Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Хирургическое лечение инвазивного рака мочевого пузыря с предоперационной регионарной химиотерапией

с

на правах рукописи Джабаров Александр Феликсович

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ С ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ РЕГИОНАРНОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ

14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 2002 г.

Работа выполнена на базе Тульской областной больницы.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Русаков И. Г.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Матвеев Б. П. доктор медицинских наук, профессор Лоран О. Б.

Ведущая организация — Российский Научный Центр Рентгено-радиологии МЗ РФ.

Защита состоится 21 мая 2002 года в «14:00» на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при Московском Научно-Исследовательском Онкологическом Институте им. П. А. Герцена по адресу: 125284, г. Москва, 2-ой Боткинский проезд, д. 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке им. П. А. Герцена

Автореферат разослан «18» апреля 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, профессор И. А. Максимов.

Р ^ . бР&к - ¡Г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Частота рака мочевого пузыря (РМП) в структуре злокачественных опухолей составляет от 2,5 до 4% [Лопат-кин Н. А. и соавт., 2000 г.]. Мужчины заболевают в 4,2 — 4,6 раз чаще, чем женщины. Наиболее высокие показатели заболеваемости раком мочевого пузыря среди мужчин в мире зарегистрированы в Италии (34,0), Дании (24,7), США (штат Коннектикут — 26,1). В России стандартизованные показатели заболеваемости у мужчин и женщин составили соответственно 12,8 и 2,9 на 100 000 населения [Огнеру-бов Н. Л. и соавт., 1990 г.]. За рубежом до 70% впервые выявленных эпителиальных злокачественных опухолей мочевого пузыря относятся к стадиям Та и Т1 и около 5% — к стадии Tis [Мартов А. Г. и соавт., 2000 г.]. В Российской Федерации в 1999 году зарегистрировано 11267 больных с впервые установленным диагнозом РМП. Стадия I—II выявлена у 42,4% из впервые обратившихся пациентов, III - у 36,9% [Чиссов В.И. и соавт., 2000 г.]. Таким образом, большая часть больных РМП при первичном обращении к врачу имеет инва-зивные стадии опухоли, что требует проведения более агрессивного комбинированного или комплексного лечения, чем при поверхностных опухолях.

Основным методом лечения РМП традиционно считается хирургический. Наиболее распространенными оперативным пособием при инвазивном РМП является цистэктомия [Матвеев Б. П. и соавт., 2001 г.]. У пациентов инвазивным РМП без экстравезикального распространения опухоли, пятилетняя выживаемость после цистэкто-мии составляет 63—70%, в более поздних стадиях (ТЗ—Т4) 28—33% [Матвеев Б. П. и соавт., 2001 г.].

Переходноклеточный РМП составляет основную часть (90—95%) всех злокачественных эпителиальных новообразований и проявляет высокую чувствительность к лекарственной терапии [Ерухимов JI.C. 1975 г., Русаков И. Г., 2001 г.]. Химиотерапия как метод, позволивший в значительной степени улучшить результаты оперативного лечения, нашла широкое применение в последние два десятилетия. Циркулирующие в крови вводимые препараты действуют не только на первичную опухоль, но и на субклинические микрометастазы. При инвазивном РМП применяется системная полихимиотерапия, основными компонентами которой являются производные платины и метотрексат. Наиболее распространенные схемы CMV, M-VAC, цис-платин + гемзар [Переводчикова Н. И., 2001 г.]. Преимущество неоадъювантной химиотерапии состоит в возможности определения

химиочувствительности опухоли (а, следовательно, и имеющих аналогичное гистологическое строение микрометастазов) in vivo. Особенно важно — возможность переведения нерезектабельной опухоли в резектабельную, а при полной или частичной регрессии появляется шанс на органосохраняющее оперативное вмешательство. Суммарная эффективность предоперационной химиотерапии достигает 70-80%, при частоте полных регрессий до 47%[Лопаткин Н. А., 1999 г.].

Используемые в настоящее время комбинации химиопрепаратов отличаются сравнительно высокой токсичностью, потенцирующей развитие многочисленных осложнений, что заставляет снижать дозы препаратов или прерывать курс лечения. У пожилых пациентов проведение химиотерапии, иммуносупрессивные свойства которой известны, способствует обострению хронических заболеваний и может явиться причиной срыва компенсаторных возможностей организма. Вышеперечисленные факторы значительно менее выражены при интраартериальной химиотерапии, широко применяемой для лечения инвазивного РМП за рубежом [Demitsu Т., et al. 19981.

Все вышеизложенное диктует необходимость определить эффективность регионарной химиотерапии у пациентов с инвазивным РМП, выбрать наиболее действенный метод определения результата проведенного лечения, разработать наиболее оптимальное комбинированное лечение у пациентов местнораспространенным РМП.

Цель и задачи исследования. Целью исследования улучшить результаты лечения больных инвазивным РМП с помощью комбинированного лечения: неоадъювантной полихимиотерапии с регионарным введением цисплатина и с последующей радикальной операцией.

Для ее решения в работе были поставлены следующие задачи:

1. Разработать метод неоадъювантной полихимиотерапии с регионарным введением платины при инвазивном раке мочевого пузыря. Оценить его результаты.

2. Определить показания и противопоказания к неоадъювантной полихимиотерапии с регионарным введением платины.

3. Оценить результаты комбинированного органосохраняющего лечения.

4. Оценить результаты органоуносящих оперативных вмешательств и комбинированного лечения.

Научная новизна.

Проведенные в настоящей диссертационной работе исследования позволяют рекомендовать для практического применения опи-4

санное комбинированное лечение инвазивного рака мочевого пузыря: неоадъювантной полихимиотерапии с регионарным введением цисплатина и последующей радикальной операцией.

