Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Химиотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей наружных половых органов у женщин

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВОХРАНЕРИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ р Г Б УМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

1 6 янв 1925

МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИМ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. П.А. ГЕРЦЕНА

На правах рукописи

НЕРОДО "алина Андреевна

ХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ НАРУЖНЫХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ У ЖЕНЩИН

Специальность 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Москва -1994

Работа выполнена в Ростовском научно - исследовательском онкологическом институте (директор - доктор медицинских наук, профессор Ю. С. Сидоренко)

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Ю.С. Сидоренко

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Е.Г. Новикова доктор медицинских наук, профессор Е. Т. Антошечкина доктор медицинских наук Э.К. Возный

Ведущее учреждение - Центральный

научно-исследовательский рентгено-радиологический

институт Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации г.Санкт-Петербург

Защита состоится "ЗН" Ь(А 1995 г. в/Ц часов на

заседании диссертационного совета (Д.0841701) в Московском научно - исследовательском онкологическом институте им. ПЛ. Гзрцена

(Москва, 125284, 2-й Боткинский проезд, дом 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МНИОИ им. ПЛ. Герцена

Автореферат разослан •йЬи Й^сО^и.Я 1994 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор ИЛ. Максимов

Общая характеристика работы

Актуальность темы__

Рак наружных половых органов составляет до 8% от общего показателя заболеваемости всеми злокачественными опухолями женских гениталий и занимает четвертое место после рака шейки, тела матки и яичников. Данное заболевание в основном выявляется у пожилых женщин, находящихся в менопаузе и чаще всего возникает, в возрасте 60-70 лет. Поэтому рак вульвы представляет собой не только онкологическую, но и геронтологическую проблему. В связи с увеличение заболеваемости раком наружных половых органов и ростом долгожительниц актуальность данной проблемы возрастает (Каримова Т.А., 1979; Бохман Я.В., 1985, 1986, 1989; Вишневская Е.Е. с соавт., 1986; Чарквиани ЛИ., 1986; ^Паппег И-Е. а1., 1991; Мтиса Б., е1 аЬ, 1993; Рагагит К, е1 а\., 1993; Шего Б.^С., 1993; и др.).

Несмотря на визуальную доступность для своевременной диагностики этого заболевания более 50% больных поступают в.лечебные учреждения в III-IV стадии' опухолевого процесса, когда эффективность проводимого лечения значительно снижена, а наличие некомпенсированных сопутствующих заболеваний делает вообще невозможным выполнение радикального лечения (Кривец Н.А, 1983; Бохман Я.В., 1985, Таджибаева Ю.Т., 1990; Воробьева ЛИ., 1993; Бю-геШ Р., ег а1., 1993; Ршга В., е1 а1, 1993).

В силу особенностей анатомо-топографического строения наружных половых органов с чрезвычайно богато развитой сетью лимфатических сосудов, рак данной локализации является заболеванием весьма агрессивным, т.к. обладает выраженной склонностью к быстрому росту и раннему метастазированию. Практически к моменту установления'диагноза у 45-60Уо больных обнаруживаются метастазы в регионарных лимфатических узлах (Алейникова Т.П., 1972; Чкуасе-

ли Г.Г., 1989, 1990; Garcia-Eglesias A., et al, 1993; Homesley H.D. et aL, 1993; Petereit D.G. et al, 1993).

Результаты лечения рака вульвы свидетельствуют о недостаточной эффективности применяемых методов лечения и в связи с этим о крайне низком проценте стойкого излечения. По сводным литературным данным (Бохман iLB. с соавт., Койро М.А., Таджибаева Ю.Т. 1986) пятилетняя выживаемость больных раком вульвы после различных методов оперативного лечения колеблется в пределах от 24,5% до 55,9%. Оптимальным методом хирургического лечения рака вульвы считается одномоментная радикальная вульвэктомия с паховобедрен-ной лимфаденэктомией (Бохман Я.В., 1986, 1989, 1990, Чарквиани ЛИ., Чкуасели Г.Т., 1986; Чкуасели Г.Т., 1989, 1990; Stehman F.B. et aL, 1992; Keys H., 1993).

Применение лучевого метода не улучшило результаты лечения, пятилетняя выживаемость больных при различных его методах, включая и электронную терапию колеблется от 6,2% до 39%. Малая эффективность лучевой терапии позволяет отнести рак вульвы к группе радиорезистентных опухолей. Это относится и к лимфогенным метастазам - возможность их излечения лучевым методом сомнительна (Кривец И.А., 1983; Воробьева ЛИ., 1993). Комбинированное лечение имеет явное преимущество перед хирургическим и лучевым методами. Пятилетняя выживаемость больных колеблется от 28% до 5 8,7%. Лучшие результаты комбинированного лечения получены у больных при радикальных операциях (Койро М.А., 1970; Алейникова Т.П., 1972; Ажигалиев Н.А. с соавт., 1986; Морозов А.И. с соавт., 1.986; Таджибаева Ю.Т., 1988; Kottmeier H.L., 1982; Mariani L et aL, 1993).

Несмотря на усовершенствование хирургического метода лечения с выполнением радикальных операций, а также применением в комбинации лучевых воздействий, результаты лечения больных раком вульвы все еще остаются неудовлетворительными и по сводным данным 84 ведущих мировых онкологических центров пятилетняя выживаемость составила лишь 50,5% (Petterson F., 1988).

С целью улучшения отдаленных результатов лечения больных раком вульвы отдельные авторы (Кривец Н.А., 1983, Баринов Б.В. с соавт., 1986; Воробьева ЛИ., Винницкая В.К. 1986; Воробьева Л.И. 1990, 1991,1993) в комплексном лечении применяли химиотерапию. Но опыт применения химиотерапии невелик, а отдаленные результаты лечения не представлены полностью; отсюда следует, что вопросы химиотерапии рака вульвы еще недостаточно изучены.

Эндолимфатическая полихимиотерапия рака; получившая признание в последние два десятилетия (Розенко ЛЯ., 1975, Сидоренко IO.Q, 1978, 1986; Моисеенко Т.И., 1982; Неродо Г.А. с соавт., 1986; Иванова В.А. 1987; Коровин СИ., 1990, Колесник Е.А., 1992; Tarrat* Л. et aL, 1990), обладает целым рядом преимуществ: выраженная эффективность проявляющаяся в быстром получении положительных результатов, сокращение' сроков проведения лечения, значительное уменьшение частоты побочных реакций и осложнений. Все это позволяет перевести больных неоперабельных по распространенности опухолевого процесса в группу операбельных.

Таким образом, увеличение заболеваемости раком наружных половых органов, тяжесть клинического течения, быстрота рецидивирования, частота метастазирования в регионарные лимфоузлы и низкая эффективность существующих методов лечения (выздоровление в течение 5 лет отмечается • не более чём у 60% больных) - является основанием для разработки комплексного патогенетического лечения злокачественных опухолей наружных половых органов (Кривец Н.А., 1983; Бохман Я.В., 19.86; Таджибаева' Ю.Т., 1990; Koleta F., 1983; Castelano A et aL, 1992; Karagozov et aL, 1992; Zhang W.H., 1992; Hirota S. et aL, 1993; Mariani L et aL, 1993; Pengsaa P. et aL, 1993). Преклонный возраст больных и целый ряд сопутствующих заболеваний не всегда позволяют выполнить радикальное оперативное вмешательство, поэтому представляется целесообразным индивидуализировать и обосновать объем оперативных пособий в зависимости от локализации и распространенности злокачественной опухоли.

С целью улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения злокачественных опухолей наружных половых органов, представляет интерес, изучения роли и места химиотерапии в комплексном лечении, включающем химиотерапию, оперативное лечение и лучевую терапию, с разработкой и применением методов корригирующих нарушение гормонального баланса, иммунологического статуса и биохимических показателей. Эти нерешенные вопросы определили цель и задачи нашего исследования.

Цель работы._

Улучшить непосредственные и отдаленные, результаты лечения больных раком вульвы путём применения в комплексном лечении пре-

доперационной сочетанной химиотерапии (эндолимфатической и внутриопухолевой) и препаратов, корригирующих гомеостаз.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать новый способ комплексного лечения рака вульвы с применением предоперационной полихимиотерапии: эндолимфатической, внутриопухолевой или их сочетания, состоящего из комбинации двух предыдущих.

2. Индивидуализировать и обосновать объем оперативного пособия в зависимости от распространенности опухолевого процесса.

3. Изучить иммунологические и гормональные изменения у больных раком вульвы с целью дальнейшей их коррекции.

4. Разработать методы активной иммунопрофилактики гнойных осложнений в послеоперационном периоде.

5. Изучить состояние антиокси'дантной системы организма больных раком вульвы с целью его коррекции.

6. Изучить лекарственный патоморфоз опухолей и регионарных лимфоузлов с целью определения наиболее оптимального варианта лечения.

7. Изучить ближайшие и отдаленные результаты различных схем лечения больных раком вульвы.

Научная новизна работы._

В диссертационной работе впервые:

- разработан и представлен метод комплексного лечения больных раком вульвы с применением различных видов предоперационной химиотерапии: эндолимфатической, внутриопухолевой и иэГсочетания (АС № 4794632/14 (146311) от 7.111989 г.);

.- изучено состояние гормонального баланса у больных раком вульвы и применена терапия, корригирующая выявленный дисбаланс;

- предложен способ диагностики рака вульвы (АС № 4816732/14 .(27372) от 6.03.90 г.) и прогнозирования рецидива (АС № 5000759/14 (58923) от 3.07.91 г.);

- на основании изучения иммунологического статуса с целью повышения эффективности лечения и уменьшения осложнений, предложено эндолимфатическое введение индивидуально подобранных иммуномодуляторов одновременно с химиопрепаратами и в послеоперационном периоде (АС №. 5000953/14 (57745) от 1.98.91 г.);

- изучено состояние антиоксидантной системы на различных этапах лечения и предложен' способ прогнозирования заболевания

раком вульвы (АС № 5063097/14 (043511 СЛ) от 25.09.92 г.); на основе изучения состояния антиоксидантной системы больных раком вульвы с целью улучшения результатов лечения, и уменьшения послеоперационных осложнений предложено применение витамина А;

- изучен лекарственный патоморфоз при различных видах предоперационной химиотерапии с целью выбора оптимального варианта; изучены изменения в опухолях под влиянием различных'видов химиотерапии с помощью электронной микроскопии.

Практическая значимость работы._

Разработаны и обоснованы принципы комплексного лечения больных раком вульвы с применением в предоперационном периоде сочетанной химиотерапии: эндолимфатической и внутриопухолевой, которая способствует переводу опухоли в резектабельное состояние, уменьшает количество рецидивов заболевания и увеличивает выживаемость больных. Разработаны показания к лимфаденэктомии и наружной лучевой терапии в послеоперационном периоде. Обоснована возможность органосохраняющих операций у больных с микроинва-зивным раком вульвы. Предложены возможности коррекции нарушений гормональной, иммунологической и антиоксидантной систем. Разработаны тесты (гормональные, иммунологические и биохимические), благодаря которым можно прогнозировать дальнейшее течение болезни у больных раком вульвы.

Внедрение результатов исследования в практику

здравоохранения._

Основные результаты работы внедрены в практику ряда онкологических учреждений страны и гинекологических стационаров: отделение гинекологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института, кафедры онкологии Ростовского медицинского института, в онкодиспансерах гг. Ростова-на-Дону, Новочеркасска, Шахты, Ставрополя, Ашхабада. Обучено методу эндолимфатической химиотерапии 10 специалистов на рабочем месте. Составлены программы и лекции для обучения врачей, подготовлено к печати два методических письма. Работа выполнена в рамках Всесот юзной программы "Злокачественные новообразования" (проблема -18.04) по разделу "Клиника, хирургическое и комбинированное лечение злокачественных новообразований".

Основные положения, выносимые на защиту.__

1. Целесообразность применения в предоперационном периоде эндолимфатической и внутриопухолевой полихимиотерапии.

2. Индивидуализация хирургического лечения больных раком вульвы.

1 Рациональность коррекции гормональной, иммунологической и антиоксидантной систем.

