Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Химиотерапия туберкулеза легких у подростков с применением регионального лимфотропного метода лечения

О*

\ 2 РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТУБЕРКУЛЕЗА

На правах рукописи УДК: 616.24-002.5-053.6/.7-08

ГУБКИНА Марина Федоровна

ХИМИОТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ У ПОДРОСТКОВ С ПРИМЕНЕНИЕМ РЕГИОНАЛЬНОГО ЛИМФОТРОПНОГО МЕТОДА

ЛЕЧЕНИЯ

14.00.26 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва

1996

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТУБЕРКУЛЕЗА

На правах рукописи

...... ' г ' ■ . 1 '*> г^ .— л ■ > • / ^

ГУБКИНА Марина Федоровна

ХИМИОТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ У ПОДРОСТКОВ С ПРИМЕНЕНИЕМ РЕГИОНАЛЬНОГО ЛИМФОТРОПНОГО МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ

14.00.26 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1956

Работа выполнена в Центральной научно-исследовательском институте туберкулеза Российской Академии медицинских наук (директор - академик РАМН, лауреат Государственной премии, профессор А.Г.Хоменко).

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор В.А.Фирсова

Научный консультант: доктор медицинских наук Л.Е.Гедымин

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор В.И.Чуканов

доктор медицинских каук, профессор Л.В.Лебедева

Бедущэе учреждение:

Саратовский госудаоственнцй медицинский университет МЗ МП РФ

Защита состоится 10 сентября 1956 г. в 13.00 час. на заседании Диссертационного Совета Д 074.29.01 при Центральном НИИ туберкулеза Российской Академии медицинских наук по адрес 107564, Москва, Яузская аллея, д.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИТ РАМ

Автореферат разослан п п Х996 г.

Ученый секретарь Диссертационного Созета, заслуненный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

В.А.Фирсова

Актуальность проблемы. В лечении больных туберкулезом легких важным вопросом является поиск путей повышения эффективности химиотерапии (Хоменко А.Г., 1988,1992; Хоыенко А.Г., Чуканов Б.И.,1994).

Эта проблема находится в центре внимания многих исследователей (Панасюк A.B. и соавт.,1988; Урсов И.Г. и соавт.,1990, 1993; Бялик И.Б.,1993; Гамперис Ю. и соавт. ,1993; 'U'u^scAcc/z, 1987;^^^¿¿-'sii/i.c., 1990; ,1990; ¿го/^с^- ,1992).

Несмотря на многочисленные работы по химиотерапии туберкулеза не все вопросы еще разрешены (Иванова А.П.,1990; Калиничев Г.А. и соавт. ,1990; ,1987;

1992). Необходимы поиски не только новых схем лечения, но и разработка различных методов введения препаратов. Это особенно важно для подростков.

Подростковый возраст имеет ряд особенностей как физиологических, так и психологических. Особенностью туберкулеза у подростков является наклонность к развитию распространенных процессов с распадом и бактериовыделением. Психологическая особенность заключается в нежелании лечиться, особенно длительно.

Сочетание этих двух факторов требует наиболее тщательного подбора методов химиотерапии с целью достижения высокого клинического эффекта в более короткие сроки.

В последние годы в лечении воспалительных заболеваний различной локализации и этиологии с успехом начал применяться метод регионального лимфотропного введения препаратов (региональная лимфотропная терапия). Основной принцип этого метода заключается в максимальном приближении зоны введения лекарственного препарата к пораженному органу, что создает условия для наибо-

лее быстрого проникновения лекарственного вещества в очаг воспаления по лимфатической системе (Корепанов A.A., 198?; Рахимов С.Р. и соавт.,1990; Джумабаев С.У.,1991; Худабердиев А.Р. i соавт., 1992; Балакшина Н.Г.,19%; Свистунов Б.Д. и соавт.,1990

Имеются единичные работы по применению региональной лимфо-тропной терапии при лечении как легочных, так и внелегочных $oj туберкулеза (Виноградов A.A., 1988; Аширов A.A. и соавт.,1389; Гершгорен Л.И. и соавт.,1992; Джугостран В.Я. и соавт.,1990).

При лечении туберкулеза легких у подростков этот метод не применялся.

Цель исследования. Разработать метод региональной лимфо-тропиой терапии в комплексном лечении туберкулеза легких у подростков с целью повышения эффективности химиотерапии.'

Задачи исследования

1. Разработать оптимальные сроки проведения региональной лимфотропной терапии при лечении туберкулеза .легких у подростков и определить переносимость данного метода лечения, показания к его применению.