Определены показания и противопоказания к проведению регионарной химиотерапии, выявлены ее недостатки и осложнения.

Предложен критерий оценки степени регрессии опухоли после первого курса химиотерапии, для решения вопроса о проведении дальнейшего лечения у пациентов с местнораспространенным раком мочевого пузыря.

Прослежены отдаленные результаты органосохраняющего и ор-ганоуносящего комбинированного лечения.

Полученные данные позволяют урологам и онкологам использовать предложенный вариант комбинированного лечения инвазивного рака мочевого пузыря.

Внедрение в практику.

Хирургическое лечение инвазивного рака мочевого пузыря с использованием предоперационной регионарной химиотерапии проводилось на базе урологического отделения Тульской областной больницы.

Апробация работы.

Материалы диссертации обсуждены на межотделенческой конференции МНИОИ имени П. А. Герцена.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ.

Объем диссертации и ее структура.

Диссертация состоит из введения , 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Первая глава диссертации представляет собой обзор литературы, во второй — представлена характеристика клинических наблюдений и методов обследования, в третьей — описана методика и результаты регионарной химиотерапии в лечении больных инвазивным раком мочевого пузыря, в четвертой — описаны виды оперативных пособий послеоперационные осложнения и летальность, представлены отдаленные результаты комбинированного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря и проведено обсуждение результатов.

Текст диссертации изложен на 115 страницах машинописи, иллюстрирован 15 рисунками и 21 таблицей. Библиографический указатель включает в себя 58 отечественных и 65 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ

В основу работы легли данные обследования, радикального лечения и последующего наблюдения сроком не менее 1 года 152 пациентов инвазивным переходноклеточным раком мочевого пузыря, которые обратились за помощью в урологическое отделение Тульской областной больницы с января 1995 года по сентябрь 2000 года.

Все пациенты были обследованы по единому плану. Выполнялись общеклинические тесты: клинический анализ крови, общий анализ мочи, посев мочи на флору и чувствительность к антибиотикам, исследование осадка мочи на атипичные клетки, биохимический анализ крови, коагулограмма. Для исключения отдаленных метастазов производилась рентгенография легких в двух проекциях, рентгенография костей таза, поясничного отдела позвоночника. Исследование проводилось на аппарате "RW-25". Обзорная и экскреторная урог-рафия, сочетавшаяся с полипозиционной нисходящей цистографи-ей до- и после мочеиспускания, проводилось на аппарате "Uromat-2000" (Франция). Ультразвуковое исследование печени, почек, заб-рюшинных лимфоузлов выполнялось на аппарате "ТОЗН1ВА"(Япония) и "Sono-Ace 4800 HD" (США) с применением наружных датчиков с частотой 7,5 МГц. Ультразвуковое исследование мочевого пузыря и органов малого таза проводилось в положении лежа и на гинекологическом кресле через переднюю брюшную стенку, а также с применением влагалищного и ректального конвексных датчиков с частотой 5—6,5 МГц. Данный вид исследования позволял определить количество опухолей, их локализацию и степень инвазии у пациентов, способных наполнить мочевой пузырь, а также уточнить анатомические особенности и состояние внутренних половых органов.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) исследование выполнялось на магнитном томографе "VECTRA" фирмы GE Medical Sistems с напряженностью магнитного поля 0,5 Т.

МРТ проводилась в положении лежа на спине, в состоянии полной неподвижности. Для улучшения изображения применяли специальную спинальную катушку. Центрация оптического луча на верхний край симфиза. Толщина срезов 3—5 мм Максимальное количество изображений для одного пациента 40—45. Исследование проводилось при умеренно наполненном мочевом пузыре в трех плоскостях: аксиальной, фронтальной и сагиттальной. Необходимый для полноценного обследования временной минимум составлял 30—40 мин. 6

С целью выявления метастазов в лимфоузлы у части пациентов была произведена прямая лимфография по методике описанной Э. Н. Ситдыковым. Уретроцистоскопия и биопсия производилась на заключительном этапе. Использовался фиброскоп "Pentax" FCY — 12Р2 (Япония) с прямой оптикой и операционный цистоскоп ЦиО-ВС-2 с 30-градусной оптикой.

Изучению подвергнуто две группы больных: 92 пациента, пролеченных только оперативно, составили контрольную группу (вторая группа); 60 больным проведено комбинированное лечение — нео-адъювантная регионарная химиотерапия и радикальная операция (первая группа). Возраст больных колебался от 32 до 74 лет. Средний возраст пациентов составлял 56,4 года в исследуемой группе и 59,1 года в контрольной. Отношение мужчин к женщинам составило соответственно 5:1 и 5,5:1.

Из 152 пациентов только у 8 (5,2%) отсутствовала клиническая симптоматика, и опухоль была случайной находкой при ультразвуковом исследовании. Гематурия, как первый симптом заболевания, имела место у 53 (88,3%) пациентов первой группы и у 78 (71,7%) во второй. Дизурические явления первыми появились у 7 (11,6%) пациентов первой группы и у 6 (6,5%) во второй.

На момент поступления в стационар у всех пациентов старше 50 лет имелись сопутствующие заболевания.

Нередко больные обращаются с развернутой симптоматикой — тотальная макрогематурия, боль, выраженная дизурия и их сочетание. Как правило, это пациенты с местнораспространенными опухолями. В первой группе было 28 (46,6%) с перечисленными симптомами, во второй 21 (22,8%).

