариантов при значении Т^.

Увеличение аденокарциномы до значения Т2 носит, , вероятно, количественно-качественный характер. • поскольку достоверно возрастает частота внутригрудного лимфогенного ыетастазирования по отношению к Т1 (1=3.0), а также к плоскоклеточноыу раку аналогичного значения Тг (37,5+5, 0 против 21,7±4,335; ^2,4). В ОСновном это происходит за счет увеличения ыетастазирования в лимфоузлы средостения (21.114,3% по отношению к Т, 1-2,2 и к Т2 плоскоклеточного рака -1-2.1).

Первым этапом прорастания периферического рака без централизации является висцеральная плевра. Оценка регионарного ыетастазирования в зависимости от гистологической принадлежности опухоли и наличия этого фактора позволила и здесь выявить большую агрессивность аденокарциномы:. распространение ее во внут-ригрудные лимфоузлы в целом происходит достоверно чаще (37,7±9,2 против 10.0+6,9%; 1=2.4) как за счет поражения уровня N1, так и N2.

Убедительным подтверждением влияния прорастания периферического рака в окружающие ткани на частоту регионарного ыетастазирования является изучение его взаимосвязи с объемом опухоли. Этот последний фактор формально, казалось бы, должен влиять на частоту поражения регионарных лимфатических узлов, так как косвенно отражает время развития опухоли и. следовательно, увеличение вероятности метастазирования: Исследованы данные боль-

ных только истинно периферическим раком, когда при макроскопическом описании удаленного препарата возможно было объективно измерить опухоль.

• Первую группу составили пациенты (180 чел.) с новообразованиями объемом менее 27 см3, то есть размеры их не превышали 3x3x3 см. Во второй группе (164 чел) объем опухолей превышал 27см3 и был менее 125 см3, то есть размеры их были больше 3x3x3 и меньше 5x5x5 см. Третью группу (90 чел) составили пациенты с опухолями объемом более 125 см3, то есть размером больше чем \ 5x5x5 "см.

Обобщенный анализ выявил парадоксальную, на первый взгляд, картину - опухоли объемом менее 27 см3 метастазировали в регионарные лимфатические узлы (как уровня Nt, так и Ne) так же часто, как более крупные новообразования. Однако объяснение этому удалось получить, разделив пациентов по гистологической принадлежности опухоли и выделив тех, у которых при данном ее объеме зафиксировано распространение, соответствующее Т3 за счет прорастания в соседние анатомические структуры.

Сравнение регионарного метастазирования при периферическом плоскоклеточном раке и аденокарциноме (без крупно-и светлокле-точного) и объеме опухоли <27 см3 (т.е. максимальном размере 3x3x3 см) показало, что в целом у 29,4% (53 из 180) определялось поранение внутригрудных лимфоузлов.

Оказалось, что как при плоскоклеточном раке, так и при аденокарциноме прорастание (Т3) опухоли даже таких относительно небольших размеров по сравнению с его отсутствием (Tt) определяет статистически достоверное повышение регионарного метастазирования (77.7±14.7 против 27. 5±5, 755. t-3.2 И 71,4±18,4 против 23,6i4,2%, t-2,5 соответственно). Это связано с тенденцией к достоверно более частому (44.4% против 16,235. t-1.56) поражению лимфоузлов средостения при плоскоклеточном .и более частым (57.2 против 11,835. t-2,2), при аденогенном раке., В. тоже время, если прорастание плоскоклеточного рака в соседние структуры не сопровождается достоверно различным метастазированием в лимфатические узлы уровня Mj (33.335) й-Н2(44,4%), то при аденокарциноме выявляется отчетливая тенденция (57,2 против 14,355, t-1.7) более частого поражения медиастинальных лимфоколлекторов.

При оценке регионарного иетастазирования периферического рака объемом >27 си3 ц <125 си3 выявлено, что аденокарцинома.

соответствующая символу Тг, - достоверно более агрессивна (37,315,6 против 13.1%, 1-3,4) по сравнению с аналогичным плоскоклеточным раком за счет повышенного метастазирования как в лимфоузлы корня легкого (14,4 против 4,6%, 1-1,98), так и средостения (22,6 против 8,2%, 1-2,42). Прорастание в смежные анатомические структуры при обеих гистологических формах (Т3) опухолей указанного • объема сопровождалось одинаковым регионарным метастазированием.

Сравнение данных выявило более частое метастазирование аде-нокарциномы со значением ТЕ по отношению к Т! (37,3±5,€% против 23, б±4.2%. 1=1,98) за счет увеличения частоты поражения медиас-тинальных лимфатических узлов. (22,6*4,8% против 11.8±3,2%, 1-1,9). Вместе с этим, их поражение при плоскоклеточном раке Тг и в случаях прорастания (Т3) как для плоскоклеточного, так и для аденогенного рака, было достоверно менее выражено (1-2,0, и 2,86 соответственно), чем в аналогичных ситуациях при опухолях объемом менее 27 см3.

Анализ регионарного метастазирования опухолей размером более чем 5x5x5 см (объем >125 см3) демонстрирует отсутствие различия в частоте и структуре поражения внутригрудных лиыфокол-лекторов в зависимости от гистологической структуры и значения символа Т. В то же время определяется достоверно более . частое метастазирование в лимфоузлы уровня. Н, только плоскоклеточного рака по отношению к опухолям Гг предыдущего объема. Сравнение новообразований значения Т3 при объемах <27 см3 и >125 см3 показало соответственно достоверно более частое метастазирование (77.7±14,7 и 33,3±9,8, 1-2.5) плоскоклеточного рака и выраженную тенденцию к достоверности (71.4*18.4 и 30,0*15,3%, 1-1,8) при аденокарциноме.