2. Изучить эффективность лимфотропной терапии по динамике клинико-рентгенологических показателей у подростков с различной степень» распространенности процесса.

3. Определить концентрацию изониазида в крови при разных методах введения препарата (лимфотропном, внутримышечном, пер-оральном).

4. Изучить в эксперименте морфологические реакции, возникающие в подкожной клетчатке на месте введения препарата, в лиы фатических узлах и органах в процессе лимфотропного введения изониазида.

Научная новизна Разработан и впервые применен у подростков метод региональной' лимфотропной терапии в комплексном лечании туберкулеза легких. Определены показания к назначению лимфотропной терапии, установлены сроки ее проведения.

Изучена эффективность лимфотропного введения противотуберкулезных препаратов в комплексной терапии туберкулеза легких у подростков и доказана более ранняя нормализация нлинико-рентге-нологических показателей и возможность сокращения сроков стационарного лечения.

Доказано, что при лимфотропном введении препаратов в крови создается достаточная терапевтическая концентрация и сохраняется более длительные сроки по сравнению с другими методами введения.

Изучены пути распространения препарата при региональной лимфотропной терапии и морфологические реакции на месте введения в эксперименте.

Практическая значимость Результаты исследования показали значительную эффективность региональной лимфотропной терапии при лечении туберкулеза легких у подростков, особенно у больных с выраженными инфиль-тративньши процессами и наличием симптомов интоксикации.

Обоснованы показания к назначению лимфотропного введения препаратов, сроки проведения.

Разработанная методика лимфотропной терапии может быть использована в туберкулезных стационарах.

Основные положения, выносимые на. защиту I. Метод региональной лимфотропной терапии в комплексном

лечении туберкулеза легких у подростков является эффективным и приводит к более ранней нормализации клинико-лзбораторных и рентгенологических показателей и дает лучшие исходы.

2. При использовании метода лимфотропной терапии положительная динамика наступает на 2-3 месяца раньше, чем у больных, получающих лечение обычными методами, что дает возможность сократить сроки стационарного лечения.

3. Лимфотропный метод введения химиопрепаратов наиболее эффективен при выраженных инфильтративных процессах и на ранних этапах лечения.

При лимфотропнои введении изониазида в крови и легких создается достаточная терапевтическая концентрация препарата и обеспечивается его пролонгированное поступление в кровь.

Внедрение. Метод регионального лимфотропного введения изониазида и нанамицина внедрен в практическую деятельность детско-подросткового отдела и терапевтических отделаний Центрального научно-исследовательского института туберкулеза Российской АМН.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на конференции в Центральном НИИ туберкулеза РАМН (1993), на П (ХП) съе; де врачей-фтизиатров (Саратов,1994), на П Всесоюзной конференции фтизиатров-педиатров России (Санкт-Петербург,1995), на конференций молодых ученых в Центральном НИИ туберкулеза РАМН (199!: на клинической конференции Московского ОПТД (1995), на заседании детско-подростковой секции Московского городского общества фтизиатров (1996).

Получена приоритетная справка на способ лечения туберкулеза легких № 4015015 от 22 апреля 1994 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 научные ра-

боты, 4 принято в печать.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов,практических рекомендаций, указателя литературы. Иллюстрирована 46 таблицами и 31 рисунком. Список использованной литературы вклв-чает 284 источника: 225 отечественных и 59 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинических наблюдений _и методы исследования_

Настоящая работа основана на результатах обследования и лечения 132 подростков в возрасте от 13 до 17 лет, 82 девушек (62/5) и 50 юношей (38%), находившихся на лечении по поводу туберкулеза органов дыхания в подростковом отделении Центрального НИИ туберкулеза РАМН.

По клиническим формам больные распределялись следующим образом: с инфильтративным туберкулезом - 86 подростков (65,2%), с очаговым - 17 подростков (12,9%), с казеозной пневмонией - 9 (6,8$), с фиброзно-кавернозным туберкулезом - 7 (5,3%), с диссе-минированным туберкулезом легких - 6 подростков (4,5%), с туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов - 7 подростков (5,3%).

Все больные были с активными процессами. Преобладали выраженные инфильтративные изменения различной протяженности. Поражение обоих легких отмечалось у 57 подростков (43,2%), 1-2 долей - у 42 подростков (31,8%), 1-2 сегментов - у 33 подростков (25%).

Полости распада определялись у 107 больных (81,1%).