Мы отметили особенность: ХПН чаще осложняла основное заболевание не у больных с одно- или двусторонним гидроуретеронеф-розом, а развивалась у пациентов с выраженной дизурией вследствие резкого ограничения ими суточного употребления жидкости (200—300 мл/сут). У них также имелся дефицит массы тела. Наличие дефицита веса и снижение общего белка крови менее 65 г/л служило основанием для установления кахексии.

До 1997 года при определении стадии опухолевого процесса полагались на данные трансабдоминального и внутриполостного УЗИ, проводимого до- и после РХТ. Для выявления МТС в регионарные лимфатические узлы 18 пациентам была произведена прямая лимфография. В результате комплексного обследования было выявлено, что большая часть пациентов имеют стадии опухолевого процесса Т2-ТЗ. Распределение больных по стадиям опухолевого процесса представлено в таблице 1.

Таблица 1. Распределение больных по стадиям опухолевого процесса до операции

Стадии опухолевого процесса 1 группа п(%) 2 группа п(%)

Т2 28 (46,6%) 59 (64,1%)

ТЗ 26 (43,3%) 29 (31,5%)

Т4 6 (10%) 4 (4,3%)

По данным МРТ и прямой лимфографии метастазы в подвздошные лимфатические узлы диагносцированы у 8 пациентов первой группы и у 11 — второй. Локализация опухолевого процесса представлена в таблице 2. Таблица 2. Локализация опухолевого процесса

Локализация опухоли мочевого пузыря 1 труппа п(%) 2 группа п(%)

Тригональная зона и шейка 28 (46,6%) 23 (25%)

Дно и паратригональная зона 13 (21,6%) 15 (16,3%)

Боковые отделы, передняя стенка, верхушка 14 (23,3%) 42 (45,6%)

Множественные опухоли во всех отделах 5 (8,3%) 12 (13,4%)

ИТОГО: 60 92

По степени дифференцировки опухоли пациенты распределились следующим образом: первая группа — высокая степень дифференцировки у — 10 (16%), средняя у — 32 (54%), низкая у — 18 (30%). Для второй группы показатели соответственно составили — 23 (25%), 50 (54,3%), 19 (20,6%).

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ С РЕГИОНАРНЫМ ВВЕДЕНИЕМ ЦИСПЛАТИНА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Из описанных в настоящее время методик зондирования внутренней подвздошной артерии для проведения регионарной химиотерапии мы отдали предпочтение наиболее простой и распространенной — чрезкожной селективной катетеризации по Сельдингеру.

Катетеризация производилась в рентгеноперационной с использованием ангиографического аппарата "ШгаЬих 5ирег-Х-1250" (Югославия) (до 1996 года) и передвижного рентгенхирургического аппарата В\У-25 (Голландия). Для проведения регионарной химиотерапии использовался ангиографический набор, выпускаемый фирмой МИТ1лс1 для катетеризации артерий: катетеры 1¥ длинной 75 см, проводник 0,38", интрадъюсер 7,5Р. Катетер устанавливали со стороны наибольшего опухолевого поражения; при наличии одностороннего гидроуретеронефроза — со стороны блокированного опухолью устья мочеточника. Производилась пункция контрлатеральной бедренной артерии тотчас ниже Пупартовой связки. Катетер по проводнику заводился выше бифуркации аорты, после чего производилась ангиограмма. При анализе последней определяли ангиоархитек-тонику и проходимость общих, наружных и внутренних подвздошных артерий и их ветвей, место отхождения и количество пузырных артерий. Далее катетер заводили во внутреннюю подвздошную артерию, кончик катетера устанавливали ниже места отхождения верхней ягодичной артерии. При наличии множественных сосудов, кро-воснабжающих участок мочевого пузыря с опухолью, катетер устанавливали выше места отхождения первых артериальных ветвей. В случае наличия единичной питающей артерии нередко удавалось подвести катетер непосредственно в сосуд, питающий опухоль. При этом определялись ангиографические признаки инвазивного рака мочевого пузыря в виде патологической сосудистой сети, скопления контрастного вещества в виде «лужиц». Катетер фиксировали, просвет заполняли гепарином. Больного транспортировали в горизонтальном положении, в палате укладывали на функциональную кровать. У трех пациентов после безуспешной попытки катетеризации внутренней подвздошной артерии и нормальной проходимости последней произведена удачная катетеризация через ипсилатеральную бедренную артерию. 12 пациентам с выраженным атеросклеротичес-ким поражением подвздошных сосудов, диагностированным при ангиографии, мы вынуждены были отказаться от проведения эндо-васкулярных вмешательств.

Для контроля правильного нахождения кончика катетера ежедневно проводилась проба с хлористым кальцием. При изменении ощущений, наиболее частое из которых описывалось, как иррадиация «горячей волны» или появление чувства жжения в ягодице со стороны нахождения кончика катетера, что являлось следствием миграции его выше отхождения верхней ягодичной артерии, производилась коррекция положения катетера под рентгенологическим контролем. Во время проведения РХТ пациент соблюдал строгий постельный режим. После окончания введения катетер больному удалялся, накладывалась давящая повязка на 2 часа. Подниматься больному разрешалось через 12 часов.

Учитывая наибольшую чувствительность рака мочевого пузыря к препаратам платины и метотрексату, мы проводим химиотерапию по схеме СМУ. Винбластин и метотрексат вводится внутривенно в стандартных дозировках — соответственно 4 мг/м2 и 30 мг/м2 поверхности тела в первый и восьмой день. Препараты платины (плати-диам, цисплатин) вводили регионарно с первого дня в течение трех-четырех суток в суммарной дозе 100—140 мг/м2 со скоростью 50—70 мг в сутки. Для постоянной интраартериальной инфузии мы использовали дозатор «Утес». Доза цисплатина подбиралась индивидуально и зависела от общего состояния больного, наличия и степени выраженности осложнений основного заболевания, наличия и степени компенсации сопутствующей патологии. У 53 пациентов с индексом Карновского более 70, суммарная доза цисплатина составила 120—140 мг/м2. Семь пациентов с выраженной анемией, кахексией, ХПН, сопутствующими заболеваниями, индекс Карновского у которых был 50—60, получили регионарно цисплатин в дозе 100-110 мг/м2.