Апробация работы._

Материалы диссертации доложены на Республиканской научной конференции онкологов Туркменской ССР "Вопросы организации противораковой борьбы, диагностики и лечения злокачественных опухолей" (Ашхабад, 1955); на Международном симпозиуме "Эпидемиология, профилактика и лечение рака вульвы" (Тбилиси, 1986); на Всесоюзном симпозиуме "Актуальные зопросы онкогеронтологии" (Волгоград, 1989); па Всесоюзной конференции "Применение иммуномодуляторов в сочетанной химиотерапии рака" (Москза, 1989); на У Республиканском симпозиуме со всесоюзным и международным участием по гинекологической онкологии "Карцинома матки" (Тбилиси, 1990); на Всесоюзном симпозиуме "Скрининг в раннем выявлении опухолей репродуктивной системы и проведение органосохраняющего лечения" (Кострома, 1991); на II Всесоюзном симпозиуме "Метастазирование злокачественных опухолей. Новые подходы." (Киев, 1991); на III съезде онкологов БССР (Минск, 1991); .на Российском симпозиуме с международным участием "Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака" (Новгород, 1994); на I международном конгрессе по иммунореабилитации (Сочи-Дагомыс, 1994); на I съезде онкологов республики Узбекистан с международным участием (Ташкент, 1994); на II Дальневосточном симпозиуме с международным участием по мультимодалыюму лечению рака (Владивосток, 1994).

Апробация диссертации состоялась 14.04.94 г. на Ученом совете Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации.___

По теме диссертации опубликовано 50 научных работ, л том числе монография " Нейроэндокринные аспекты рака вульвы", получено 5 авторских свидетельств на изобретения.

Объем и структура диссертации._

Диссертация изложена на 432 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, заключения выводов, указателя литературы, включающего 603 отечественных и зарубежных источников. Работа содержит 88 таблиц и 55 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследовании______

В основу работы положены данные клинических наблюдений и анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения 527 больных раком вульвы, получавших лечение в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте. Больные находились в возрасте от 26 до 88 лет, старше 60 лет было 407 больных (77,23%). Почти у половины пациенток (228 из 527 - 43,3%) установлена уже Ш-1У стадия заболевания. Из представленной группы данные о 320 больных раком вульвы, подвергшихся лечению до 1970 года, получены из архивных материалов. Этих больных подвергали различным видам лечения без применения предоперационной химиотерапии. Остальным 207 больным в период с 1971 по 1990 гг. применяли предоперационную химиотерапию, и в последующем этой группе пациенток дана подробная клиническая характеристика.

Больные находились в возрасте от 26 до 88 лет, средний возраст - 65 лет; 73,4% (152 из 207) - старше 60 лет, старше 70 лет - 39,6% (82) больных.

Степень распространения злокачественного процесса, с учетом гистологического исследования послеоперационного материала, представляла собой следующее (табл. 1):

Таблица 1

Распределение больных раком вульвы по степени распространения злокачественного процесса

Стадия (TNM)

Число боль- in situ I II III IV Всего

пых: T,N0M„ T2N0M0 T,N,M0 T,N3M„

TisN0M0 T,N,M„ T,N1M0 T2NjM0 Т^М0

__T,No.;M0____

Абсолютное 12 29 59 85 22 ' 207

% 5,8 14,0 28,5 41,06 10,63 100,0

Более половины больных (51,7%) к моменту начала лечения имели распространенный злокачественный процесс

В течение первого месяца со дня обнаружения опухоли обратились за помощью только 8,69% больных, больше всего - 39,13% обратилось спустя 1-3 месяца; у 44,0% из них зарегистрированы запущенные формы заболевания.

Работающие женщины составили 26,4%, а 13,6% представлено неорганизованным населением. Среди неорганизованного населения поздние стадии были в два раза чаще, чем среди работающего. Неграмотные и малообразованные женщины представляли собой большую часть группы - 62,3%, среднее, образование имели 23,7% и законченное высшее только 3,4% больных. Обращает на сеья внимание большое количество женщин (42,51%), профессия которых была связана с пылью, шерстью, углем, лако-красочными материалами.

В связи с преклонным возрастом больные раком вульвы имели тяжелую сопутствующую патологию: ишемическая болезнь сердца -55,5%, атеросклероз - 42,9%,, гипертоническая болезнь - 22,2%, у каждой третьей женщины отмечалось заболевание печени и желчного пузыря, у каждой шестой - остеохондроз, у каждой десятой - сахарный диабет и гастрит. Более чем у половины больных (62,8%) имелось ожирение. У 129 больных (62,3%) отмечено в анамнезе наличие лейко1 плакии и крауроза вульвы.

Гинекологический анамнез характеризовался поздним монархе, ранней менопаузой, коротким репродуктивным периодом, ранним замужеством, большой частотой многорожавших.

Наиболее часто опухоль локализовалась п области больших (25,12%) и малых (24,15%) половых губ, но форме роста экзофитные опухоли отмечены у 53,62%, у 29,95%. - в виде язвы. У 41,0% больных опухоль была в пределах от двух до четырех сантиметров в диаметре, у каждой третьей женщины опухоль превышала эта размеры. Метастатическое поражение лимфоузлов, отмечено у 33,3%> больных, у 27,5% опухоль распространялась на соседние органы. Гистологическая структура опухоли у 81,16% больных представлена была плоско-, клеточным ороговевающим и у 18,84% - неороговевающим раком.

Эта группа больных (207 человек) получала в предоперационном периоде следующие виды химиотерапии: зндолимфатическую, внутри-опухолевую сухоструйную и сочетанную.

Первую группу составили 109 пациенток, которым с 1971 года в предоперационном периоде в комплексном лечении стала применяться эндолимфатическая полнхимиотерапия. Эту группу составили 109 пациенток - I группа. Метод заключается в том, что в лимфатический сосуд на тыле стопы по методике, аналогичной лимфографии, вводили с интервалами в 7-10 дней смесь антиметаболитов и алкилирующих химиопрепаратов с предварительной (за 24-48 часов) синхронизацией опухолевых клеток внутривенным введением 10 мг винбластнна.

После снятия блока введением винбластина проводили эндодпм-фатическуго полихимиотерапию смесью алкилирующих химиопрепаратов в средней разовой дозе (Тио-ТЭФ - 100 мг или циклофосфан -2000 мг) и антиметаболитов (метотрексат - 100 мг или 5-фторурацил -1000 мг). Наиболее часто использовали комбинацию Тис-ТЭФа с метотрексатом.

С продолжением развития методов химиотерапии.зтороп группе больных раком вульвы (27 человек) в предоперационном периоде проведено внутриопухолевое сухоструйное введение химиопрепаратов (ЛС № 1094611 от 26М.82 г.). Курс лечения составил я .среднем 15-20 сеансов, использовали' сочетание следующих химиопрепаратов в разовой лозе в пределах: метотрексат - 10-100 мг, оливомицип - 40-100 мг, колхамин - 4-12 мг.

Третьей группе больных (71 человек) прове.чмм сочетанная предоперационная лекарственная терапия, которая зт.г.иочалась в комбинации эндолимфатическом ' и г.нутриопухолеглм сухоструйнои

полихимиотерапии. Спустя две недели после эндолимфаткческой и 3-5 дней после внутриопухолевой сухоструйиой полихимкотерапии, осуществлялось хирургическое вмешательство, которое выполнено у 193 из 207 (93,2%) больных. Из-за высокой степени операционного риска 14 (6,76%) больных не • были подвергнуты оперативному вмешательству.

Из 193 больных у 86 (44,5%) была выполнена вульвэхтомия, а у 107 эта операция дополнена пахово-бедренной лимфа-енэктомисй. У 35 пациенток произведены органосохраняющие операции

В зависимости от гистологического исследования удаленной опухоли, а также от степени распространения опухоли, наличия кета-стазов в регионарных лимфоузлах, глубины инвазии и других факторов, 136 больных в послеоперационном периоде подвергались наружной лучевой терапии по общепринятой методике до суммарной очаговой дозы 40 Грен.

Нами изучены Морфологические изменения з удаленных опухолях (после сшдолшлфатнчесной полихмкиотераиии - 17 больных, виут-риопухолеьой сухоструйиой - 11 больных и сочетанной - 19): изменение структуры опухоли под действием лечения, соотношение етррмы и паренхимы, индекс повреждения паренхимы,

митотйческая активность, дистрофические изменения в раковых клетках..

Для изучения влияния химиотерапии на резистентность организма у 127 больных определяли состояние некоторых показателей клеточного иммунитета до и после лечения. Так были проанализированы: реакция бластной' трансформации лимфоцитов (РБТ) на митогены фитогемаглютипина (ФГА), конконавалина А (СопА), реакция спонтанного розеткоо^разования (РСРО) для определения £-розеткообразовашш и чувствительности к теофкллину (ТФ), различия в чувствительности Е-РОК, позволяющие дифференцировать хелпер-ные Т (ТФ ) и супрессорные Т (ТФ+) клетки; количественная оценка макрофагальной активности моноцитов периферической крови (ПМТМ) - показатель иакрофагалькой трансформации моноцитов.

Изучение изменений гормонального баланса проведено у 133 больных раком вульвы до, а процессе и после лечения. Гормональные показатели б крови определялись радиометрическими методами, а в моче - общепринятыми биохимическими методиками. •

С целью изучения состояния антиокислительных систем крови у 26 больных с фонсгыки заболеваниями вульвы .и 35 "больных раком

гульзы в сыворотхг и эритроцитах '/.розя было исследовано содержанке зитаминоэ А и Е, состояние перекисн'ой резистентности эритроцитов и содержапие 6 их .мембранах днальдегида, а также активность зритроцятараой СОД.

Коррекция нарушенного гомеостаза проводилась путем включения я комплекс лечения икмуномодулптороЕ, парлодела, тиреоидина, витамина А, гепатотропной терапии. После окончания лечения все больные подвергнуты диспансерному наблюдению но специально разработанной в институте кapte "Календарь Вашего здоровья". Суть такого наблюдения заключается в воспитании у больных необходимо-, ст?1 самоконтроля и Наблюдения-за своим заболеванием по специально созданному опроснику.

Расчет характеристик гьихиваемости осуществлялся с помощью рекомендуемого для этих .целей Всемирной Организацией Здравоохранения (\VTIO Но.паЬоок № -?3, 1979) актуриального метода (¡¡ГеГаЫе), адаптироззнкого для пэимепения в нашей стране и известного под названием динамического (Березкин Д.П., 1932; Двойрим В.В., 1983, 1935). Оценка достоверности различий частотных характеристик проводилась с помощь» критериев Стъюдентз, X2 и углового преобразования Фишера. Нижним порогом достоверности считался уровень 0,05.

Предоперационная химиотерапия з комплексном

'лечении Яо.тькыя раком кул;.км

Эноо.чилкЪагтмеская полихгагиотерапия ■__

Эпдолнмфатичесхой полихимкотерапии в лиде- первого этапа лечения подперглзгсЬ 109 больных раком вульвы в возрасте от 28 до 32 лет. Полазила больных (54 из 109) имела уже распространенный зло-качестггиный процесс к моменту начала лечения. Клинически у всех больных, начиная со вторых суток после эндолимфатической инфузии химнопрепаратов, исчезало чувство зуда и жжения, на 2-5 день у большинства больных исчезали боли, прекращались' кровянистые змдглекил. Чергз 7-10 дней после зндоликфатическогб введения хи-миопсйБара'гоБ зо вторую конечность больные отмечали значительное улучшение общего состояния. Начиная с 3-4 дня имело место некото-

рое уменьшение опухоли, которое становилось особенно заметным к концу лечения. Так, уменьшение опухоли более чем на 50,0%> выявлено у 62 больных (56,'88%), причем у 10 из них отмечена полная регрессия (у 7 был преинвазивный рак, а у 3 - 1 стадия заболевания). Уменьшение объема опухоли менее чем на 50% зарегистрировано у 17 (43,2%).

Наряду с уменьшением опухоли отмечалось уменьшение паховых лимфоузлов: более чем на 50,О/о - у 20 (57,0%) больных, менее, чем на 50,0Уо - у 15(43%). Известно, что во время введения химиопрепаратов в эндолимфатическое русло происходит не только непосредственное, но и опосредованное влияние на опухолевую ткань. Высокая терапевтическая эффективность данного лечения связана, во-первых, с депонированием химиопрепаратов в лимфатической системе и постепенным их поступлением в кровь, и, во-вторых, приобретением химкопрепаратом нового качества за счет его соединения с белками лимфы, а также опосредованным влиянием его па опухолевую ткань (Бордюшков 10.Н., 1979; Сидоренко Ю.С., 1985).