Микобактерии туберкулеза в мокроте определялись у 102 боль-

ных (77,3%), причем 55 из них выделяли микобактерии туберкулеза устойчивые к хиииолрепаратам. Наиболее часто наблюдалась устойчивость к стрептомицину - у 48 подростков (47,1%).

Осложненные процессы наблюдались у 39 больных (29,5%). Наиболее часто встречалось поражение бронхов - у 16 подростков (12,1$), кровохарканье на момент выявления заболевания - у 14 подростков (10,6%), плеврит - у 7 больных (5,3%), пневмоторакс -у 2 больных (1,5%).

Сопутствующая патология выявлена у 51 подростка (38,6%). Наиболее часто отмечались заболевания желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей (13,7%) и сахарный диабет (11,7%).

77 подростков (58,3%) были выявлены по обращаемости, 45 подростков (34,1%) при профилактических осмотрах методом флюорографии и 10 подростков (7,6%) при обследовании по контакту о больным туберкулезом. .

Острое начало заболевания наблюдалось у. 66 подростков (50%] подострое у 28 подростков (21,2%), бессимптомное у 38 (28,8%).

До поступления в ЦНЙЙТ РАМН лечились 25 подростков (18,9%) и были переведены из других противотуберкулезных учреждений в связи с неэффективностью проводимой химиотерапии.

В отделении всем больным проводилось подробное клинико-рентгенологическое и лабораторное обследование: анализы крови и мочи, биохимическое исследование функции печени, исследование мокроты на микобактерии туберкулеза, реакция Манту с 2 ТЕ ППД-Л. Рентгенологическое обследование включало в себя рентгенограммы в прямой проекции, а также оптимальные срезы томограмм.

Использовались также и дополнительные методы исследования. У 25 больных определяли иммунологический статус до начала и пос-

ле окончания курса лимфотропной терапии (через 3 месяца лечения). При анализе иммунологических показателей учитывались следующие реакции: Е-розеткообразование (количество Т-лимфоцитов), ЕАС-розеткообразование (количество В-лимфоцитов), бластообразо-вание с ФГА и ППД.

Проводилось определение концентрации изониазида в крови у 45 подростков больных туберкулезом легких при разных методах введения (лимфотролном, внутримышечном, пероральном) по методу в модификации Р.И.Шендеровой (1975) через 3,6 и 24 часа от момента введения.

Всем больным в клинике проводилась комплексная химиотерапия в соответствии с "Методическими рекомендациями по химиотерапии туберкулеза"(1993). Наиболее часто применялись следующие схемы лечения: I) изониазид + рифампицин + стрептомицин (или кана-мицин), 2) изониазид + пиразинамид + стрептомицин (или канами-цин).

Все больные были разделены на две равнозначные группы по 66 человек. Основная и контрольная группы были идентичны по возрасту, полу, формам туберкулезного процесса, его характеру и распространенности, давности заболевания, сопутствующей патологии.

Больным основной группы один из препаратов вводили лимфо-тропно. Основным препаратом для лимфотропного введения служил изониазид (10?5 раствор), у ряда больных применялся канамицин. Канамицин назначали при наличии устойчивости микобактерий туберкулеза к изониазиду, его плохой переносимости, наличия ряда сопутствующих заболеваний. Больные контрольной группы получали химиотерапию традиционными методами в той же комбинации, причем

изониазид чаще назначали парентерально (внутривенно или внутримышечно).

При разработке метода региональной лимфотропной терапии в комплексном лечении туберкулеза легких мы использовали существующий метод претрахеального введения лекарственных препаратов, используемый для лечения неспецифических воспалительных заболеваний легких, видоизменив его в плане увеличения зон введения препарата, уменьшения объема вводимой жидкости и удлинения сроков лимфотропной терапии.

Препарат вводили в подкожную клетчатку претрахеальной зоны, субаксилярной области на стороне поражения, а в ряда случаев зоны проекции мечевидного отростка с ежедневным чередованием места введения. Использовалась возрастная суточная дозировка: 10% раствор изониазида из расчета 10 мг/кг массы тела или канаыицин из расчета 15 мг/кг. В качестве лимфостимулятора использовали гепарин. Общий объем вводимой жидкости составил 20 мл (в двух шприцах). В 1-й шприц набирали I мл (5 тыс.ЕД) гепарина и 9 мл 0,25% раствора новокаина. Во 2-й шприц - противотуберкулезный препарат в возрастной суточной дозировке и 0,25% раствор новокаина (до 10 мл). Содержимое обоих шприцев вводили через одну иглу. Курс лимфотропной терапии составил от I до 3 месяцев в зависимости от клинико-рентгенологической динамики процесса.

