Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Химиотерапия без антрациклинов в комбинации с Трастузумабом при раке молочной железы с гиперэкспрессией HER-2. Характеристика молекулярно-биологических маркеров

На правах рукописи

ЗЕЙНАЛОВА КАМАЛА РУФАТ КЫЗЫ

ХИМИОТЕРАПИЯ БЕЗ АНТРАЦИКЛИНОВ В КОМБИНАЦИИ С ТРАСТУЗУМАБОМ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ НЕИ-2. ХАРАКТЕРИСТИКА МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ

14.01.12 - Онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 ИЮЛ 2011

Москва 2011

4851783

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН.

Научные руководители:

член-корреспондент РАН,

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

М. Р. Личиницер Е. В. Степанова

Н.Е. Кушлинский C.B. Одинцов

Ведущее учреждение: ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена Минздравсоцразвития»

Защита состоится «¿¿-С?» г. в. часов на заседании

Диссертационного совета Д.ОО 1.017.01 при Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН. Автореферат разослан 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор / ' Ю.В. Шишкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) с гиперэкспрессией НЕЯ-2 (НЕЯ.-2(+)) обычно характеризуется резким снижением апоптоза, усилением пролиферации, гипоэкспрессией рецепторов эстрогенов и прогестерона, усиленным ангиогенезом, меньшей чувствительностью к противоопухолевой терапии (химиотерапии, эндокринотерапии, лучевой терапии). РМЖ с НЕ11-2(+) статусом имеют более агрессивное течение и более высокую резистентность к проводимой терапии.

До настоящего времени не проведено комплексной оценки ко-экспрессии НЕЛ-2 и других молекулярно-биологических маркеров (апоптоза, ангиогенеза, пролиферации, метастазирования) при РМЖ и оценки их влияния на течение заболевания.

В последние годы для лечения НЕЯ-2(+) опухолей успешно используется Трастузумаб (Герцептин - рекомбинантные моноклонапьные антитела против НЕЛ-2). Наиболее эффективным является его применение в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Однако нет единого мнения о наиболее рациональных комбинациях при местно-распространенном и метастатическом НЕЯ-2(+) РМЖ.

Известно, что комбинации Доксорубицина и Трастузумаба достаточно оэффективны, но с учетом высокой кардиотоксичности, в настоящее время их использование вне рамок клинических исследований не рекомендуется. В связи с этим существует необходимость разработки режимов применения Трастузумаба с химиотерапией, не содержащей антрациклины.

В последнее время накапливается все больше данных о том, что определение молекулярно-биологических маркеров дает дополнительную информацию о возможной эффективности использования химиотерапии и Трастузумаба. Комплексное изучение новых режимов лечения и оценка значения молекулярно-биологических маркеров, характеризующих апоптоз, пролиферацию, ангиогенез и метастазирование, представляется актуальным.

3

Цель исследования

Повышение эффективности лекарственной терапии больных НЕИ-2(+) РМЖ.

Задачи исследования

1. Разработать новые режимы химиотерапии без антрациклинов в сочетании с Трастузумабом (Доцетаксел + Карбоплатин, Паклитаксел + Винорельбин) при НЕЯ-2(+) РМЖ.

2. Определить влияние экспрессии молекулярно-биологических маркеров апоптоза, ангиогенеза, пролиферации, метастазирования на результаты лечения больных метастатическим НЕЯ-2(+) РМЖ.

3. Определить влияние экспрессии молекулярно-биологических маркеров апоптоза, ангиогенеза, пролиферации, метастазирования на результаты лечения больных местно-распространенным НЕЯ-2(+) РМЖ.

4. Оценить переносимость комбинации Трастузумаба с неантрациклиновыми режимами химиотерапии при НЕЯ-2(+) РМЖ.

Научная новизна

Впервые в мире проведен широкий спектр молекулярно-биологических исследований, характеризующих пролиферацию, апоптоз, ангиогенез и метастазирование у больных НЕ11-2(+) РМЖ. Проведено сопоставление полученных результатов с клиническим течением болезни. Впервые оценены новые режимы химиотерапии без антрациклинов в сочетании с Трастузумабом. Впервые изучены молекулярно-биологические маркеры эффективности лечения, резистентности к Трастузумабу.

