Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Хирургическое лечение инвазивного рака молочного пузыря с предоперационной регионарной химиотерапией

Частота рака мочевого пузыря (РМП) в структуре злокачественных опухолей составляет от 2,5 до 4% [23,24,26,41,55].

Мужчины заболевают в 4,2 - 4,6 раз чаще, чем женщины. Наиболее высокие показатели заболеваемости раком мочевого пузыря среди мужчин в мире зарегистрированы в Италии (34,0), Дании (24,7), США штат Коннектикут - 26,1). В России стандартизованные показатели заболеваемости у мужчин и женщин составили соответственно 12,8 и

2,9 на 100 ООО населения [34]. За рубежом до 70 % впервые выявленных эпителиальных злокачественных опухолей мочевого пузыря относятся к стадиям Та и Т1 и около 5% - к стадии Tis [26,29]. Этим объясняется появление и внедрение в медицинскую практику за последнее два десятилетия новых технологий, преимущественно для лечения поверхностного РМП. Трансуретральная резекция (ТУР), длительное время носившая титул «Золотого стандарта», кроме послеоперационной внутрипузырной химиотерапии и БЦЖ-терапии, стала дополняться фотодиагностикой, контролирующей полноту выполнения ТУР, и все чаще заменяется другими методами - фотодинамическая терапия, лазерная деструкция опухоли, вапоризация, внутрипузырная иммунотерапия интерлейкинами и интерферонами [26,45]. Пятилетняя выживаемость достигает 80-100% при поверхностных опухолях и не более 50% при инвазивных [37,41,60,63,96]. з

В Российской Федерации в 1999 году зарегистрировано 11267 больных с впервые установленным диагнозом РМП. Стадия I—II выявлена у 42,4% из впервые обратившихся пациентов, III - у 36,9% [56]. Таким образом, большая часть больных РМП при первичном обращении к врачу имеет инвазивные стадии опухоли, что требует проведения более агрессивного комбинированного или комплексного лечения, чем при поверхностных опухолях.

Основным методом лечения РМП традиционно считается хирургический. Наиболее распространенными оперативным пособием при поверхностном РМП являются трансуретральная резекция, при инвазивном цистэктомия [23,26,31,47,62]. Выделяя опухоли с плохим прогнозом (низкая степень дифференцировки, множественноственное поражение, быстро возникающие рецидивы, митотическая активность и др.) некоторые авторы рекомендуют производить ЦЭ и при поверхностных опухолях. Вершиной оперативного радикализма стала предложенная в 1940 году Е. Bricker и соавт. тотальная экзентеризация (эвисцерация) таза при местнораспространенном РМП, применяемая рядом авторов при местнораспространенных опухолях тазовых органов и в настоящее время [13,50].

Лучевая терапия, относящаяся, как и оперативное лечение, к локальным методам воздействия, применяется в качестве компонента комбинированного или комплексного лечения РМП, а также в качестве самостоятельной терапии. Из различных методов радиотерапии (дистанционный, внутриполостной, внутритканевой) наиболее часто при РМП используется дистанционный [25,34]. Показанием к радикальному курсу лучевой терапии служит невозможность радикального оперативного вмешательства из-за местной распространенности процесса, тяжелых сопутствующих заболеваний или отказа больного от операции [30]. При применении только лучевой терапии, по данным зарубежных авторов, 5-летняя выживаемость составляет у пациентов с Т2 - 26-43%, ТЗ - 17-38%, Т4 - 8-22% [34]. Для проведения радиотерапии общее состояние пациента должно быть хорошим или удовлетворительным (70-100% по шкале Карновского) [25,34]. Сдерживающими факторами могут стать сопутствующая патология (сахарный диабет, гипертиреоз), потенцирующие развитие осложнений лучевого лечения, и осложнения РМП (анемия, циститы, кахексия), снижающие эффективность терапии [30,34]. Кроме того, у 12-16% больных развиваются серьезные ранние и поздние постлучевые реакции основными из которых являются постлучевые циститы, нередко приводящие к сморщиванию мочевого пузыря, склероз забрюшинной клетчатки со сдавлением трубчатых структур (мочеточники, сосуды) [20,21,30,41].

Предоперационная радиотерапия проводится с целью снижения жизнеспособности опухолевых клеток, что уменьшает вероятность развития имплантационных метастазов и рецидивов. Суммарная очаговая доза (СОД) составляет 40-50 Гр (при самостоятельной лучевой терапии - 60-70 Гр), что позволяет в 2-3 раза снизить число местных рецидивов [20,30,55]. 5-летняя выживаемость при комбинировании предоперационной лучевой терапии и цистэктомии около 50% [29,30].

Упомянутые локальные методы (оперативный и радиотерапия) в определенной степени исчерпали себя. Появление новых источников излучения и сверхрадикальные операции не увеличили частоту излечения РМП [8, 81,104,112].