С целью обоснования применяемого метода региональной лимфотропной терапии проведены экспериментальные исследования на морских свинках.

Первое исследование проводилось с целью сравнения концентраций изониазида в крови и органах (легкие, печень) лаборатор-

ных животных при разных методах введения препарата (лимфотроп-ном, внутримышечном, пероралыюи) через 1,3,6 и 24 часа от момента введения. Концентрацию изониазида в органах и крови определяли по методу ТрЪ&^ъ&г^ в модификации Р.И.Шендеровой (1975).

Второе экспериментальное исследование проведено с целью изучения путей распространения лекарственных препаратов по путям оттока лимфатической системы и изучения морфологических реакций, развивающихся в органах и подкожной клетчатке на месте введения изониазида в процессе лиыфотропной терапии и в отдаленные сроки после окончания введения препарата.

Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке по общепринятым методикам.

Результаты исследования

Оценка эффективности лиыфотропной терапии проводилась по динамике и исходам клинико-лабораторных и рентгенологических показателей.

В основной группе эффективность лечения оценивали прежде всего в зависимости от распространенности специфического процесса. В связи с этим было выделено 3 подгруппы больных. В I подгруппу отнесены больные с наиболее распространенными процессами, когда рентгенологические изменения занимали более доли в одном легком или обоих легких. В эту подгруппу вошли преимущественно больные с инфильтративным туберкулезом (15 подростков), казеозной пневмонией (7 подростков), фиброзно-кавернозным туберкулезом (4 подростка) и диссеминирозанным туберкулезом легких (3 подростка), всего 29 больных (43,9%).

2 подгруппу составили больные с инфильтративным туберкуле-

зом долевой протяженности - 20 подростков (30,3%).

3 подгруппу - 17 подростков (25/0 - составили больные с ограниченными процессами, не превышающими по протяженности 2 сегментов. Это больные с инфильтратявным туберкулезом (4 подростка), с очаговым туберкулезом (10 подростков), с туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов (3 подростка).

Сроки нормализации основных клинико-рентгенологических и лабораторных показателей у больных с различной степенью распространенности процесса оказались различными.

В целом по группе нормализация клинических показателей (исчезновение кашля, хрипов в легких, исчезновение симптомов интоксикации) происходила через 1-3 месяца лечения. Однако у больных с ограниченными процессами нормализация этих показателей происходила на 1-ом месяце лечения, у больных с распространенными процессам - к 3 месяцам лечения, а в ряде случаев и в более длительные сроки (4-5 месяцев).

Нормализация крови также происходила в разные сроки у боль ных с различной степенью распространенности процесса. У больший ства больных кровь нормализовалась в первые 3 месяца лечения,в основном за счет больных с ограниченными процессами. У больных с более распространенными формами туберкулеза нормализация крови происходила в более поздние сроки.

Прекращение бактериовыделения происходило также в разные сроки. Так, к I месяцу лечения прекращение бактериовыделения наступило у всех больных с ограниченными процессами и у 41,4-% больных с распространенными процессами.

Сроки рассасывания инфильтратизных изменений зависели от степени выраженности процесса и от типа воспаления, у больных

с экссудативным типом воспаления рассасывание наступало быстрее, чем у больных с продуктивным типом воспаления.

Значительное рассасывание инфильтративных изменений в 66,7$ случаев произошло к 3 месяцам лечения, в основном у больных с сегментарной и долевой протяженностью процесса. У больных с более распространенными процессами рассасывание происходило и в более поздние сроки (до 4-5 месяцев).

Не отмечено значительной динамики со стороны очаговых изменений в процесса проведения лимфотропной терапия.

Закрытие полостей распада у большинства подростков отмечалось к 6 месяцам лечения - 34 подростка (64,2%). К этому сроку закрылись полости распада у всех больных 2 и 3 подгрупп, у больных I подгруппы полости сохранялись более длительно. Не закрылись полости распада у 14 подростков (26,4%). Это больше с фиб-розно-кавернозным туберкулезом (4 подростка), казеозной пневмонией (7 подростков), диссеминированным туберкулезом с полирезис-гентной устойчивостью к химиолрепаратам (I подросток), инфильт-ративным туберкулезом и сахарным диабетом (2 подростка). Оперативное лечение у этих больных не было показано в связи с двусторонней локализацией процесса и массивным пневмосклерозом.

Таким образом, динамика клинико-рентгенологических и лабораторных показателей при применении лимфотропной терапии была различной и зависела от распространенности специфических изменений в легких и выраженности клинических проявлений.