Под влиянием эндолимфатической полихимиотерапии при цитологическом исследовании в опухоли выявлены дегенеративные изменения с нарушением деления клеток. В первые дни отмечалось исчезновение клеточных элементов воспаления, увеличение размеров опухолевых клеток и их ядер, появление единичных голых ядер. В дальнейшем выявлялась и нарастала гипохромия ядер, появлялось значительное количество отдельно лежащих опухолевых клеток и голых ядер, многоядерных клеток. Отмечалось помутнение и вакуольная дистрофия цитоплазмы, появление гигантских клеток и гигантских голых ядер, вплоть до формирования конгломератов, кариолизис, кариорексис, "обломки" ядер, "тени" опухолевых клеток.

Несмотря па введение ударных . однократных доз химиопрепаратов, общетоксическое действие. их на организм было незначительным. Так, 40%о больных вообще не предъявляли никаких жалоб, тошнота наблюдалась в 21,0% случаев, рвота - в 9,0%, стоматит в 1,0%, лимфангоит в 6,6% случаев.

Падение числа лейкоцитов в периферической крови до 3000 и ниже отмечалось у 18,0% больных, причем из них до 2000 - у 5,7% и до 1000 - только у 2,8%.

Оперативному лечению подвергли 93,5% (102 из 109) больных. Пахово-бедренная лимфаденэктомия в дополнение к вульвэктомии выполнена у 43 пациенток.

Послеоперационной смертности не было, осложнения в виде вторичного заживления операционной раны (18,6%).

В полученных гистологических исследованиях после эндолимфа-тической полихимиотерапии были отмечены изменения следующего характера: у 6 больных преинвазшшым раком в послеоперационном материале элементы рака не обнаружены, у 3 больных с I стадией заболевания рак или не обнаружен или обнаружены единичные комплексы дистрофически измененных опухолевых клеток.

Отдаленные результаты лечения больных раком вульвы в зависимости от стадии представлены в табл. 2.

Тпб.тшш 2

Показатели выживаемости больных раком вульвы л зависимости от стадии заболевания(%)

Годи наблюдения

Стадии заболевания Число------—

больных 1 2 3 4 5

Все стадии 95 93.5 80,7 76,5 74.6 72,1

I 18 100 100 100 100 100

II 30 100 92,6 88.1 88,1 88.1

III 43 90.5 69,9 63,7 59,4 54.2

Все больные I стадии заболевания имеют возможность прожить •гять лет. Уменьшение выживаемости отмечается при II и III стадиях заболевания. Все больные во II стадии заболевания имеют шанс прожить первый год, два года - уже 92,бУо, что па 7,4% ниже. Трехлетняя выживаемость уменьшилась только на 4% и в дальнейшем стабильно держится в течение 4-5 лет наблюдения, оставаясь па 88,1%-.

При III стадии заболевания шанс прожить первый год имею-90,5%, двухлетняя выживаемость резко падает и составляет 69,9%. а г; дальнейшем происходит постепенное ее уменьшение на 4- 5%.

Из анализа выживаемости больных раком вульвы следует, что первые два года наблюдении после окончания лечения являются наиболее тревожными, поскольку наиболее высок риск смерти. Кроме того, именно в первые два года возникает большее количество рецидивов заболевания, чем в сроки от двух до пяти лет. Так в течение первых двух лет наблюдения рецидив возник у 26 из 93 пациенток

(28,0%), в сроки более двух лет - только у 6 из 67 (9,0%). Эти данные подтверждают необходимость наблюдения в первые два года, желательно каждые 2-3 месяца.

Внутриопухолевое сухоструйное введение химиопрепаратов_

Внугриопухолевому сухоструйному введению химиопрепаратов в предоперационном периоде подвергнуты 27 больных злокачественными опухолями вульвы, находившихся в возрасте от 51 до 83 лет. Почти половина больных (13 из 27) имела запущенные формы заболевания (III и IV стадии), I стадия - у 5, II - также у 5 пациенток.

Уже на вторые сутки после введения химиопрепаратов в опухолевую массу последняя приобретала дымчато^сероватый цвет. Начиная с третьих-четвертых суток "запыленные" участки опухоли некротизировались и отторгались. Таким образом, в течение относительно короткого времени, в результате воздействия на опухоль контактной химиотерапии, происходило ее уменьшение. Этот процесс хорошо поддается визуальному контролю: четко отличаются участки с глубоким некрозом от участков, менее подверженных некротизи-рующему влиянию химиопрепаратов. В свою очередь визуальный контроль, позволяет рационально корригировать лечебный процесс, производя целенаправленное "запыление" тех участков, которые некротизировались еще в меньшей степени.

В результате сухоструйной химиотерапии уменьшение опухоли на 50,0% и больше отмечено у 16 (59,2/о) больных; полная регрессия у 4 больных раком in situ и у одной (4,34%) - с I стадией заболевания.

Для контроля за эффективностью контактной химиотерапии проводилось периодические цитологическое исследования мазков с поверхности опухоли и гистологическое биопсийного материала. При цитологическом исследовании на 3-й, 5-й, 10-й, 15-й, 20-й дни обнаруживались следующие изменения: исчезновение клеточных элементов воспаления, увеличение размеров опухолевых клеток и их ядер, появление единичных голых ядер. Дистрофические изменения в опухоли нарастали в процессе лечения вплоть до полного исчезновения клеток в некоторых наблюдениях.

Контактная полихимиотерапия позволяет подвести большие дозы химиопрепаратов непосредственно к опухоли, как к ее паренхиме, так и к строме; она позволяет как бы имбибировать опухоль

химиопрепаратами. Контактная полихи?'.иотерапия не токсична, что, с одной стороны, позволяет использовать ее в ток числе в самых тяжелых случаях, когда другие методы лечения уже себя исчерпали, ил1: когда тяжесть состояния больной не поззоляет применить общепринятые методы лечения. Контактная полихимиотерапия позволяет широко варьировать дозаг.л:, частотой введения, использовать токси^чше химиопрепараты, которые опасны при общем введении.

Следующее важно; преимущество контактной химиотерапии по нашей методике заключается в то:*, что максимальные дозы химиоп-репарата подводятся непосредственно к опухоли.

То обстоятельство, что введение сухоструйно в ткань опухоли больших доз ' хкг.иэпрепаратоз (как при разовом введении одноко::ектнэ, так и курсовом введении) не вызывает изменений картины крови и не сопровождается общетоксическими реакциями организг'.а, говорит о тог:, что химнопрепарат в данном случае действительно депонируется в опухолевой ткани. Если даже предположить какое-то частичное вгрызание препаратов в кровеносную и лимфптт:-ческуп систег"-', то отсутствие общетоксических проявлен!:"; ^беди-тел'.ио го*ор:-.т о то; , что эт;,ч яплгнием на уровне к." '^¡чсоугг проявлений гзжно пр:.':5ргт..

Все указанное вг:^; обстоятельств?, в клиническом аспекте г. зг.эляюг использззтть укрпннум г> .«толчку даже г т:< случчдх, го г» -• любые другие нетодь: /ечепия у>:е 1 ; могут быт*, прикен-.г" ■•.

После химиотгрзпип 88,88% (<4 из 27) больнь:;-: 'подзерглись оп;-ративно?:/ лечению. Вуляпэктомня выполнена у 15 (62,5%) болькь.-, пахово-бе/оенная лимфзденэкто'тия - у 9.

Одна больная с Ш стадией заболевания умерла в послгопер-»'') онном периоде после вульвэктомип на 7-е сутки от тромбоэмболия легочной артерп;:.

Вторичное заживление послеоперационной раны отмечено у 6 (25%) больных. При гистологическом исследовании послеоперационных препаратов получены следующие заключения: отсутствие ракч или единичные комплексы дистрофически измененных раковых клеток. отмечены у 3 больных с преинвазивным раком и у одной больной ( 5%) с I стадией заболевания. Выживаемость больных в этой группе в зависимости от стадии представлена в табл. 3.

Анализ полученных данных показал, что больные, которым применена в предоперационном периоде внутриопухолевая сухоструйная химиотерапия, независимо от стадии заболевания, имеют годовую

Таблица 3

Выживаемость больных с внутриопухолевои сухоструипои предоперационной химиотерапии (%)

Годы наблюдения

Стадии Число -

заболевания больных 12 3 4 5

Все стадии 23 89.2 89,2 76,0 58,1 58,1

I+II 10 100 100 85,7 85,7 85,7

III И 85,7 85,7 70,1 52,6 52,6

выживаемость, равную 89,2%, к третьему году выживаемость падает на 13% и соответствует 76,0%; затем, снизившись на 18,0% к четвертому году, остается стабильной -и на пятый год наблюдения.

Снижение выживаемости к третьему году наблюдения отмечается и в ранних стадиях (на 15,0Уо), достигнув 85,7% к третьему году и стабильно сохраняясь на пятом году наблюдения. У больных с III стадией заболевания уменьшается выживаемость к третьему году с 85,7% до 70,1%, затем, понизившись до 52,6% на четвертом году, сохранялась на таком же уровне и на пятом году наблюдения.

Сочетанием предоперационная хштотерапш_

Сочетанию двух видов химиотерапии (эндолимфатической и внутриопухолевой сухоструйной) в предоперационном периоде подвергнута 71 больная злокачественной опухолью вульвы в возрасте от 29 до 88 лет. Большая часть больных - 40 из 71 (56,3%) представляла собой группу с запущенными формами заболевании, с I стадией - 6 и II - 24 больных.

В результате проведенной сочетанной химиотерапии полная регрессия опухоли отмечена у 11 больных; уменьшение опухоли более, чем на 50,0% - у 51 (71,49%) больных; прогрессирование опухоли пе отмечено ни у одной больной. Изменения в периферической крови не отличались от больных с эндолимфатической химиотерапией.

Из 71 больной 67 (94,36%) подвергнуты оперативному лечению. Вульвэктомия выполнена у 12 (17,9%) больных, у остальных 55 (82,1%) операции дополнены пахово-бедренной лимфаденэктомией.

В послеоперационном периоде умерших не было. Вторичное заживление раны отмечено у 4 больных, что составило 5,9% от всех оперированных.

У 7 (10,6%) больных с I и II стадиями заболевания при гистологическом исследовании в послеоперационном материале рака не обнаружено.

Выживаемость больных в зависимости от стадии представляет собой следующее: все больные I стадии заболевания живы. Выживаемость больных после проведенного лечения представлена в табл. 4.

Таблица 4

Выживаемость больных в зависимости от стадии заболевания (%)

ИИМИ1ИЧ LI I.14J. Ш.'.ЛИ'Ц Ь .l'l' J*'^ ■ WU4- IL л JJ HjMlIW JU.HIP .■ ........ «»WWWIMIHWI*

Стадии Число Годы наблюдения

заболевания больных ----

1 2 3 4 5

Все стадии 67 98,3 84,6 84,6 84,6 79,8

I+II 30 100 100 100 100 93.3

II 24 100 100 100 100 • 91,7

III 28 96,1 76,9 76,9 76,9 76,9

Из представленной таблицы следует, что на 5-м году наблюдения у больных II стадии выживаемость равна 91,7%. Больные с III стадией имеют возможность прожить первый год в 96,1% случаев, ко второму году выживаемость резко падает на 20% и остается стабильной до 5-го года в пределах 76,9%. При анализе общей выживаемости первый год проживут 98,ЗУо, на второй год этот показатель снижается почти на 14,0% и выживаемость составляет 84,65%» оставаясь стабильной на 3-м и 4-м годах, и к пятому году наблюдения опять снижается на 5,0%, соответствуя 79,8%.

Представленные данные показывают, что применение в предоперационном периоде сочетанной химиотерапии повышает общую пятилетнюю выживаемость, достигая 79,8%, что значительно, выше, чем в группах с использованием только эндолимфатической или внутриопу-холевой химиотерапии.

Сравнительный анализ вариантов комплексного

лечения больных раком вульвы

Для выбора наиболее оптимального варианта, предоперационной, химиотерапии больным раком вульвы произведено сравнение непосредственных и отдаленных результатов лечения. Были изучены клинические данные, характеризующие исходное состояние больных трех групп. Группы больных не отличались по возрастному составу; что касается степени распространения заболевания, то в группе с соче-танной предоперационной химиотерапией больных с III-IV стадиями было значительно больше (56,3%), чем с эндолимфатической (49,6%) и вкутриопухолевой (48,Г/о) (р<0,05).

