Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Химиотерапия и иммунотерапия рака мочевого пузыря

>Г6 од

Российская Акадеюя 1&дицш1сгаа Наук Онкохогическиа Кзучльй Центр

Па правах рукописи

УДК 616. 62-006.6-08

ФИГУРИН Константин Иссайхович

ХИМИОТЕРАПИЯ И ИММУНОТЕРАПИЯ РАКА ШЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14. СЮ. 14

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1993

Работа выполнена в Онкологическоы научном цэнтре

Российской Акадеиии иэдпдансгаа иоук Научниэ консультанты:

доктор иедицинских наук, профессор £ Е Матвеев доктор медицинских наук, профессор а Г. Кодагвдэе ОЙЩИАЛЬШЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор А. 11 Гарин доктор ыеднцинских наук, профессор Е И. Еор:хов доктор иэдищшских наук, профессор О. Е Лоран

Вздуете учреждение - ЦэдшщнскиА радаогагцческий научныа

цэнтр РАШ

Зашита диссертации состоитск М-

tti-OKdt 1983 г. в " " часов на заседании Спащцшгаироьагшого Соьзта Д. Ш1.17.01 Онкологического научного цэнтра PA12Í (Lbcraja, 115478, Касфскоз сосс,, 24)

С десс*.; .цвэй kjsio озишздятьса с и .;3xí:otcíw Оакохогычэского научного цэотра РАШ

Автореферат разослан " ЮЭЗ г.

Учный секретарь. Спецшишзированиого Совета кандидат издициношх наук

üEDsaaj

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Рак мочевого пузыря (РМП) является одним из наиболее распространенных неопластических заболеваний человека и составляет по лани™ ВО0 около ЗХ от всех злокачественных новообразований или 70% всех опухолей мочевого тракта Ежегодно в мире регист рируется 170000 новых случаев РМП.

Среди онкоурологических заболеваний РШ занимает 2 место после рака предстательной яелезы. В СССР в 1990 г. РШ заболело 16068 человек, что составляет 5,6 на 100000 населения.

В США егвгодно заболевают РШ 45000 человек и 10000 елэ -годно умирает. В США РШ занимает б место в структуре смертности от онкологических заболеваний.

Основным методой лечения РШ является оперативный. Однако, частота рецидивирования и возможность прогрессии при поверхностных опухолях мочевого пузыря, неудовлетворительные результаты цистзктомии при инвазивном раке заставили искать дополнительные терапевтические подходы.

Новая эра в местном лечении поверхностного РШ началась <; тех пор как ,1опэз и 5*1ппву в 1961 г. сообщили о регрессии па пиллярных новообразований вследствие внутрипузырных инстилляиий тиофосфамида. За 3 десятилетия были открыты новые противоопухо левые химиотералевтическиэ агенты, и внутрипузырная химиотера пия приобрела значительную популярность.

Несмотря на более чем 30-летний опыт применения внутрипу зырной химиотерапии до сих пор остаются актуальными многие вол росы. Не ясно, ьакой препарат следует считать препаратом вибо ра. Одни авторы отдакгг предпочтение тиотзфу, другие - митомини ну С, третьи - фарморубицину.

Противоречивы взгляды .исследователей на внутрипуаырнуы профилактическую химиотерапию. Тогда как большинство считает ер необходимым компонентом лечения поверхностного РШ, другие полагают, что она мало эффективна и показана в ограниченном чиол».

.лу'кшь. Ile ясно какому режиму введения препаратов следует отдать предпочтение, сколько времени проводить профилактическую внутрипуаырную химиотерапию.

Широкое распространение в последние поды получила иммунотерапия и иммунопрофилактика поверхностного РЖ Наиболее часто с этой целью используют вакцину БЦН, которая при внутрипузырном применении зарекомендовала себя как высокоэффективное средство Прошло более 15 лет с тех пор как Kbra..es (1976) впервые приманил БЦЕ у больных РЫЛ. однако интерес исследователей к изучению БЦН не ослабевает. В настоящее время в литературе обсувдаются ь4фективность и токсичность различных нйдлггам^о:: ЕЦЕ (Pasteur: Tice; Conaught; Armand-Frapior; Glaxo; Uoreau). пути и решш введения, целесообразность поддердиваодэП терашш, дозирование препарата.

К сохалешш, внутрипузырная ЕЦЕ-терапия поверхностного РШ на наша применения в России. Uli не встретили работ, посвясрн-пш данной проблема. Совершенно ко изучены воа^оиюсти примана-ииа отечественного субшташа вакщшы БЩ1 для вцутрипугырноЯ иммунотерапии поверхностного РШ - его зОфсгеппшостъ при терапевтическом к п; {мхактическом использоса:::и, тахичность, оптимальные ресими кЕедения. Остагггся открыть.".!:: вопросы сравнительной оценки внутрипузырной химкотерапш ¡¡ иммунотерапии.

Системная химиотерапия при диссе^широпашюм и цнваэшшом РЩ является предметом многочисленных исследований. Изучается различные схемы лечения и сравнивается их эффективность. Обсус-дахлся вопросы предоперационной (неоадггзантной) химиотерапии. Наряду с мнением о ее необходимости имеются работы, в которых целесообразность химиотерапии до операции подвергается соино-нюо.

Рассматриваются вопросы послеоперационной ( адъшаатной) кимиоте1)а1ши. Большинство исследователей считает, что она позволяет улучшить результаты лечения. Однако имеется и суждения противоположного толка.

lljKj-i-nbope4HiH) мнение и о возмоглости органосохраняшуго

лечения у больных инвазивным РМП. Одни авторы полагают, чти благодаря пред- и послеоперационной химиотерапии у части боль • них возможно сохранение мочевого пузыря, другие подвергают сом нении данное заключение.

В последние годы было проведено большое число исследований по адоптивной иммунотерапии опухолей. В ряде из них было показано, что применение ИЛ 2 эффективно у больных РМП. Однако малое число исследований не позволяет оценить возможности метода.

Таким образом, актуальность рассматриваемой проблемы об-цепризнана Не случайно на ХХП Международном конгрессе урологов (Испания, Севилья," 1991) * Евро-Американской конференции по урологическим опухолям (Греция, Афины, 1992) основная часть докладов, посвященных лечению РМП, была представлена исследованиями в области химиотерапии и иммунотерапии данного заболевания.

Однако,несмотря на значительное число исследований многие вопросы остаются, не решенными, а суждения ученых противоречивы. Вопросы химиотерапии РЫП недостаточно освещены в отечественной литературе, а проблема иммунотерапии практически вообще не изучена Все вышеуказанное побудило нас обратиться к данной теме и попытаться ответить на ряд актуальных вопросов.

Цель исследования: разработать рациональные подходы к лечению больных РЫП с применением химиотерапии и иммунотерапии на эсновании изучения их эффективности и определения места и значения в арсенале современных методов лечения.

Задачи исследования:

1) Изучить результаты применения различных вариантов внут эипузырной химиотерапии больных поверхностным РМП;

2) Определить показания к применению внутрипузырной химиотерапии Сольных поверхностным РЫП;

3) Оценить возможности внутрипузырной профилактической химиотерапии больных поьерхностным РМП;

4) Изучить результаты системной химиотерапии больных мест-1ораспрс.странет!;Ш:--К®!

5) Оценить значение предоперационной системной химиотерапии при органосохраняющвм лечении больных местнораспространен-ным РШ1;

6) Определить тактику врача по отношению к больным, достигшим" полной регрессии опухоли в результате химиотерапии;

7) Оценить прогностическое значение результатов предоперационной химиотерапии больных местнораспространенным РЫЛ, которым проводилось органосохранявдее лечение;

8) Изучить эффективность адъювантной системной химиотерапии больных иестнораспрсстроиенным РШ1 с высокий риском рецидива после радикального органосохраняицэго оперативного лечения;

В) Дать оценку внутриартериальной химиотерапии больше местнораспространенным РШ;

10) Изучить эффективность виутрипуэырной иммунотерапии поверхностного РШ1 вакциной БЦВ и разработать показания к ее применению;

11) Оценить результаты профилактического применения вакцины БЦИ у больных поверхностным РШ после оперативного удалеши опухоли;

12) Дан -раднительнув оценку эффективности внутрипувырко! терапии и химиотерапии Сольных поверхностный РШ;

13) Изучить локальную и системную токсичность вакцины БЦ) при внутрипузырном применении;

14) Изучить действие ре юо инантного ннтерлейкина 2 в лии фокинактивированных киллеров при их зндолимфатическои примэне нии у больных РШ

Научная новизна:

1) Впервые в нашей стране проведены фундаментальные иссле диьсшня, позволившие всесторонне оценить значение хкшотерапи: при поверхностном и инвазивном РШ и разработать современна подходы к лечению этого заболевания;

2) Впервые научена эффективность и определены показания ! щ.оы;деншо профилактической внутрипузырной химиотерапии Оольни

говерхностными новообразованиями мочевого пузыря;

3) Впервые изучены результаты применения системной прело герационной химиотерапии как первого этапа органосохраняющего гечения больных местнораспространенным РМП;

4) Впервые проанализированы результаты адъювантной химио-•ерапии больных с высоким риском развития рецидива после радиальных органосохраняющих операций;

5) Впервые в нашей стране изучены особенности течения заболевания у больных с полной регрессией опухоли и определена фачебная тактика по отношению, к ним;

6) Впервые изучено прогностическое значение результатов метенной предоперационной химиотерапии больных инвазивным РМП, ¡оторым проводилось органосохраняющее лечение;

7) Разработано новое направление в лечении поверхностного 'МП, в нашей стране ранее не применявшееся, - внутрипуэырная [«мунотерапия вакциной ИИ.

8) Впервые для внутрипузЫрной иммунотерапии использована ¡акщша, приготовленная из отечественного субштамма БЦЖ;

9) Впервые оценены два новых режима внутрипузырной БВД-те-апни, изучена их эффективность при лечении и прифилактике по-ерхностного РМП;

10) Впервые изучена локальная и системная токсичность оте-гственного субштамма БЦй при внутрипузырном применении;

11) Впервые в нашей стране дана сравнительная оценка внут-ипувырной химиотерапии и иммунотерапии и показано преимущество оследней;

12) Впервые изучено действие рекомбинантного интерлейкина и дикфокинакть-зированных киллеров при их эндолимфатическом

ведении у больных РМП.

Полученные результаты являются базисом для разработки но-ых методов лечения больных РЫЛ, в частности - иммунотерапии;! ее сочетания с химиотерапией.