Таким образом, полученные результаты можно суммировать следующим образом: объем (величина) опухоли при прорастании -в соседние структуры (Т3) сам по себе не влияет на частоту регионарного метастазирования: более высокий ее показатель при опухолях менее 27 см3, обусловлен, скорее всего, наличием в этой группе высокозлокачественных, рано прогрессирующих новообразований (как плоскоклеточных, так и железистых). Таким образом, к следующим по объему градациям подходят пациенты с менее злокачественными опухолями. Именно поэтому метастазирование при плоскоклеточном раке в целом и аденокарциноме Т3 достоверно

уменьшается. Вместе с этим отмечается более агрессивное течение аденокарциномы без прорастания по мере роста опухоли от объема менее 27 см3 до объема 125 см3. При более крупных опухолях 0125 см3) общая частота поражения регионарных лимфатических узлов не различается при плоскоклегочном и аденогенном раке и не зависит от фактора прорастания, но достоверно (1-1.9) возрастает метастазирование плоскоклеточного рака в лимфоузлы уровня ^. На основании полученных данных следует прийти к заключению о том, что при исходной высокой злокачественности опухоли она 'в основном реализуется при диаметре плоскоклеточного рака до 3 см и при аденокарциноме до 5 см, больших объемов достигают менее злокачественные опухоли.

Сравнение частоты внутригрудного метастазирования центрального и периферического рака выявило существенное влияние клини-ко-анатомической формы на частоту регионарного метастазирования в отличие от гистологической структуры опухоли - центральный рак сопровождается достоверно более частым поражением внутриг-рудных лимфатических узлов по сравнению с периферическим, как при аденогенном. так и при плоскоклеточном его варианте.

При детализации и сравнительном анализе центрального и периферического рака в группах равнозначных по значению символа т определились следующие закономерности:

- б целом центральный рак метастазирует во внутригрудные лимфоузлы чаще с высокой степенью достоверности (51.1±2.О против 28, 8±2, 2; 1-7,5);

- при значении первичной опухоли Т, различия в регионарном метастазировании отсутствуют, то есть оно не связано с клини-ко-анатомической формой;

- следующий порядок значения символа Т - (Тг) проявляет себя более выраженным регионарным распространением при центральном раке (38,8+2,7 против 29,7±3,1%; Л=2,2). Аналогичная закономерность отмечается и при значении Т3 .(66,142,8 против 38,8±3,1; 4=4.5). Это определяется достоверно более частым ме-тастазированиём центрального рака в лимфатические узлы уровня И, и N2 при указанных значениях первичного новообразования. Иными словами, более злокачественное течение центрального рака проявляется только при опухолях Т2 и Т3.

При отсутствии прорастания оказалось, что центральный и периферический рак с централизацией одинаково часто метастазируют

в регионарные лимфатические узлы. И в то же время, при этих формах достоверно чаще поражается внутригрудные лимфоузлы по сравнению с периферическим раком без централизации (40,7±2.7 и 42.3±6,8 против г,5.5±2.5%. ^4.2 и 2,2 соответственно).

Прорастание опухоли в окружающие ткани связано с более частым регионарным метастазированием во всех сравниваемых группах, однако максимально и достоверно чаще оно (метастазирование) проявляется при центральном раке за счет поражения лимфоузлов уровня Л, и Нг (1-5,6 по отношению к периферическому раку без централизации и 2,9 при наличии таковой).

УЛЬТРАСТРУКТУРА НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО КАК ФАКТОР ПРОГНОЗА ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ Традиционное изучение выживаемости после хирургического лечения, основанное на оценке распространенности, клинико-ана-томической и гистологической формы опухоли, являясь наиболее приближенным к практическим нуждам, в настоящее время нельзя считать полноценным, поскольку при этом ускользают от внимания более тонкие морфологические и биологически^.. факторы. Именно поэтому мы провели нетрадиционные исследования, оценивая их результаты с точки зрения прогнозирования радикального хирургического лечения. Одним из них было изучение ультраструктуры различных гистологических ■ вариантов немелкоклеточного рака. Оказалось, что среди различных ультраструктурных признаков опухолевых клеток плоскоклеточного рака легкого (ПРЛ) наибольшее прогностическое, значение имеет количество темных клеток (ТК) и степень развития десмосом (Д). Оба эти признака имеют самостоятельное значение, так как не связаны с распространенностью опухоли и степенью дифференцировки ПРЛ. В то же время большое количество десмосом достоверно чаще отмечалось при периферическом раке. Большое содержание темных клеток является весомым фактором неблагоприятного прогноза; признак малого содержания десмосом менее значителен и оценивать его следует в совокупности с количеством ТК: прогноз ПРЛ (при прочих равных условиях) тем хуже, чем больше в опухоли темных клеток и меньше десмосом. Количество темных клеток является, возможной следствием опухолевой прогрессии и отражает ее. злокачественность.

Исследование специфических ультраструктурных признаков клеток аденокарцином легкого, влияющих на прогноз заболевания, показало. что в основе этой зависимости лежит не столько гистоло-

гическое строение.. сколько ультраструктуриая дифференцировка опухолевых клеток. Наиболее благоприятный прогноз при сопоставимой распространенности установлен независимо от гистологического строения при дифференцировке опухолевых клеток по типу клеток Клара, пневыоштов II типа и реснитчатых. Прогностически менее благоприятными ультраструктурными признаками являются наличие в аденокарциномах недифференцированных и клеток с двумя и Солее различными направлениями дафференцировки. Неблагоприятное Течение имеют аденокарциноны. в которых ультраструктурная дифференцировка идет в направлении бокаловидных клеток.,

На основании электронно-микроскопического исследования удалось показать, что крупноклеточный рак легкого представляет собой гетерогенную группу опухолей различного гистогенеза с плос-коклэточной к аденогенной дифференцировкой, по типу онкоцитомы к недифференцированного рака. Более благоприятным прогнозом обладает крупнокл'еточный рак. в котором имеются клетки дифференцированные по типу аденокарциномы (гшевмоциты II. с наличием большого количества липидных включений, бокаловидных клеток или с онкоцитарными признаками дафференцировки) с распространенностью Т,.3Н(,М0. Плохой прогноз наблюдается у пациентов с опухолью. состоящей из недифференцированных клеток или с дифференцировкой по типу бокаловидных клеток и плоского эпителия при Т|.|Н,.гйо. Большую степень распространенности опухоли к моменту операции иояно, вероятно, объяснить более высоким темпом ее роста при неблагоприятном ультраструкгурном варианте.