Первичные эпителиальные образования составляют 98% всех встречающихся опухолей мочевого пузыря. Переходноклеточный РМП составляет основную часть (90-95%) всех злокачественных эпителиальных новообразований и проявляет высокую чувствительность к лекарственной терапии [17,24,36,45]. Химиотерапия как метод, позволивший в значительной степени улучшить результаты оперативного лечения, нашла широкое применение в последние два десятилетия. Циркулирующие в крови вводимые препараты действуют не только на первичную опухоль, но и на субклинические микрометастазы. При инвазивном РМП применяется системная полихимиотерапия, основными компонентами которой являются производные платины и метотрексат. Наиболее распространенные схемы CMV, М-VAC, цисплатин + гемзар [28,30,36,53,].

Послеоперационная (адъювантная) химиотерапия проводится после выполнения радикальной операции. Показанием является высокая вероятность развития рецидива (метастазы в лимфатические узлы, экстравезикальное распространение опухоли, опухолевые массы в просветах кровеносных и лимфатических сосудов). Основной недостаток адъювантной химиотерапии - отсутствие контроля за ее эффективностью (опухоль уже удалена), в результате чего часть пациентов получает заведомо ненужное и довольно токсичное лечение. По мнению ряда авторов, послеоперационная химиотерапия улучшает 5-летнюю выживаемость в среднем на 10 - 15 % [29,32,53].

Преимущество неоадъювантной химиотерапии состоит в возможности определения химиочувствительности опухоли (а, следовательно, и имеющих аналогичное гистологическое строение микрометастазов) in vivo. Особенно важно - возможность переведения нерезектабельной опухоли в резектабельную, а при полной или частичной регрессии появляется шанс на органосохраняющее оперативное вмешательство. Суммарная эффективность предоперационной химиотерапии достигает 70-80%, при частоте полных регрессий до 47% [68,91,107]. Ответ опухоли на проведенное лечение зависит от глубины инвазии. Н. Scher et al. (1990) получили полную регрессию у 43% пациентов со стадией Т2-Т3а, и только 8% при стадии Т36-Т4 [109]. Неоадъювантная химиотерапия имеет и значительное прогностическое значение: выживаемость больных с полной регрессией опухоли, значительно выше выживаемости пациентов с частичной регрессией или леченных без эффекта. J. С. Angelo et al. (1996) приводят результаты 5-летней выживаемости соответственно 79%, 54% и 31% (химиотерапия по схеме CMV) [61].

Таким образом, на современном этапе оптимальным является комбинированное и комплексное лечение инвазивного РМП, одним из слагаемых которого, особенно при местнораспространенном процессе, может быть химиотерапия.

К сожалению, имеются причины ограничивающие применение данного вида лечения. Первая - используемые в настоящее время комбинации химиопрепаратов отличаются сравнительно высокой токсичностью, потенцирующей развитие многочисленных осложнений, что заставляет снижать дозы препаратов или прерывать курс лечения [36]. Это в первую очередь происходит у пациентов с местнораспространенным РМП, что часто сопровождается развитием осложнений основного процесса. Летальность при проведении данного лечения составляет до 4% [53,70,93]. Применение эффективных препаратов (колониестимулирующих факторов, интерлейкинов) предотвращающих или снижающих токсическое действие химиотерапии, пока возможно только в единичных специализированных отделениях. Вторая - инвазивный РМП преимущественно поражает пожилых людей (после 60 лет) [17,41,51], значительная часть которых имеет различного вида сопутствующие заболевания. Нередко констатируется сочетание нескольких болезней у одного пациента. Проведение химиотерапии, иммуносупрессивные свойства которого известны, способствует обострению хронических заболеваний и может явиться причиной срыва компенсаторных возможностей организма [36]. Третья - большинством авторов эффект лечения оценивается только после проведения 2-х курсов ПХТ [30,32,53], в результате чего у части пациентов, не проявивших чувствительность к лечению, упускается время для радикальной операции.

Вышеперечисленные факторы значительно менее выражены при интраартериальной химиотерапии, широко применяемой для лечения инвазивного РМП за рубежом [69,73,80,83,86,92,97,106,113,115]. В нашей стране сообщения о данном виде лечения появляются эпизодически и результаты противоречивы [6,30,41,42,49,55].

Успех лечения больных РМП зависит, как от точного определения стадии первичной опухоли, так и от появляющихся в процессе проводимого неоадъювантного лечения изменений в пораженном органе. Данные об эффективности химиотерапии могут быть получены с помощью рентгенологических методов, цистоскопии и ультразвукового исследования (УЗИ), но в ряде случаев с относительной точностью и некоторым субъективизмом. Перечисленные методы не могут дать информации о регионарных лимфоузлах. Применение компьютерной томографии ограничивает отсутствие получения изображения в нескольких плоскостях и лучевая нагрузка, не позволяющая использовать метод повторно в относительно короткие сроки [291 Магнитно-резонансная томография (МРТ) лишена этих недостатков и широко используется последние 10 лет в диагностике и определении стадии РМП [4,29], и, по-видимому, наиболее перспективна для динамического наблюдения в процессе химиолечения.