18 пациентам после оценки результата 1 курса РХТ проведен 2-й курс РХТ по аналогичной схеме.

Симптоматический эффект химиотерапии оценивали непосредственно после окончания курса. Купирование макрогематурии достигнуто у всех пациентов (26 человек), боль и дизурия полностью прошли соответственно у7из13и12из19 пациентов, у остальных отмечалась значительное уменьшение проявлений. Стопроцентный гемостатический эффект позволил нам провести коррекцию анемии у всех пациентов. Снижение интенсивности или ликвидация вышеуказанных симптомов способствовало значительному улучшению психического статуса пациентов, повышало их качество жизни и позволяло проводить дальнейшее лечение.

Переоценка рапространенности опухолевого процесса проводилась с использованием стандартных критериев ВОЗ через 3—4 недели ю

после окончания курса химиотерапии. Обследование больных после РХТ включало в себя ультразвуковое исследование абдоминальным и внутриполостными датчиками, МРТ, цистоскопию. Степень изменения опухоли определяли, сравнивая три максимальных размера опухоли (в трех плоскостях) до- и после химиолечения. Для подтверждения полной регрессии производили полифокальную биопсию или ТУР-биопсию.

Полная регрессия опухоли после первого курса РХТ была зарегистрирована у 4 (6,6%) пациентов (у всех опухоль Т2). Несмотря на отсутствие в биоптатах опухолевых клеток все пациенты оперированы, и эффект лечения подтвержден при гистологическом исследовании. Частичная регрессия отмечена у 10 (16,6%) больных (9 — Т2, 1 — ТЗ). В остальных случаях была стабилизация. Общий ответ составил 23,3%. Для определения степени чувствительности опухоли к проведенному лечению и определения дальнейшей тактики ведения пациентов мы выделяли дополнительную оценку регрессии опухоли — от 25% до 50%. В эту группу вошло 23 (38,3%) пациента. 18 из них с местнораспространенными опухолями (ТЗ-Т4) через четыре недели проведен второй курс химиотерапии. Во всех случаях повторная катетеризация производилась с той же стороны, что и в первом случае. Для предупреждения развития стенотических изменений бедренная артерия пунктировалась на 1,5—2,0 см ниже, чем в первый раз.

Результаты: полная регрессия опухоли у одного (5,5%) пациента, частичная у 14 (77,7%). Общий ответ опухоли в группе пациентов, перенесших два курса РХТ, составил 83,3%. Из 8 пациентов с односторонним гидроуретеронефрозом у 3 восстановилась нормальная уродинамика. При гистологическом исследовании операционного материала и его сравнении с данными исследования биопсии до РХТ получены следующие результаты:

1. После первого курса РХТ лекарственный патоморфоз первой — второй степени обнаружен у всех 10 пациентов с частичной регрессией (Т2 — 9 пациентов, ТЗ — 1 пациент), у 6 с регрессией 25—50% (все Т2) и 4-х со стабилизацией (Все Т2). При полной регрессии во всех 4-х случаях опухолевые клетки не обнаружены, что рассматривалось, как патоморфоз IV степени. Таким образом, из 42 оперированных после одного курса РХТ пациентов, патоморфоз разной степени развился у 24 (57%).

2. После 2-х курсов РХТ патоморфоз 1-4 степени обнаружен у всех пациентов. Кроме этого отмечено «снижение» стадии опухоли. Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3. «Снижение» стадии опухали после двух курсов РХТ

Наименование категории Т

ТО Т1 12 13 Т4

При поступлении — — — 13 5

После двух курсов РХТ 1 — 9 3 2

Развивающиеся в процессе лечения побочные эффекты можно разделить на осложнения, связанные с токсическим действием на организм химиопрепаратов и осложнения, связанные с манипуляциями (катетеризация и извлечение катетера).

Токсическое действие химиопрепаратов на желудочно-кишечный тракт начинало проявляться в первые сутки проведения химиотерапии и выражалось в небольшой тошноте, снижении аппетита. Действие химиопрепаратов на кроветворение проявлялось умеренным или незначительным угнетением всех трех ростков. Вместе с тем, у большей части пациентов изменения не носили угрожающий характер, хорошо поддавались лекарственной терапии. Наиболее тяжелым осложнением была анемия с уровнем гемоглобина 50—60 г/л, которая развивалась у пациентов с выраженной исходной анемией. Это осложнение развилось на 5—7 сутки после начала РХТ у 6 пациентов, и у 5 из них стало причиной отказа от введения метотрексата и винбластина на восьмой день. Коррекция проводилась трансфузиями эритроцитарной массы, назначением преднизолона в дозе 50 мг в сутки. Незначительное снижение уровня гемоглобина (95-100-110 г/л) отмечалось у всех пациентов, поступившим без анемии и не требовало коррекции. Уменьшение уровня лейкоцитов менее 3.0х109/л, тромбоцитов менее 120х109/л не было отмечено ни в одном случае. Лимфопения 1 степени (критерии СТС-Г^С1С) имела место у 32 (53%) пациентов, 2 степени у 5 (8,3%).