Практическая значимость

Новые характеристики злокачественных опухолей, полученные при изучении молекулярно-биологических маркеров, имеют фундаментальное значение, позволяя выделить группу больных с более неблагоприятным прогнозом, меньшей чувствительностью к терапии. Разработаны новые эффективные комбинации Трастузумаба и химиотерапии без антрациклинов у больных РМЖ с гиперэкспрессией НЕЯ-2.

4

Апробация работы

Диссертация обсуждена 14 января 2011 года на совместной научной конференции с участием отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения клинической фармакологии, хирургического отделения опухолей молочных желез, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, хирургического отделения диагностики опухолей, отдела патологической анатомии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭДИТО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту

1. Молекулярно-биологическая характеристика рака молочной железы с гиперэкспрессией НЕЯ-2. Роль исследованных молекулярных маркеров в прогнозе заболевания и возможности их использования для оптимизации лечебной тактики.

2. Разработка новых эффективных режимов химиотерапии без антрациклинов в комбинации с Трастузумабом при местно-распространенном и метастатическом НЕ11-2(+) РМЖ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста. Состоит из введения, оглавления, списка сокращений, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения, выводов, приложений, библиографии. Результаты работы отражены в 17 таблицах. Текст иллюстрирован 30 рисунками. В библиографическом указателе 5 источников отечественной и 272 иностранной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы

В исследование включено 73 больных НЕИ-2(+) РМЖ: 37 больных -метастатическим и 36 - местно-распространенным.

У 37 больных метастатическим РМЖ в I линии лечения изучена эффективность химиотерапии на основе таксанов в комбинации с Трастузумабом (частота общего эффекта, время до прогрессирования, общая выживаемость).

У больных местно-распространенным РМЖ в неоадъювантной терапии изучена клиническая (у 36 больных), морфологическая (у 32 больных) эффективность и безопасность применения (у 36 больных) различных безантрациклиновых режимов химиотерапии в комбинации с Трастузумабом.

У 60 больных (37 - метастатическим и 23 - местно-распространенным) НЕ11-2(+) РМЖ в ткани первичной опухоли молочной железы иммуногистохимическим методом была оценена экспрессия 9 различных молекулярно-биологических маркеров, ассоциированных с апоптозом (Вс1-2, рА1й, РТЕЫ, МиС4), ангиогенезом (УЕОБа), пролиферацией (Кл67, ЕСРЯ, Торо2а), метастазированием (8100А4). Характеристика молекулярно-биологических маркеров дана в таблице 1.

Таблица 1

Панель изученных молекулярно-биологических маркеров

Маркер Клон Производитель Характеристика

Ki-67 MIB-1 Dako Пролиферативная активность опухоли

Bcl-2 124 Dako Ингибитор апоптоза

EGFR 31G7 Zymed Рецептор эпидермального фактора роста

pAkt Phosphor Т308 Abeam Антиапоптотический белок

PTEN VP-P985 Vector Индуктор апоптоза

MUC4 1G8 Santa Cruz Biotech Супрессор апоптоза

Торо2а Ki-Sl Dako Фермент, влияющий на топологию ДНК

VEGFa C-l Santa Cruz Biotech Стимулятор ангиогенеза

S100A4 8828MTS Нидерланды Индуктор метастазирования опухоли

высокоэффективным, позволяющим достичь высокой частоты полных морфологических регрессий опухоли при дозе Доцетаксела 75 мг/м2. ■ • режим неоадъювантной терапии Паклитаксел 100-135 мг/м2 + Винорельбин 25 мг/м2 каждые 2-3 недели + Трастузумаб является эффективным, но для достижения более высокой частоты полных морфологических регрессий опухоли при умеренной токсичности перспективно использование г-КСФ.