При сравнении больных в зависимости от размеров опухоли, наличия метастазов з регионарных лимфоузлах и распространения на соседние ткани отмечено, что группа с сочетанной предоперационной химиотерапией представлена более осложненной, т.к. среди пациенток было достоверно меньше женщин с небольшими (до 2 см) размерами опухолей (9,8%), по сравнению с эндолимфатической (28,5%) и вкутриопухолевой (33,3%), и, соответственно, больше больных со значительными размерами опухолей. Среди больных первой группы было значительно больше пациенток с наличием метастазов в регионарные лимфоузлы (39,4%), по сравнению с 32,1% и 22,2%, и с распространением злокачественного процесса на соседние ткани (38,1% по сравнению с 21,1% и 29,6%, р<0,05).

Таким образом, группа больных с сочетанной предоперационной химиотерапией была более осложненной.

После оценки клинической характеристики нами проанализированы непосредственные результаты химиотерапии в трех группах, согласно рекомендациям Комитета ВОЗ. Прогрессирование не отмечено ни в одной из групп. Полная регрессия опухоли в группе с сочетанной предоперационной химиотерапией отмечена у 11,8%, что значительно превосходит показатели групп- с эндолимфатической (3,2%) и внутриопухолевой (4,8%) химиотерапией. Полная и частичная регрессия была также более выражена в группе с сочетанной химиотерапией (84,7%), чем с эндолимфатической (59,1%) и внутриопухолевой (57,1%), р<0,05.

В результате проведенной предоперационной химиотерапии в удаленных во время операции препаратах у некоторых больных наступили выраженные дистрофические изменения в опухолевых

клетках, I плоть до полного их лизиса. В группе с сочетанной химиотерапией таких больных было 10,6% (7 из 66), что значительно превосходит группу с эндолимфатической - 3,2% (3 из 95) и внутриопухолевой - 5,0% (1 из 20).

Резюмируя данные по непосредственным результатам лечения, следует полагать, что наиболее оптимальной являются сочетанная предоперационная химиотерапия, включающая эндолимфатическую и внутриопухолевую.

Оценив непосредственные результаты лечения, мы сравнили отдаленные результаты в этих же группах. При сравнении общей 5-летней выживаемости в группе с сочетанной предоперационной химиотерапией результаты значительно выше,- чем при эндолимфатической и внутриопухолевой (79,8%, 72,0% и 58,0% соответственно) (р<0,05). Подобная закономерность прослеживается при сравнении выживаемости больных, находящихся в одной стадии заболевания. ч

У больных с III стадией опухолевого процесса 5-летняя выживаемость при сочетанной химиотерапии равна 76,9%, а при эндолим-фатической и внутриопухолевой - 54,2% и 52,6% соответственно (р<0,05).

Таким образом, Т1редставленные данные трех групп свидетельствуют в пользу применения разработанного нами метода сочетанной предоперационной химиотерапии, с которой и целесообразно начинать лечение больных раком вульвы.

Анализ частоты возникновения рецидива у больных раком вульвы в зависимости от предоперационной химиотерапии в отдаленные сроки наблюдения (от двух до пяти лет) показал, что в группе с сочетанной химиотерапией рецидивы возникли у 2,1% больных, что в 5 раз меньше, чем в двух других группах (р<0,05).

С целью выяснения целесообразности применения предоперационной химиотерапии в комплексном лечении проанализировано и проведено сравнение выживаемости больных с предоперационной химиотерапией с выживаемостью в группах исторического контроля, котсрые подвергались хирургическому лечению, лучевой терапии, комбинация оперативного к лучевого методов и системной химиотерапии. Эти последние четыре группы больных по своему возрастному составу и стадиям заболевания не были тяжелее, чем пациентка с предоперационной химиотерапией. Пятилетняя выжизаемость больных с предоперационной сочетанной химиотерапией - 75,5% -превосходит результаты лечения в других группах больных: только

оперативное - 55,7%, лучевая терапия - 22,7%, комбинация оперативного лечения и лучевой терапии - 64,0%, и при системной химиотерапии имеется только годичная выживаемость - 19.7%.

Аналогичная картина прослеживается у больных с одинаковой стадией заболевания: II стадия - сочетанная предоперационная химиотерапия - 33,4%, оперативное лечение - 33.-3%, лучезая терапия -комбинированное лечение - 49,0% (р<0;05).

Одним из прогностических факторов, определяющих отдаленные результаты лечения, кроме метода лечения является степень распространения злокачественного процесса: так, 5-летняя выживаемость больных с предоперационной химиотерапией с I стадией равна 100%, 11 3%, III - 56,4% и с IV стадией больные имеют только >летшсю гй-ишаегссть с Jo,ï% случаев.

Лаалш возрастного состава и гзаимоссязи с отдаленнь. .да результатами лечения показал, что лучшие показатели - iw,S% - имеются г возрастной группе 60-69 лет, с увеличением юграста результаты становятся хуже.

На отдаленные результаты лечения существенное влияние сказывают размеры опухоли: чем меньше размер, тем лучше отдаленные результаты (при опухоли до 1 см 5-летняя ьыживаемссть - 100%, более 5 см - 43,5%).

Выживаемость больных определенным образом связана с локализацией опухоли: выше - при локализации в области большой и малой половых губ, ниже - в области клитсра (соответственно 79,5%, 74,1% и 64,2% для всех стадий и 64,6%, 55,2% и 20,8% для III стадии). При односторонних опухолях результаты лечения лучше, чем при двухстороннем поражении (73,2% и 50,0Уо).

При изучении объема оперативного вмешательства на конечные результаты у больных с предоперационной химиотерапией, нами установлено, что для больных с I стадией заболевания, расширение объема операции, включающее пахово-бедренную лимфаденэктомию, производить необязательно, так как и при меньшем объеме (Еульвэктомия) все больные переживают пятилетний срок. С увеличением стадии заболевания пахово-бедренная лимфаденэктомия приводит к увеличению пятилетней выживаемости (со II стадией - на 12,0%, с III - на 9,0%) (табл. 5).

При анализе отдаленных результатов лечения в зависимости от применении послеоперационной лучевой терапии нами установлено, что для больных I стадии проведение ее также необязательно, так как

Таблица 5

Показатели выживаемости больных раком вульвы с предоперационной химиотерапией в зависимости от стадии заболевания и объема операции (%)

Стадия заболевания Годы наблюдения

I 3 5

Вульвэктомия 100 100 100

I Вульвэктомия+лимфаденэктомия 100 100 100

Вульвэктомия 100 90,6 83,3

II Вульвэктомия+лимфаденэктомия 100 95,7 95,7

III Вульвэктомия Вульвэктомия+лимфаденэктомия 87,0 94,2 63,6 52,0 73,6 61,8

и без нее пятилетняя выживаемость в этих случаях достигает 100%. С увеличением стадии заболевания применение лучевой терапии в послеоперационном периоде значительно увеличивает выживаемость. Так, у больных II стадии 5-летняя выживаемость без использования лучевой терапии составляет 57,3%, а с ее применением достигает 91,0%.

Органосохраняющие операции у больных раком

вульвы

В последние годы получила широкое развитие разработка в онкологии функционально-щадящего лечения, результаты которого должны значительно превосходить или, по крайней мере, не уступать результатам лечения после традиционных методов, не в ущерб признакам радикализма, т.е. лечение стало строго индивидуальным. Органосохраняющие операции, в виде эксцизии опухоли с захватом не менее 3 см свободной ткани, возможно выполнять у больных с внут-риэпителиальным раком, а также в случае наличия микрокарциномы, когда риск метастазирования относительно невелик. У больных с односторонними опухолями возможно широкое иссечение опухоли и односторонняя лимфаденэктомия; двусторонняя лимфаденэктомия

должна производиться только при наличии подтвержденных метастазов, а также у больных с расположением опухоли на срединной линии, при этом размер опухоли не более 2 см и глубина инвазии не более 3-5 мм.

Учитывая вышеизложенное, нами при строгом индивидуальном подходе 35 больным раком вульвы выполнены различные типы орга-носохраняющих операций. Все больные были в ранних стадиях: у 6 -рак in situ, у 21 - I стадия и у 8 - II стадия заболевания. Больные были в возрасте 21-82 лет, средний возраст 53 года, причем моложе 60 лет была значительная группа больных (54,3%); 25 больных были замужем. Этим больным были выполнены следующие виды органосо-храняющих операций иссечение опухоли, находящейся сбоку от средней линии, - 11; иссечение передней части вульвы (передняя вульвэктомия) - 18; иссечение задней части вульвы (задняя вульвэктомия) - 6. У 11 больных с инвазией 2-3 мм произведена вначале паховая лимфаденэктомия, ни у одной из них метастазов опухоли не обнаружено. Все больные живы и наблюдаются в III клинической группе в сроки от одного до десяти лет, из них свыше трех лет - 5 (14%), свыше пяти лет - 7 (20%), и свыше десяти лет наблюдаются 3 (8,6% больных). Первые два года больные наблюдались каждые два месяца;

Таким образом, больным раком вульвы оперативное лечение необходимо проводить индивидуально. У больных, ведущих активную половую жизнь, с преинвазивным и микроинвазивным раком, возможно выполнение органосохраняющих операций.

Морфологические изменения в опухолях вульвы под

влиянием химиотерапии

Одним из наиболее убедительных критериев оценки эффекта химиотерапевтического воздействия являются данные изучения морфологических изменений в опухоли. Для выяснения противоопухолевого воздействия различных видов предоперационной химиотерапии нами изучены морфологические изменения в удаленных опухолях.

На основании сравнительных гистологических исследований трех методов- воздействия обнаружено, что большая эффективность отмечается в опухолях больных после предоперационной сочетанной химиотерапии. Под влиянием сочетанной полихимиотерапии были

выявлены следующие изменения. На месте опухолей в ряде случаев можно было видеть слой некротизйрованной ткани, под которым располагалась молодая грануляционная ткань и плотная волокнистая соединительна^ ткань. Среди грануляционной ткани были видны мелкие и средние пласты опухоли с выраженными дистрофическими изменениями в раковых клетках. В других случаях выявляли мелкие цуги и пласты дистрофически измененных раковых клеток среди развития плотной волокнистой соединительной ткать В строме опухоли и на границе с опухолью была выражена лимфоплазмоцитарная инфильтрация. В опухолях этой группы выявлялось снижение в два раза митотической активности, по сравнению с контролем, количество же дистрофически измененных раковых клеток после лечения выросло с 270,0%о до 486,44/оо (р<0,05). По сравнению с предыдущими группами было более выражено изменение общей структуры опухоли, как основного показателя регрессии опухоли.

Нашими исследованиями установлено, что в группе больных с сочетанной предоперационной химиотерапией, по сравнению с эндо-лимфатической и внутриопухолевой сухоструйной, значительно снижена площадь паренхимы (с 62,44±6,16 до 36,88±7,02; р<0,01) при одновременном заметном возрастании площади стромы (с 36,22±0,4 до 62,44±6,86; р<0,01), что проявлялось уменьшением величины пластов раковых клеток и разрастанием волокон соединительной ткани (индекс повреждения паренхимы составил. 41%) (р<0,01).

Ультраструктура клеток опухоли вульвы была изучена с применением электронной микроскопии перед началом сочетанной предоперационной химиотерапии, в процессе лечения и после его окончания. Анализ электронно-микроскопической картины у нелеченных больных показал, что опухоль представлена клетками, имеющими крупное продолговатое ядро с неглубокими инвагинациями ядерной оболочки и довольно крупным ядрышком. Кариоплазма сформирована хаотично гранулами грубого хроматина, частично мелкого, в цитоплазме многочисленные полисомы, митохондрии, профили шероховатого эндоплаз-матического ретикулума, большое количество тонофибрилл. Между клетками видны контакты в виде десмосом. В некоторых опухолях нами : обнаружены клетки, имеющие электронно-плотное ядро и цитоплазму, так называемые "темные- клетки", которые отмечены Е. А. Смирновой, К.П.Лактионовым (1987) при плоскоклеточных раках других локализаций, и согласно мнению этих авторов: чем больше "темных клеток", тем короче продолжительность жизни больного.

После полного курса химиотерапии значительную часть опухоли занимали некротические массы, представляющие остатки органелл, расположенных между разрушающимися клетками. В межклеточном пространстве беспорядочно располагались разрушенные митохондрии и обрывки профилей шероховатого эндоплазматического ретикулума. В зоне некроза наблюдали многочисленные лимфоциты, которые способствовали разрушению гибнущих клеток. Лимфоциты были двух видов: средние и малые, осуществляющие прямой контакт с разрушающимися опухолевыми клетками. Ядра гибнущих раковых клеток имели уродливую форму.