Практическая значимость

1) Показано, что внутрипуаырная химиотерапия может примениться как самостоятельный метод лечения больных поверхностным РШ, у которых из-за множественности поражения невозможно выполнить радикальное орган©сохраняющее оперативное лечение или при противопоказаниях к нему;

2) Установлено, что проведение профилактической внутрипу-аырной химиотерапии позволяет уиэньшить число рецидивов у Сольных первичным 1£нояественнш поверхностным РЫЛ и не влияет на течение заболевания у больных с рецидивными опухолями;

3) Показано, что системная химиотерапия может применяться как самостоятельный метод лечения больных инвазивным РШ, которым по тем или иным причинам невозможно выполнить радикальное оперативное лечение;

4) Продемонстрировано, что предоперационная системная химиотерапия препаратами метотрексат, винбластин, адриамицин, платидиам позволяет уменьшить объем опухоли и тем сам* способствует проведении органосохраняшрго оперативного лечения у ,47,42 больных;

5) Установлено, что проведение адиовантной системной химиотерапии у больных с высоким риском рецидива после органосохра-няицих операций улучшает результаты лечения по сравнению с больньши, которым послеоперационная химиотерапия не проводилась. Положительное влияние адъкшантной химиотерапии в наибольшей степени проявляется у больных с 3 степень» злою эственнос-ти опухоли (частота рецидивов - 35,71 по сравнению с 652 в контрольной группе);

6) Определена тактика врача по отношению к больным, у которых в результате системной химиотерапии отмечается клинически полная регрессия опухоли;

7) Показано, что результаты предоперационной системно,, химиотерапии больних местнораспространенным РШ: имеют важное прогностическое Значение;

8) Разработано новое направление в лечении больных поверх носткьед РЫП - внутркпузырная иммунотерапия вакциной БЦЙ;

9) Установлено, что отечественный препарат БЕЖ при внутри-.пузырном применении является высокоэффективным средством лечения и профилактики поверхностного РМП; ;

10) Доказано преимугзство внутрипузырной иммунотерапии перед внутрипузырной химиотерапией при лечении больных поверхностным раком мочевого пузыря и профилактике рецидивов.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, трех частей, заключения, вызолов и практических рекомендаций. Она изложена на 223 страницах машинописи, содержит 33 таблицы и 13 рисунков; 35 страниц занимает список литературы ( 32 отечественных и 247 зарубежных наименований).

В основе работы лежит изучение результатов химиотерапии и иммунотерапии поверхностного и инвазивного РМП у 478 больных, получавших леЧ'.лие в урологической клинике Онкологического научного центра с 1980 по 1992 г. Из них 252 пациента получали системную химиотерапию по поводу местнораспространенного РМП, 127 проводилась внутрипузырная химиотерапия с лечебной или профилактической целью, у 57 применялась внутрипузырно вакцина БГШ; ' внутриартериальная химиотерапия по поводу местнораспространенного 'РМП проводилась у 29 больных, возможность применения интерлейкина-2 и лимфокинактивированных киллеров была изучена у 13 пациентов.

При распределении больных по стадиям заболевания была использована клиническая классификация ТИМ предложенная Международным противораковым союзом и дополненная ВОЗ и Европейской организацией по изучению и лечению ракачЕОНТС) (1989).

При оценке эффект-,вности лечения мы руководствовались' "Новыми предложениями Всемр.,„ной организации здравоохранения (ВОЗ) по стандартизации оценки результатов лечения онкологических больнщс'; ■

Оценку токсичности химиотерапии проводил! согласно "Рекомендациям ЕОЗ и Шздународшго противоракового согза для учзга токсичности".

При статистической обработка рэзус^агоа сзсольеоЕаг^сь метода Kaplan tüier, Loncrens. р. (хк-ккадра?).

Ишунологическ^з исследования при кзучэнш дзСстекя бщщц-ни БЦЕ проводилксь в лабораторш инншчзекоЗ ргдгаиздкамгсз ОЩ РАШ.

Работа по адоптивной иммунотерапии coehdctüo с

ла5ораюр;.ап клзточного Ейууш.тога ОЩ PAL-L

Связь с планом основных научна: раЗат 0д1 P'.'vl. РгЗага L~s-лилнена по основное плану каучко-г,сслзг;оЕ£.гс.п>с;гп: рсЗо? EIJ клинической онкологии ОЩ PA1S по проЗ.*зо: "Разработка coEia методов диагностики а гзчзпка ошсоуролагоксгаз: ЕаЗолэЁа1ш£и (toL»3p Государственной регистрации 01.01.0 001770).

Апробацта работы. La?ep$:3Xü даееоргает долэгзыи п сЗаук-дены на IV Есесовзиоа съезда урологов (Locica, 10-12 о:кебра 1Ö90 г.); пз ВсесоазирА цаучш-прасшчзешЗ кзсС^рошса "йкж-(вакцшщы0£Э ослогаенка: пахогесзз, .¿зчзкп" (Ь-

нинград, 19-21 ноября 1091 г.); на K3ys:o-npa:six;c:;o2 гл^Сорап-цип, посвацршгса 50-лена гх^.эдри ураигш Еаоипо-^зк^^аггза академии "Актуалышз вопроса есэепо^ ypozoriz:" (Саалг-ХЬтер-бург. 1992); на 22 ^вдународкоу |»агрссго урохогоз ( Севилья, 3-7 ноября 1991 г.); па ЕвроазГ.сгай.ссасэ и оакалапз "Опухоль мочеполовой скстещ" (IbcKEa, ß-11 1QC2 г.).

Сериалы диссертации обсушены на coai2cn:ai шаСарзосzi отделений уродоля, химиотерапии, клкничаской Сар^а:«)Хогш Онкологического научного цзнтра РАШ 22 января 1CÜ3 г.

Публикации. Основаьа ревультаги райоты опубсаована о 11 научных статьях. £ 4 работах вассартант свхаетса сэрвш. а в 2 - единственным автором.

Реализация работа Кзлояенные в диссертации положения применится в работе урологических клиник Онкологического научного

- И -

цзэтрз РА!Ш, "эдщкксгаго радиологического научного центра РАМН

Глторпагы д,т:ссертгц::оппоЯ ргботы используются для пропеде :гпл оглатпЯ со слушатели.::! ЩС врачей.

Сползи::*? о кандидатской диссертации. Кандидате 1сая диссертации "Оперативкой лэчэние Сольных с забртзшньъгя ¡лгтгетазами опуяолзй .т:тч;а" выполпзпа а отделении урология ОЩ А1.Ш СССР и зезп^зва п 1979 г.

■ СОДЗРГАШа РАБОТЫ

3 сско27 оцзпж! гффэктизпссти гиутрипувырной химиотерапии пологзео кзучэнкэ результатов гоченпа 64 больных поверхностны.™ попосбразогж.т:пгп; »эчзгого пузыря, которым проведено 75 курсов впутряпуз^пой этпгго-гзрашгл. Учитывая, что при проведении пов-торг.ьгг ;сурсоз :жпэльвозал;:сь друткэ химиопрепараты, а период арэюпи 1эяду курсачл составлял не ¡«нее 5 кэсяцев, т сочли возиогндо рзссшгрэть повторные курсы, как самостоятельные наб-лвдепяя и оцени.результаты лечения в 75 наблюдениях. В дальнейшей для удобства изложения мы будем рассматривать количество больных соответственно числу проведенных курсов химиотерапии, то есть 75.

11з 75 больных 20 имели 'первичную опухоль, а 55 - рецидив нуги Максимальное число рецидивов до начала внутркпузырной химиотерапии - 26.

Для диагностики заболевания использовали цистоскопию с Си опеней, цитологическое'исследование мочи, экскреторную урогра фию с нисходядай цистографией, ультразвуковое исследование мо чевого • пузыря. Лервичный или рецидивный папилломатоз мочевого пузыря был диагностирован у 13 больных,, а первичный или рецидивный рак мочевого пузыря, стадии ТШМО, - у 62 пациентов.

Показаниями к проведению внутрипузырной химиотерапии явля

лись:

1} Множественное поражение слизистой мочевого* пузыря поверхностными опухолями (первичными или рецидивными), когда не-

ьозщро было выполнить радикальную трансуретральную резекцию ыоцедого пузыря;

2) Часто рецидивирующие мноЕзственныэ поверхностннэ опухоли мочевого пузыря, дагэ в тех случаях, когда ТУР быса возшша.

■ - Оцеадга результатов лечения производилась чареэ 3 недели после окончания курса химиотерапии.

Из 75 пациентов лечение адркшлицинсц было проведено 28 Сольным, митошцином С - 13, тиотзф р-чазнялся у 19 пацкзптов, фарморубищш - у 15.

Лечение адриамицином и фарморубищшом проводилось по одной и той св схема: 50 мг препарата растворяли в 50 ил ©Ш5:ологи-ческого раствора и вводили по катетеру в шчэвоа пуаьз>ь на 1 час. Настилляции проводились есэдкевЕО б течение 10 днз£.

При внутрипузырной хишэтерагош ?котзфов пщавгп 2 различные схемы лечения: 1) 60 иг препарата растворяла с иО из Биологического раствора и вводили по катетеру в 1эчэеоя пувырь иа 2 часа 2 раза в недэла Лзчеш:е проводили Е '.'ечоппэ 2,5-3 недель до суммарной дозы ЗШ иг;

2) 20 иг ткотзфа, растворенного в 20 ил физиологического _ раствора, вводили в мочевой пузырь есздиевно в тасанка 15 дней. Суммарная до:'л препарата составляла 300 !Я\

Учение ыитощцином С проводилось по слздувдП схема: 30 иг иитошщина С растворяли в 30 мл биологического раствора и вводили в мочевой пузырь 1 раз в неделю ка 2 часа. Лзчэшш проводилось в течение 5 недель до суммарной дозы 150 ш*.

Результаты внутрипузырной хишотералии больных поверхностным РШ представлены в таблице 1.

Из представленных данных видно, что полная регрессия несколько чаде наблюдалась при применении митомищша С (30,81), однако это преимущество статистически недостоверно. Суммарный объективный эффект чащэ имел место при использовании фарморуби-цина (66,7Х).

В результате внутрипузырной химиотерапии у 17 (22,71) из 7Ь больных была достигнута полная регрессии' опухоли и у 1Ь

Таблица 1.