Результаты лечения больных местно-распространенным HER-2(+)

раком молочной железы в зависимости от экспрессии в опухоли молекулярно-биологических маркеров

У 23 больных местно-распространенным HER-2(+) РМЖ была изучена экспрессия 9 молекулярно-биологических маркеров: Ki67, Bcl-2, EGFR, VEGF, MUC4, pAkt, PTEN, Торо2а и S100A4 при выполнении иммуногисто-химического анализа образцов опухолевой ткани молочной железы, полученной до начала неоадъювантной химиотерапии + Трастузумаб.

Данные по частоте экспрессии маркеров у больных местно-распространенным HER-2(+) РМЖ приведены в таблице 10.

Таблица 10

Частота экспрессии молекулярно-биологических маркеров в ткани

опухоли, полученной до начала неоадъювантной терапии

Маркер Общее число больных Частота экспрессии маркера

высокая (+) п (%) умеренная (+/-) п (%) низкая/отсутствие (-) П (%)

Ki-67 23 12 (52,2) 4(17,4) 7 (30,4)

Bcl-2 23 10(43,5) 0 13 (56,5)

PTEN 23 7 (30,4) 8 (34,8) 8 (34,8)

VEGF 23 9 (39,2) 7(30,4) 7 (30,4)

MUC4 23 8 (34,8) 6(26,1) 9(39,1)

pAkt 23 15(65,2) 1 (4,4) 7 (30,4)

Торо2а 23 . 15 (65,2) 5(21,8) 3(13,0)

EGFR 23- 6(26,1) 0 17(73,9)

S100 A4 23. 13 (56,5) 0 10(43,5)

При анализе частоты экспрессии маркеров обращает на себя внимание:

• высокий пролиферативный индекс - в 52,2% случаев Кл67 > 40%;

• высокая частота гиперэкспрессии в клетках опухоли факторов неблагоприятного течения болезни Торо2а (в 65,2%), рАИ (в 65,2%), индуктора метастазирования опухоли Б100А4 (в 56,5%);

• у большинства (73,9%) больных уровень БОРЯ опухоли был нормальным.

Соотношение морфологического эффекта и экспрессии различных молекулярно-биологических маркеров представлено в таблице 11.

Таблица 11

Частота экспрессии маркеров в опухоли до начала неоадъговантной

терапии, в группах с различным морфологическим эффектом

Уровень экспрессии маркеров Полный морфологический эффект (класс 1 + класс 2) (п=11) Неполный морфологический эффект (класс 3) (п=10)

1 2 3

К67 низкая умеренная высокая 2(18,2%) 3 (27,3%) 6 (54,5%) 4 (40%) 1 (10%) 5 (50%)

Вс1-2 отсутствие/низкая умеренная высокая 6 (54,5%) 0 5 (45,5%) 7 (70%) 0 3 (30%)

Евт отсутствие/низкая умеренная высокая 8 (72,7%) 0 3 (27,3%) 7 (70%) 0 3 (30%)

УЕвР отсутствие/низкая умеренная высокая 3 (27,3%) 2(18,2%) 6 (54,5%) 3 (30%) 4 (40%) 3 (30%)

М11С4 отсутствие/низкая умеренная высокая 4 (36,4%) 3 (27,2%) 4 (36,4%) 4 (40%) 2 (20%) 4 (40%)

Статистический анализ результатов

Статистический анализ проводили на персональном компьютере- cw ,-использованием программы "SPSS" (vl9.0. for Windows). Для проверки статистической значимости различий значений признаков в группах использовали тесты «хи-квадрат» (2). Различия считались статистически значимыми при р<0,05 (95% точности). Корреляционный анализ проводился с помощью коэффициента корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Выживаемость расчитывалась методом Каплана-Мейера, различия оценивались логранковым тестом.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Эффективность таксанов в комбинации с Трастузумабом в I линии лечения метастатического HER-2(+) рака молочной железы Характеристика 37 больных метастатическим HER-2(+) РМЖ, получавших в I линии лечения в комбинации с Трастузумабом химиотерапию на основе таксанов, представлена в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика больных метастатическим HER-2(+) раком молочной железы

Характеристика Число больных (%)

Возраст, годы 29-77

диапазон 54

медиана

Менопауза 24 (64,9)

да 13 (35,1)

нет

Рецепторный статус 19(51,4)

негативный 18 (48,6)

позитивныи

Локализация отдаленных метастазов

висцеральные (печень, легкие) 9 (24,3)

невисцеральные 15 (40,5)

смешанные (висцеральные + невисцеральные) 13 (35,2)

Результаты лечения представлены в таблице 3.