Таким образом, выявленные нами у больных раком вульвы изменения ультраструктурных признаков снижения митотичоскоИ активности (Машанский В.Р. с соавт., 1971; Федоренка Г.М., 1973; Фельдман Г.В. с соавт., 1979) указывают на нарушение под влиянием сочетанной предоперационной химиотерапии процессов жизнедеятельности клетки, приводящих к развитию дистрофических процессов, к некрозу и регрессии опухоли.

. Состояние иммунной системы у больных раком вульвы

Определяющая роль иммунолргического статуса в течении злокачественных заболеваний является общепринятым представлением. При исследовании иммунной системы больных раком вульвы нами выявлены отклонения по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста, характерные для каждой стадии опухолевого процесса (рис. 1). На фоне угнетения функции тимуса, существенные сдвиги определены для В-клеточного звена иммунитета (РБТ на пирогенал 0,33±0,04 по сравнению со здоровыми 1,05±0,03; р<0,01) уже в I стадии болезни со снижением функции макрофагов, что обеспечивает развитие процесса (ПМТМ 0,48±0,05 по сравнению со здоровыми 1,12±0,03; р<0,01); при II стадии имеет место снижение как функции, так и количества Т-активных лимфоцитов, обусловленное нарушением дифференцировки клеток за счет дисфункции тимуса (РБТ на ФГА 0,28±0,05, на Con A 0,24±0,Ó2; Т-общие 0,48±0,06 и Т-активные 0,29±0,03; соответственно у здоровых: 1,0±0,04; 0,6±0,05; 1,29±0,07 и 0,8±0,03; р<0,01). В III стадии заболевания иммунодефицит усугубляется "тем, что по мере развития процесса снижаются функции как Т-(РБТ на ФГА: 0,31±0,07; на Con А 0,28*0,04; Т-общие 0,55±0,06 и Т-

активные 0. ?i±Q,04 по сравнению со здоровыми достоверно ниже: р<0,01), так и В-систем иммунитета (РБТ на пирогенал 0,32±0,02, ПМТМ 0,41±0,04 достоверно ниже по сравнению со .здоровыми), и нарушаются соотношения различных по метаболизму и функции субпопуляций ТФ" и ТФ+ лимфоцитов (индекс ТФ'/ТФ* при III стадии равен 6,8±0,7, что статистически достоверно больше, чем у лиц здоровых и с I и II стадиями заболевания). В терминальной (IV стадии) рака вульвы у больных женщин нарушения выявлены во всех звеньях иммунной системы, однако, падение. индекса клеток, обогащенных хелперами и супрессорами, происходит за счет резкого снижения как одних, так и вторых субпОпуляций лимфоцитов (индекс ТФ*/ТФ+ при TV стадии равен 2,6±0,1, что статистически достоверно ниже по врав-

нению с I, II, III стадиями и со здоровыми лицами). Следовательно, развитие опухолевого процесса сопровождается изменениями в иммунной системе, отражающимися на взаимодействии всех иммуноци-тов в организме больных раком вульвы.

Предоперационная эндолимфатическая полихимиотерапия у больных во II стадии заболевания вызвала угнетение функциональной активности Т-лимфоцитов (РБТ на ФГА с 39,0±2,5 до 30,0±2,2% р<0,01); количество Cns и Т-лимфоцитов не снижалось (Т-общие до лечения 59,0±1,8 и после - 57,0±2,3), обеспечивая стабилизацию активности макрофагов и естественных киллерных клеток (ПМТМ и NK до лечения 51,0±2,3% и 13,0±2Д%, и после соответственно 50,0±2,2% и 13,0±2,1%). Наряду с этим лроизошло усиление образования иммунных комплексов (ИК), которое обусловило изменение в метаболизме Т-клеток за счет снижения ТФ" клеток (ИК 39,0±2,5 усл.ед. против 31,0±2,3; р<0,01). У больных в III стадии болезни на фоне сохранения общего пула Т-лимфоцитов имеет место усиление пролиферативной активности дифференцированных Т-клеток (РБТ на ФГА 37,0±2,4% против 32,0±2,3%; р<0,01), а также активно рецепторных иммуноком-петентных клеток (Т-активные 46,0±2,3 против 40,0±1,1%; р<0,01); существенные сдвиги были выявлены при анализе количества клеток ТФ" и ТФ*", индекс ТФ"/ТФ+ уменьшился вдвое по сравнению с данными до лечения (индекс ТФ"/ТФ+ с 6,8±0,9% снизился до 3,3±0,2%; р<0,01).

Сочетанная предоперационная полихимиотерапия у больных раком вульвы во II стадии заболевания имеет тенденцию к снижению пролиферации дифференцированных Т-клеток и некоторому повышению низкодифференцированных лимфоцитов. Сохранение низкого уровня спонтанных клеток-супрессоров обусловило снижение активности макрофагов в периферической крови (ПМТМ с 51,0±2,3 до 36,0±3,3; р<0,01), и, наряду с этим, уровень циркулирующих иммунных комплексов увеличивался (ИК с 31,0±2,3 до 41,0±2,2%; р<0,01). Функциональная активность B-лимфоцитов не угнеталась (РБТ на пирогенал 39,0±2,5% и после 40,0±2,8%).

У больных в III стадии заболевания после сочетанной предоперационной химиотерапии снижалась функция В-лимфоцитов (РБТ на пирогенал с 40,1±2,8% до, и после -. 32,0±3,1%; р<0,01), происходило снижение общего числа Т-лимфоцитов (Т-общие с 60,0±1,2% до 52,0±4,7%; р<0,01) и перераспределение иммунокомпетентных клеток по функциональным нагрузкам, что сопровождалось изменением ме-

таболиз../а клеток и индекса ТФ"/ТФ+ (Т-активные 40,0±^1% до, и после - 44,0±3,1%,; индекс ТФ"/ТФ+ с б,8±0,9 до 2,5±0,3; р<0,01), что является благоприятным прогностическим признаком.

Итак, самым благоприятным существенным моментом при применении предоперационной химиотерапии, несмотря на некоторое снижение отдельных показателей после химиотерапии, явилось восстановление различных по функции лимфоцитов, что определяет регулируемость иммунокомпетентных клеток, по-видимому, за счет снижения количества блокирующих факторов опухоли.

С целью коррекции иммунного статуса мы вводили эндолимфа-тически гормон тимуса в суммарной дозе 400 мкг (Т-активин или тимоптин) одновременно с химиопрепаратом. В результате применения эндолимфатически гормонов тимуса, несмотря на проведение химиотерапии, происходило восстановление важных функций клеток как Т- (Т-общие с 66,0±3,3% до 77,0±5,3% и РБТ на ФГА с 33,0±1,7 до 42,2±1,5%; р<0,01), так и В-системы иммунитета (РБТ на пирогенал. с 41,0±2,7 до 48,5±1,9%; р<0,01). Клинически это проявлялось достоверным снижением количества больных с лейкопениями после химиотерапии (3,84% по сравнению с 23,37Уо), уменьшением количества больных со вторичным заживлением ран (с применением иммуномоду-лятора у всех больных отмечено первичное заживление, а без него у 21,43%), кроме того в два раза уменьшилось количество рецидивов заболевания.

Группе больных в 63 человека препараты тимуса применяли в послеоперационном периоде в течение недели по 100 мкг, при этом также достоверно отмечено уменьшение вторичного заживления раны.

Приведенные данные - как результаты клинических наблюдений, так и лабораторные исследования иммунологического статуса - подтверждают целесообразность применения иммунокорригирующей терапии, как вместе с химиотерапией, так и в послеоперационном периоде.

Изучение иммунных показателей у больных с опухолевым процессом выявило прогностические критерии как отдаленных, так и непосредственных результатов лечения: низкий уровень ИК и реверсия в соотношении регуляторных клеток определяют рецидив заболевания. В то же время, сохранность некоторых показателей иммунной системы (количество Т-лимфоцитов, активность и соотношение субпопуляций, количество естественных киллеров и активность

макрофагов) определяет эффективность лечения больных раком вульвы.

Показатели антиоксидантной системы организма

больных раком вульвы

Нами установлено, что в группе больных с фоновыми заболеваниями вульвы содержание малонового диальдегида (МДА), общих и белковых сульфгидрильных групп в крови, а также содержание витамина Е в плазме и эритроцитах и витамина А в эритроцитах периферической крови достоверно не отличалось от показателей у здоровых лиц. Вместе с тем, у больных, выделенных впоследствии в отдельную группу, с предраком вульвы, отмечалось снижение содержания витамина А в плазме крови на 45,5%, перекисной резистентности мембран эритроцитов - почти в два раза, содержания небелковых сульфгид-рильных групп - на 49,0% и активности СОД - на 19,5%. Это свидетельствует о нарушении функционирования звеньев как неферментативной, так и ферментативной антиокислительных систем. Вместе с тем, эти нарушения были менее выраженными и отличались качественно от показателей в группе больных раком вульвы. У больных раком вульвы содержание витамина А в плазме было на 82,8% ниже, чем у здоровых лиц, и на 50,0% ниже, чем у больных о лейкоплакиями.

Найдено угнетение активности СОД в крови больных раком вульвы - на 25,8% ниже, чем у здоровых лиц; а у больных раком с выявленными метастазами этот показатель достоверно отличался от показателя доноров на 42,5%, и на 22,5% был ниже, чем у больных без метастазов. Очевидно, что. уровень активности СОД можно использовать как дополнительный лабораторный тест при решении вопроса о распространенности рака вульвы.

При анализе показателей активности антиокислительных систем крови больных раком вульвы и лейкоплакией мы обра > или внимание на коэффициент соотношения витаминов Е и А в плазме и эритроцитах, так как известно, что эти вещества обладают синергиче-ским действием (Галкина С.Н., 1984). Коэффициент E/A в группах больных раком вульвы достоверно отличался от показателей у здоровых доноров.

IIa основании полученных результатов об изменениях в системе бисантиоксидантов крови больных, в частности, вит-тпнон А :i Е, и учитывая неудовлетворительные результаты /ечения сольных раком ry/.ьвы, л также большое количество нагноений з послеоперационном периоде, которое, по данным литературы, достигает ¿0,0%, в комплекс лечения этих больных был г ключей ;'ит?,мин А, -так лак известно его стимулирующее действие на иммунитет, г тем числе а противоопухолевый, что, естественно; небезразлично для реализации к;:х противоопухолевого эффекта, так л для обеспечения гервичного ."■гхинлечям послеоперационной раны (Плецитый 1С Д.» byasrree Gv 1 >57; Lubm I,., 1390).

сольные в 1:редоперационном периоде подпергались ондолимфа-■1 "леской и сухоструйной контактной терапии. Параллельно проводилось лечечге влтамююм Л и разовой дозе i'':ö CG0 НЕ т» течение 2-2 ге,-hau Суммарная лоза составила 7-;'} млн МЕ.

Ь стлчопленс, что /.сЗкопеяяя у Сольных раком зульзм ' группе с 1 ":л:очсние.,5 ".птамана Л ■>. комплекс дс'сбных мероирмптнЯ ■"очш'халя i: случает!, по сразиеимю с 53,4% г контрольной группе.

Применение Ъитамчня А в предоперационном герио/.е 'тоявощм» i:r. 22,0% уменьшить количество нагиоепий ясслеоперзцмоллой ргзны (6.0% и ¿8,0% соотзетстгенно). При наблюдении больных течение лет отмечено, что группе, где применялся гитами« "пачн-'."ельно меньше рецидивов.

Полученные при исследовании витаминов результаты свидетельствуют о том, что эхзогенно введенный рмтамин А предотвращает окисление токоферола, иызванное, по гсей вероятности, действием химиотерапии. Б контрольной группе больных, где зитамин А не применялся, наблюдается истощение фонда гита ми на I". з плазме эритроцитах крови и глубокий диссонанс с содержании токоферола н . Ептаммиа А, о чем свидетельствуют крайне низкие показатели коэффициента E/A.

Таким образом, па основании данных клинических наблюдений, которые подтверждены результатами лабораторных '¿сследоган:«"?, можно сделать вывод о целесообразности «спользогания показателей антиохислительных систем крози с целью прогноза течения гасолега-ния и улучшения результатов лечения больных. Показатель соотношения иитаминов E/A можно рекомендовать использовать г. учреждениях общелечебной сети, при наблюдении га женщинами с фоновыми и предраковыми заболеваниями вульвы. Этот

коэффициент, наряду с определением активности СОД в крови, может дать интересную информацию о прогнозе развития рака вульвы и оценке эффективности противоопухолевой терапии.