Осложнения, связанные с временной катетеризацией артерии можно разделить на ранние и поздние. К ранним осложнениям относятся:

1. Гематома подкожной клетчатки верхней трети правого бедра с распространением в забрюшинное пространство. Мы наблюдали это осложнение у 4 (6,6%) пациентов. Причиной стало смещение давящей повязки в течение 15—20 минут после ее наложения из-за не-12

спокойного поведения пациентов. Во всех случаях произведено срочное перекладывание повязки.

2. У одного пациента (1,6%) развилась некротическая флегмона подошвенной поверхности стопы небольших размеров после извлечения катетера. Мы предполагаем, что причиной этого осложнения стала эмболия артериальных ветвей стопы мелким тромбом, образовавшимся на катетере и оторвавшимся в момент его удаления. На 3 сутки после удаления катетера произведено вскрытие и дренирование флегмоны стопы. Заживление раны в течение двух недель.

Поздние осложнения мы наблюдали у двух (3,3%) пациентов. У одного из них через 6 месяцев была диагносцирована ложная мешковидная аневризма бедренной артерии величиной с лесной орех. У второго пациента появился стеноз бедренной артерии в месте пункции, не сопровождавшийся развитием недостаточности кровообращения в нижней конечности.

Таким образом, осложнения, вызванные токсическим действием химиопрепаратов, развились у всех больных, но при этом в легкой или умеренной степени и хорошо поддавались лекарственной терапии. Прервать курс лечения потребовалось только у 5 (8,3%) больных. Осложнения, связанные с временной катетеризацией артерий составили 11,6%.

ОПЕРАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Виды оперативных пособий и показания к ним. Предоперационное ведение больных, перенесших регионарную химиотерапию, не отличалась от такового в контрольной группе. Наиболее длительная и поливалентная подготовка требовалась пациентам, нуждающимся в радикальной цистэктомии. Объем оперативного пособия определялся у больных 1 группы перед началом лечения. Характер выполнения оперативных вмешательств представлен в таблице 4.

Таблица 4. Виды оперативных вмешательств

Виды операций 1 группа 2 группа

Плоскостная электрорезекция 12 (20%) 5 (5,4%)

Сегментарная резекция 14 (23%) 26 (28,3%)

Гем и цистэктомия 3(5%) 5(5,4%)

Цистэктомия 31 (52%) 56 (60,9%)

Плоскостная электрорезекция производилась нами отчасти традиционно, отчасти из-за отсутствия качественной аппаратуры для трансуретральной резекции. Показанием к ней считали солитарные опухоли с поверхностной инвазией в мышечный слой (Т2а) и локализацией в треугольнике Льето и паратригональной зоне. Регионарная химиотерапия, по нашему мнению, должна была снизить вероятность возникновения местных рецидивов. После ушивания раны мочевого пузыря производили введение в мочевой пузырь хими-опрепаратов (фарморубицин или доксорубицин — 50—80 мг) с экспозицией один час. Внутрипузырное введение препаратов проводилось на завершающем этапе оперативного вмешательства при всех органосохраняющих операциях, если позволяла емкость резецированного органа.

Сегментарная резекция применялась нами при опухоли в стадии Т2-ТЗ при локализации опухоли на боковых стенках, верхушке, передней стенке и нахождении определяемой визуально и дополнительными методами нижней границы опухоли более чем в 2,5 см от треугольника и внутреннего отверстия уретры. При этом опухоль поражала менее половины мочевого пузыря, и отсутствовали данные о поражении региональных лимфатических узлов.

Гемицистэктомия с уретероцистонеостомией (3 пациента) и односторонней уретерокутанеостомией (5 пациентов) производилась нами в 1994—1995 годах, в период освоения операции Бриккера и сигмоцистопластик. Показанием было локализация опухоли на боковой стенке с распространением на устье одного из мочеточников и отказ пациентов (5 больных) от цистэктомии. С 1996 года мы отказались от этой операции.

Радикальная цистэктомия стала наиболее частой операцией в обеих группах. При данном виде вмешательства удалялся мочевой пузырь с окружающей жировой клетчаткой, простатой, семенными пузырьками, лимфоузлами по ходу общих, наружных и внутренних подвздошных сосудов, запирательными лимфоузлами. У женщин обязательной являлась экстирпация матки с придатками и резекции верхней трети влагалища. Двум менструирующим пациенткам моложе 45 лет был сохранен 1 яичник (в обоих случаях левый), который вместе с яичниковой веной был фиксирован в левой подвздошной ямке. Климактерических явлений у этих женщин в послеоперационном периоде не наблюдалось.

Радикальная цистэктомия выполнялась нами по следующим показаниям:

— множественные, в том числе рецидивные, опухоли мочевого пузыря с поверхностной инвазией в мышечный слой;

— опухоли с глубокой инвазией в мышечный слой или выходящие за пределы мочевого пузыря (Т26-Т4) независимо от размера локализованные в треугольнике Льето и паратригональной области;

— инвазивные опухоли любой локализации, возникшие на фоне постлучевого цистита и (или) микроциста;

— при наличии метастатического поражения уретры.

В последнем случае радикальная цистэктомия сочеталась с урет-рэктомией. Подобная операция была выполнена одному пациенту.

Во время операций у группы больных, перенесших регионарную химиотерапию, мы наблюдали инфильтративно-склеротические изменения в виде плотных паравезикальных инфильтратов со стороны расположения катетера, что несколько затрудняло определение истинного размера опухоли. Выполненные срочные гистологические исследования участков забрюшинной и паравезикальной клетчатки, взятой с наружной части инфильтратов ни в одном случае не обнаружило опухолевых клеток. У пациентов после двух курсов РХТ плотность инфильтрата была значительно выше. Второй особенностью этой группы пациентов было развитие разной степени склерозирования и запустевания основного ствола верхней пузырной артерии и дисталь-ной части внутренней подвздошной артерии со стороны нахождения катетера. Применяемые нами методы деривации мочи после цистэк-томии представлены в таблице 5.