ПЛОИДНОСТЬ ДНК ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО Изучение содержания ДНК в клетках немелкоклеточного рака легкого показало, что доля анеуплоидннх опухолей составила 73.055. а их соотношение с диплоидньш не зависело от распространенности новообразования, в том числе era регионарного метас-тазирования, гистологической принадлезности и дафференцировки клеток. На основании этого плоидность следует, вероятно, расценивать как проявление естественного биологического распределения плоскоклеточного и аденогеяного рака легкого. Выяснено, что диплоидные опухоли (как плоскоклеточные, гак и аденогенные) при -отсутствии регионарных метастазов менее агрессивны чем анеупло-идные и прогрессирование г не зависит от этой биологической характеристики. Анеуплоидия ., я сравнимой распространенности

немелкоклеточного рака связана с более злокачественным характером опухоли, так как последующее прогрессировать возникает достоверно чаще по сравнению с диплоидными аналогами, особенно это наглядно при отсутствии регионарного метастазирования. В э-1.!х случаях содержание ДНК следует рассматриваться как независимый прогностический фактор. Метастазирование во внутригрудные лимфатические узлы, являясь в определенной степени отражением опухолевой прогрессии и естественным прогрессированием болезни создает качественно иную ситуацию в которой плоидность клеток -новообразования уже теряет свое прогностическое значение.

. Анализ прогрессирования болезни в зависимости от гистологической принадлежности, распространенности опухоли и плоиднос-ти ее клеток показал, что:

при плоскоклеточчом раке (табл.2)

Таблица 2

Прогрессирование плоскоклетсчного рака в зависимости от плоидности »

Распространенность Число больных Диплоидные Анеуплоидные

Т1_гН0Мо Т,-зН, -2^0 27/6.37/24 6/0 8/3(37.535) 21/6 (28,535) 29/21(72,435)

Всего 64/30 14/3(21.435) 50/27(54,035)

* в числителе - общее количество больных

в знаменателе - число больных с прогрессированием • опухоли

- прогрессирование опухоли отмечено у 46,9% больных;

- оно возникало закономерно достоверно чаще (1-3.8) при метастазировании в регионарные лимфатические узлы: 64,956(24 из 37). чем при их отсутствии-22, 2%(6 из 27);

- анеуплоидные опухоли прогрессировали в целом чаще Ц*=2,43) (54,052- 27 из 50). чем диплоидные (21,455-3 из 14): при отсутствии регионарных метастазов (N0) -28,535 (6 из 21 против О из 6 ); при их наличии (К,,2) отмечена выраженная тенденция (73) к такой же закономерности - 72,455(21 из 29) против 37. 535'(3 из-8);

- анеуплоидные опухоли с регионарными метастазами прогрессируют чаще с высокой степень достоверности (£=3.3) по сравнению с таковыми же без метастазов (72,4 против 28,5%).

Изучение популяционного состава анеуплоидных плоскоклеточных опухолей выявило более частое рецидивирование среди гипердиплоидных новообразований (12,2%). За шши шли поликлоновые к гшертетраплбидные (57,1% и 66, IX). Менее других рецидивировали тетраплоидные опухоли {23,5%).

Средний срок возникновения рецидива болезни у больных диплоидными плоскоклеточным раком составил 21,2±6.7 мес, а у больных анеуплоидными опухолями 10, Ш,27 мес. (р-о, 05), не различаясь у больных с интактными и пораненными лимфоузлами. При адбнокарциНоие (табл.3) отмечено, что: - она прогрессировала в 7255 наблюдений, причем дальнейшее развитие болезни не было связано с регионарными метастазами, так как различие при их отсутствии (63.6%) и наличии (78.6%) статистически не достоверно (ЬО. 8).

- - анеуплоидные опухоли прогрессируют чаще (1-1.95). чем диплоидные (86,6 и 50.ОХ соответственно):

Таблица 3

Прогрессирование аденокарциномы. в зависимости от плоидности

Распространенность Число больных Диплоидные Анеуплоидные

Т1.4КоМ0 Всего?М° 11/7 14/11 25/18 4/1 (25. 055) 6/4(66, 6%) 10/5(50, 055) 7/6(85,7%) 8/7(87,5%) 15/13(86.6%)

* в числителе - общее количество больных

в знаменателе - число больных с прогрессированием опухоли

- при отсутствии регионарных метастазов анеуплоидные аденокарциномы прогрессируют достоверно чаще, чем диплоидные (1-2.1) - 85,7 и 25.055 соответственно;

- при метастатическом порашши внутригрудных лимфатических узлов различие в прогрессированш диплоидных и анеуплоидных опухолей статистически не достоверно (Ы).85);

- анеуплоидные новообразования прогрессируют одинаково часто независимо от внутригрудного метастазирования.

Сравнительный анализ плоскоклеточного и аденогенного рака показал, что:

- 37 -

- аденокарцикома в целом прогрессировала достоверно чаще плоскоклеточного рака(72 и 46.856, 1»2.3). Эта закономерность проявилась превдз всего при ¡.стадии (Т^МоМо) - 63,6 и 22,23?. 1-2,4 соответственно). При метастазировании во- внутригрудные льмфатические узлы различие недостоверно - 78.5(11 из 14) и 04.855(24 из 37); 1>1.0;

- при диплоидных опухолях и сравнимой распространенности различия в прогрессировании болезни не достоверны (0 и 2555 при Т,.гИ0Мо и 37.5 Н'66.6% при Т^з^.гМо соответственно;

- при анеуплоидии и отсутствии .регионарных метастазов (Т, .гЫ0Ио) отмечено статистически достоверное преимущество в плане прогрессирования плоскоклеточного рака - 28.5% (6 из 21) по сравнению с аденогенным - 85.755 (6 из 7); г-3,3. Метастази-рование нивелирует эти различия - (72.455 и 87,555; Ы.О).

НЕКОТОРЫЕ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ .РАКА ЛЕГКОГО И ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Молекулярно-биологические исследования немелкоклеточного рака легкого позволяют выявить генетические изменения определяющие, вероятно изначально, злокачественность опухоли и тем самым дают возможность расширить возможности прогнозирования результатов хирургического Лечения и. следовательно, оптимизировать послеоперационное лечение. В нашей работе" показано, что при экспрессии онкогена с-шус(с-тус+) выживаемость больных значительно хуже по сравнением с (с-шус-) новообразованиями (рис.7).