Активность СОД в ткани опухоли после воздействия различных химиопрепаратов и их комбинаций, может помочь индивидуализировать противоопухолевое лечение и сократить его сроки.

. Полученные в работе результаты указывают на целесообразность включения витамина А в комплекс специфического лечения больных раком вульвы, поскольку эта терапия способствует значительному уменьшению лейкопений, вызванных применением химиопрепаратов, нагноений послеоперационных ран .и удлинению комфортного безрецидивного периода жизни больных.

Гормональный баланс у больных раком вульвы

Нами изучено .соотношение гормонального баланса у больных раком вульвы до лечения, а также на этапах комплексной терапии, проведен анализ полученных данных в зависимости от эффективности лечебных воздействий.

Б результате гормонального обследования больных раком вульвы выявлены значительные отклонения от нормы в гипофизарно-надпочечниковой, гипофизарно-гонадной, гипофизарно-тиреокдной системах (табл. 6-7).

Среди . обнаружённых нарушений б гипофизарно-надпочечниковом звене следует отметить повышение содержания кор-тизола в крови и в моче, увеличение экскреции ..суммарных и свободных 17-ОКС, дискортицизм между пучковой и сетчатой зоной кори надпочечникоз, отсутствие корреляции между корти^оиднымч гормонами и концентрацией АКТГ в крови..

Коэффициент отношения кортизола (F) к сумме его метаболите-(F/E+THF+THE) (Е-кортизон, THF к THE - тетрагидроформы) пр;; всех стадиях опухолевого процесса (0,13±0,С1; С,15±0,01; 0,15±0,02) превышает соответствующий показатель контрольна;": группы (0,08±0,01) почти вдвое, что свидетельствует о нарушении метаболизма кортикоидных гормонов в печеня. Чем продолжительнее менопауза, тем выше уровень кортизола в крови и в моче, тем существеннее сдвиг равновесия между его метаболитами, и значительнее нарушения процессов его обмена.

Таоляги 6

Показатели гормонального баланса у Сольных ра'ом ьульвы ло лечипн (М±т)

Длительное п, миюгыуш

Больные Здоросыс менее 5 ле1 более 10 ле |

Ьолыше Члоровыс Вольные Члоропые

В крови

АКТГ 55.33+3.61 * 74.5+3.о 40.0±Н.0 * 74.Ы14.8 49,014.3 * 74.619.3

И 348,82117,0 *** 218.019.0 294,5126,2 * 223.0117.5 377.3122.0 *** 213.0112.0

ЛГ 9,33±0.56 11,0±1,1 10,8411,7 10.011,2 9.29+0.8 11.9+1.0

ФСТ 10.2410,67 *** 16,0±1,35 12.8211,68 16,311,8 10.4610.76 *" 15.810.9

Пролактпн 294,4±20,1 **♦. ' 155,0±17.0 160.7125.0 200.0121.0 319,0127.0 *** 110.0112.0

СТГ 0,68±0,05 *** 1,8±0,20 0,64^:0,10 * 2.0710,73 0.7310.06 1,4810,14

Тестостерон 1,96±0.Ю *** 0,6810,09 2,2610,33 *** 0,8610,12 1,7410,11 0,6410,07

Прогестерон 5,39±0,35 *** 11,0±1,2 8,0610,43 ■ * 15,812.0 5.810.48 10,510.9

ТТГ 2,7610,35 6,011,1 2.310,41 »»» 6.611,0 3,4110,25 5,410,9

ТЗ 1,06±0,12 1,7610,03 1,4110,23 1,77+0,30 0,8310,06 ** 1,7610,29

Т4 0.8±6,2 97,519,8 110,0118,0 96.019,0 118,219,1 99,018,6

Примечание. Достоиерность различий с (,оо1ъетотиуюш.а\ контрольно;» группой *-р<0,05; ** - р<0,01; *** • р^О.ОО!.

Таблица 7

11ока!;1ппи юрмокллмюго бяллнсг. у больных раком вульвы до лечения (М±т)

Длительность менопаузы

Нольпми

Здоровые

менее 5 лет

более 10 лет

Бол!

Здоровые Больные

ЗдороЕые

II чгочс 17-ОКС

X

Свободные р

П

тнг

ТНЕ

17-КС

X

ДЭЛ А Э

11-ОН.17-КС

Эстрогены

(Г)

31

32

33

20.8+1.« *** • 2.5710.15 *** 0.99+0.05 "* 0.80+0.0« 2.24+0.22 3.5310.27 ***

27.74+1.56 3.05+0.4 4.96±0.28 *-* 8.4Ы0.47 *»¥ , 2 9410.16 *

27.8611,75 6,59+0.53 3.7±0.22 17,10±1,1

13,3+0.8 0,99+0,06 0.72+0.03 0.81)10.08 2,7±0.25 5,3±0,30

24.8+1,87 "3,7±0.40 3.28+0,21 5.34±0,23 3,7|±0,30

29,0+2,9 7,0±0,7 3,9+0,37 18,2±2.3.

25.513.0 2.3+0.40 0.66+0.11 0,70+0.17 1.8310,45 3,87±0,45

32,25+5,3 3,210.50 5.8+0,97' 13,1+2.16 . 3.710,60

31.2510,10 6,111,1

3,9611,3 19,3+3,33

14.311,3 0.98+0.10 0.7610,06 0.81+0,03 2,6+0,25 5,2+0,50

24.1311.7 4.0910,69 4,7810,50 6,0310,45 3.6+0.37

32,3412,6 8,1±0,21 4,2+0,25 20,0+2,0

19.011,03 2,1410.14 1.1410,16 * 0,8710,11 1,7110,20 ** 4,1010,50 *

25:9+1,84 3.1010,25 4,710.35 8,0910,62 *" 2.5610,20 *

27,84+2,3 6,3910,58 3,710,30 17,6511,4

12.0+1.0 1,08+0,09 0,7010,06 0,7810,08 2,810.25 5,610,5

23,811,57 3.610,40 2,1810,31 5,5610,20

3.7410.36

24,212,0 5,2110,49

3.9910.37 14,711,12

Пш?мечаш:е. Дсстоиср^ость ¡••ах:;:-:;.;: с состветс1зуюиде^ контрольной ¡группой *-р<0,05; ** - р<0,01; *

-р<0,001.

Ведущими отклонениями от нормы в гипофизарно-гонадной системе явились повышение абсолютного количества тестостерона и пролактина, снижение секреции прогестерона, нарушение нормально существующих соотношений между гонадотропными гормонами (коэффициент ЛГ/ФСГ - отношение лютеинизирующего к фо-лликулостимулирующему гормону, - у здоровых - 0,69±0,08, у больных - 0,91±0,05), сдвиг эстрогено-андрогенного равновесия в пользу андрогенов. Все эти изменения однозначно характеризовали состояние гиперандрогенизации большинства больных раком вульвы.

Сопоставление гормональных показателей при различных стадиях рака вульвы дало возможность изучить последовательность вовлечения в патологический процесс как отдельных звеньев, так и всей гипофизарно-гонадной системы в целом. Выявлена четкая зависимость характера наблюдаемых нарушений в гипофизарно-гонадной системе и степени их выраженности от стадии опухоли. В самом начале злокачественного процесса число параметров, характеризующих гипофизарно-гонадную систему, было меньше, чем при его дальнейшем развитии. Так, концентрация ЛГ (13,7±1,9), ФСГ (14,62±1,6) и коэффициент их отношения (0,93±0,11) при I стадии заболевания были в пределах нормальных колебаний, между тем, как уже при II стадии отмечалось статистически достоверное в сравнении с нормой уменьшение содержания ФСГ (8,75±0,76), увеличение коэффициента ЛГ/ФСГ (1,15±0,1), а при III стадии наблюдалось значительное снижение содержание в крови ЛГ (8,14±1,1).

Другие параметры гипофизарно-гонадной системы, и прежде всего тестостерон (2,03±0,2), прогестерон (4,38±0,52), пролактин (ПРЛ) (217,4±25) уже в самом начале развития опухоли (I стадия) количественно отличались от соответствующих показателей здоровых лиц.

Степень изменения гормональных показателей гипофизарно-гонадной системы и их характер в определенной мере связаны с продолжительностью менопаузального периода. Самым характерным отличием больных с продолжительностью менопаузы менее 5 лет (I группа) и более 10 лет (II группа) было количество пролактина. В первой группе концентрация этого гормона соответствовала норме, во второй существенно ее превысила.

В тесном взаимоотношении с гипофизарно-гонадной системой у больных раком вульвы находилась система гипофиз-щитовидная железа. Это проявлялось не только в низкой концентрации ТТГ

(тиреотроиный гормон) в крови, но также в малом содержании основного функционально активного тиреоидного гормона - трийодткрокк-на (ТЗ). Превращение ТА (тироксин) в ТЗ у обследованных женщ;;;: замедленно. Величина соотношения Т4/ТЗ у больных в среднем (90,0±5,1) почти вдвое выше, чем у здоровых (54,0±6,7). С развитием опухолевого процесса равновесие Т4/ТЗ все заметнее сдвигается е сторону Т4: при I стадии - 82,0+9,2, при III - 175±18Д

Отмечены различия гормональных показателей тиреоиднэй сиг-темы в зависимости от длительности менопаузального периода. Пр5; менопаузе менее 5 лет концентрация ТЗ была в пределах При

менопауза более 10 лет количество ТЗ было вдвое ниже, чек у здсг:э-вых лиц. Из этого следует, что рак вульвы является колечныг. резу/ь-таток многих эндокрииопатий, включающих дисфункцию г;;пэф;.з2, яичников, коры надпочечников, щитовидной железы. Эти наругсеа -л гормоногенеза усугубляются под влиянием развития самой опухолг; г организме больных.

В сложной цепи эндокринных нарушений важно выделить г едущее звено, ответственное за всю гамму гормональных отклонен::" от нормы, что моя:ет иметь значение для тактики лечебник вэздейст« предусматривающих применение гормонокорркгирующих пргпапгг;...

Нарушение метаболизма стероидных гормонов у большкнст^г больных раком вульвы свидетельствует о том, что таи.": Бгдуг,;. звеном может быть несостоятельность гормонометаболическоГ» ф>ч • цик печени, где, в осноеног,:, и происходит об;«;: сте по ид i.y

ГОрмОКОЕ.

Известно, что увеличение количества неметаболизированнэго кортизола влечет за собой огромную цепь последующих нарушений i, прежде всего, состояние гиперандрогении, угнетение траксформац-.: тироксина в трийодтиронин, подавление реакции тиреотрофов на стимуляцию ТНГ (тиреотропин-релизиЕ!Г-гормон) в гормонально;: балансе, которые выявлены нами у больных раком вульвы.

Повышение уровня кортизола характерно для пациентов обей:; групп. Для женщин второй группы роль фактора, инициирующего нарушение всего гормонального баланса, может выполнять гиперпро-лактинемия или недостаточность гипофизарно-тиреоидной системы,, сопровождающаяся низкой продукцией ТТГ гипофизом и торможением превращения Т4 в ТЗ.

При недостаточной продукции ТТГ и низком уровне ТЗ, по механизму обратной связи, растормаживается секреция TRF

гипоталамусом, который татке является стимулятором пролактина (ПРЛ).

Таким образом, исходя из выявленных различий в звеньях, инициирующих нарушения гормонального баланса для больных с различней продолжительностью менопаузы, можно думать о различных подходах к подбору гормонокорригирующих препаратов. Больным с короткой менопаузой прежде всего показано проведение гепатотерапии, улучшающей метаболизм стероидов в печени; между тем, как при менопаузе, продолжительность которой более 10 лет, из гормонокорригирующих воздействий первое место должна занимать пролактинингибирующая терапия и тиреоидинотерапия, призванная улучшить обеспечение организма больных тиреоидными гормонами.

Хах показал более углубленный анализ гормональных нарушений женщины первой группы (продолжительность менопаузы менее 5 лет) по состоянию гормонального баланса разделялись на две подгруппы, которые были выделены с учетом наличия или отсутствия у них нарушения обмена веществ. Необходимо обратить внимание, что при наличии обменно-метаболических нарушений у больных этой группы отмечено более выраженное снижение уровня прогестерона (1,53±0,25), зстрадиола (2,8±0,5), повышение суммы андрогенных метаболитов (43,1 ±7,0), концентрации в крови пролактина (290±36), чем у группы больных, не имеющих этих нарушений (прогестерон б,2±1,0); :страдиол- 5,4±0,7; 17КС - 29,8±4,8; пролактин 145±25).