РЕЗУЛЬТАТЫ БНУТРИПУЗКРНОЯ ЯШИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ГОЕЕРХКОСТЕЙ! РДКОУ ШЧЕБОГО ПУЗЫРЯ

запаса? Чггсло Подлый Частичный Без

больных 2ЙЭ1СТ эффект эффекта

сбс. абс. % абс. %

гхлгрзгЗглцп: 15 4 25,7 6 40,0 5 33,3

лр"^ ЛИ" 'П 23 5 17,9 3 28,6 15 53,5

ггс'гппп С 13 А £0,3 2 15,4 7 53,8

::о-?сЭ (сО:л*) 11 2 13,2 1 9,1 8 72,7

:о-Тс~? (20;:г) 3 2 25,0 1 12,5 5 52,5

ЬЩ - члстпчлг:! 3 дз^ьпэПсэм у 13 (31,3%) из 16 просле.тенннх зл7>Н!лл а полю:": рзгргскгзЯ' ргззязея рецидив заболевания. Сроки аотггптэзпл рэаптаза еостазпд:: от 2, 1 ло 17,6 »-есяца. У 3 боль-пг.йгт5«о;со!> йззрэю:д:гзпс<г ««'эягч зсбогезеяня а спсш от 10 з -11 :.:э2ПГ.г.; ~сэ сип лс^зз"; ;п-под ¿а&ПЕэпяя. Одпп сольно л 5 17 сг ::г 'т.рг.га :л:с:г:р~з -"соз 4 ;.;эсяца после отенчаняя ^•гтмзргяшп.

Пгм. -::э лось 2133ПГ5 с?а?т:сг::чэс:а дсетоворпьк различий проголпп'эдпсзт:! рг:;г:со:п: срэлл больных, получозтж: ззпзкк*

Еэ улалосъ л:лшг:ль пгзтгт-зстга трзичных больных л ответе а . лпгщглгсглглз пэрэд Сольшлет рэцидкзшлгд опу-

элпу-'т. Срзет пзрлллллл: Золлглп: полнел регрессия з рззульта-з гплглсззггпгл: 7 о (25"), а срздп 55 болькх: рэш-

:~:л:лл! ;щ-:огг.-! рэгрссс::.? лсстлгнутз ? 12 (21,3%).

"лззсэ с -„'о:!, ллзл:лл;ртл г^Оэгагяпозк» ¿ечзгп'-я больних ре-лдлллглг огт;/го:л:лг5 '".г *;сгзксг:ллл, 'его рззульгагн :ллл:зллраппп ззлслл с* рэшгцссз л ала'^эзз. Среди больных, ;.гзгппс£

менее 3 рецидивов, ответ на лечение наблюдался почти в 3 раза чащэ, чей среди больных с 4 и более рецидивами. '

Кз отыэчено существенных различий в результатах химиотерапии больных папиллоыатозом и PLU Шлиаа регрессия опухоли соблюдалась у 2 из 13 (15,4%) больных папшшжатозоы и у 15 из 62 (24,2%) больных РШ.- '

Пэбочноо действие внутрипузырноП х1&1:отерапш вирагзхоаь в развитии химических циститов различной степени тяезсти-. 0::э наОладахось при применении адриамищша у 46,4% большх:, при приыепошт шгоящцка С - у 23,1%, при i-.ûbos»ook!2î2I фор^эруба-цина - у 53,4%, при хзчзнси тиотзфэы - у 18, ЕЕ и 12,6% - при использовании 1 и 2 схем eooTEaïcsBOEEO. Сзявкзи* To:œu<:ccia2 проявлений не наблздали.

Частое развитие рецидивов поверписсткого ГШ псслз ТУР является боауеловпш по;изша:оц для приязненна дошшшгелышг методов лечения, воздействуй::: на есю слпзпетуд кочевого пузыря. Одним ко таких ьзтедов ягдаотсс нра&ааетпчоекзя впутрапу-зирная ншнэтерапш:.

11: изучили рюульташ пра'/ллалачгагого прпыекеши: влутру-пуаырной хшпэтерошш посла оперативпого удалокп: опухолс-й цэ-чового пузыря 'в 71 наблэдаюш. Двсдадеь еосоьь Со^ыце (33,42) ицэли первичные опухоли, 43 пациента (60,6%) пастуший в урогз-гичзскос отделенно в связи с рецидивом PLU

Стадия заболевании до опорацци у r.csx байках Сцда.спродолена как Т1ИХШ. При гистологическое пзслэдоввши цоехэ ТУР стадия била угощена: рТ&ЮОЗ - 3 бодрил:, рТШ!3 - pT2t№3 - 6 пациентов. У 45 больhld: Ouxq. определена степень дп^зранцп-ровкк опухоли: 1 - у 22, 2 - у 20, 3 - у 3.

Пзред проведением внутрппузыркой щиэфалшсгкчзскоп 1апл:оте-рапии резекция ьючевого пузыря О^ла срокзЕодэпа 2 больше!, трансвеанкальная э ле ктрозке цизия опухоли - 27, трансуретрашшя резекция (ТУР) - 42.

Профилактическая химиотерапия проводилась с, использованием адриамицина - у (14 пациентов, тиотзфа - у 23, фармарубицина - у

, 3, ютомкцгага С - у 1.

Профасагсгичэскоэ лечение адриамицином и фарморубицином начиналось через 1-7 дней после ТУР и проводилось по следующей czet:s: 50 «г адрнамзщипа растворяли в 50 мл физиологического раствора и вводил»! в ¡.точевой пузырь на 1 час. Инсталляции производили ег®1.®сячио з течение 1 года.

Гечзипэ тпотзфом начиналось через 2-3 недели после тран-сурэтральной резекщш тчевого пузыря. 60 мг препарата растворял? з 40 мл физиологического раствора и вводили в отчэвой пузырь ка 2 часа. Инсталляции проводились 2 раза в неделю до дос-ïî!x5!ïu3 су?.1ЛркОЙ дозы 240 - 300 мг.

Лечение ьгиогащкном С начинали через 1 неделю после ТУР: 30 мг препарата растворяли з 30 мл физиологического раствора и вводили в мочевой пузырь на 2 часа еженедельно в точение 5 недель. .

1'эсгатря па проводимое профилактическое лечение у 43 (СО,6%) больны:-: из 71 развился рецидив заболевания в течение 1,1 - 72,5 г.есяца. В том числе у 39 пациентов, получавших про-5'1ле:экч2ск.уп внутрипузырнуа химиотерапию адриамицинон, у 12 -;;эч1Ш!1"кся ткотзфом, и у 1 - митомнцином С.

Рецидивы появились у 11 (39,3%) из 28 больных первична.! ?:31 и у 32 ( 74,4%) из -13 больных, получавших лечение по поводу рзщщгакой опухоа. Различие статистически достоверно: р <. 0,С5; t - 3,05) ( си, р:;с. 1).

Среднее время наступления рецидива для первичных больше составило: 21,95 мэсяца (1,1 - 72,5 иве. ). Среднее время наступления нового рзцидиза для больных рэцидивньщи опухолями - 9,1 кзсяца (1,2 - ^5,8 мэс. ). Различие времени наступления рецидива статистически достоверно ( р < 0,С5; Icj г = 3,173).

Из 44 болькнх, получазп;х прсфчлаз.стическуа х:в.пютератго здриажщгаом, рэцкдиз заболевания развился у 30 (68,2%),,в тем числе у 20 (45,5%)- з течение первого года пссх? операции на (роне проводимого ' -лечеты. . .23 пациентов,.. получавших после од&гшия-' л?чете'.тиот.• ротгив -развился у' 12 (£2.с%) в том

Рис. !

ПРИ ПРОФ.В/ПУЗЫРНОЙ ХГ И В "КОНТРОЛЕ

.Q

а

UI

а. с

0

100

СО

60

-50

2D

i

П7. Г> ' ?------

7-'., A J

„•.„ --------- — «Zw.

□✓Г > >Т

йл-чЭм^ч ^ ii. ¿n.i 'Ii » i j

КОНТРОЛЬ

0

1

чикслз у 10 (43.5Х) - в течение первого года наблюдения. Различие показателей статистически нэдостоьерпо.

Аналга безрэцидизной выгиваешстн больных, получавши: пробила; стпческуп хкшотерапию адриашщ;шо?4 п ткотзфом, такгэ не выявил достоверных различий галду группа?я-1.

Еэзрэцвдлвкоэ течение заболевания отмечается у 28 ( 39,4%) 71 больного. Сроки набляденкя за больнышт с беврэциднвным течзпг.зм заболевания составляет: минимальный - 2,53 ыесяца, 1а;ссптльный - 129,3 изсяца, средний - 26,8 месяца.

{¿I нэ выявили зависимости мэяду степеньи дкффэренцкровки

ОПуМОЛЛ В «аСТОТОЙ ПОЯВЛЭК'.Ш раЦНДЙВОВ.

Дя рзсзвия вопроса об эффективности профялгжтичеожЯ епу^ртаузь-рпой :-гт:ио?9рапнл поело ТУР при поверхностных опу::о-гяз гачзвого пузьгрл паьз! рзтрсспектнвно была отобрана контроль-егл группа из 61 больного. В нее сошли пациенты с (.зюгестзэннкч воворхпостпш (рТа - рТ1) Р1Ш, первичным и репидивнкм, которым Зила преггззедена радикальная траясурзтрахьная или трансвези-салытая алзктроэксцизия опухолей, но не проводилась профнлакти-гэсггл хгасготерапил.

11з 61 больного контрольной группы у 45 (УЗ.ЗХ) в дальней-развился' рецидив заболевавши Срзднео зрекя наступления ре-дндгша состаз:?ло 17,1 месяца (0,7 - 81,1 нес.).

Пр:г сравнительном енадпзв результатов лечения больных, по-ктчасгах профилактическую хюаютерапет, и пащ:ентов контрольной группы оказалось, что достоверныэ статистические различия в гастоте появления рецидивов заболевания имеются лишь в группе тзрзнчных больнг": среди пациентов, получаввих профилактическую сплиотсрапиз, рецидивы развшпгсь з 39,3% наблюдений, а в кокт-зелыгой группе - в 64,8%. Различие статистически достоверно р<0,03; 1=2,1). Текли образом было показано, что профяяакги-гоская -зяттрпяуаирпгя жрюотораппя улучгао? результаты лечения кхшшх пгрвзтааЛ опутагьо (си. рис. 1).

Прсв?доккз проф:цастич<гасай хкгсотерапки не оказывает су-

щ^ственного влияния на течение заболевания у больных с рецидивными опухоляш, хотя и отмечается тенденция к сиилэнш частоты рецидивов у больных, получавши хишотерапкю (количество рецидивов в группе больных, получавших профилактическое) лечэнкз, ¡: в контрольной группе составило 74,4% ы 87,52 соответственно).

Сравнение времени появления рецидивов заболевания не выл-вило достоверных различий шаэду больньглп, подучавЕши профилактическую внутрипузырнуа хюиотерашт, и пацлзктали контрольной группы.

Анализ беврецидшшой Бшашаа»зс?и поггазая, чго при профилактической приьзиешш пютзфа этот по;гаатель достоверно высз,

чей в гхштрольпой группе (р < 0,05).