Различались эти подгруппы больных и по степени выраженности остаточных изменений. По этому показателю отмечена прямая связь со степенью распространенности процесса, наличием сопутствующей патологии, устойчивости микобактерий к химиопрепаратам

и.

и переносимости химиотерапии.

В целом по группе отмечались в большинстве случаев незначительные и умеренно выраженные остаточные изменения - у 52 бол: ных (78,8%), в основном за счет больных 2 и 3 подгрупп. Выраженные остаточные изменения наблюдались в 21,2% случаев и только у больных I подгруппы (с распространенными процессами).

Срони достижения благоприятных результатов оказались разными не только у больных с различной степенью выраженности туберкулёзного процесса, но также и у больных, начавших в разные сроки получать лимфотропную терапию, и оказались короче у больных с ранним началом лимфотропной терапии.

У 47 больных лимфотропная терапия начата сразу, у 19 больных в сроки от 3 до 7 месяцев от начала специфического лечения в связи с-недостаточной эффективностью предшествующей химиотерапии, что в основном проявлялось замедленным рассасыванием ин-фильтративных изменений в легких. Применение лимфотропной терапии на поздних этапах лечения у больных с замедленной динамикой процесса в большинстве случаев дало дополнительный клинический эффект.

Наиболее заметен эффект присоединения лимфотропной терапии при оценке сроков исчезновения симптомов интоксикации, нормализации крови и значительного рассасывания инфильтративных изменений, которые к моменту начала лимфотропной терапии отмечались у 47,0%, 62,5% и 73,7% больных соответственно. Нормализация данных показателей наступила через 3 месяца от момента присоединения, лимфотропной терапии в 75,0%, 80,0% и 73,7% случаев соответственно.

При оценке степени выраженности остаточных изменений у больных с разными сроками начала лимфотропной терапии отмечены лучшие исходы у больных с ранним применением лимфотропной терапии. Незначительные остаточные изменения при ранней лимфотропной терапии наблюдались в 57,4% случаев, у больных с поздним началом - в 21,1% случаев. Этот факт свидетельствует о большей эффективности применения лимфотропной терапии на ранних этапах лечения.

С целью определения состояния иммунитета у подростков,больных туберкулезом легких, нами проведено иммунологическое обследование больных до начала и после окончания курса лимфотропной терапии (3 месяца лечения).

Исследование проведено 25 подросткам в возрасте от 13 до 17 лет. У 80% больных отмечались распространенные процессы, у 20%- ограниченные.

•По данным исследования у большинства больных не выявлено резких нарушений со стороны клеточного и гуморального иммунитета (92}о-88% по разным показателям). У 3 больных (12%) отмечалось значительное снижение специфического бластообразования (РБТ с ППД) от 0,9% до 3%, у 2 больных (8%) - функциональной активности Т-лимфоцитов (РБТ с ФГА), 33% и 42% до начала лимфотропной терапии. Нормализация этих показателей наступила к окончанию курса лечения (через 3 месяца). В основном имели место отклонения от среднего арифметического в ту или иную сторону, что может свидетельствовать о некотором усилении или угнетении иммунного ответа на туберкулезную инфекцию у ряда больных. При сравнительной оценке иммунологических показателей до и после лимфотропной терапии в целом по группе достоверных отличий не выявлено.

Определение концентрации изониазида в крови при разных методах введенин проведено у 45 подростков. Изониазид вводили из расчета 10 мг/кг массы тела, что для лимфотропного и внутримышечного методов составило 5,0 мл 10/а раствора, а для перораль-ного метода введения - 0,5 г. Больные были разделены на 3 группы по 15 человек соответственно методу введения. За три дня до исследования проводили отмену всех препаратов. В день исследования однократно вводили изониазид, причем в каждой группе своим методом. Лимфотропное введение осуществляли в подкожную клетчатку претрахеальной области.

Исследование показало, что концентрация изониазида в крови при лимфотропном введении соответствует таковой при традиционных методах введения (внутримышечном и пероральном), а через 6 часов от момента введения оказывается достоверно выше (Р<0,01), чем при его пероральном приеме. При лимфотропном введении изониазида пролонгируется время сохранения его эффективной концентрации (до 24 часов от момента введения), чего не наблюдается при других методах введения препарата.

С целью оценки эффективности лимфотропной терапии проведено динамическое клинико-рентгенологическое и лабораторное наблюдение за больными основной (лимфотропная терапия) и контрольной (обычные методы лечения) групп.

Получены статистически достоверные различия в сроках нормализации таких клинических симптомов, как температура, кашель, аускультативные изменения в легких, которые в основной группе наступили на 1-2 месяца раньше, чем в контрольной.