Таблица 5. Методы отведения мочи после цистэктомии

Наименования метода отведения мочи 1 группа 2 группа ВСЕГО

Артифициальный мочевой пузырь из сигмовидной кишки 8 (25,8%) 12 (21,4%) 20

Уретерокутанеостомия 7 (22,6%) 28 (50%) 35

Тонкокишечный внутрибрюшной мочевой резервуар 12 (38,7%) 14 (25%) 26

Внутрибрюшной мочевой резервуар из сигмовидной кишки (сигморезервуар) 4(12,9%) 2 (3,6%) 6

ИТОГО: 31 (100%) 56 (100%) 87

Уретерокутанеостомия применялась нами в период освоения операции цистэктомия в 1994—1996 годах. С 1997 года этот вид деривации мочи мы применяем по витальным показаниям у тяжелых, ослабленных больных с выраженными осложнениями основного заболевания и сопутствующими болезнями в стадии субкомпенсации. Мы также прибегали к этому методу при вынужденной срочной цистэктомии на высоте кровотечения. В отдаленном периоде 10 пациентам, без признаков прогрессирования процесса в сроки от 6 до 18 месяцев после цистэктомии, выполнена операция Бриккера.

Послеоперационные осложнения и летальность.

Осложнения, возникшие в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших органосохраняющие операции, перенесли 18,6% больных. Во всех случаях они не носили витальный характер. Благодаря применению двухпросветных дренажей и постоянной аспирации мы ни разу не столкнулись с таким грозным осложнением, как забрюшинная мочевая флегмона, даже при отсутствии герметичности шва мочевого пузыря у 2-х пациентов. Характер послеоперационных осложнений после цистэктомий представлен в таблице 6.

Таблица 6. Послеоперационные осложнения после цистэктомий

Осложнения Группы больных

1 группа 2 группа

Перитонит 1 (3,2%) 2 (3,6%)

Механическая кишечная непроходимость 5(16,1%) 9 (16,1%)

Инфаркт миокарда 1 (3,2%) 1 (1,8%)

Острая сердечно-сосудистая недостаточность 1 (3,2%) 2 (3,6%)

Наружный кишечный свищ 2 (6,4%) 1 (1,8%)

Пневмония 3 (9,7%) 8 (14,3%)

Острый пиелонефрит 2 (6,4%) 5 (8,9%)

Острая почечная недостаточность 1 (3,1%) 3 (5,4%)

Лимфоцелле 12 (38,7%) 18 (32,1%)

Наиболее частым осложнением у наших пациентов было скопление лимфы в ложе мочевого пузыря на фоне длительной лимфорреи. Причиной являлось прекращение функционирования дистальных отделов дренажей вследствие скопления в их просвете сгустков крови и фибрина. После замены дренажей и эвакуации отделяемого состояние больных нормализовалось.

Механическая кишечная непроходимость развилась у 14 пациентов и в 12 случаях была ранним проявлением спаечной болезни брюшной полости. Все пациенты со спаечной кишечной непроходимостью были оперированы в течение 48 часов от появления первых клинических проявлений. Летальный исход отмечен в одном случае, причиной его стало развитие обширного трансмурального инфаркта миокарда в первые сутки после релапаротомии. Для предотвращения развития спаечной кишечной непроходимости и послеоперационного пареза с 1996 года непосредственно перед операцией производилась катетеризация перидурального пространства у большей части

пациентов. Во время операции и раннем послеоперационном периоде в течение 2-х суток в катетер вводили раствор морфина гидрохлорида 1%—0,4мл, затем один-два дня 4,0—6,0 мл 2% раствора ли-докаина. Катетер удаляли после появления активной перистальтики и начала отхождения газов, обычно на 3—4 сутки. В последние 4 года мы не сталкивались с этим осложнением.

2 пациента с внутренним ущемлением петель тонкой кишки и стертой клинической картиной были оперированы через 48—72 часа от начала развития осложнения. Операция производилась на фоне развившегося перитонита. В обоих случаях произведена резекция не-кротизированных петель тонкой кишки. В послеоперационном периоде на фоне прогрессирования перитонита в обоих случаях наступил летальный исход.

Разлитой перитонит, причиной которого стала несостоятельность тонко-тонкокишечного анастомоза (2 пациента) и множественные перфоративные острые язвы тонкого кишечника (1 пациент) стал причиной летального исхода у двух из трех больных. У двух пациентов второй группы на фоне тотальной макрогематурии развилась тампонада мочевого пузыря сгустками крови, потребовавшая выполнения экстренной цистэктомии. Развившаяся в послеоперационном периоде острая почечная недостаточность, не поддающаяся консервативной терапии и гемодиализу, стала причиной летального исхода у одного пациента.

Острый пиелонефрит осложнил течение послеоперационного периода у 7 пациентов и явился следствием нарушения оттока мочи из почки. В 4 случаях причиной было неадекватное дренирование почечной лоханки .заведенным через уретерокутанеостому катетером. Замена и коррекция катетеров позволили ликвидировать острые явления у 3 пациентов. Одному пациенту с развившимся острым гнойным пиелонефритом была в срочном порядке выполнена нефрэкто-мия с благоприятным исходом. Трем больным с нарушением уроди-намики после операции Бриккера произведена пункционная нефро-стомия. Нормальная уродинамика после стихания острых явлений восстановилась у 2 пациентов. Третьему пациенту с развившейся стриктурой уретероилеоанатамоза была произведена повторная уретерои-леостомия с хорошим результатом.