Методой, позволяла; дЬасться у^знылзппя разизров опуколл у больных «зстиораспроотраиешшу гавазкЕШЛ Ш1 к теи сск^л рзсвирэтъ ползания к оргакосэхраиякгзцу хоадпиз, яшшется -п-илотерапкл.

Сютошая предопарздкопиаа хт2:отег«-^кл й:ил провздена 213 болыши изстиоразпроетрансашл.; РИЛ. 11л шл: у 1С? оиа росеь:л?р::~ ьалась 1И1.ч прздоперацконпая и у-16 - ка;: силоетолтелътл! 13?од ¿зчошш. В кзследоьанкз вссая:

»

1) Болььш поверхиссиал ( Т1 ) изрзичшлг к рсцвдх-нш, когда кз-ва шожзстБешюгтк пораганиг взгогьогко бнлз ви-нэлиить радикальное органооохрашвзцзе онеративнос- хзчэккз;

2) Больные инвазиЕНьы- ( Т2-ТЗЗ ) первичиш и рзщуцзнш РШ, когда ка-за шюиэствешюсти порагдшш, разборов шш локализации опухоли невозшсно было выполнить радикальную оргало-сохранящую операцию.

3) Больныз, который оперативное лечзнкз било противопока-аано шш отказаваиеся от него.

Шред предоперационной химиотерапией ставились следущю задачи:

1) Ушньеить жизнеспособность опухолевых клеток;

2) Уменьшить объем опухоли; ,

3) Создать условия для абластичиого выполнения операции.

Из 213 больных мужчин было 193 (90,6%), гг.енщин - 20 (9,42).

Средний возраст пациентов - 56 лет (31-79 лет).

Ее получали ранее лечения 167 человек, рецидивная опухоль была у 46 больных.

Обследование больных осуществлялось по единому плану. Диагноз устанавливался на основании данных цистоскопии с биопсией, цитологического исследования »дачи, бимануальной пальпации, экскреторной урографии с нисходящей цветографией, ультразвукового исследования органов таза, печени, почек и забряпшшых лимфатических узлов; рентгеновской компьютерной томографии.

Стадия Т1МхШ была у 44 больных (20,7%), Т2НхШ - у 76 (35,7%), ТЗКхШ - у 77 (35,2%), Т4ИхЮ - у 2 (0,94%). Четырнадцать пациентов ¡»¡эли штаетазы в рэгионэриыэ лимфоузлы либо от-дагеннкэ штаетази. Среди 77 пациентов со стадией ТЗНхШ у 57 диагностировала стадия ТЗа и у 20 - ТЗЬ.

У всех больных имелась цитологическая или гистологическая верификация диагноза: переходноклеточньй рак.

Степень дифференцировал опухоли определена у 60 больных: 01 - у 18, (32 - у 28, 63 - у 14.

1!ы использовали следующую схему химиотерапии:

15этотрекеат - 20 мг/кв.м в/в, дни 1 и 8 • Взшбластин - 4 ¡/г/¡св. м в/в, дни 1 и 8

Адриамгаюн - 30 мг/кв. м в/в, день 2

Цксплатин - 100 мг/кв. м в/в, день 2

Интервал медду курсами лечения составлял, как правило, 28

дней.

Закончили. ,печение после проведения 1 курса -64 пациента, после 2 курсов - 102, 3 курса химиотерапии проведены 40 больным, 4 и более - 7.

Всего 213 больным было проведено 419 курсов химиотерапии.

В результате химиотерапии мэстнораспространенного РМП полная регрессия опухоли отмечена у 25 больных (11,7%), частотная регрессия - у 50 (28,2%); у 116 пациентов (54,5%) лечение было

неэффективным. Эффект не был оценен у 9 пациентов. Трое больных уперли от осложнений химиотерапии.

Анализ результатов лечеюы показал, что эффективность химиотерапии зависит от стадии заболевания: -с увеличением иэстной распространенности опухоли (Т) ее эффективность снижается. У больных в стадии Т2НхШ частота полных и частичных регрессия составила 26,3% и 26,3%, а у бодьньпс в стадии ТЗзЫхШ - 5,3Z и 29,8% соответственно. При инвазии опухоли в паравезикальнув клетчатку (ТЗЬ) вообер не получено ни одной полной регрессии.

шло показано, что эффективность хклютерапип увелтахвагт-ся с увеличением числа проведенных курсов лечения. Суглларкый ответ опухоли на лечение составил посла 1 курса хкупотерашк! 20,1%, посла 2 курсов - 47,72, после 3 курсов - 70,2%. Причем нарастало как число полных регрессий (от 2,3% после 1 курса дэ 12,8% после -3 курсов), так и частичных. Различие результатов статистически достоверно (р 0,05) (cu. р;;с. 2).

Дополнительно иа разсютролл результата гзчэши 40 Сольных , получгаззи: 3 последовательный курса шлютерашш. Анализ показал, что с увеличением числа курсор [активность лзчгш:л повышается, укелпчиваатся число частгш.'« регрессий, во только после третьего курса у 6 больных удалое*, ¿обиться полкой регрессии опухоли. Однако cyi^japnuii зйект после 2 и 3 курсов хи-шотерапии практически не иаюшшш н сос?аз:и 65% и 702. У исех больных, "отвечавших" - на лечение, aiiasri иарсстаз r.ocio-пенно о* частичной регрессии к полному ксчезкошою опухол;:. lii не отвечали скачкообразного развитии полной perросс * опухоли у Сольных, у которых первые 2 курса химиотерапии были неэффективным;!. На основании этих наблюдений иы прпзли к заключения, что для ресения вопроса о длительности предоперационного лечения достаточно проведения 2 курсов химиотерапии. Если после mix не отыэчается регрессии опухоли, дальнейшее проведение х!шиотера-пии нецелесообразно, так как шкет быть упущено время для возможного радикального оперативного лечения - цисгзктошш, тогда

с.) ix <ц:с;пи:емз

как вероятность уменьшения опухоли незначительна Если после 2 курсов лечения получен частичный эффект, химиотерапия иокат быть продолжена до получения полной регрессии опухоли у части больных.

Iii проанализировали результаты лечения и особенности дальнейшего течения заболевания 25 больных с полной регрессией опухоли.

Полный эффект химиотерапии оыз зарегистрирован у 5 пациентов после 1 курса лечения, у 14 - после 2 курсов и у 6 - после 3 курсов химиотерапии. Стадии заболевания Сольных соответствовали TlfMJD - у 1, Т2Нх;ЛЭ - у 20. ТЗаНхШ - у 3, Т4НхШ - у1.

После установления полной porpeccmi 17 (68%) больных кз 25 получали профилактическую »одотерэдкз для закрепления Еффокта. Лечение проводилось по той is exet;:;. Один курс профилактической хиииотерапии проведен 9 Со^ьнш, 2 курса - G, 3 курса - 2 паци-ентап.

Чэтвзрш Сольным в течение 1 иэсяца после констатации полной регрессии были произведены операции с целы) изрфо-огкчзскоП верификации излеченности. У 3 ю 4 прооперировавши больных при гистологическом исследовании были обнаругани кдзтки pais в стенке кочевого пузыря, несмотря па то, что акзофэтшД коипо-нент опухоли не определялся.

Прослежены в отдаленные срок; 22 больных. У 14 (63,72) из 22 пациентов в течение 4-76 недель поело констатации полной регрессии появились рецидивные опухоли л ыэчевои пузыре. Рецидивы развились у 9 (60%) из 15 прослегзнных болы^ч, которые получали поддерживающую химиотерапию, и у 5 (71,4%) из 7 не получавших лечения после достижения полной регрессии. В первые 10 недель после констатации полной регрессии опухолей рецидив развился у 4 больных, что иогет говорить либо о недостаточности только клинической оценки эффективности лечения, либо о кратковременности полной регрессии.

Безрецидивное течение наблюдается у 8 пациентов в течение 5 - 289 недель. I Стадии заболевший их соответствуют TlNxMD - у

1, Т2МхШ - у б, ТЗ&ЧхШ - у 1 больного. Среднее время безрецидивного периода - 123 недели.

На основании представленных данных мы заключили, что достижение полной регрессии опухоли в результате химиотерапии не говорит об изученности больного. Клинически полный зффе1ст час-го выражется лишь в исчезновении экзофитного компонента, в то зреья ¡сак в толс,э стенки мочевого пузыря могут оставаться опухолевые клетки. Позтоьу во всех случаях клинически полной регрессии необходкт проводить глубокую биопсию нз места, бывшей опухоли с помощью ТУР ¡irai выполнять открытую резекцзпо стенки шчевого пузыря для гистологического подтверждения эффекта.

Кз 19? больных, получавши систетую хкшотерапшо itaK предоперационное лечение, полная регрессия опухоли получена у 24 (12,2%) и частичная - у 50 (29,17.). СузларпиЯ объективный эффект отмечен з 41,6% наблюдения. В результате проведения предоперационной химкотерагога радгаяльнсе органосохранялг^е оперативное лечение быго произведено 02 больннч (47,4%). В далытей-сэм у 63 (88,5™) на них развился ренндив PÎ3I, потребовавший позторяоЗ операциш, лучевой терапия иди сиштоуатлчэского лечения. , .

/шагпз отдаленных результатов лаченкя больных ¡жотнораоп-роетраязюшм РКП в зэаксшэсги от эффггстпвяоати химиотерапия сокаааа, что "стсет" опухогн на лечение является важеГ-зкн прогЕсетачзогсм {ггаср-он. Ештлэтняя выживаемость в группе больных с полной рэгрэсспей опухоли (87,5 t 0,4%) достоверно виз? результатов лечсшгя больных с частичной рэгресекэй (5-летняя зыгшваэмость 39,7* 8,IX) п леченных без эффекта (5-летняя сыкяз29мость 15,~^3,6%) (cil pire. з). йшгхеткяя вькязаешсть болышх с '!acr;nn:oil рэгрэеспэй опухоли такт® достоверно вше, чз'л этот показатель у больных, у которых хи-зютерапкя была нэ-(р < 0,05).

Тс(5спчпсс7ь лр!Г'зь'лЕ'':зЛся схеш Kip.аютер?шш была хп.'эрзтг-

Рке. 3

5-ЛЕПШЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РМП ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭФФЕКТА ХИШЮТЕРАПИИ

-е-

БЕЭ ФФФ-ТА ЧАСТ. ЭФО. ПОЯ!!