9

Таблица 3

Эффективность I линии лечения 37 больных метастатическим НЕИ-

2(+) раком молочной железы

Показатель Результаты

Общий эффект (ПР + ЧР), число больных (%) по невисцеральным метастастазам по висцеральным метастазам по смешанным метастазам 25 (67,6%): 9 3 13

Стабилизация (>6 мес.), число больных (%) по невисцеральным метастастазам по висцеральным метастазам по смешанным метастазам 10(27%): 4 1 5

Контроль болезни (ПР+ЧР+СБ > 6 мес.) 35 (94,6%)

Прогрессирование (< через 6 мес.) 2 (5,4%)

Медиана времени до прогрессирования общая группа (37 больных) случаи с ПР+ЧР (25 больных) случаи со СБ > 6 мес (10 больных) случаи с ПРГ (2 больных) 19,1 мес 19,6 мес 19,4 мес 4,1 мес

1-летняя общая выживаемость, % 97,3%

2-летняя общая выживаемость, % 67,6%

При медиане времени наблюдения 23,3 мес. прогрессирование болезни после I линии лечения отмечено у 24 из 37 больных. Медиана времени до прогрессирования составила 19,1 мес. (от 2,9 до 57,4 мес.). Медиана общей выживаемости не достигнута (на момент анализа 23 из 37 больных живы).

Результаты лечения больных метастатическим НЕИ-2(+) раком молочной железы в сопоставлении с экспрессией молекулярно-биологических маркеров в опухоли

Из 37 больных метастатическим НЕЯ-2(+) РМЖ, получивших в I линии лечения в комбинации с Трастузумабом химиотерапию таксанами, оценка экспрессии 6 молекулярно-биологических маркеров (Кл67, Вс1-2, М11С4, рАИ, Торо2а и 8100А4) выполнена у всех больных, еще 3 молекулярно-биологических маркеров (УЕОР, РТЕЫ, ЕОР11) - у 36 больных.

Данные по частоте экспрессии маркеров приведены в таблице 4.

Таблица 4

Экспрессия молекулярно-бнологнческих маркеров в опухоли ...... ...

больных метастатическим НЕ1*-2(+) раком молочной железы

Маркер Общее число больных Частота экспрессии маркера

Высокая (+) число больных (%) Умеренная (+/-) число больных (%) Низкая/отсутствие (-) число больных (%)

Кл-67 37 19(51,4) 9(24,3) 9 (24,3)

Вс1-2 37 12(32,4) 6(16,2) 19(51,4)

РТЕИ 36 20 (55,6) 9(25) 7(19,4)

УЕОИ 36 11 (30,5) 10(27,8) 15(41,7)

МиС4 37 22 (59,5) 4(10,8) 11 (29,7)

рАМ 37 19(51,4) - 18(48,6)

Торо2а 37 15(40,6) 10(27) 12(32,4)

ЕОБК 36 3 (8,3) 3 (8,3) 30 (83,4)

8100А4 37 24 (64,9) 8(21,6) 5(13,5)

В нашем исследовании в опухоли большинства больных метастатическим НЕЯ-2(+) РМЖ наблюдались: высокая пролиферативная активность, высокая экспрессия индуктора апоптоза РТЕ>1, высокая экспрессия супрессора апоптоза М11С4, высокая экспрессия индуктора метастазирования Б100А4, отсутствие экспрессии гиперэкспрессии.