Изучение полиморфизма гена с-На-гаэ-1 показало существование определенной зависимости между гистологическим типом опухоли и генотипом с-На-газ-1 онкогена. Вместе с этим у пациентов с метастазирующими опухолями повышена частота встречаемости алле-пя а4: если у больных с метастазами а4 встречается в 16, 75?. от общего числа исследованных, то у больных без метастазов - лишь в 2,5% случаев. Такая закономерность наблюдается при развитии всех типов рака легкого. Учитывая, что а4 встречается чаще в опухолях с низкой дифференцировкой можно предположить, что она является фактором генетической предрасположенности к более злокачественному течению заболевания.

Выживаемость больных раком легкого в зависимости от экспрессии онкогена С-тус

Рнс.7

НЕКОТОРЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

Очевидно, что широкое внедрение комбинированных (с использованием химиотерапии) методов лечения немелкоклеточного рака легкого предполагает углубленное индивидуальное изучение устойчивости и чувствительности опухолевых клеток к лекарственным препаратам, определение факторов влияющих на их метаболизм, оценку гормональной чувствительности.

1. Изучение активности глэтатнон-Б-трансфераз (GST) в клетках неаелкоклето'шого рака легкого В настоящее время широко обсуздается вопрос о роли глютати-oH-S-траисфераз (GST) в обеспечении резистентности опухолевых клеток к цитостатикам. Сравнительная оценка уровня активности GST в опухоли и нормальной легочной ткани позволила выделить в целом три группы больных: 1-е повышенным уровнем активности этого Фермента в опухоли; II - пониженным; III - группа, в ко-

- 39 г

торой активность GST опухоли и контроля была одинакова.

Полученные результаты показывают, что достоверное увеличение уровня активности GST в опухоли, по сравнению с нормальной тканью легкого наблюдалось у 13 из 30 исследеванных больных (43.3%). Пониженный уровень активности GST отмечен в 8 случаях (26.6%), без изменения - в 9 (30,0%). Одинаково часто, отмечается повышение уровня активности GST в плоскоклеточных и адено-генных новообразованиях.. Зависимости активности GST в опухоли от ее распространенности не получено.

Необходимо отметить, что уровень активности GST как в опухоли так и в нормальной ткани легкого колеблется в широких пределах. По нашему мнению, различия в активности.GST в нормальной ткани легкого могут объясняться тем, что это фермейт детоксика-ции и поэтому различные ксеногенные воздействия (курение, лекарства, употребление алкоголя и т.д.) изменяют его активйость. Нельзя также исключить и индивидуальные особенности, что может играть значительную роль в исходной чувствительности опухоли и нормальной ткани к химиотерапии. Анализ полненных данных позволяет говорить о том. что. несмотря на исходную низкую чувствительность к химиотерапии немелкоклеточных форм рака легкого, повышение уровня активности GST в опухоли по сравнению с нормальной тканью легкого отмечено только примерно у 50% обследуемых больных, не зависимо от.гистологического варианта и стадии заболевания. Представляется необходимым, наряду с изучением и других механизмов резистентности опухолей легкого к химиотерапии проводить индивидуальную оценку 'уровня активности GST у больных раком легкого, так как повышение этого показателя в опухоли по сравнению с нормальной тканью является прогностическим признаком устойчивости опухолевых клеток к цитостатикам. Вероятно, последующее лекарственное лечение таких больных целесообразно комбинировать tí препаратами, ингибирущими активность этой ферментной системы, что требует дальнейшего изучения.

2. Гормональные рецепторы в ткани немелкоклеточного рака легкого

Эндокринная терапия рака легкого не нашла до настоящего времени применения, однако известно, что это заболевание характеризуется значительными изменениями гормонального статуса больных. Именно поэтому мы поставили задачу исследовать гормональ-

ную чувствительность рака легкого по содержанию в цитозолях опухолей рецепторов эстрогенов (РЭ), прогестерона (РП). глюко-кортикоидов(РГ) и андрогенов (РА), а также оценить функциональную активность РГ по их способности к активации и связыванию с ДНК-целлюлозой. .

Оказалось, что полученные данные о содержании рецепторов стероидных гормонов в опухолях предполагают их низкую гормональную чувствительность, особенно к половым стероидным гормонам. Что касается глюкокортикоидов. то можно ожидать, что некоторая часть опухолей легкого будет чувствительна к этим гормонам или их антагонистам, это подтверждается анализом распределения РГ в зависимости от клинико-морфологических особенностей опухолей, а также охарактеризовали функциональную активность РГ рака легкого'. РГ обнаружены в (50.0±20,0)35 опухолей у женщин и в (71.0±1, 035) опухолей у мужчин, однако различия статистически недостоверны. Не выявлено также достоверной зависимости частоты обнаружения и среднего уровня РГ от гистологического типа рака, хотя наблюдается тенденция к более частому обнаружению РГ в аденокарциномах (8935) по сравнению с плоскоклеточным раком (61,035). В то же время РГ достоверно чаще обнаруживаются в менее распространенных опухолях без поражения лимфатических узлов - Т,_зП0И0, чем в распространенных -Т^з^.гМ,,: (83,0+8,036) и (50.0±12. 035) соответственно (р < 0,05). Средние уровни РГ в РГ-положительных опухолях разных стадий не.различаются. Хорошо известно, что связывание стероидного гормона с рецептором, оцениваемое с помощью метода адсорбции на угле, покрытом декстра-ном, необходимо, но недостаточно для проявления гормона с клеткой ¿¡йллется активация гормон-рецепторного комплекса и превращение его в Форму, способную взаимодействовать с ДНК хроматина. Этот процесс может Сыть оценен по связыванию температурно-акти-вированных гормон-рецепторных комплексов с .ДНК-целлюлозой. Активированные РГ исследованы в 30 опухолях легкого. 20 из них (66.0%) содержали суммарные РГ в количестве (33.0+5.3%) фмоль/мг белка.. Однако лишь 11 (55.03S) рецептороположительных опухолей имели РГ, способные к активации и взаимодействию с ДНК-целлюлозой. Среднее содержание активированных РГ в этих 11 опухолях составило (14.3428,038) фноль/мг белка: доля активированных форм в общем пуле РГ- (46.0i8,03!).