Все вышеизложенное диктует необходимость определить эффективность регионарной химиотерапии у пациентов с инвазивным РМП, выбрать наиболее действенный метод определения результата проведенного лечения, разработать наиболее оптимальное комбинированное лечение у пациентов местнораспространенным РМП.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ : улучшить результаты лечения больных инвазивным РМП с помощью комбинированного лечение : неоадъювантной полихимиотерапии с регионарным введением цисплатина и последующей радикальной операцией.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Разработать метод неоадьювантной полихимиотерапии с регионарным введением платины при инвазивном раке мочевого пузыря. Оценить его результаты .

2. Определить показания и противопоказания к неоадьювантной полихимиотерапии с регионарным введением платины.

3. Оценить результаты комбинированного органосохраняющего лечения.

4. Оценить результаты органоуносящих оперативных вмешательств и комбинированного лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Разработана, внедрена и оценена в клинической практике методика неоадьювантной полихимиотерапии с регионарным введением цисплатина у пациентов, страдающих инвазивным РМП. Изучена и доказана эффективность комбинированного лечения (химиотерапия + операция) при выполнении органосохраняющих операций пациентам с поверхностно инвазивными опухолями, а также выполнение цистэктомии больным с опухолями в стадии Т26-Т4.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Проведенные в настоящей диссертационной работе исследования позволяют рекомендовать для практического применения описанное комбинированное лечение инвазивного рака мочевого пузыря : неоадъювантная полихимиотерапия с регионарным введением цисплатина и последующая радикальная операция.

Определены показания и противопоказания к проведению регионарной химиотерапии, выявлены её недостатки и осложнения.

Предложен критерий оценивания степени регрессии опухоли после первого курса химиотерапии, для решения вопроса о проведении дальнейшего лечения у пациентов с местнораспространенным раком мочевого пузыря.

Прослежены отдаленные результаты органосохраняющего и органоуносящего комбинированного лечения.

Полученные данные позволяют урологам и онкологам использовать предложенный вариант комбинированного лечения инвазивного рака мочевого пузыря.

ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ И ЕЕ СТРУКТУРА.

выводы.

1. Неоадъювантная химиотерапия по схеме CMV с регионарным введением цисплатина - эффективный метод лечения инвазивного РМП. Суммарный ответ опухоли после первого курса составляет 23,3%, преимущественно опухоли в стадии Т2. После двух курсов полная и частичная регрессия отмечены в 83,3% пациентов (опухоли Т2-Т4).

2. Учитывая быстронаступающий гемостатический и противоболевой эффект, регионарная химиотерапия наиболее показана пациентам с дизурией, макрогематурией и болевым синдромом. Противопоказание - атеросклероз сосудов нижних конечностей

3. Органосохраняющее хирургическое лечение в сочетании с неоадъювантной регионарной химиотерапией является эффективным у пациентов с солитарными поверхностно-инвазивными опухолями мочевого пузыря, локализованными в шейке и паратригональной зоне. Частота местных рецидивов составляет 14,3% (без РХТ - 40%).

4. Предоперационная регионарная химиотерапия в комбинации с радикальной цистэктомией при инвазивном, в том числе местнораспространенном раке мочевого раке мочевого пузыря, увеличивает трехлетнюю выживаемость до 71,4% (без РХТ - 53,8%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1 Неоадъювантная регионарная химиотерапия в сочетании с органосохраняющей операцией (плоскостная электрорезекция, ТУР) показана больным с поверхностно-инвазивными опухолями (Т2а) локализованными в треугольнике Льето и паратригональной зоне. Для этой группы больных достаточно проведения одного курса интраартериального введения платины и внутривенного введения метотрексата и винбластина (схема CMV).

2. При местнораспространенных опухолях показано проведение РХТ с определением ее эффективности через 3-4 недели при помощи магнитно-резонансной томографии и ультразвуковых методов. При регрессии опухоли не менее чем на 25 % желательно проведение второго курса.

3. Катетеризацию внутренней подвздошной артерии необходимо проводить по Сельдингеру с установлением кончика катетера ниже места отхождения верхней ягодичной артерии. Катетер устанавливается со стороны наибольшего опухолевого поражения, при наличии гидронефроза - со стороны сдавления опухолью устья мочеточника. Противопоказанием к катетеризации является атеросклероз сосудов нижних конечностей.

4 При полной регрессии опухоли в результате химиотерапии необходимо проведение оперативного пособия, объем которого определяется индивидуально. Полная регрессия опухоли должна быть подтверждена гистологическим исследованием операционного материала.