Результат комплексной терапии (продолжительность безрецидивного периода) коррелировал у всех больных прежде всего с состоянием андрогенно-зстрогенного соотношения, содержанием в крови прогестерона и СТГ (соматотропный гормон).

Положительный результат лечения - безрецидивный период более двух лет - сопряжен, с нормальной (12,0±1,1) или близкой к норме (3,6±1,1) величиной отношения суммы эстрона и эстрадиола к тестостерону. Отрицательному результату лечения свойственны низкие значения .этого показателя (3,0±0,7) (менопауза меньше 5 лет) и 4,2±0,57 (менопауза больше 10 лет). Уровень изучаемого прогестерона был ниже нормального как при положительном, так и при отрицательном результате лечения. Но если при положительном содержание его в крови (8,5±0,4; 5,9±0,6) было в среднем снижено не более чем вдвое в сравнении с нормой (15,8±2,0; 10,5±0,9), то при отрицательном результате комплексной терапии (продолжительность безрецидивного периода менее года) содержание его в крови (1,42±0,2 и 1,5±0,25) в

среднем в семь-десять раз было ниже нормального. Более длительный безрецидивный период сочетался с нормальным уровнем СТГ (1,54±0,23; 1,7±0,12); для короткого безрецидивного периода характерны низкие величины СТГ (0,45±0,1; 0,81±0,1).

При длительности менопаузы менее 5 лет продолжительность безрецидивного периода была тесно связана с концентрацией в крови ЛГ и ФСГ. Количество ЛГ (12,7±2,0) и ФСГ (12,4±1,5) при положительном результате лечения находилось в пределах нормы (12,7±2,0 и 11,9±1,0). При отрицательном результате концентрация ЛГ (5,7±1,1) и ФСГ (5,5±1,0) была значительно ниже нормальной. У лиц более пожилого возраста продолжительность безрецидивного периода коррелировала с уровнем ПРЛ. При длительности безрецидивного периода менее года величина этого показателя составила 451±71, при длительности безрецидивного периода более 2 лет - 230±19,0, что подчеркивало отрицательную роль этого гормона в плане формирования противоопухолевой защиты организма при раке вульвы.

Для женщин с менопаузой менее 5 лет крайне нежелательным является снижение (0,81±0,2) концентрации в крови ТЗ в сравнении с нормой (1,77±0,30). Низкая концентрация ТЗ в крови была у данного контингента женщин при длительности безрецидивного периода менее года. Продолжительность его более 2 лет сопровождалась нормальным содержанием трийодтиронина.

Полученные результаты позволяют утверждать необходимость создания в организме больных раком вульвы той эндокринной ситуации, которая способствовала бы более эффективному результату лечения, удлинению продолжительности безрецидивного периода. Достигнуть этого состояния можно двумя путями подбирая разные гормономодуляторы, или применяя в ряде случаев заместительную гормонотерапию. В нашей работе мы апробировали лишь некоторые препараты, которые могут быть предложены с целью гормонок&ррекции: это парлодел, тиреоидин, гепатотропные препараты. Нащ опыт применения парлодела прежде всего у лиц с высоким содержанием пролактина (436,0±71,0) заслуживает внимания и дальнейшего изучения этого вопроса. Как показали данные исследования, парлодел не только снизил уровень пролактина. Его применение сопровождалось нормализацией большинства гормональных показателей. Под влиянием парлодела повысилась концентрация в крови ЛГ от 4,04±1,0 до 6,6±0,8 (р<0,001), ФСГ от 4,3±0,9 до 8,5±1,6 (р<0)001), ТТГ от 1,7±0,4 до 3,25+0,6 (р<0,«01), ТЗ от 0,61±0,09 до

1,51±0,20 (р<0,001); Т4 от 54,5±9,0 до 90,0±8,9 (р<0,01). Увеличилась также экскреция с мочой эстрадиола от 3,0±0,5 до б,5±0,9 (р<0,01), понизилось содержание в крови тестостерона от 2,7±0,7 до 0, б±0,1 (р<0,001).

Группе больных с явным гипотиреозом, проявляющимся клинически или скрытым, установленным лишь лабораторно, проводили тиреоидциотерашда. Продолжительность курса 1-2 мес. в стационаре, затем после выписки. Необходимо отметить, что этот зид воздействия влиял в основном на метаболизм стероидных гормонов, не затрагивая при этом.другие звенья эндокринного статуса больных Под влиянием тиреоидина уменьшилось количество 17-ОКС суммарных от 22,7±4,9 до 11,1 ±1,7 (р<0,05), и свободных от 2,3±0,2 до 1,8±0,1б (р<0,05), повысилась экскреция эстрадиола от 3,8±0,7 до 10,7±1, б (р<0,001), возросла концентрация в крови ТЗ от 0,б2±0,12 до 0,98±0,11 (р<0,05).

Назначение лечебных средств, корригирующих функцию печени, в виде сирепара, аллохола, холензима способствовало улучшению прежде всего метаболизма стероидов глюкокортикоидного ряда. Количество 17-ОКС суммарных (16,9±1,5) и сзободных (1,3±0,15) приблизилось к соответствующим показателям контрольной групг.к (13,3=ь0,8 и 0,99±0,06 соответственно). Повысилась при этом также экскреция эстрона от 2,7±0,28 до 4,1±0,5, а также эстрадиола от 3,3±0,4 до 7,2±0,9 (р<0,05); изменения анДрогенио-эстрогеиных соотношений тем самым были направлены в сторону их нормализации. Наш опыт применения гормоноксрригирующих препаратов при раке вульвы - лишь начало поиска наиболее рациональных методов гормонокоррекции.

вы в о д ы

1. Предоперационная химиотерапия целесообразна в комплекс-ком лечении болыых раком гульгы, ока сяособсггует значительному увеличению прадолхиг.:ельиости жизни <галэиы;с (иа 10-15%) до срьи-нскзно с теми, у которых они не прккгнжлгсь. Пятилетняя гижлзае-кость в I стадии достигает 100%, за II - $3,4%, и III стадии -

2. Срааинтслышя анализ иелосрелстзгиаых результатов различии;:: методов химиотерапии слядстглгстгует в пользу сочетанзгай химиотерапии: полная регрессия опухоли отмечена у 11,5% вольных, полна.« к частичная у 84,74%, эти соказлтели ссотгетствсино равнм при зндолжгфа'тчссг.ой - 3,0% я 55,13% и Екутриопухолевой - 4,76% и 57,14%. Общая пятилетиях гьиккзаеыссгь больных при сачитгшюй химиотерапии достигает 79,8%, тто значительно превосходит результаты в сравнении с другшш груксакк. Ояа значительно уменьшает (почтя б ¡игеть раз) развитие ргцкдкза заболевания.

3. Объем хирургического лечения должен быть подобран :1::д;:зядуалыю. В I стадия заболевания после проведения предоперационной химлотерашш расширение объема операции выполнение»! самого-бедренной лккфаденгхтс>>.таи необязательно, так как независимо от" нее пятилеткой ылжигаеность составляет 100%. У больные с большей степенью распространения опухолевого процесса пахазо-бедрениая лилфгдекэктомия позыатает выживаемость; во II стадия на 13,0%, в III - на 10,0%. Экономные вмешательства возможны у. больных ракой вульвы с преи:-;вазивнигг к михроинвазизньш раком.

■4. Послеоперационная н?.руз=н^л лучевая терапия прк I стадии заболеганпя не показана, так как и без нее пятилетняя зкжиг.аекость больных достигает 100%. При распространеиньк заболевании применение нару^шой лучевой терапия в послеоперационном периоде увеличивает пятилетнюю гьгживаемссть.

5. Прогностичссхими факторами при лечении больных рахои вульвы являются: размеры-опухоли, локализация, стадля заболевания: . Пятилетняя выживаемость при оиулолях до 1 сгл составляет 100%, а 11ри размерах более 5 см - 48,5%; при односторонней локализации -73,2%, при двусторонней - 50,3%.

6. Сравнительный анализ гистологических исследований после различим! видов предоперационной химиотерапии обнаружил после сочетапного метода большую дистрофию опуколеыых клеток, снижение митотэтеской акт.чвностн в два раза (р<0,01), значительное уменьшен:-:« площади парекххмы (с 62,4—5,0 до 36,8—7,0; р<0,01), при увеличили площади стромы; уагличенке индекса повреждения:; исчез-нохенчс раковых клеток у 10,6% больных.

7. У больных раком вулычл отмечен количественный и функциональный иммунодефицит, степень которого характерна для каждой стадия габолезаахя. Предон-грациомиая химиотерапия незначительно усугубляет состояние иммукпой системы. Одновременное эндолкмфа-тическое введегас иь-.мумомодулят-;>р* и хнииопрспаритоя способствует нормализации как отдел? них показателе?!, так и их взаимоотношений: достоверно уменьшается частота угнетения кроветворений с 23,37% до 3,54%, уменьшается частота вторичного заживления ран на 20% и уменьшается с дга раза количестзо рец;<дквоа заболевания. Проведенная послеоперационная коррекция иммунной системы Т-эзстизгнгом привела к сиизсеикю голмчгстеа болыгык с нагноениями с 28,6%.до 6,3%, что свидетельствует о целесообразности применения этого препарата в комплексном лечен?!« больных ргу:ом пульсы.

8. В крови больных рзком зульсы отмечена аятизация процессов переписного окисления липидоз в зависимости от стадии заболевания, ирокзл.чющакся в повышении содержании продуктов персокпслсмпя липидов н снижегшн компомгнтоз ферментативной и иеферментатип-ной окислительных систем. Для коррекции дисбаланса антнонсидапт-ной системы больных раком Булаты целесообразно в комплексное лечение включить применение ?итамииа Л, что приводит к уменьшению лейкопении с 23% до 9%, натноеуий с 28% до 6%'.

9. Комплексное хзученке состояния гормонального баланса у больных рзком вульзы позволило яия»кп. качественные и количественные сдвиги а эндокринной систем» П оложителшын результат ле-; чеиия связан с применением корригирующих препарате* для нормализации уровня эстрогенов, их соотношения с тестостероном;-пролзктнка, .улучшения обеспечения прогестероном и тиреоидиыми ГОрмОНЭНП.

Практические рекомендации

1. Лечение больных раком вульвы целесообразно начинать с предоперационной полихимиотерапии, включающей эндолимфатическую и внутриопухолевую.

2. Для больных раком вульвы I стадии после предоперационной сочетаниой химиотерапии хирургическое лечение может быть ограничено вульвэктомией. У больных с большей степенью распространения злокачественного процесса целесообразно расширение объема операций с выполнением пахово-бедренной лимфаденэктомии.

3. Выполнение органосохраняющих операций у больных раком зудг.сы возможно при наличии преинвазиБного и микроинвазивного процесса.

4. Применение послеоперационной наружной лучевой терапии для больных I стадии заболевания необязательно. С увеличением стадии заболевания в комплекс лечения необходимо включать послеоперационную наружную лучевую терапию.

5. При проведении эндолимфатической химиотерапии одномоментное введение эндолимфатически иммупомодуляторов способствует уменьшению осложнений химиотерапии. В послеоперационном периоде больным раком вульвы целесообразно назначение в течение недели иммупомодуляторов с целью профилактики нагноения послеоперационной раны.

6. С целью коррекции дисбаланса антиоксидантной системы больных раком вульвы целесообразно включать в комплексное лечение применение витамина А

7. Для нормализации гормонального фона больным раком вульвы в комплексное лечение целесообразно назначение соответствующих корригирующих препаратов: гепатотропных, тиреоидных, парлодела.

8. Первые два года после окончания комплексного лечения больные раком вульвы должны подвергаться диспансерному наблюдению каждые два месяца.

Список работ, опубликованных по теме диссертации_

1. Применение эндолимфатической полихимиотерапии в лечении рака вульвы // Вопросы организации противораковой борьбы, диагностики и лечения злокачественных опухолей. - Ашхабад, 1985. -С. 175-177 (соавт. Сидоренко Ю.С.).

2. Эндолимфатическая полихимиотерапия рака вульвы и иммуно-гормональные взаимоотношения на этапах лечения // Эпидемиология, профилактика и лечение рака вульвы. - Тбилиси, 1986. - С.49-53 (соавт. Сидоренко Ю.С., Чернявская Г.Я., Лунтовская В.А.).