Таким образом, специфическое связывание зН-дексаметйзона ци-

тозолем далеко не во всех случаях свидетельствует о функциональной активности РГ. Почти половина тканей, содержащих суммарные РГ. имеют рецепторы, дефектные по способности к активации. Лишь 1/3 исследованных опухолей легкого может считаться потенциально чувствительной к глюкокортикоидным препаратам на основании исследования активированных форм РГ. такие опухоли требуют более углубленного изучения дальнейших этапов взаимодействия гормонов с клеткой, только "после этого может быть рассмотрен вопрос о возможных подходах к использованию глюко-кортикоидов, их антагонистов или гормоноцитостатиков, содержащих глюкокортикоиды. для лечения рака легкого. Что -касается других стероидных гормонов, то возможность их применения в качестве лечебных препаратов маловероятна, так как рецепторы этих гормонов в опухолях и нормальном легком практически не обнаруживаются.

3. Активность монооксигеназ печени у больных немедкоклеточным раком легкого.

Наряду с поиском новых противоопухолевых препаратов, актуальным является разработка подходов к модификации биологического действия уже известным лекарственных средств. Одним из путей исследований является модификация метаболизма цитосгатиков в печени и связывание их с клеточными макромолекулами.

Известно, что монооксигеназы печени - МОП - так называемые микросомные ферменты, превращают многие неактивные в исходном виде лекарственные препараты, в том числе и противоопухолевые, в активные соединения, которые взаимодействуя с клеточными макромолекулами. реализуют токсический, потивоопухолевый и канцерогенный эффекты датостатиков. Стимулируя или ингибируя монок-сигеназы печени, и тем самым увеличивая или-уменьшая скорость микросомного метаболизма, можно (на экспериментальной модели) не изменяя чувствительность опухолевых клеток и дозы препарата, модифицировать его токсические проявления и лечебное действие.

Мы поставили перед собой задачу на первом этапе оценить активность МОП и показать принципиальную возможность выявления групп пациентов с различной активностью МОП среди больных с ло-корегиональным распространением рака легкого до начала проведения специфического лечения.

Оценка активности МОП и 11/2 АП демонстрирует, что средний

Т1/2 АП по воей группе больных составил 13. Э±1,4 ч.. это практически совпадает со средними значениями Т1/2 АП. полученными при обследовании взрослых здоровых добровольцев. Обращает внимание, большой индивидуальный разброс значений этого показателя - от 3. 2 до 42 ч. Именно это и позволило разделить больных на 3 группы: с высокой, умеренной и низкой активностью МОП. По аналогии с терминологией, предложенной С.КеПешап и соавт., это группы активных, умеренных и медленных метаболизаторов. Разделение на группы проводили с учетом среднего "нормального" уровня метаболизма у.здоровых взрослых добровольцев, который, по данным разных авторов колеблется в пределах значений Т1/2АП 11,0-12.5. Больные с близкими значениями Т1/2 АП (10-15 ч) составили группу умеренных метаболизаторов. В группу активных ме-таболизаторо'в вошли больные с Т1/2 АП 10 ч., а в группу медленных метаболизаторов - с Т1/2 АП 15 ч.

. По данным экспериментальных работ, при ингибировании МОП происходит изменение биологической активности многих цитостати-ков, например, винкристина, циклофосфана, антрациклиновых антибиотиков. производных нитрозоапкилмочевины. При этом токсические проявления противоопухолевых препаратов усиливаются, а их лечебное действие, наоборот, уменьшается. С этими данными согласуются и эмпирические клинические наблюдения о том. что у больных с сопутствующей патологией печени химиотерапия малоэффективна. а токсические проявления, более выражены.

Таким образом, полученные результаты говорят о безусловной целесообразности изучения МОП у каждого больного при планировании ему химиотерапии как самостоятельного, так и компонента комбинированного лечения.

4. Метаболизм микроэлементов у больных раком легкого В гомеостазе здорового организма важнуи роль играют микроэлементы. Большинство из них входят в состав ферментов, витаминов, гормонов, дыхательных пигментов и других физиологически активных соединений. При различных патологических состояниях происходят изменения усвоения и распределения микроэлементов в тканях и выведения их из организма, что в свою очередь приводит к нарушению синтеза биологически активных веществ, дефициту или избытку того или иного элемента а различных средах организма Мы изучили содержание хрома, молибдена, свинца, марганца, никеля.

кадмия, мышьяка, железа, меди, цинка, кобальта, алюминия ванадия, фосфора, селена, магния, кремния в биологических жидкостях (плазме, моче), эритроцитах и в ткани опухоли у 20 больных раком легкого в возрасте 41-76 лет. Обращает внимание выраженный дисбаланс практически во всех биологических средах, особенно интересно содержание микроэлементов в эритроцитах, как "модели клетки" В них отмечено увеличение условно "токсических" элементов, таких как кадмий, алюминий, литий, мышьяк, никель, свинец, хром; определялось так же повышенное содержание селена и ванадия. Вместе с этим содержание основных внутриклеточных элементов - железа, кобальта, кремния, магния, марганца, меди, молибдена и цинка было снижено. Очевидно коррекция этих нарушений должна улучшить результаты.лечения этой тяжелой категории больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Изучение хирургического лечения и результаты современных методов исследования опухоли у большого числа больных позволяют сформулировать практические рекомендации, реализация которых возможна только в специализированных и полноценно оснащенных онкологических учреждениях.

Во-первых - методика выполнения радикальной операции обязательно должна включать полное удаление медиастинальной клетчатки с лимфатическими узлами, независимо от их интраоперацион-ной оценки как интактных. Такой подход позволяет прежде всего повысить радикальность операции и максимально объективизировать местную распространенность опухоли, что .при радикальном хирургическом вмешательстве является основным отправным моментом прогнозирования, выбора дальнейшей тактики наблюдения, лечения и сравнительной оценки результатов. Полноценное удаление явно метастатических узлов больше с хирургических. " но не с биологических позиций можно отнести к радикальным операциям. Однако, выполнение их тем не менее оправдано и. целесообразно, так как является основой использования комбинированного лечения.