ССР ГРУППА

ной. Наиболее обгзши проявления!"! были топгата и рвота после введения платидкака. У большшства больных н>®ла ¡'зсто алопеция. Проявления гематологической токсичности отмечались у 52,51 СольШд, причем толы» в 9,22 каблияешй она была 3 и 4 степени. Езфротоксичность в виде по'вьяекка креатинина и мочевины кроен наблюдалась у 27,12 больных, па них у 2,32 отмечалась пзфротокси'пюсть 2-3 степени, а у остальных ¡'.ациентов наруьзэ-екя были ¡.сипаальш-згх Осложнения со стороны слизистых оболочек полости рта и гелудочно-ккгэчного тракта отучались в 6,6%; септнчеекке (п::зв!:о;;нл, пиэлонэфрет, сепсис) - з 7,0%; ототок-сичность - з 3,4%, кзкенения ЭКГ - в 13,5% наблюдений. Умерли от осгогленкй знажогерапки трое Сольных (1,42). Причиной с»«рти у есзн пациентов авился сепсис, развившийся на фоне выраженной лзй'л- и трогйошггспзики.

Адкгзатаая скстешаз зшлготерапда после оргакосохрапякднх олзриггй бита проведена 39 больиим. Пухат было 39, гзнг/м - б. Средний возраст составил 53,7 лет ( от 36 до 72 лет).

Пз:аздаи:еа дет проведения послеоперационного лечения слу-п*„-о наличие факторов высокого риска рецидива, к которка отно-

СЙЕ!;

1) Распространение опухоли на прнлеяацув к резецированное еепзкту шчевого пузыря ларавезккааьнув клетчатку по данник гистологического исследования;

2) Инвазия опухоли в .тематические и/или кровеносные сосу-

а;

3) Надичке 1*этастазгв в удаленных регионарных лимфатических узлах;

4) Третью степень аяаплааии опухолевых клеток ((33).

У одного и того оэ больного шгло быть несколько факторов высокого риска рецидива

Схеьа химиотерапии была аналогична применяемой для предоперационного лечения.

Один курс адъювантной химиотерапии проведен 24 пациентам, 2 курса - 13, 3 курса химиотерапии получили 2 больных.

- 26 -

Прослежены результаты лечения 32 пациентов.

Стадии заболевания установлены на основании гистологического исследования операционного материала Они соответствовали: рТаМхШ у 2 больных, рИМхШ - у 11, рТ2МхЮ - у 9, рТЗгНхШ -у 6, рТЗЬМхШ - у 4, рТЗЫЛЬО - у 1.

Гистологическое строение опухоли соответствовало переход-коглеточному ра-гу мочевого пуаыря у всех больных; у 7 пациентов имелась плоскокяеточная иотаплазил.

До назначения адкзваятной хшжотерапии больным были произведены следующие операнда трспсуретралькая . резекция ,кочевого пузыря - 15, трансвевикальная влегегрозкецизия опухоли - 7, сегментарная резекция кочевого пуэырп - 10. У 4 пациентов резекция ¡лочевого пузыря сопровождалась урзтерошютостоыией.

Анализ результатов едышантной хншютерашш показал, что

- из 14 больных с 3-й степенью злокачественности опухоли рецидивы развились у 5 человек (35,72);'

- из 8 пациентов с инвазией опухоли в лимфатические и.кро-веносныэ сосуды рзщдаш появились у 4 (50%);

- кз 5 больных с опухолевой инфильтрацией паразезикалыюй кютчагки (у едкого из них кузлея хеквэ кзтастаз в удаленном лЕ-.:фатичэокоц узле) рецидив развился у 2 (40%); у обоих пациентов ш&вдеь уаккз шшхя опухоли в лзафачи-чзскиз п кровепоеккз сосуды;'

- из 7 пациентов с плоекоклэточпой 1-:этаалазией рецидив появился у 3 (42,ОХ). ■ .

Таким, образом ш па выявили среди вшзушзашшх факторов высокого риска развития рецидива какого-либо одного, нак&мза неблагоприятного. •

Наа кз удалось тою® установить влияния числа про&цакти-ч<гск«х курсов хпглюгерашш на частоту возникновения рэцздшк». 1Ь 15 пашезнтоз, папучзаюс 2. к Салге курсов химиоторглии, рецидив развился у 6 (40Х). Из 16 Сольных, когорым проведай 1 курс «адазваагкого лечения, рвцкяска Еагн:клп у д (56,3%). Разлагаю статкстичесш недостоверно, акве кг^отся тенденция к

уменьшению числа рецидивов у больных, получивших 2 а более курсов химиотерапии.

В целой во всей группе больных, получавших адъювалтнуп химиотерапия, рецидивы возникли у 15 (4.3,4%) человек в сроки от 1 до 31 иэслца (: среднем - через 6,8 гзсяца).

Безрецидивкое течение наблюдается у 16 пациентов со сроками наблюдения от 1,6 до 35,9 иэсяца (средняя ыродолгсггельпость бэарецнднвного течения - 14,5 нес).

Один больной угар во время проведения второго ¡сурса химиотерапии. Причина скэрти - острый пиелонефрит и почечно-печеноч-иая недостаточность, развившиеся на фойе сахарного диабета.

Для репзния вопроса о целесообразности проведения адъизан- • гаоЯ хгагаяерапиа у больных с высоким риском развития рецидива пос-г) орга::ссберзга"г;а* операций !."ы изучил! результаты лечения {хятрогьпой группы больных. В нее шсгичиди 46 пациентов с высо-кш риском развития рецидива, которым после оргаиосохршшкзэй опорсции по поводу пераходноклеточного Р!Я не проводили профи-глктпчесг-хй хкмкотерапик.

Сраскевяэ результатов лечения больных, получавши адъэаан-чпуо зкну.атерашк), а больных контрольной группы показало, что рецидивы Р1Ш в группе больных, получээснх адиаэачтну» хтяоте-рапкэ, развились у 15 че^век (48,4%), а в контрольной группе -у 27 пациентов (53,7%). Тэкии образом, икается тенденция к спи-п-нпэ числа рецидивов в основной изучаемой группе, однако раз-.агонэ результатов статистически недостоверно.

;*3 14 больных с оп. хольа 3 степени злокачественности, получавши послеоперационную химиотерапию, рецидив РШ'развился у 5 (35,7%), в то вреыя как у больных контрольной группы с опу-хольп той гв степени злокачественности рецидив появился в 65% наблюдений. Здесь таю», прослеживается тенденция к снижению числа рецидивов в результате адъюваитной химиотерапии. Однако и в данном случае различие результатов-статистически недостоверно.

Не выявлено влияния адъюваитной химиотерапии на частоту рецидивирования у больных с инвазией опухоли в лимфатические и

кровеносные сосуда и у больных с опухолевой инфильтрацией пара-везикальной клетчатки. • "

Анализ влияния адъяванткой хтдгатерапии ка частоту рещщп-вирования в зависимости от объема оперативного вмешательства показал, что наблюдается тенденция к уменьшении частоты рёциди-вярования у больных, получавши послеоперационную химиотерапию посла ТУ? и сегментарных резекций шчевого пузыря. Частота рецидивов, в основной и контрольной группах после ТУР составгшз 53,3% и 85,7%, а псслэ резекции ыочового пузыря с или.без урэ-тзроцистокеостоьзш - 22,'¿х и 47,41 соответственно. Однако различна показателей статистически недостоверно.

Такка образом, на основании наапс наблюдений ыа ыогзы заключить, что а результате проведено адъхвапткой химиотерапии у больных с еысОгЗШ риском развития рецидива отшчазтся тенденция к укеныгежш члсла рецидивов по сравнения с большая контрольной группы, особенно выражанная у больных с 3 стенанья анапла-аин опухолевых клеток. -

Енутриартеркальнаа хкшотерапия била проведена 29 болькыи «•эстнораспростраиеннкм РШ: 25 иугчииал и 4 сзшдогац. Еозргст больных был от 34 до 67 лет; средний.Еозраст - 51 год.

Сродк 29 больных у 11 была первичная опухоль, а у 18 - рг-цкдяв заболзвакш.

Еа сснавак-ш данных обследования была установлены сладуэ-вдэ стали:» ьаболезания: ИНхШ - у 2 больше, Т2ИхкЭ - у 5, ТЗаМхШ - у 10, ТЗЬНхШ - У 7, Т4МхШ - у 5.

Цитологическую верификации диагноза 'кэдш б больных. Гистологически было доказано нал:1Щ1з рака у 23 человек, при этсу у 17 верифицирован пореходноюеточныа рак, у 2 - юэколкз&зренцн-. рова^ньй, у 1 - плоскоклэточяый, у 3 - обзаругэкы клзтки рака

Катетеризацию внутренних подвадошых "а?таря2 производили по катоду Сельдкнгера Катетеры для прОЕедепиз химиотерапии устанавливали перекрестно во вкутргнних подвздшых артериях.

Течение заключалось во внутриартерпалъноу Еюденш 5-фго-рурзцила (800 ыг/кв. и поверхности тела бол:-него); зд^гавддаа

(БОиг/кв. ы) или фариорубицина (70 мг/кз. и); платидиака (100 цг/кв. и), которое проводилось последовательно методом постоянной инфузии в теченш! 48 - 54 часов. Кроие того, на 8 и 9 дни лечения проводилась внутривенное введение хиыиопрепаратов: 5-фторурацила , 500 иг/кв. и) и платидиауа (60 мг/ет. м) или адри-амнцнна (50-60 {¿г/кв. м).

Лечение было закончено после проведения одного курса химиотерапии у 19 больных, 2 курса химиотерапии получили 10 пациентов.

Эффект лечении оценивали через 3 недели после его оганча-нкя. Результаты химиотерапии оценены у 28 Сольных: полная регрессия опухоли получена у 1 пациента (3,62), частичка! ре г рас- • с.чл - у 6 (21,42). У остальных больных опухоль либо прогрессировала, либо оставалась без динамики.

Среди 10 больных, получивши 2 курса внутрнартерпальной г:ис:отерзлки, дизь у 1 в результате второго курса била достигнута частичная регрессия опухоли. У остальных патентов проведение второго курса внутриартеркальной химиотерапии не улучетло результатов лечения, достигнутых после первого курса.

Как и при проведении системной химиотерапии, результаты ":-чен:*л зависели от стадии заболевания. 1!з 16 больных, у которых опухоль но вкгла га пределы стенки »ачевого пузыря (стадии ?1 - Т£а) лечение бмю эффективным у 5 (31,32). Из 12 больных со стад::яш заболевания Т2Ь и Т4 лига у 2 (16,72) получен час • ГП'ПИ-'Л зФ5ект.

Лечение было аффективный у 4 из И (35,42) первичных больных и у 3 КЗ 17 (17,62) больных с рецидивной опухолью.