Высокая пролиферативная активность опухоли - экспрессия Кл-67 в >40% ядер НЕЯ-2(+) опухолевых клеток, имела прямую взаимосвязь с высокой экспрессией Торо2а (р=0,035; г, г3=0,45) и гиперэкспрессией МТЛС4 (р=0,049; г, г5=0,40). Высокая и умеренно выраженная экспрессия РТЕЫ прямо коррелировала с высокой экспрессией Торо2а (р=0,0001; г, г5=0,70), высокая экспрессия РТЕЫ наблюдалась в опухоли с высокой экспрессией рАк! (р=0,018; г, г5=0,45). Выявлена прямая корреляция между гиперэкспрессией УЕОР и Торо2а (р=0,043; г, г5=0,44), Б100А4 (р=0,014; г, г5=0,52). Отмечена прямая взаимосвязь между гиперэкспрессией М11С4 и Торо2а (р=0,007; г, г5=0,45), рАк1 (р=0,038; г, г5=0,37).

При гиперэкспрессии РЭ в опухоли достоверно чаще наблюдалась высокая и умеренная экспрессия Вс1-2 (в 73,3%), нежели в отсутствие РЭ в

опухоли (31,8%) (р=0,020; г, г5=0,41). РЭ(+) опухоли по сравнению с РЭ(-) чаще имели высокий метастатический потенциал (высокая экспрессия 8100А4) - 86,7% против 50% (р=0,035; г, гу=0,38).

Ни у одного из 15 больных с РЭ(+) опухолью не наблюдалось гиперэкспрессии ЕОГЯ, тогда как среди 21 случая РЭ(-) опухолей гиперэкспрессия БвРЯ отмечена в 28,6% наблюдений (р=0,030; г, г5=-0,38).

В опухоли больных с количеством зон метастазирования больше 2-х по сравнению с опухолью больных с минимальным количеством зон метастазирования (1-2 зоны) достоверно чаще наблюдалась высокая экспрессия 8100А4 - 85,7% против 37,5% случаев (р=0,005; г, г5=0,5) и отмечена тенденция к достоверно более частой высокой экспрессии УЕОР -60% против 18,2% случаев (р=0,051; г, г5=0,42).

При анализе показателей эффективности лечения в зависимости от экспрессии молекулярных маркеров выявлен ряд закономерностей.

Медиана времени до прогрессирования после I линии химиотерапии таксанами + Трастузумаб у больных с нормальной и умеренно повышенной экспрессией УЕвР (УЕОР(-)) в опухоли была выше, чем у пациентов с высокой экспрессией УЕвР (УЕОР(+)) - 28,6 мес. (95% ДИ 15,0-42,2) против 16,6 мес. (95% ДИ 14,0-19,2), р=0,039 (рис. 1).

В опухоли больных со временем до прогрессирования болезни > 1 года чаще наблюдалась высокая экспрессия Вс1-2 (Вс1-2(+)), нежели низкая и умеренно выраженная экспрессия маркера (Вс1-2(-)) - в 66,7% и 33,3% случаев. Тогда как, в опухоли больных со временем до прогрессирования < 1 года наблюдалась только низкая и умеренно выраженная экспрессия Вс1-2 - в 100% случаев (р=0,0001; г, г5=0,59) и ни в одном случае не отмечено высокой экспрессии маркера. Медиана времени до прогрессирования у больных с Вс1-2(-) (с низкой и умеренно высокой экспрессией) опухолью составила 15,7 мес. (95% ДИ 11,8-19,6), с Вс1-2(+) (с высокой экспрессией) опухолью - 28,6 мес. (95% ДИ 13,1-44,2), р=0,067 (рис. 2).

Время до прогрессирования ' Завсрш. 1 Цензур.

р=0,039

- УБОР (-), п=25

-- УЕСР(+),п=П

Рис. 1. Время до прогрессирования в зависимости от экхпрессии УЕвР в опухоли больных метастатическим НЕЯ-2(+) раком молочной железы

Время до прогрессирования Заверш. I Цензур.