Во-вторых, устоявшееся в. клинической практике, и в ' целом верное, использование в прогнозировании и построении дальнейшей лечебной программы прежде всего локо-регионарной распространенности и гистологической структуры опухоли на сегодняшний день не позволяет учитывать современные возможности изучения индивидуальных биологических характеристик опухоли. Поэтому очевидна

необходимость внепрения э практику комплексного послеоперационного изучения новообразования, включающего электронную микроскопию, молечулярко-биологическиэ исследования, оценку индекса Ш.-

В-третьих, очевидна логика и практика использования адъ-ювннтноЯ современной химиотерапии после радикальных операций. Для объективизации такого подхода а последующей оценки результатов необходимо прежде всего условие заключенное в первом положении - адекватное, унифицированное хирургическое вмешательство. Следующим этапом внедрения в практику (в отличие от эмпирического использования препаратов и схем, апробированных на неоперирсванных больных с неуточяенной объективно костной распространенностью или пои генерализации процесса) доллсно быть понимание тех биологических индивидуальных особенностей опухоли, которые уже сегодня удается оценить. Наши исследования позволяют рекомендовать изучение уровня глвтатион-З-трансФеразы. как Фермента обеспечивающего, отчасти, устойчивость опухолевых клеток к цитостатикам; активности мокооксигеназ печени, как определяющих во многом осмей химкопрепаратов. Понятно, что эти исследования на сегодняшний день не могут претендовать■на абсолютные критерии, однако их практическое использование позволит уйти от чисто эмпирического подхода к комбинированному лечению, обеспечит дальнейшее развитие этого направления.

ВЫВОДЫ.

1. Интегральным клиническим Фактором, определяющим групповой прогноз радикального хирургического лечения больны/, немелкокле-точным раком легкого является распространенность опухоли. Главенствующее место при этом принадлежит метаетазированив а регионарные лимфатические узлы. Увеличение значения символа Т влияет на прогноз лишь при отсутствии регионарных метастазов.

2. При раке легкого необходимо выполнение расширенных операций с полной медиастикальной лимфодиссекцией. ибо только такой объем вмешательства позволяет повысить радикальность к адекватно оценить внутригрудную распространенность опухоли. Показаны расширенно-комбинированные операции в радикальном варианте.

3. Выполнение бронхо и ангио-бронхопластических операций онкологически целесообразно и позволяет расширить границы'хирургического и комбинированного методов лечения рака легкого.

4. Активная хирургическая тактика при ранней недостаточности бронхиального шва после пневмонэктомии с резекцией культи бронха является методом выбора.

5. Частота регионарного метастазирования центрального немел-к клеточного рака легкого достоверно не зависит от локализации опухоли. Аденогенный рак в целом чаще метастазирует во внутриг-рудные лимфоузлы (прежде всего медиастинальные). чем опухоли плоскоклеточного строения (61.8±5.9 против 49,9±2,1%; 1=1.9).

6. Метастазирование периферического рака в целом не зависит от гистологической формы и расположения опухоли. Оно не различается при Г,, но при аденокарциноме со значением Тг более выражено (38.8 против 19.655). При опухолях значения Т3 вновь исчезает взаимосвязь метастазирования с морфологическим вариантом опухоли.

7. Центральный рак со значением первичной -опухоли Тг и Т3 сопровождается достоверно более частым поражением внутригрудных лимфатических узлов по сравнению с аналогичным периферическим, как при аденогенном (61.7±5. 9 и 32,1±2,951. .1=4.5). гак и при плоскоклеточном его варианте (49.912,1 и 30,4±2,855, 1=5,2). При значении первичной опухоли Т1 различия частоты метастазирования в регионарные лимфатические узлы не отмечено.

8. Инфильтрация опухолью окружающие ткани сопровождается более частым регионарным метастазированием. При центральном раке и поражении главного бронха значение символа Т следует детализировать по отсутствию (Т3-1пГ(-)) и наличию (Т3-1пГ(+)) прорастания в смежные структуры.

9. Изучение улътраструкгуры немелкоклеточного рака легкого позволяет выявить дополнительные признаки, влияющие на прогноз хирургического лечения:

а) среди ультраструктурных признаков опухолевых клеток плоскоклеточного рака наибольшее прогностическое значение имеет количество темных клеток и степень развития десмосом. Прогноз (при сравнимой распространенности) тем хуже, чем больше в опухоли темных клеток и меньше десмосом.

б) наиболее благоприятный прогноз аденокарциномы установлен независимо от ее гистологического строения при дифферендаровке опухолевых клеток по типу клеток Клара, реснитчатых и пневмоци-•гов II типа. Менее благоприятными ультраструктурными признаками являются наличие недифференцированных, бокаловидных и клеток с

- 46 -

двумя и более различными направлениями дифференцировки.

в) более благоприятно течение крупноклеточного рака, клетки которого дифференцированы по типу аденокарциномы (пневмоциты II, с наличием большого количества липидных включений, по типу бокаловидных или онкоцитарных). Плохой прогноз наблюдается при опухолях, состоящих из недифференцированных клеток или с диффе-ренцировкой по типу плоского эпителия.

10. Соотношение анеуплоидных и диплоидных опухолей не зависит от распространенности, гистологической принадлежности и дифференцироЕки клеток новообразования. При отсутствии регионарных метастазов диплоидные опухоли менее агрессивны по сравнению с анеуплоидными аналогами. Содержание ДНК в этих случаях следует рассматриваться как независимый прогностический фактор. При метастаз'ировании во внутригрудные лимфатические узлы, пло-идность клеток новообразования теряет свое прогностическое значение.

11. Молекулярно-биологические исследования немелкоклеточного рака легкого позволяют выявить генетические изменения, предопределяющие более злокачественное течение опухоли, что дает возможность использовать их как новые прогностические факторы. Так, при высокой экспрессии онкогена с-тус отмечено ухудшение показателей выживаемости после радикального хирургического ле-чения. а выявление аллеля а4 в генотипе с-На-газ-1 онкогена сопряжено с более ранним прогрессированием опухолевого процесса.

12. Повышение уровня активности глютагион-3-трансфераз в опухоли по сравнению с нормальной тканью легкого отмечено почти у больных независимо от гистологического варианта и стадии немелкоклеточного рака легкого. Необходимо проводить индивидуальную оценку уровня активности этого фермента, так как повышение ее в опухоли является прогностическим признаком устойчивости опухолевых клеток к цитостатикам.

13. Целесообразно индивидуальное изучение активности моноок сигеназ печени (МОП) при планировании химиотерапии. Неблагоприятной можно считать группу больных, у которых активность МОП значительно сникена; Перед началом специфического лечения они нуждаются в проведении корригирующей индукционной терапии для ее стимуляции.