Системная токсичность лечения была незначительной. Лить у 3 пациентов отьэчалась лейкопения 2-3 степени. Шфротоксич-иость 1-2 степени инела ьзесто у 3 больных. Среди местного побочного действия внутриартериальной химиотерапии следует отметить гангдиорадикулит у 1 больного и пигментацию паяй ягодичной области у 3.

В 1988 г. было начато изучение возмодности ннутрипул^ики-и

применения отечественного препарата БЦЕ для лечения и профилактики поверхностного РШ.

Лиофилизированная вакцина БЦЕ была приготовлена в ШШЭУ РАМН им. Е Ф. Гамалеи и расфасована в ампулах по 50 иг. Контроль качества вакцины осуществлялся в ГИСК КЗ России им. Л А. Тарасе-вича. В 1 миллиграмме препарата содержалось 5 - 10 миллионов жизнеспособных бактерий.

Виутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЕ была проведена 31 больному. Женпщн было 16, ыузсчин - 15. Пациенты бшзд в еоз-расхе от 33 до 73 лет, средний возраст - 55,4 года, У восьми из них была первичная и у 23 - рецидивная опухоль.

До начала лечения проводилось клиническое, рентгенологическое, ультразвуковое, эндоскопическое обследование больных с целью установления стадии заболевания, количества, раамэров и локализации опухолевых образований. В обязательном порядке производилась биопсия опухоли и цитологическое исследование мочи. Изучался иммунологический статус больных, проводилась внутри-кожная проба с туберкулином. У всех , больных был верифицирован переходноклеточный рак мочевого пузыря, у всех было диагностировано множественное поверхностное поражение, соответствуйте стадии Т1МхШ. Количество опухолей вариировало от з до тотального поражения мочевого пузыря. Размер опухолей колебался от 0,2 до 3 см.

Показаниями для включения больных в исследование были:'

1) множественное поракзние мочевого пузыря поверхностными рецидивными опухолями;

2) первичные поверхностные опухоли мочевого пузыря, когда из-за множественности поражения невозможно было выполнить ТУР, в том числе больные после неэффективной внутрипувырной химиотерапии.

Противопоказаниями для включение в исследование являлись:

1) тяжелые интеркуррентные заболевания в стадии декомпенсации,

2) наличие в анамнезе перенесенного ранее туберкулеза;

. - 31 -

3) сопутствуйте заболевания аллергической природы;

4) наличие пузырно-кочеточникового рефлггсса;

5) аданона простаты 2-3 степени. ;

■б) у?.:епьсош!ая еисость тчевого пузыря.

7) иаллчиг второй опухоли.

Для Енутрипузнрной ншунотерашш использовали 2 ехе;.:м лечения:

1) Больным первой группы после опорочения шчеаого пузыря элзстичкыу !са?етаром вводили в гачевой пузырь ICO >т вакцины БЦЧ, раствсреппоЯ з 50 ил. физиологического раствора, и реко-¡.зндоЕадп удсрпшать препарат в течение 2 часов. Через 2 часа они сш-эстсятелыю опорогияли мочевой пузырь посредством юче-кспусгсиня. esoeohi» препарата производили 1 раз в недели в те-

8 недель. Через 2 недели после с:оонча:шя 8-недельного прсголп-зо?. иситрольпса обследование, вклочавгэе цистсс-;*ок:га з гскогоготсское исследование шчи. Вольные с отсутствием r;r"-,'?!r:a, о. тлитэ с «дстичнш зффэгстои, но плохо переносящие тор-тип, пэрегодих!-:сь на другой вид лечения. Шциентан с частич-íл 15 е-Кзвгсм я горогзй перекоскиэстьо препарата проводился поа-юр!Ш2 8-цодэлы:У! «tata ШП-терапии в той zs дозе с последусс^а сг.з;ко.1 эффекта и регэнкем вопроса о поддергсгвагпен лечении.

В те:; случ?.?.:.-, когда отмечалась полная регрессия опухоли, .«означалась поддергзшЕщая терапия: 100 иг вакцины ЕЦЗ вводил» в ¡зчзгой пузырь 4 раза с интервалом в 2 недели, затем б раз с интервалом а 1 неспц, аатеы 4 раза с интервалом в 3 месяца. За 20 (зсяцэв поддеряиваЕпцегэ лечения доза вакцины БЦЯ составляла 1400 иг.

2) Больным 2-й группы 150 иг вакцины ВЦП, растворенной в 50 и" физиологического раствора, вводили в мочевой пузырь по катетеру еженедельно в течение 6 недель. Предлагали удерживать препарат в течение 2 часов. Контрольное обследование проводилось через 1 месяц после окончания лечения. При полной регрессии опухоли больной наблюдался, при наличии частичной регрессии и хорошей переносимости препарата курс повторялся. Пациенты t:

частичным эффектом и плохой переносимостью препарата, а таккэ пролеченные без эффекта переводились на другие катоды лечения.

Контрольные' обследования, вкдотапвда цитологическое исследование мочи, цистоскопию, экскреторную урография проводились через каждые 3 месяца.

1Ъ 1-й схеме лечение было проведено 19 больным. Посла 8-недельного курса иммунотерапии полная регрессия опухоли зарегистрирована у 5 человек, частичная - у 5, у 9 пациентов лечение было неэффективны.:. Повторный 8-недельный курс ЕЦ£-тератш был проведен 3 бельки:.: с частичной регрессией опухоли. Кз ник у 1 достигнута полнач регрессия, а у 2 размеры опухоли не изменились. Б целом в результате лечения по первой схеме полная регрессия достигнута у 6 больных (31,6Z), частичная parpecci.i - у 4 (21,0), лечение было неэффективным у 9 (47,4%).

Па 2-й схеме лечение било проведено 12 больным. При контрольном обследовании полна-: регрессия опухоли £й!ла отмечена у 2, частичная - у 9, отеутствкз эффекта - у 1 пациента Со;-зрыл больным с частичной регрессией был проведен повторный б-кедель-ньй курс иммунотерапии. Б результате у 3 кз них получена полная регрессия опухоли, а у 4 се размеры ке изранились. В целой полный эффект достигнут у 5 больных (41,72), частичный - у 6 (50,01), ке отмечено улучшения у 1 больного (8,3%).

Сравнивая результаты лечения в 2 группах больных, tarao ст-метигь, что еффоктивноегь терапии зависела от разовой дозы вводимой вакцины БЦЕ. Суммарная эффективность лечения при приигцент: разовой дозы 100 мг составила 62,6Х. Эффективность иммунотерапии во второй группе, где использовали разовую дозу 150 мг, - 91,7%.

iia результаты лечения ок яывали влияние размеры опухоли. Кш ке удалось получить кп одной полной регрессии у больных с размерами опухоли более 2 си. Полный аффект опзчен ликь у больных с поверхностнши папиллярными образованиями раакзраш до 1 см и у больных со стедадшаюя наподобие мха опухолевыми разрастаниями.

- 33 -

Сроки наблюдения за больнььш состав'ихи от 4 до 43 месяцев. У 2 (18,2%) 13 11 больных с полюй регрессией опухоли развился рецидив заболевания - у обоих через 24 месяца- наблюдения.

У 9 больных наблюдается безрецидивное течение заболевания: 7 5 пациентов 1 группы и у 4 - второй группы Длительность беа-рзцздозхого течения в первой группе составила от 4 до -13 месяцев ( в средней - 33 ¡месяца), во второй группе - от 12 до 2-1 цзсяцзз ( в средней - 19,3 юсяца). В целом в обеих группах срза бэзрецидивного течения составляет в средней 28,4 изсяца.

lit сравнили вффекгивность виутрипузкрной химиотерапии и BniTpraiyst-pKoil ^«увотераляя больных поверхностный РШ1 Эти г.стЕ1.'з прэлстил.-зн1.) в таблице 2.

Таблица 2.

Срзп!'.э!п:э г{£экгивпости впутркпузириой хюФотераппи и

НГггаралкя поверхностного P13L

Гозпгпг.? Ч::сло Поли. зфф. Чгстич. зфф Cyi3i эфф.

6-2 (« (%) (%)

Гзр" ."ЭРУбИЦИИ 15 26,7 40,0 66,7

28 17,9 28,6 46,5

HrroL'actH С 13 20,8 15,4 46,2

ГиотгЗ (СС.'т) 11 18,2 9,1 27,3

Тнотзф (20'Т) 8 25,0 12,5 37,5

ЕЛД (100:т) 19 31,6 21,0 52,6

ЕЦЗ (150-л-) 12 41,7 50,0 91,7

Представлению результаты показывают, что наибольсей эф-активностью в лечении поверхностного Р1£П обладает вакцина БЦД при при!^ененни ее в разовой дозе 150 иг. Эффективность БЦЕ и данной разовой дозе была достоверно выше, чей эффестишюсть Щй в разовой дозе 100 иг и эффективность всех химиопронаратов, за исключением фарморубицина (р<0,05). Достоверных различий ь зф фиктивности ЬЦН и фирморуОитша не получено.

Профилактическая внурипузыриая БЦЯ-терагош проЕедена 26 больным с поверхностным ыноязственпыа порагаикзи слизистой г^о-чевого пузыря, которым были произведена радшальнь'з опарацзш. Среди них било 19 муячин и 7 генпцш. Возраст больных варжфозал от 35 до 69 лет. Средний возраст - 52 года. У 5 больных бш первичный и у 21 - рецидивный РШ. Стадия заболевания соответствовала рТа-Т1НхШ.

До начала лечения всем Сольны;,! проводилось клкничэскоо, рентгенологическое, ультразвуковое и зндоскопкчесглэ обследование, изучался шыунный статус, приводилась впутрктяная проЗа с туберкулином. Противопоказания к назначение ярофшасткчэской БЦН-терапш: были теш гзе, что и для пртзкзппл ЕЩ с лечебной цель».

ЫШ-профилактику начинали через 3-5 падаль после оперативного удаления опухолей. Были использованы 2 схеьи признания вакцины ИЩ, указанные выпе. "" "

В 1-й группе иммунопрофилактика состояла из а егакедэльних внутрипузирных инсталляций 100 мг вакцшш БЦП с последующи проведением поддерживающего лечения. Во 2-й группа использовался. 6-недельный профилактический курс БЦа-терап::п в раьовой дозе 150 мг.

Контрольные обследования больных, включала:* цхстоскопиа, цитологическое исследование иэчи, экскреторную урографпз, проводили через каэдые 3 ыесяца.