1,0 0,9 0,8 = 0,7

«5

§ 0,6 а

8 О Си

ё а

С 0,3 0,2 0,1 0.0

N п

р=0,067

30 40 Месяцы

■ Во 1-2 (-), п=25 Вс1-2 (+), „=12

Рис. 2. Время до прогрессирования в зависимости от экспрессии Вс1-2 в опухоли у больных метастатическим НЕЯ2(+) раком молочной железы

При времени до прогрессирования < 2 лет преобладали следующие характеристики опухоли: высокий уровень Кл67 - в 77,3%, высокая

13

экспрессия VEGF - в 37,9% и Торо2а - в 75,9% случаев. В свою очередь, при времени до прогрессирования болезни > 2 лет частота высокой экспрессии этих маркеров была существенно ниже - Ki67 (в 33,3%), р=0,064; г, rs= -0,39, VEGF (в 0%), р=0,076; г, iy= -0,36 и Торо2а (37,5%), р=0,083; г, rs= -0,34. Эти различия были значимы, но не достигли статистической достоверности.

При дополнительном анализе молекулярно-биологической характеристики первичной опухоли больных с выраженным эффектом (ПР + 4P + СБ > 6 мес.) и временем до прогрессирования > 2 лет (8 больных) также выявлены высокая и умеренно выраженная экспрессия Вс1-2 - в 62,5%, PTEN - в 50% случаев; отсутствие гиперэкспрессии MUC4 - в 62,5%, pAkt - в 62,5%, EGFR - в 87,5% случаев.

Выявлена тенденция к более длительной продолжительности эффекта у больных с высокой и умеренно высокой экспрессией Вс1-2 (26,0 мес.; 95% ДИ 12,9-39,1) по сравнению с больными с Вс1-2(-) опухолью (9,9 мес.; 95% ДИ 6,1-13,7) р=0,06 (рис. 3).

Продолжительность эффекта " Заверш. Цензур.

р=0,060

— Вс1-2 (+), n= 12 ■- Вс1-2 (-), п=]3

Рис. 3. Продолжительность эффекта после I линии лечения в зависимости от экспрессии Вс1-2 в опухоли больных метастатическим НЕК2(+) раком молочной железы.

Резюме: в нашей работе показана высокая эффективность химиотерапии I линии на основе таксанов в комбинации с Трастузумабом в лечении больных метастатическим НЕ11-2(+) РМЖ: общий эффект составил 67,6% при медиане длительности эффекта 18,3 мес., медиана времени до прогрессирования составила 19,1 мес.

Выделены маркеры, которые могут быть использованы для отбора больных с неблагоприятным прогнозом, и возможно требующих новых подходов в лечении при метастатическом НЕЯ-2(+) РМЖ.

Факторами укорочения времени до прогрессирования на I линии лечения таксанами и Трастузумабом - являются гиперэкспрессия УЕОИ, Кт67, Торо2а, маркером агрессивного метастазирования и значительной распространенности болезни - 8100А4. Также показано, что фактором длительного безрецидивного периода болезни и продолжительности достигнутого эффекта на терапии таксанами и Трастузумабом, может служить гиперэкспрессия Вс1-2.

Эффективность неоадъюваитных режимов химиотерапии без аитрациклинов в комбинации с Трастузумабом у больных местно-распространенным НЕИ-2(+) раком молочной железы Все 36 больных местно-распространенным НЕЯ-2(+) РМЖ IIIА-С стадий на I этапе в комбинации с Трастузумабом получили неоадъювантную химиотерапию в одном из указанных режимов:

Паклитаксел 100 мг/м2 + Винорельбин 25 мг/м2 1 раз/2 недели (7-8 циклов); Паклитаксел 135 мг/м2 + Винорельбин 25 мг/м21 р/3 недели (6-8 циклов); Доцетаксел 50 мг/м2 + Карбоплатин АиС 5 1 р/3 недели (4-6 циклов); Доцетаксел 75 мг/м2 + Карбоплатин АТЛС 5 1 раз/3 недели (4-6 циклов).

4 больных после химиотерапии и Трастузумаба дополнительно получили предоперационную лучевую терапию). После окончания химиотерапии + Трастузумаб 36 больным выполнена операция: 35 -радикальная мастэктомия, 1 - радикальная резекция. Характеристика 36 пациентов дана в таблице 5.