Наружный кишечный свищ после сигмоцистопластики был диагносцирован нами у трех больных. На фоне проводимой консервативной терапии в 2 случаях свищи закрылись в течение полутора месяцев. Одному пациенту была наложена трансверзостома, закрытая через 6 месяцев.

Пневмония в качестве основного послеоперационного осложнения развилась у 11 пациентов с хроническими заболеваниями легких, несмотря на проводимые профилактические мероприятия: ранняя активизация больных, дыхательная гимнастика, вибромассаж, ингаляции. Во всех случаях это осложнение не носило угрожающий характер и поддавалось консервативной терапии. Послеоперационный период перенесших цистэктомию пациентов был омрачен развитием осложнений у 23 (74,2%) больных первой группы и 41 (73,2%) — второй.

В послеоперационном периоде умерло 10 (6,6%) пациентов после радикальной цистэктомии. Общая летальность для данной операции составляет 11,5%, для первой группы — 9,7%, для второй группы — 12,5%.

В таблице 7 представлены причины летальных исходов.

Таблица 7. Причины летальных исходов

Осложнения Группы больных

1 группа 2 группа

Перитонит 1 (1,6%) 1 (1,1%)

Механическая кишечная непроходимость 2 (2,2%)

Инфаркт миокарда 1 (1,6%) 1 (1,08%)

Острая сердечно-сосудистая недостаточность 1 (1,6%) 2 (2,1%)

Острая почечная недостаточность — 1 (1,08%)

Всего 3(5%) 7 (7,6%)

Исходя из полученных нами данных о развитии послеоперационных осложнений и причинах летальности, мы пришли к выводу об отсутствии негативного влияния предоперационной РХТ на течение послеоперационного периода.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Отдаленные результаты лечения прослежены у всех пациентов в обеих группах, в сроки от одного до семи лет. У большей части умерших пациентов выяснены причины летального исхода.

Результаты органосохранякнцего лечения прослежены у всех больных первой и второй группы в течение одного года. Рецидивы развились у 2 (6,9%) из 29 пациентов первой группы и у 9 (25%) из 36 пациентов второй группы. Отдаленные метастазы выявлены у 3(10,3%) пациентов первой группы и у .5(13,9%) — второй. Следует отметить, что местные рецидивы у пациентов в первой группе не сопровождались генерализацией опухолевого процесса. Развитие местных рецидивов и одновременно с этим диагносцирование отдаленных метастазов в легкие, печень, забрюшинные лимфоузлы наблюдали у 4 из 9 больных второй группы.

Плоскостная электрорезекция, выполняемая нами при стадии заболевания Т2а, в сроки наблюдения от одного до шести лет сопровождалась развитием рецидивов у двух пациентов первой группы (16,6%) . Появление рецидива через 5 месяцев после лечения послужило показанием к произведению тотальной радикальной цистэк-томии у одного больного. Рецидив опухоли диагносцирован у второго пациента через полтора года. Больному произведена ТУР с последующей внутрипузырной химиотерапией. За все время наблюдения не было отмечено генерализации опухолевого процесса в этой группе. Из пяти пациентов второй группы местный рецидив опухоли за тот же временной промежуток возник у двух (40%) при этом сопровождался генерализацией процесса у одного из них. Больному производились повторные органосохраняющие операции (от цистэк-томии больной отказался). Через 2 года и 4 месяца диагносцированы метастазы в печень. Таким образом, летальность во второй группе составила 40%. Оставшиеся три пациента пережили три года без признаков возобновления опухолевого процесса.

Сегментарная резекция мочевого пузыря в сроки до 6 лет сопровождалась развитием местных рецидивов у 2 (14,3%) пациентов, при этом у 1 их них с диагносцированным рецидивом в течение первого года сочеталась с появлением отдаленных метастазов. Местный рецидив у второго больного развился через четыре года и стал показанием к выполнению повторной сегментарной резекции. Всего за время наблюдения прогрессирование процесса стало причиной летального исхода у 2 (14,3%) пациентов.

Самая неблагополучная операция, по нашим данным, оказалась

гемицистэктомия: местные рецидивы и отдаленные метастазы развились у всех пациентов первой группы и у 80% (4 из 5) пациентов второй группы. Благодаря своевременно выполненной цистэктомии, 1 пациент из первой группы живет более 5 лет. Из второй группы жив без данных за прогрессирование процесса также 1 пациент (более 4-х лет).

Трехлетние результаты органосохраняющего лечения прослежены у 19 пациентов первой группы и 28 — второй и представлены в таблице 8.

Таблица 8. Местное реиидивирование, раковообусловленная летальность групп пациентов в течение трех лет

Местные рецидивы Летальность от прогрессировать опухолевого процесса

1 группа 3 (15,8%) 2 (10,5%)

2 группа 9 (32,1%) 6 (21,4%)

Анализируя представленные результаты, можно отметить: за наблюдаемый трехлетний промежуток, рак мочевого пузыря был причиной смерти у пациентов первой группы в два раза реже, чем во второй.

Результаты органоуносящего лечения. Анализируя отдаленные результаты цистэктомии в обеих группах, отметили зависимость выживаемости пациентов, как от стадии опухолевого процесса, так и от вида послеоперационного отведения мочи. Наиболее высокий уровень летальности был на первом году после установления диагноза. Эти данные в зависимости от стадии опухоли представлены в таблице 9.