Иммунопрофилактика по 1 схекз была проведена 7 пациентам (1 группа).. Всем больным был .проведен основной 8-иедельюШ курс лечения. Поддерлтнзаздэе лечение вакциной ЕЦН било проЕедеко по плану у 2 больных, а у 5 око было прекращено в различные сроки из-за проявлений местной или сжа'еглгай токсичности. Рецидив заболевания развился у 1 (14,3%) больного через 10 кзеяцзв от начала лечения. Остальные пациенты наблюдаются без рецидива заболевания от 10 до 33 месяцев. Среднее время безрецздквнего течения составляет 23 месяца.

Ь.мунопрсфПлактпкл по 2 схз:.:е била про^Ьд&Зхх у' сольагк.-'

Его оси закончили лечение. В дальнейпеы у 7 (35,8%) га них появилась РОЦИДИЕЫ РгТ1 Ере [.я касгуплен!и рвЦИДИВОВ от 5 до 11 сяцев. Среднее врз!.п появления рецидива - 7,5 .мое. У 12 (03,2%) пациентов паблэдгетел безрецидивноэ течение в сроки от б до 32 меепцэв. Среда э время Оезрецидивкого периода 22 месяца.

В цело»: из 26 больных, получавших внутрипузыриуа профилак-г.геескуп Щ'.7,-терапию, рецадкпн заболевания появились у 8 пацк-ектоз (30,8%). Есз рецидивы появились в течение 1-го года после удаления опухоли. У 18 больных (69,2%) иаблгздается безрецидив-псэ ?$*:эии-з заболевший в течение б - 33 месяцев. Среднее зрзмя бзпрзщгдпшзго течения составляет 22,3 месяца.

Прп п:ал!.":е результатов профилактического применения вал- • Ц''::и ТЩ обратит иа себя вякание, что результаты дучее у Со.-ъг.;:::, подуч&пгж чеченце по 1 сгемо. Рецидивы в этой группе 1;слз:1г::с:. г 14.34 болъннх по сравнении с 33,8% со второй группа. 1Ьдейгг ? регл;:'!;» результатов ни нолем обменять длитель-г.'сстг.п про/.'пп'ггн'хстй терапии п 1 группе,где она составляла о:ж"о 2 П::олс£глтельиость профилактической ЕЦй-терапии во итого:! д'руипо состялша лига» 0 педель. Вэднмо, в случае профн-г.хт.'таеного гс-чшг.:.1 разовая лоза ВЦП играет мопь.тае значзнге, та: длктейьиезть терапии.

1!а сраокга результаты профгиакгического использования хи->г.:с?ерпют п иглотерапии вшшипой БЦЗ у большее поверхностные г:"1 после раглпгз-гыи!:: операций. Эта данные представлены в таб-

3.

Папэпьпзе ч::сло рецидивов наблюдалось после иимунопрофи-д-гетпе; раоезгея БЩ1, ¡согда длительность лечения составляла с:эло 2 а разовая доза - 100 ¡я- - 14,3%. Частота рецидивов прл длительном преС'?лактпизс!сом прнмзиешш БЦЗ (100 иг) была достоверно 1!энь"э, чем при гспользованни профилактической химиотерапии к в контроле (р<0,05). Достоверна рааличий в эффективности различных схем БЦЭ-иммунопрофилшстикн не отмечено.

Огмече.чо такдз достоверное уменьшение числа рицидиноа ь группе Сольных, получавших профилнктичекую КЦЖ-терашни ь 1ч.ч..

Таблица 3

Эффективность профилактического применении гипнотерапии и Бца-терапии у больных поверхностные Р1Л1

Препарат Кол-во •Частота рецидивов

б-х (%)

БЦЕ (100 мг) 7 14,3

БЩ1 (150 иг) 19 Ео,8

Лдриамицин 44 68,2

Тиотэф (60 МГ) 23 «ГО *■)

Еонтр. группа 61 73,8

низ 6 недель (разовая доза 150 и) по .сравнен!» с бол^ксз лечившимися адриалицином и больными »алтродьной грузли (р<0,0о).

На рис. 4 представлены графжс! базрецпдюшой ви-сс^^оэту-всей группы больных, получавсс: профнтесгичгскуэ Гй-'^з.'орлс^з, больных получавсих профихгктпчзскуа гл^.ютернгпгз

ткотзфоы и одр;:г.^ау.нои, и больных • гртглгл.

цидивкая вы;;сп5азмость достоверно вьхэ г. КЦЕ-терапиз по сравнении с больны;-;, которым ¿го-

нга одриадяцкоа :: в контрольной группе (р < 0,0а).

Такам сорйзс:.], на осковглш; прозэдовкого 'лсс.'.г.'-оигспг: ш смоглн заключать ^¿о впутрияузырпал НЦгУсрап!« -

тивнш средзтми и про&агяиаш повзр^оствого ?1Л1

проявления текопчносг:: ЕЩ и г-пдз дизурпл рлс-зачаой степзш! вьдахзнЕости, бол:: в обягдот мачэвого пугиэ:;, • полвлешк м?;;рогс;.:211урп1:, цпеттга имзе: 1:зг?о г '12,3 - ¿3,42

скидкой гокзпчнэзгц -тел..., артрелгйя, гр.шпопедоа::^: синдром - з £3,7 -

■12,3 Г 1 больного изего ' ~зс»-

ш:;. у 1 »даэага ЗЛ. -с^-пзо,

Рис.

БЕЗРЕЦИДШНАЯ ВЫЖШАЕЫОСТБ ИРМ ПРОФ.

в/п xr, ишт

s-iOl^*

КОНТРОЛЕ

120

© а

U1

а

со ш

LO

ТИ0ТЕ35»

i

из

ВРЕГ.Я НЛ5ЛОДЕКИР (ПЕС.)

- 38 -

которого явилась грубая катетеризация, иочевого пузыря.

При появлении легкой дизурии и субфгбрильиой теизэратуры ми рекомендовали принимать яаропонияаювде, спазцштгчгекиэ, антибактериальные препарата При повшгзтш температуры тела более 38 градусов или при появлении выраженной дизурии лзчэнке вакциной БЦЕ долг.зю бить прорвало, и начата терапия противотуберкулезными препаратам.

ГЬпытга адоптивной иммунотерапии с использованной андосгл-фатичеокого пут:: ввэдекхя рэко^кншшюго кнтерлейкина 2 (р!1Л ? ) ("Cetus") и л^огишагаиапрованных киллеров (ЛАК) была предпринята у 13 больных иестнораспространепжа FUL Ко них у б человек иммунотерапия сочеталась с примененной химиотерапии препаратами нэтотрексат, винбластин, адриаиицин, платидкам, с у 1 -с подкожным введением Интрона А.

Ыононуклеарные клетки (ШЮ получали из периферической крови (100 ил) по катоду Boyum (1968). Для оцсляш активности ЛАК использовали цитотоксический тест.

Для эндолммфатического введения ЛАК и рИЛ 2 пригэняли стандартную технику, используемую при димфографаи.

Дозы вводимого ИД 2 составляли от 10 до 100 тыс. ед., а ЛАК - от 4,5 до 200 млн. клеток. Проводили от 1 до 12 эндолни-фатических введений. Интервалы мезду введениями составляли от 3 дней до 2 недель. ..

Частичная регрессия опухоли наблюдалась у 2 больных, лечение которых состояло из однократного введения рИЛ 2 и ЛАК й последующей, химиотерапии,начинавшейся на 7 день после эндолим-. Этической инфузии. У остальных пациентов лечение было неэффективным. Частичную регрессии, полученную у 2 больных, '.'''ма также склсны отнести на счет химиотерапии.

Эндолимфатическое введение рИЛ 2 и ЛАК не сопровождалось побочным действием. Отмечалась стимуляция иммунитета, выражавшаяся в увеличении числа лимфоцитов и повышении цитотоксической активности ШК. Отмечена специфичность влияния стимуляции ЫНК в ходе иммунотерапии - цитотоксичность иммунных .клеток in vivo

баса вы^э против клеток-1гипе ней РМП, чем против клеток-гага«ней 1!элано1-з 1.

ВЫВОДА

1. Еиутр'шувь'рная шгютералгш эффективна у £7,3 66,7.1 больных повзрхиостпкл Щ1 в зависимости от ксподьвуотго хиии опрэперата. Наиболызе число полных рэгрессг наблюдается при прп/,з пенни 1С1?о*г.'.пгла С и фаргарубкщша: £0,82 н 26,72 соотыл стпенпо. Токсические проявления внутрготузыркой химиотерапии и виде "лн^чзшзэго" цистита имэат г;зсто у 12,5 - 53,42 больных в ва»но'н»стн ст пригэшиг^гося Х!1!Г.:опрепарата.

2. Пзгсзешгшя к внутр!шуз1-рюй химиотерапии больных по-сорхпостин.1 палясгся: а) гзюгаствегагое порагэние слизистой ютзгого пузыря, из позволяете выполнить радикальное органо-сокр2!кзс.-,эз спзрат^нсе лзчзнпэ; 0) кевозгаигость выполнения радгазлыгоЛ спарзц:::! вследствие отказа больного та при лроти-

НЭП.

3. Прс:''!гл;ггг:''зс!с?л внутрипузырнал химиотерапия больных пар"'''":!"'., попзрггостнь"!. юогБствениыа Р!Л после оперативное уд~гз::ид опухоли позволяет снизить частоту возникновения реци-

¿а 39,3.2 по сравнения с 64,92 в контрольной группе. Иро-ездэенэ про£гщ>к?нчэско'' внутрипузырноа хиииотерапии не влияет на течении зейагзваяця у больных с рецидивными опухолями.- частота псзпжювеннз рецидивов в основной и контрольной группах соответственно 74.4% и 87,52.

а. ПроЕОде!и:е системной химиотерапии препаратами иетотрек' си, шяюлгстна, адрпашцин. платиднаы позволило добиться объ ектишюго эффекта у 39,92 больных переходноклеточныи РЫЛ. Частичная м полная регрессия опухоли наОлцдались у 20,12 больных I. .слз проведения одного курса, у 47,72 - после 2 курсов, у 70,22 - посла проведения 3 курсов лечения. Токсичность хииноте раднн била умеренной: геиатолог иче ская токсичность 4 отеи« ни отмечалась у 9,22 больных, нефротоксичность 2 3 етшлн У 2,32.

5. Лечение больных шетнораспространенным РШ следует на-'1!пйт1 с проведения предоперационной системной химиотерапии. В результате ее применения полная регрессия опухоли получена у 12,2% и частичная - у 29,42 больных, а органосберегакцее оперативное лечение выполнено в 47,42 наблюдений. Для решения вопроса о продолжительности предоперационной химиотерапии достаточно проведения 2 курсов лечения. Если после них не отмечается регрессии опухоли, дальнейшее проведение химиотерапии нецелесообразно.