Исчезновение симптомов интоксикации, нормализация крови у

больных основной группы в большинстве случаев произошли через 3 месяца лечения, а в контрольной группе через 6 месяцев, различия достоверны (Р^0,05 и Р^0,01 соответственно).

Прекращение бактериовыделения у больных основной группы достигнуто в 34,0% случаев (у 47 подростков) и у большинства больных - у 31 подростка (62,0%) - наступило через I месяц. У больных контрольной группы прекращение бактериовыделения достигнуто в 90,4% случаев и у большинства больных произошло на 2 месяца позже, различия достоверны (Р<0,05).

Наиболее выраженный эффект применения лимфотропной терапии обнаружен при оценке сроков значительного рассасывания инфильт-ративных изменений в легких.

У больных основной группы значительное рассасывание инфиль-тративных изменений в большинстве случаев произошло в первые 3 месяца лечения - у 44 подростков (66,7+7,1%). При этом надо отметить, что в процентном отношении распределение данного количества больных в первые 3 месяца было практически равнозначным. В контрольной группе через 3 месяца значительное рассасывание инфильтративных изменений произошло у 23 подростков (34,8+10,2%), различия достоверны (Р^0,01), у большинства больных этой группы достижение благоприятных результатов по данному показателю наступило через 6 месяцев лечения.

Более поздние сроки рассасывания инфильтративных изменений отмечались у больных с большой распространенностью процесса и морфологическими особенностями, а именно с преобладанием продуктивного типа воспаления.

Не получено столь выраженной динамики при оценке сроков закрытия полостей распада, хотя в основной группе закрытие по-

лосхей наступало раньте и у 34 подростков (64,2+8,2%) произошло к 6 месяцам лечения. У больных контрольной группы закрытие полостей распада в основном наступило к 9 месяцам лечения - у 33 подростков (61,1+8,5%), различия достоверны (Р<0,05). Общий процент закрытия полостей распада в основной группе составил 73,6%, в контрольной - 72,2%. Это зависело не столько от степени распространенности процесса, сколько от его морфологической характеристики. Полости распада не закрылись у больных с фиброз-но-кавернозным туберкулезом, казеозной пневмонией. Однако у бол] шинства больных с незакрывшимися полостями распада удалось достичь прекращения бактериовыделения.

Исходы заболевания в обеих группах также были различными. Незначительные и умеренно выраженные остаточные изменения отмечались у 52 больных (78,8%) основной группы и 42 больных (63,6%^ контрольной группы. При этом надо отметить, что у больных основной группы в большинстве случаев имели место .незначительные остаточные изменения - у 31 подростка (47,0+9,0%), а у больных контрольной группы подобные остаточные изменения наблюдались у 12 подростков (18,2+11,6%), различия достоверны (Рг.0,05).

Наблюдения показали, что использование лимфотропной терапии в комплексном лечении туберкулеза способствует развитию менее выраженных остаточных изменений.

Более быстрая положительная динамика со стороны основных клинико-рентгенологических и лабораторных показателей у больных получавших лимфотропную терапию, приводит к сокращению сроков стационарного лечения по сравнению с контрольной группой на 3 месяца (Р^0,01).

Срок пребывания в стационаре для большинства больных основ-

ной группы - 49 подростков (74,2+6,3%) - составил 6-9 месяцев, тогда как для большинства больных контрольной группы - 52 подростка (78,8+5,7%) - 9-12 месяцев.

Наблюдения за больными, получавшими лимфотропнуга терапию, показали, что значительно лучшая переносимость противотуберкулезных препаратов отмечалась при лимфотропном методе лечения. Так, в группе больных с лимфотропным введением одного из противотуберкулезных препаратов побочные реакции наблюдались у 24 подростков (36,4+10,0%), а у больных, получавших лечение традиционными методами, - у 41 подростка (62,1+7,6%), различия достоверны (Р^0,05).

При изучении течения туберкулезного процесса у больных,выделяющих устойчивые микобактерии, отмечено, что у больных основной группы нормализация температуры и значительное рассасывание инфильтративных изменений наступали достоверно раньше, чем у больных контрольной группы (Р<0,05, Р^0,05 соответственно). По другим клинико-лаоораторным показателям наблюдалась лишь тенденция к более ранней их нормализации в основной группе.

Приводим данные экспериментальных исследований, проведенных с целью обоснования применяемого метода региональной лимфо-тропной терапии.