14. Содержанке рецепторов стероидных гормонов в клетках не-мелкоклеточного рака легкого предполагают его низкую гормональную чувствительность, особенно к половым стероидным гормонам. На основании исследования активированных форм рецепторов глюко-кортлкокдов лишь 1/3 опухолей может считаться потенциально чувствительной к глюкокортикоидным препаратам.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Хирургическое лечение аденокгршшомы легкого I стадии (TjHqMo) // Советская медицина. 1980,1. стр.73-75. (Соавторы -Пирсгов А. И. , Попеску К.Ф.. Лактионов К. П. и др.).

2. Результаты хирургического лечения аденокарциномы легкого. // В кн. Новости Онкологии. Кишинев,1988 стр.95-99. (Соавторы - Пирогов А.И.. Лактионов К.П.. Попеску К.Ф.).

3.' Возможности индивидуального прогнозирования 3-х, годичной продолжительности жизни больных плоскоклеточным раком легкого. // В ш.. Новости Онкологии. Кипшнев. 1988 стр. 64т69. (Соавторы - Лактионов К.П.. Пирогов к.К., Глазкова.Т.Г.. и др.).

4. Нарушение последовательности регионарного метастазирования и отдалешые результаты хирургического лечения осложненного рака легкого. //Трудная я сердечно-сосуд. хирургия. 1990. 7, стр. 46-48. (Соавторы - Давыдов М.И.. Пирогов А.И. Гиоргадзе Д.Ы.).

5. Современные аспекты эпидемиологии, сзшютики л лечения рака легкого.// Терапевтический архив. 1990. Ю.стр 53-63. (Соавторы - Давыдов М.И.).

6. Выбор метода лечения при зпидермоидном раке легкого.// Клиническая медицина, 1990. 11, стр.34-33. (Соавторы - Лактионов К. П.).

7. Активность монооксигеназ печени у Сольных раком легкого.// Весткик ВОНЦ АМН СССР 1991, 1. стр. 27-28. (Соавторы - Богув Т. А.. Ситдикова С. Н.. Золотарев А. Е. и др.).

8. Клиническая оценка мелкоклеточного и малодиффесенвдрован-ных форм плоскоклеточного и железистого рака легкого.. // Вопросы онкологии, 1989, 2, стр.154-158. (Соавторы - Пирогов А.И., Аль-Ансари Н. М.. Волков С. М. .и др.).

9. Рецепторы стероидных гормонов в ткани рака легкого.// Вопросы онкологии 1990, 12, стр.1439-42 (Соавторы - Герйтейн Е.С., Смирнова К. Д., Давыдов М.И. и др.).

10. Лечение .недостаточности швов бронха и эмпиемы плевры по

поводу рака легкого// Методические рекомендации. Фрунзе. 1991 (Соавторы - Бебезов X. С. Давыдов м.И., Волков С.М и др.).

11. Опыт хирургического лечения немелкоклеточного рака рака легкого.//Вестник ВОНЦ АМН СССР 1991,3. 40-44' (Соавторы -М.И.Давыдов, А.И.Пирогов, В.И.Плотников и др.).

12. Непосредственные результаты хирургического лечения осложненного рака легкого. // Рак легкого М. , 1992, стр.115-119. (Соавторы - М.И. Давыдов, Д.М. Гиоргадзе).

13. Lung Cancer fievlew of Soviet Literature for 1980-1990.// Sov. Med. Rev. Oncol., 4, 1992, pp. Ь40 (Соавторы - M. I. Da vy-dov, V. S.Mazurln, S.M.Volkov, et all.).

14. ■ Результаты хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого и факторы прогноза.// Европейская школа по онкологии. М., 1993.

15. Результаты хирургического лечения больных крупноклеточным раком легкого в зависимости от ультраструктуры.// Вестник ОНЦ РАМН, 1993. Приложение, стр.67-70 (Соавторы - Давыдов М.И.. Малаев С.Г., Смирнова Е. А., и др).

16. ультраструктурные особенности строения аденокарцином легкого человека как фактор прогноза при хирургическом лечении// Архив патологии, 1990, ИЗ, стр. 33-37. (Соавторы - Смирнова Е. А.. Давыдов М. И., Малаев С. Г.).

17. Ультраструктура плоскоклеточного рака легкого как фактор прогноза при хирургическом лечении.// Архив патологии 1992, 4. стр. 15-20 (Соавторы - Райхлин Н.Т. Смирнова Е.А. Давыдов М.И. и др.).

18. Крупноклеточный рак легкого: ультраструктурная классификация, диагностика, прогноз.//Архив патологии, 1994, т.56. 2. стр. 11-15. (Соавторы-Смирнова Е. А., Малаев С.Г., Герасимов С.С. ).

19.Рак легкого //Москва, изд. "Радикс" 1.994, с. 216 (Соавторы - Давыдов М. И.).

20. Оценка активности глютатион S-трансфераз в клетках удаленной опухоли больных немелкоклеточным раком легкого.// Вестник ОНЦ РАМН, 1994, 2. стр.57-60 (Соавторы - Ситдикова С.М.. Доненко Ф.В., Мачаладзе 3.0. и др.).

21. современные возможности и перспективы лечения рака легкого. //8 Республиканская научная конференция онкологов Молдавии. 1990,стр, 104-Ю5. (Соавторы - Давыдов М.И.. Плотников В.И.,

Лактионов К. П.).

22. Рак легкого и возраст больных.// Вопр. онкол., 1990.3.с. 27 Пирогов А.И., Давыдов.М.И., Волков С.И. и др.).

23. Показания в ангио-бронхоипастическим операциям по поводу рака легкого.//Современные вопросы хирургического лечения рака легкого, пищевода и кардии. Катер. 1 Республ. конф. Тбилиси, 15-16 0КТД991Г. . стр. 26-27 (Соавторы - Давыдов М. И.. Волкоз С.М., Мачаладзе З.О.),

24. Результаты хирургического лечения неиелкоклзточного рака легкого.//Современные вопросы хирургического лечения рака легкого. пищевода и кардии. Матер. 1 Республ. конф. Тбилиси, 15-16 окт. 1991г. стр. 28-29 (Соавторы - Давыдов Ю., Плотников В.И.. Аль-Ансари Н. и др.).