6. Во всех случаях клинически полной регрессии необходимо производить глубокую биопсию из места бывсеп опухоли с- помощью тур или выполнять открытую резекцию стенки мочевого пузыря для гистологического подтверждения эффекта Больные с полной регрессией опухоли нуждаются в тшатедьноы динамическом наблюдении, гак как у 63,7% пациентов развивается рецидив РШ.

7; Результаты химиотерапии больных инвазивнш РШ имеют важное прогностическое значение. Пятилетняя выживаемость больных с полной регрессией составляет 87,5±б,4%, больных с частичной регрессией - 39,716,1% и с отсутствием эффекта - 15,е±3,б%. Различие показателей выживаемости статистически достоверно.

8. У больных с высоким риском рецидива РШ после радикального органосохраняющего оперативного лечения, получав ¡них послеоперационную химиотерапию препаратами метотрексат, винбластин, адриамицин, платидиам, отмечается тенденция.к снижению частоты рецидивов (48,4%) по сравнению с контрольной ' группой (58,7%). Наибольшее^ положительное влияние адъгавантной химиотерапии проявляется у больных с 3 степенью-злокачественности опухоли: час~ гота рецидивов в основной и контрольной группах - 35,7% и 65,0% соответственно.

9. В результат внутриартериальной химиотерапии в сочетании с внутривенным введением химиопрепаратов полная регрессия опухоли получена в 3,6%, а частичная - в 21,4% наблюдений. -Эффективность внутриартериальной химиотерапии была выше, у первичных больных (36,42), . .'чём ' у'.-:больных'$;рецйдивнь1Мц .опухолями.

(17,62).

10. Показанием к внутрипузырному применению БЦЖ является мномественное поражение мочевого пузыря поверхностными опухолями размером до 1 см, если нет возможности выполнить радикальную ТУР. Эффективность иммунотерапии зависит от разовой дозы препарата. Регрессия опухоли отмечалась в 91,72 наблюдений при использовании разовой дозы 150 мг и в 52,62 - при применении ра-вовой дозы 100 мг.

11. Больным множественным, поверхностным, первичным и рецидивным РШ1 после оперативного удаления опухоли необходимо проводить внутрипузырную профилактическую иммунотерапию вакциной БЦЖ. При этом безрецидивное течение наблюдается у 69,22 больных со средним временем наблюдения 22,3 месяца (6-33 мее.). Эффективность профилактического лечения зависит от длительности терапии. Рецидивы наблюдались у 14,32 больных, лечившихся в течение 2 лет, и у 36,82 больных, получавших профилактическую иммунотерапию в течение б недель.

12. Сравнение результатов внутрипуаырной иммунотерапии и внутрилузырной химиотерапии показало достоверно большую эффективность первой как в плане лечения, так и при профилактике рецидивов поверхностного переходноклеточного РМП.

13. Локальные проявления токсичности БЦД, выражавшиеся в раздражающем действии вакцины на слизистую мочевого пузыря, имели место у 42,3 - 48,42 больных. Явления системной токсичности отмечались в 38,7 - 42,32 наблюдений. Частота побочных реакций зависела от длительности лечения.

14. Ш не наблюдали регрессии опухоли в результате применения рекомбинантного интерлейкина 2 и лимфокинактивированных киллером у больных местнораспространенным РШ. Отмечалась стимуляции иммунитета, выражавшаяся в увеличении числа лимфоцитов и повышении специфической цитолитической активности мононуклеа-ров. Эндилныфатичеекое введение рИЛ 2 и ЛАК не сопровождалось побочным действием.

- 42 -

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение Сольных поверхностным РМП должно состоять из оперативного удаления опухоли и последующей профилактической внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЕ, причем предпочтение следует отдать длительной иммунопрофилактике.

2. Иммунопрофилактику вакциной БЦЯ рекомендуется начинать не ранее чем через 3-4 недели после ТУР. В противном случае существует большая вероятность развития тязжлнх осложнений, обусловленных попаданием микобактерий туберкулеза в кровоток через раневую поверхность.

3. При отсутствии вакцины БЦЕ или при наличии противопоказаний к ее применению (туберкулез в анамнезе, резко положительная внутрикожная проба с туберкулином) больным поверхностным РМП после оперативного удаления опухоли.еледует проводить профилактическую химиотерапию. Лучшим препаратом по нашим данным является тиотэф. *"' . '

4. У больных поверхностным РШ, которым по теи или иным причинам невозможно выполнить радикальную органосохранягадую операцию, должна применяться внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ в разовой дозе 150 мг в течение б недель. Бальным с частичной регрессией опухоли после первого курса иммунотерапии, хорошо переносящим лечение, следует провести второй такой га курс, позволявший у ряда больных добиться полной регрессии опухоли. При опухолях размером более 1 см внутрипузырная иммунотерапия малоэффективна.

5. При невозможности оперативного лечения и противопо)саза-ниях к применению БЦН у больных поверхностным РШ следует применять внутрипузырную химиотерапию как. самостоятельный мэтод лечения. Препаратом выбора являемся фарморубицин. . ■

6. При проведении БЦЖ-терапии катетеризация мочевого пузыря должна быть максимально щадящей. Появление {фови во враьа i катетеризации является противопоказанием к инсталляции в данный день. Ери повышении температуры тела во время лечения более. 33 градусов или ..-.развитик-

быть прервана, и начато лечение противотуберкулезными препаратами.

7. У больных инвазивным ыестнораспростраценным РЫЛ мы считаем необходимым начинать лечение с предоперационной химиотерапии. Она позволяет уменьшить размеры опухоли и создать условия для абластичного выполнения операции. Проведение предоперационной химиотерапии особенно ваяно у больных, которым планируется органооохраняадэе лечение.

8. Для решения вопроса о продолжительности предоперационной химиотерапии достаточно проведения 2 курсов. Если после них не наблюдается регрессии опухоли, дальнейшее лечение нецелесообразно. У больных с частичной регрессией после 2 курсов химиотерапии ее следует продолдить, так как это нокет привести к полному исчезновении опухоли.

9. Необходимо пошить, что достижение полной регрессии в результате химиотерапии больных иестнораспространенным РШ1 не является показателем излеченностн. У 63,72 больных по нашим данным развивается рецидив заболевания. Поэтому у всех больных с полной регрессией опухоли следует проводить глубокую ТУР или открытую операции для подтверждения аффекта

10. Вольный инвааивныы иестнораспространенным РЫЛ с высоким риском рецидива нос-, органосохранящих радикальных операций целесообразно проводить адъюваитную системную химиотерапии препаратами метотрексат, винбластин, адриамицин, платидиаы, так лк она позволяет улучшить результаты лечения. Положительное влияние иослеоперационно" химиотерапии в наибольшей степени появляется у больных с 3 степенью злокачественности опухоли -частота рецидивов 35,72 по сравнению с 652 в контрольной группе.

11. У больных местнораспространенным РЫЛ, которым по тем адн иным нричлнам не шлет Сыть произведено оперативное лечение. целесообразно применять системную химиотерапию как самостоятельный иетод. Эффективность системной химиотерапии увеличи-ьаетса при увеличении числа проведенных лечебных курсов.

ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ СЛЕДУЩИЕ РАБОТЫ:

1. Получение обогащенной цитотоксическими противпопухоле• вши Т-клетками популяции лейкоцитов из крови онкологически* больных. //"Актуальные вопросы иммунотерапии опухолей". Тезисы докладов Всесоюзного симпозоума, часть 1. Юрмала, 19 - 21 апреля 1988 г. Рига 1988, стр. 5-6. (Соавт.: И. Ф. Абронина, Е В. Ма лахова, Е С. Ананьев).

2. Дитотоксическая и супрессорная активность стимулирован ных иитерлейкином-2 и фитогемагглгоинином лимфоцитов периферической крови человека до и после разделения в градиенте Перкол-ла // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 19Г^, N 9, стр. 327 - 330. (Соавт.: И. Ф. Абронина, Н. В. Малахова, К С. Ананьев). "

3. Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака иоче-вого пузыря вакциной БЦЯ. //"Диагностика и лечение онкоурологических заболеваний". Сб. трудов ВОЩ АМН СССР, вып. 2. Москва, 1991, стр. 66-69. (Соавт.: ЕИ.Цигану, Д.Т.Лэви).

'" 4. Клинико-иммунологические параллели в процессе иммунотерапии поверхностного рака мочевого пузыря. // "Диагностика и лечение онко урологических заболеваний". Сб. трудов БОНД АМН СССР, вып. 2. Москва, 1991,' стр. 69-74.

5. Зависит ли конечный эффект лечебного курса внутрипузыр-ной БЦй-иммунотерапии от исходных параметров опухоли? // Материалы 4 Всесоюзного съезда урологов (10-12 октября 1990 г.). Москва, 1990, стр. 318-319. (Соавт.: ЕЛЦигану).

6. Консервативное лечение поверхностного рака мочевого пузыря вакциной БЦН. // Материалы л Всесоюзного съезда урологов (10-1 л октября 1990 г.). Москва, 1990, стр. 355-356. (Соавт.: Б. П. Матвеев, ЕИ.Цигану, Д.Т. Леви).

7. Осложнения БЩ-иммунотерапии рака мочевого пузыря. // "Пэств^чцинальные осложнения: патогенез, профилактика, лечение". Материалы Всесох^ной научно-практической конференции (Ле-

- 4b

ниш-рад, 19 21 ноийря 1991). Москва, 1991, стр. 119. (Ooaur.: К. Н. Сафиулин, Л Т. Леви, В. И. Цигану, R JL ЧвОал, 1! В. Александрова).

b Химиотерапия иестнораспрострешенного раю* мочевого пу выря. // "Акту ш>ные вопросы военной урологии". Материалы науч но практической конференции, посвнц^нной 50-летию кафедры уро логин Военно медицинской академии. Санкт-Пет<. ^Оург, 1992, стр. 81.

и Результаты органосОерегаидзго лечения Сольных местио-|)Ы;11|юсграненш« раком мочевого пувырн. // "Актуальные вопросы luiciiiiufi урологии". Штериалы научно- практической конференции, 1ккчши*:шюП ЬО-ЛеТНл кафедры урологии Воеино-медицинской акадо- . tiiiii пашет-Петербург, 1992, стр. 81-82. (Соньт.: Б. 11 Цатвеев).

10. Енутрипуаирная химиотерапия поверхностных опухолей мо-'u hoi u пузыря. Л "Урология и нефрология", 1992, II 4-6, стр. m lb. (Соавт.: R II 1!атвеев, В. А. Романов, А. О. Вурназ).

11. ChjEctharepy of locally-«dvanced bladder carcinoma. // hiiui>ean seliuol of oncology. Post graduate course "ticiuto-urinary tiunours". t.toscow, June 8-11, 1992.