3. Некоторые аспекты эндолимфатической химиотерапии рака вульвы // IV Всесоюзный съезд онкологов. -Л.,1986. - С.600 (соавт. Сидоренко Ю.С., Бирбраер В.М., Чернявская Г.Я.).

4. Характеристика контингента больных раком вульвы // Актуальные вопросы онкогеронтологии. -Волгоград, 1989. - С.69 (соавт. Сидоренко Ю.С., Марьяновская Г.Я., Чернявская Г.Я., Тютюнова

A.М., Семенов Ю.А).

5. Влияние гормонального баланса на функцию клеточного звена иммунитета при операционном стрессе у больных раком вульвы. // Стресс и иммунитет. - Л.,1989. - С83 (соавт. Вагнер В.П., Закора Г.И., Марьяновская Г.Я., Козлова М.Б.).

6. Роль иммуномодуляторов в комплексном лечении рака вульвы // Применение иммуномодуляторов в сочетанной химиотерапии рака. - М., 1989.-С. 72-73 (соавт. Сидоренко Ю.С., Закора Г.И.).

7. Новые методы операций при ранних формах рака шейки матки и рака вульвы // VIII съезд онкологов УССР. - Донецк, 1990. - С. 259-297 (соавт. Сидоренко Ю.С.).

8. Эндолимфатическая полихимиотерапия и иммуногормональ-ный баланс у больных меланобластомой вульвы //Клиника и лечение меланомы кожи. А,1990. - С.66 (соавт. Сидоренко Ю.С., Марьяновская Г.Я., Чернявская Г.Я., Вагнер В.П., Закора Г.К).

9. Профилактика послеоперационных нагноений у больных раком вульвы // V республиканская научно-практическая конференция онкологов. - Уфа, 1990. - С. 173-174 (соавт. Сидоренко Ю.С, Вагнер

B.П., Закора Г.И.).

10. Опыт применения контактной полихимиотерапии злокачественных опухолей гениталий // VIII съезд онкологов УССР. - Донецк, 1990. С.393-394.

11. Некоторые эндогенные факторы этиопатогенеза лейкоплакии и крауроза вульвы // Вопр. онкологии. 1990. N 10. -С. 1210-1214 (соавт. Сидоренко Ю.С., Чернявская Г.Я., Марьяновская Г.Я., Тютю-нова Л.М., Рубцова Э.А).

12. Контактная полихимиотерапия больных раком наружных половых органов // Нетрадиционные методы диагностики и лечения онкологических больны?:. - М.,1990. - С.117-120 (Бирбраер В.М., Рат-нер О.Н.,).

13. The improved possibilitied of oncopathology at the examination of female population // Management of uterine cáncer. - Tbilisi-Georgia-USSR 1991. -P. 162. (et Sidorenko Y.S.).

14. Рак вульвы у больных молодого возраста. //Злокачественные новообразования у лиц молодого возраста. - М.,1991. С. 133-139 (соавт. Сидоренко Ю.С, Марьяновская Г.Я., Чернявская Г.Я.).

15. Возможности уменьшения объема операции при раке вульвы у больных молодого и среднего возраста // Функционально-щадящее лечение—больных—со—зликачеигвеыными—инухилими.—1991.

С. 180-186.

16. Возможности уменьшения объема операции у больных молодого возраста с онкогинекологической патологией // Скрининг в раннем выявлении опухолей репродуктивной системы и проведении органосохраняющего лечения.(Кострома, 1991) - Л., 1991. С. 89-90 (соавт. Сидоренко Ю.С.).

17. Некоторые показатели антиокислителыюй системы организма у больных раком вульвы в зависимости от наличия метастазов. // II Всесоюзный симпозиум "Метастазирование злокачественных опухолей". - Киев, 1991. - С.16 (соавт. Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М.).

18. Пролактин как показатель распространенности процесса у больных раком вульвы. //II Всесоюзный симпозиум "Метастазирование злокачественных опухолей" - Киев, 1991. С.87 (соавт. Сидоренко Ю.С., Тютюнова А.М., Марьяновская Г.Я.).

19. Особенности показателей иммунитета у больных раком вульвы в зависимости от метастазирования. // II Всесоюзный симпозиум "Метастазирование злокачественных опухолей. Новые подходы." -Киев, 1991. -С,88 - (соавт. Сидоренко Ю.С., Вагнер В.П., Закора Г.И.).

20. Нетрадиционные методы химиотерапии ч онкологии. // III съезд онкологов БССР. - Минск, 1991. -С. 398-400. (соавт. Сидоренко Ю.С., Голотина Л.Ю., Долматова О.К.).

21. Некоторые эндогенные факторы патогенеза рака зульвы. // Бопр. онкологии. - 1991. N2. - С. 184-190 (соавт. Сидоренко Ю.С., Марьяновская Г.Я., Чернявская Г.51., Тютю-ловл А.Ф.).

22. Нейроэндокринные нарушеш-гя у больных раком вульвы. // Современные проблемы экспериментальной и клинической онкологии. М., 1991. - С. 137-141. (соавт. Тютюнова А.М., Марьяновская Г.Я., Чернявская Г.Я., Соловьев Ю.А., Аунтовская В.А., Кашубина М.В.).

23. Клиническая характеристика больных раком вульзы // Актуальные вопросы онкологии; Сборник трудов, посвященный 15-летию каЛедры онкологии АГМИ. - Барнаул, 1992. - С. 170-172 (соавт. Сидоренко Ю.С.).

24. Эндолимфатическая 1юлих1{м1!0терапия в комплексном лечении рака вульвы // Актуальные вопросы онкологии; Сборник трудов, посвященный 15-летию кафедры онкологии АГМИ,- Барнаул, 1992.-С. 173-175. (соавт. Сидоренко Ю.С.).

25. Химиотерапия в комплексном лечении рака вульвы // Лекарственный компонент з лечении онкологических больных. - М., 1992. -С. 111-119.

26. Иммуномодуляторы з комплексном лечении рака вульвы // Лекарственный компонент в лечении онкологических больных. -М., 1992. - С. 106-111. (соавт. Сидоренко Ю.С.,Вагнер В.П., Закора Г. И.).

27. Способ определения наличия злокачественного процесса // Ас. N 1777080 от 22.07.1992.(соавт. Сидоренко Ю.С.Дислякова Н.Д., Чернязская Г.Я., Попова Г.А, Марьяновская Г.Я., Зинькович С.А).

28. Способ выбора химиотерапии при опухолях вульвы // Ас. N 1798692 от 08.10.1992. (соавт. Фраициянц Е.М.).

29. Способ лечения злокачественных опухолей вульвы; Решение о выдаче Госпатента от 04.09.1992. (соавт. Сидоренко Ю. С.).

30. Применение ретинола з комплексном лечении больных раком зульвы. // Способы и механизмы повышения противоопухолевой защиты в онкологии. -М., 1993. - С.170-176. ( соавт. Сидоренко Ю.С., Фраициянц Е.М., Ткачева Г.Н.).

31. Морфологические изменения в опухоли вульвы под влиянием химиотерапии.// Способы и механизмы повышения противоопухолевой защиты в онкологии. - М.,1993. - С. 146-154. (соавт. Сидоренко Ю.С., Зубкова Т.В., Гудцкова Т.Н., Тартанова Т.М.).

32. Предоперационная полихимиотерапия и состояние иммунитета у больных раком вульвы.// Способы и механизмы повышения противоопухолевой защиты в онкологии. - М., 1993. - С. 162-170.

33. Нейроэндокринные аспекты рака вульвы. Ростов ц/Д. 1993. с.1-154. (соавт. Сидоренко Ю.С., Тютюнова AM.).

33. Способ диагностики рака вульвьг, Решение о выдаче патента от 17.09.1993.(соавт. Чернявская Г.Я., Марьяновская Г.Я., Соловьев Ю.А, Тютюнова AM.).

35.Способ прогнозирования рецидивов рака вульвы; Решение о выдаче патента от 09.09.1993. (соавт.Чернявская Г.Я., Марьяновская Г.Я., Тютюнова AM., Лунтовская В. А).

36. Содержание витаминов А и Е в крови больных раком вульвы //Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака.- СПб., 1994. - С.73.(соавт. Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М.).

37. Экономные операции у больных с преинвазивным и микроин-вазивным раком вульвы // Скрининг и новые подходы к лечению начального—гинекологического—рака,-СПб.,—1994.—-—С. 67.—(таит.

Сидоренко Ю.С.).

'38. Роль гормональных изменений в развитии рака вульвы // Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака. - СПб., 1994. - С.18-19.(соавт. Сидоренко Ю.С., Тютюнова AM.).

39. Иммунодепрессия как фактор, способствующий развитию рака вульвы // Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака. - СПб., 1994. - С. 12. (соавт. Сидоренко Ю.С., Вагнер В.П., Закора Г.И.).

40. Нетрадиционная химиотерапия злокачественных новообразований. // III съезд онкологов, радиологов и рентгенологов Казахстана. - Алма-Ата. 1994. - С. 125-127 (соавт. Сидоренко Ю.С., Голотина Л.Ю., Долматова O.K.).

41. Метод самоконтроля в диспансеризации больных раком вульвы. // Новые организационные формы противораковой борьбы (Тр.межгосударственного симпозиума). - Челябинск. 1994. С. 17 (соавт. Сидоренко Ю.С).

42. Postoperative usage of T-activine for immune rehabilitation of patients with vulvar cancer. // International Journal of Immunorehabilita-tioa - 1994. Rl. P.252. (et Sidorenco Y.S.).

43. Immunorehabilitation of vulvar cancer patients. // International Journal of Immunorehabilitation. - 1994. N.l. P.326. (et Sidorenco Y.S.).

44. Роль гормональных изменений в возникновении рака вульвы и тела матки // I съезд онкологов республики Узбекистан с международным участием. - Ташкент. 1994. T.I. -С.19 (соавт. Сидоренко Ю.С, Шурыгина Э.А., Тютюнова AM.).

45. Предоперационная химиотерапия в комплексном лечении рака вульвы. // I съезд онкологов республики Узбекистан с международным участием. - Ташкент. 1994. T.III. - С38 (соавт. Сидоренко Ю.С.).

46. Возможности применения органосохраняющих операций " у больных с онкогинекологической патологией. // I съезд онкологов республики Узбекистан с международным участием. - Ташкент. 1994. Т.III. С. 31 (соавт. Сидоренко Ю.С).

47. New Method of Diagnostics of Cancer Recurrences and Metastasis // The 2nd Far-Eastern International Symposium "Multimodality Treatment of Cancer". -Vladivostok. 1994. - P.18 (et Sidorenro Y.S., Frantziyans E.M., Rosenco L.Y.).

48. Prognostic Factors in Treatment of Vulvar Cancer // The 2nd Far-Eastern International Symposium "Multimodality Treatment of Cancer". - Vladivostok. 1994. - P.20 (et Sidorenko Y.S.)

49. Non-Traditional Chemotherapy of Malignant Neoplasm. //The 2nd Far-Easten International Sumposium "Multimodality Treatment of Cancer" - Vladivostok. 1994. - P.33 (et Sidorenko Y.S., Golotina L.Y., Dolmatova O.K.).

50. Vitamin A in Complex Treatment of Vulgar Cancer Patients // The 2nd Far-Easten International Sumposium "Multimodality Treatment of Cancer" - Vladivostok. 1994. - P.38 (et Sidorenko Y.S., Frantziyantz EM.).

51. Complex Treatment of Vulvar Cancer Using Preoperative Chemotherapy. // The 2nd Far-Easten International Sumposium "Multimodality Treatment of Cancer" - Vladivostok. 1994. - P. 93 (et Sidorenko Y.S.).

52. Наш опыт органосохраняющих операций у больных раком вульвы. // Пути повышения выживаемости в онкологии. -М., 1994. -С206-213 (соавт. Сидоренко Ю.С).

53 Коррекция иммунной системы в комплексном лечении больных раком вульвы // Пути повышения выживаемости в онкологии. -М., 1994. - С193-199 (соавт. Сидоренко Ю.С.Вагнер В.П., Закора Г.И.).

54. Состояние перекисного окисления липидов крови у больных фоновыми и злокачественными опухолями вульвы. // Пути выживаемости в онкологии. - М., 1994. - С 87-94 (соавт. Сидоренко Ю.С, Франциянц Е.М., Мусиенко Н.В.).

55. Роль парлодела в. коррекции гормонального статуса больных раком вульвы. // Пути выживаемости в онкологии. - М., 1994. -С200-205 (соавт. Сидоренко Ю.С, Тютюнова А.М.).