25. Непосредственные результаты расширенно-комбинированных операций при осложненном раке легкого.// Тезисы докладов Республиканской научной конференции онкологов Туркменистана. Ашхабад 7-8 апреля 1989г.. стр.131-133 (Соавторы - Гиоргадзе Д.М., Солтанов к.к.).

26. Рецепторы стероидных гормонов в ткани легкого человека.// Тезисы докладов Республиканской научной конференции онкологоз Туркменистана. Ашхабад 7-8 апреля 1989г.. стр.131-533, (Соавторы - Давыдов М.И., Смирнова К. Д., Герлтейн Е.С., и др.).

27. Клинико-лабораторные проявления эпидермоидного рака легкого и их значение в прогнозировании трехлетних результатов хирургического лечения.// Тезисы докладов Республиканской научной конференции онкологов Туркменистана. Ашхабад 7-8 апреля 1989г.. стр 145-146 (Соавторы -Лактионов К.П.. Малаев С.Г.. и др).

28. Нарушение этапноети регионарного метастазирования как прогностический фактор при хирургическом лечении осложненного рака легкого.// Тезисы 5 Республиканской научной конференции онкологов Киргизии. Фрунзе 1989, стр. 94-95. (Соавторы -Давыдов М, И., Гиоргадзе Д. М.. Лактионов К. П.. Найда Л. В.).

29. Прогностическое значение' ультраструктуркых особенностей строения аденокарцинома легкого человека.// Тезисы 5 Республиканской научной конференции онкологов Киргизии. Фрунзе 1989, стр 139-140.(Соавторы - Смирнова Е.А.. Лактионов К.П.. Малаев С. Г.).

30. Особенности клиники и гистологической диагностики бронхи-олоальвеолярного рака легких. // Диагностика злокачественных об-

рааоваьий, ЕОНЦ АМН СССР.Москва. 1998. стр.136-141. (Соавторы Калаев С. Г.. Аль-Ансари Н.М.. Васильев A.B.).

31. Место хирургического метода в лечении плоскоклеточного рака легкого.//Второй Республиканский съезд, онкологов, рентгенологов и радиологов Казахстана, Алма-Ата,. 1988. стр. 169-170 (Соавторы - Лактионов К.П.. Пирогов А..И., Плотников В.И.).

32. Отдаленные результаты хирургического лечения аденскарци-номы легкого.// Минск. 1987. стр. 80-82. (Соавторы - Пирогов А. И. Попеску К. Ф. Лактионов К. П.).

33. Плоскоклегочный рак легкого (клинико- морфологические параллели).// Минск, 1987, стр. 107-110. (Соавторы - Лактионов К. П., Смирнова Е. А.).

34. Современные возможности и перспективы лечения рака легкого.// 8 Респ. научная конф. онкологов Молдавии, Кишинев.1990. стр.104-105. (Соавторы - Давыдов М.И., Плотников В.И.. Лактионов К. П.).

35. Изменение уровня метаболизма микроэлементов у больных раком легкого.//Онкология, радиология Казахстана - 30 лет (19601990гг.) Алма-Ата. 1990. стр. 256-257. (Соавторы - Розанова Н.Б.).

36. Показания к ангиобронхопластическии операциям при раке легкого. Проблемы торакальной хирургии.// С.-Петербург. 1991. стр. 17-18. (Соавторы - Давыдов М. И.. Волков С.М., Мачаладзе 3.0. и др.).

37. Лечение недостаточности швов бронха после операций по поводу рака легкого.// С.-Петербург. 1991. стр. 18-19. (Соавторы - Давыдов М.И., Волков С.М.. Малаев. С.Г. и др.).

38. Активность моноокскгеназ печени у больных раком легкого. // Тез. докладов научнопракт. конф. онкологов Кемеровской обл. 1990. Новокузнецк, стр. 35-36 (Соавторы - Богуп Т.А., Ситдикова С.М.. Давыдов М.И. и др.).

39. Сравнительная оценка результатов хирургического лечений ллоскоклеточного и аденогенного рака легкого I. стадии.// Тез. докладоз научнопракт. хонф. онкологов Кемеровской сбл. t990' Новокузнецк, (Соавторы - Плотников В И.. Аль-Ансари Н.М.; Малаев С.Г., и др.).

40. Результаты хирургического лечения больных малсдифференцп-рованнкми формами немелкоклеточного рака легкого.// экологические проблемы злокачественных новообразований (диагностика.лечение) Алма-Ата. Актюбинск. -1992. стр.117-118. (Соавторы - Давы-

дов М. И.. Гарипов P.M., Аль-Ансари Н.).

41. Радикализм хирургического лечения рака легкого.// Экологические проблемы злокачественных новообразований (диагностика, лечение) Алма-Ата. Актюбинск, 1992. ■ (Соавторы - Давыдов М. К., Кальпенов И. К.. Кишбаев С. Б. и др.).

42. Содержание микроэлементов в ткани опухоли пищевода й легкого.// Экологические проблемы злокачественных новообразований (диагностика,лечение). Алма-Ата, Актюбинск, 1992. стр.99-100 (Соавторы - Розанова Н.Б., Ягубов A.C.).

43. Лечебная тактика при первичной несостоятельности швов культи бронха.//Экологические проблемы злокачественных новообразований (диагностика, лечение)- Алма-Ата, Актюбинск, 1992. стр. 137-138 (Соавторы - Давыдов М.И., Стилиди И.С., Волков М. И. и др.).

44. polymorphic alleles of oncogenes and expression of cell in non-small cell lung carcinomas wiht different metastalс potential. XXII Meeting Basic Research and Clinical Application in Human Tumor Immunology and Molecular Biology. , p. 90. Septe-tner 18-22. 1994 GRONINGEN the Netherlands (Соавторы -I.Zborovs-kaya M. Kltaeva A. Gasparlan et all.).

45. Факторы прогноза в хирургическом лечении немелкоклеточно-го рака легкого.// 4 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва. 15-19 марта 1994г., 904. (Соавторы - Малаев С.Г., Смирнова Е.А., Мачаладзе 3.0. и др.).

46. Бронхо- и ангиопластические операции в онкопульмонологии. // 4 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва,' 15-19 марта 1994Г.. 896. (Соавторы - Давыдов М.И., .Нормантович В. А., Волков М.И. и др.);