Таблица 9. Летальность на первом году после установления диагноза в зависимости от категории Т

Стадии опухолевого процесса 1 группа п=28 (%) 2 группа п=49(%)

Т2 - 3 (6,1%)

ТЗ 3 (10,7%) 11 (22,4%)

Т4 3 (10,7%) 3 (6,1%)

ВСЕГО: 6 (21,4%) 17 (34,7%)

Из 6 человек первой группы, умерших в течение года, 5 умерли от прогрессирования опухолевого процесса и 1 — от причин не связанных с основным заболеванием. Во второй группе — причиной смерти 12 пациентов стала генерализация процесса, у 4 пациентов — хронический пиелонефрит, ХПН, уремия и у одного пациента — сердечно-сосудистое заболевание. В течение первого года рецидив опухоли в ложе мочевого пузыря диагносцирован у 1 (3,6%)пациента первой группы и у 6 (12,2%) пациентов второй. Во всех случаях гистологически было отмечено экстравезикальное распространение опухоли. Появление местных рецидивов в более поздние сроки не было отмечено ни разу..

Три года после операции пережили 15 (71,4%) из 21 пациентов первой группы и 14 (53,8%) пациентов из 26 — второй группы. Этот же промежуток времени прожили 2 из 8 пациентов первой группы, с наличием метастатического поражения подвздошных лимфатических узлов (один из них живет более 5 лет). Ни один пациент из второй группы с метастазами в лимфоузлы не пережил трех лет. Причины трехлетней летальности представлены в таблице 10.

Таблица 10. Причины трехлетней летальности

Всего пациентов Умерло от прогрессирования Умерло от других причин Летальность

1 группа 21 (100%) 4 (19,4%) 2 (9,5%) 6 (28,5%)

2 группа 26 (100%) 9 (34,6%) 3 (11,5%) 12 (46,1%)

Приведенные результаты показывают значительное уменьшение канцерообусловленной летальности в группе с комбинированным лечением. Различие статистически достоверно.

выводы

1. Неоадъювантная химиотерапия по схеме СМУ с регионарным введением цисплатина — эффективный метод лечения инвазивного РМП. Суммарный ответ опухоли после первого курса составляет 23,3%, преимущественно опухоли в стадии Т2. После двух курсов полная и частичная регрессия отмечены в 83,3% пациентов (опухоли Т2-Т4).

2. Учитывая быстронаступающий гемостатический и противоболевой эффект, регионарная химиотерапия наиболее показана пациентам с дизурией, макрогематурией и болевым синдромом. Противопоказание — атеросклероз сосудов нижних конечностей.

3. Органосохраняющее хирургическое лечение в сочетании с неоадъювантной регионарной химиотерапией является эффективным у пациентов с солитарными поверхностно-инвазивными опухолями мочевого пузыря, локализованными в шейке и паратригональной зоне. Частота местных рецидивов составляет 14,3% (без РХТ — 40%).

4. Предоперационная регионарная химиотерапия в комбинации с радикальной цистэктомией при инвазивном, в том числе местнорас-пространенном раке мочевого пузыря, увеличивает трехлетнюю выживаемость до 71,4% (без РХТ — 53,8%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Неоадъювантная регионарная химиотерапия в сочетании с ор-ганосохраняющей операцией (плоскостная электрорезекция, ТУР) показана больным с поверхностно-инвазивными опухолями (Т2а) локализованными в треугольнике Льето и паратригональной зоне. Для этой группы больных достаточно проведения одного курса интраар-териального введения платины и внутривенного введения метотрек-сата и винбластина (схема СМУ).

2. При местнораспространенных опухолях показано проведение РХТ с определением ее эффективности через 3—4 недели при помощи магнитно-резонансной томографии и ультразвуковых методов. При регрессии опухоли не менее чем на 25% желательно проведение второго курса.

3. Катетеризацию внутренней подвздошной артерии необходимо проводить по Сельдингеру с установлением кончика катетера ниже места отхождения верхней ягодичной артерии. Катетер устанавливается со стороны наибольшего опухолевого поражения, при наличии гидронефроза — со стороны сдавления опухолью устья мочеточника. Противопоказанием к катетеризации является атеросклероз сосудов нижних конечностей.

4. При полной регрессии опухоли в результате химиотерапии необходимо проведение оперативного пособия, объем которого определяется индивидуально. Полная регрессия опухоли должна быть подтверждена гистологическим исследованием операционного материала.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Комбинированное лечение рака мочевого пузыря. Джаба-ров А. Ф., Гущин М. А. /Материалы 2-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. — М. 1997. С. 24—26.

2. Оперативное лечение рака мочевого пузыря. Джабаров А. Ф., Гущин М. А. /Материалы 2-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. - М. 1997. С. 26—28.

3. Регионарная химиотерапия инвазивного рака мочевого пузыря. Джабаров А. Ф., Русаков И. Г., Теплов А. А. // Российский онкологический журнал. — М., 2001. С. 35—37.

4. Качество жизни пациентов, перенесших цистэктомию, в зависимости от метода деривации мочи. Джабаров А. Ф./ Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. — М. 2001. С. 104-105.

5. Цистэктомия и предоперационная регионарная химиотерапия в лечении инвазивного рака мочевого пузыря. Джабаров А. Ф./ Материалы Всероссийской научно-практической конференции. — Уфа. 2001. С. 201-202.

6. Вариант метода сигмоцистопластики после цистэктомии. Джабаров А. Ф./ Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Уфа. 2001. С. 202-203.

7. Предоперационное ведение больных осложненным местнорас-пространенным раком мочевого пузыря. Джабаров А. Ф./ Материалы Всероссийской научно-практической конференции. — Уфа. 2001. С. 203-204.