Определение концентрации изониазида в крови и органах проводилось на 36 здоровых морских свинках весом по 250,0 грамм, разделенных на 3 группы соответственно методу введения препарата (лимфотропный, внутримышечный, пероральный). Лимфотропное введение препарата осуществляли в подкожную клетчатку шеи, используя в качестве лишостимулятора гепарин. Сравнительная оценка концентраций изониазида в крови и органах лабораторных животных

го.

при разных методах введения показала, что при лимфотропном введении изониазида в крови и легких создаются достаточно высокие терапевтические концентрации препарата, такие же как при других методах введения. При этом концентрация изониазида в крови через 24 часа при лимфотропном введении оказалась достоверно выше (Р^.0,05), чем при внутримышечном. Выявилось менее значительное накопление изониазида в печени при лимфотропном введении по сра нению с внутримышечным и пероральным, что создает предпосылки для снижения частоты и выраженности гепатотоксического действия вводимых лимфотропно препаратов.

Изучение распространения лекарственных препаратов по путям оттока лимфатической системы проводилось на 20 здоровых морских свинках массой тела 350,0-400,0 грамм. Всем животным однократно вводили 2,0 мл0,2% раствора изониазида из расчета 10 мг/кг массы тела с красителем трипановым черным: 10 морским свинкам в подкожную клетчатку подмышечной области справа, 10 животным - в подкожную клетчатку шеи. Морфологически изучали подкожную клетчатку на месте введения, легкие, внутригрудные лимфатические уз лы, печень и селезенку через 1,3,6,24 и 48 часов от момента вве дения.

Введение витального красителя с изониазидом в подкожную клетчатку шеи и подмышечной области вызывало повышение проницаемости сосудистых стенок микроциркуляторного русла, наблюдалось интенсивное распространение красителя по лимфатическим сосудам и развитие клеточных реакций с поглащением фагоцитами частиц красителя. Исследование показало, что краситель из подкожной клетчатки в большей мере попадал во внутригрудные лимфатические узлы и легкие ретроградно.

Изучение морфологических реакций, развивающихся в подкожной клетчатке на месте введения изониазида в процессе лимфотроп-ной терапии и в отдаленные сроки после окончания введения препарата проведено на 16 здоровых морских свинках. Животным ежедневно вводили 0,2$ раствор изониазида из расчета 10 мг/кг массы тела в подкожную клетчатку шеи и правой подмышечной области,ежедневно чередуя зоны введения, на протяжении 3 месяцев. В качестве лимфостимулятора использовали гепарин. По 4 морские свинки выводили из эксперимента через 1,2 и 3 месяца от начала введения изониазида. Две интактные морские свинки служили контролем и еще две после проведения 3-х месячного курса введения изониазида были оставлены для изучения морфологии подкожной клетчатки в отдаленные сроки (7 месяцев от начала лимфотропного введения, или 4 месяца после окончания 3-х месячного курса введения изониазида). У всех животных к окончанию курса лимфотропного введения изониазида в подкозхной клетчатке на месте введения образовались инфильтраты, которые у животных с 3-х месячным курсом введения препарата были наиболее выраженными. Наблюдение за контрольными морскими свинками показало, что рассасывание инфильтратов на месте введения изониазида происходило самостоятельно в течение I месяца после окончания эксперимента.

Изучение состояния подкожной клетчатки при длительном (до 3 месяцев) лимфотропном введении изониазида показало, что в зоне введения лекарственного препарата (подкожная клетчатка шеи и подмышечной области) возникают реакции во многом схожие с таковыми при введении красителя. Так же как и при введении трипано-вого черного, мы наблюдали реакцию микроциркуляторного сосудистого русла и обильную клеточную реакцию с большим количеством

фагоцитов. В подкожной клетчатке создавалось депо лекарственного препарата, что морфологически выражалось наличием отека, ма! рофагальной и лимфоцитарной инфильтрацией.

Реакции, возникающие в микроциркуляторном сосудистом русл( при лиыфотропном введении изониазида, обеспечивают рассасыванш депо препарата, вызывая его распространение, в первую очередь, по лимфатической сети с проникновением во внутригрудные лимфаи ческие узлы, плевру, легкие, что является очень важным моменто« при лечении туберкулеза органов дыхания, а также способствуют пролонгированному поступлению лекарственного препарата из образовавшегося депо в кровь.

Еще один важный факт, обнаруженный нами при проведении да! ного эксперимента - это полное рассасывание инфильтрата, образ; ющегося на шее и в подмышечной области в результате длительной (от I до 3 месяцев) введения лекарственного препарата. Через н< которое время после прекращения введения (в нашем опыте - 4 месяца) тканевые структуры подкожной клетчатки полностью восстан; ливают свою морфологию.

ВЫВОДЫ

1. Применение лимфотропного метода введения лекарственных препаратов у больных туберкулезом легких подростков повышает эффективность химиотерапии. Положительная динамика по основным клинико-рентгенологическим показателям наступает на 2-3 месяца раньше, чем у больных, получавших лечение обычными методами. Прекращение бактерибвыделения отмечалось в основном к I месяцу лечения (62,0$), исчезновение симптомов интоксикации к 3 месяцам лечения (77,6%), нормализация крови к 3 месяцам лечения

(72,2%), у больных контрольной группы к тем же срокам лечения нормализация наступила в 32,7%, 52,8%, 34,6% случаев соответственно (Р<0,05, Р<0,05, Р<0,01).

2. Метод лимфотропной терапии эффективен у больных с выраженными инфильтративными изменениями. Значительное рассасывание ипфильтративных изменений в сроки от I до 3 месяцев в основной группе происходило в 66,7% случаев, тогда как у больных контрольной группы в 34,8% случаев (Р<0,05).

3. Исследованием установлено, что оптимальная продолжительность курса лимфотропной терапии должна составлять 1-3 месяца в зависимости от динамики процесса. Более эффективен метод лимфотропной терапии при применении на ранних этапах лечения.

4. Использование лимфотропной терапии в комплексном лечении туберкулеза легких у подростков позволяет добиться менее выраженных остаточных изменений у больных с распространенными процессами. Незначительные остаточные изменения в основной группе сформировались в 47,0% случаев, в контрольной группе - в 18,2% случаев (Р<:0,05).

5. При лимфотропном введении препарата отмечается лучшая переносимость химиотерапии, чем при обычных методах введения. Побочные реакции отмечались в 36,4% и 62,1% случаев соответственно (?<0,05).

6. Применение лимфотропной терапии позволяет сократить сроки стационарного лечения на 3 месяца.

7. При лимфотропном введении изониазида в крови и легких создаются достаточные терапевтические концентрации препарата, не уступающие таковым при других методах введения, и отмечается его пролонгированное поступление в кровь в течение 24 часов

8. По данным экспериментального исследования отмечается распространение красящего вещества и изониазида по лимфатическим путям во внутригрудные лимфатические узлы и легкие. На месте введения препарата в подкожной клетчатке развивается отек и лимфоидно-макрофагальная клеточная реакция. После окончания вв! дения наблюдается полное восстановление структуры подкожной № чатки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ

1. Лимфотропный метод введения противотуберкулезных препаратов рекомендуется использовать у больных активными формами т; беркулеза, особенно с выраженными инфильтративными процессами.

2. Для лимфотропного введения рекомендуется использовать 10% раствор изониазида или канаиицин в оптимальных возрастных дозировках.

3. Лимфотропную терапию рекомендуется применять на ранних этапах лечения в комплексе с другими противотуберкулезными препаратами.

4. Продолжительность лимфотропной терапии составляет 1-3

месяца в зависимости от выраженности процесса. Возможны повторные курсы.

СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Применение региональной лимфотропной терапии в комплексном лечении туберкулеза легких у подростков// Съезд фтизиатров, П(ХП): Тез.докл. - Саратов,1994. - С.145.

2. Преимущества лимфотропного метода введения лекарственных препаратов при лечении туберкулеза легких// "Человек и лекарство", 3-й Всероссийский национальный конгресс: Тез.докл.-М, 1996. - С.293 (соавт.Фирсова В.А..Овсянкина Е.С.).

3. Эффективность метода региональной лимфотропной терапии в комплексном лечении туберкулеза легких у подростков// Пробл. туб.- 1996. - № 3. - С.34-38.

4. Динамика концентраций изониазида в крови и органах морских свинок при разных методах введения препарата (соавт.Каминская Г.О., Фирсова В.А.)//Пробл.туб.(принято к опубликованию).

5. Обоснование применения региональной лимфотропной терапии при лечении туберкулеза у подростков (соавт.Фирсова В.А.)// Пробл.туб. (принято к опубликованию).

6. Новый метод лимфотропной терапии в лечении туберкулеза легких у подростков (соавт.Фирсова В.А.)//6-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания (принято к опубликованию).

7. Морфологические реакции в подкожной клетчатке при лимфотропной введении изониазида (экспериментальное исследование)

(соавт.Гедымин Л.Е., Фирсова В.А.)//Пробл.туб. (принято к опубликованию).