Таблица 5

Характеристика 36 больных местно-распространенным HER-2(+)

раком молочной железы

Характеристика число больных (%)

Возраст, годы

диапазон 26-76

медиана 51

Менопауза

Да 19 (52,8)

нет 17 (47,2)

Стадия

Illa 2 (5,5)

шь 14(38,9)

IIIc 20 (55,6)

Стадия по TNM

T3N1-2 2 (5,6)

T2-3N3 4(11,1)

T4N0 1 (2,7)

T4N1-2 13(36,1)

T4N3 16(44,4)

Размер опухоли в молочной железе

до начала лечения

< 2 см 2(5,5)

2-5 см 20 (55,6)

> 5 см 11(30,6)

Статус рецепторов гормонов

положительный 18(50)

отрицательный 18(50)

Большинство больных имели значительные проявления болезни - ШВ и ШС стадию (в 38,9% и 55,6%). Больные, получавшие различные режимы химиотерапии были сопоставимы по возрасту, менструальному статусу, размеру первичной опухоли в молочной железе, распространенности болезни.

Непосредственные результаты после неоадъювантной химиотерапии + Трастузумаб представлены в таблицах 6 и 7.

Таблица 6

Клинический эффект после неоадъювантной химиотерапии +

Трастузумаб

Эффект (RECIST критерии) П 100 мг/м* + В (п=8) п (%) П 135 мг/м2 + В (п=5) п (%) Д 50 мг/м2 + К (п=5) п (%) Д 75 мг/м2 + К (п=]8) п (%)

ПР + ЧР 6(75) 5 (100) 5 (100) 15 (83,3)

ПР 2(25) 1(20) 0 4 (22,2)

4P 4(50) 4(80) 5 (100) 11 (61,1)

СБ 2(25) 0 0 3(16,7)

ПРГ 0 0 0 0

П — Паклитаксел, В — Винорельбин, Д — Доцетаксел, К — Карбоплатин. В случае дополнительной лучевой терапии клинический эффект оценивался до облучения

Таблица 7

Морфологический эффект после неоадъювантной химиотерапии +

Трастузумаб + операции

Эффект П 100 мг/м2 П 135 мг/м2 Д 50 мг/м2 Д 75 мг/м2

(классификация + В + В + К + К

Chevallier) (п=7/8) (п=4/5) (п=4/5) (п=17/18)

п (%) п (%) п (%) п (%)

Полный

морфологический 2 (28,6) 2(50) 0 10(58,8)

эффект:

Класс 1 0 0 0 8 (47,0%)

Класс 2 2 (28,6) 2(50) 0 2(11,8%)

Без полного

морфологического

эффекта:

Класс 3 5(71,4) 2(50) 4(100) 7(41,2)

Класс 4 0 0 0 0

П — Паклитаксел, В — Винорельбин, Д — Доцетаксел, К — Карбоплатин

Наиболее эффективным при неоадъювантной терапии является режим Доцетаксел 75 мг/м2 + Карбоплатин А11С 5 + Трастузумаб каждые 3 недели (4-6 циклов). Клинический эффект составил 83,3% при ПР в 22,2% случаев. У 1 больной дополнительно проведена предоперационная локорегионарная ЛТ.

Радикальная операция (РМЭ с сохранением грудных мышц/радикальная резекция молочной железы) выполнена у всех 18 больных. Полный морфологический эффект установлен у 10 (58,8%) больных: у 8 (47%) пациентов - класс 1, у 2 (11,8%) - класс 2. При медиане наблюдения 22,7 мес (от 10,6 до 36,2 мес) все больные живы; прогрессирование наступило у 4 из 18 пациентов.

При сопоставлении клинических и морфологических данных выявлено, что полная морфологическая регрессия опухоли достигнута не только у больных с выраженным клиническим эффектом, но и с клинической стабилизацией болезни (табл. 8). Не только опухоли малых размеров (< 5 см), но и больших размеров (> 5 см) реально имели доказательства полной морфологической регрессии.

Таблица 8

Характеристика больных в группах с различным

морфологическим эффектом после неоадъювантной терапии

Характеристика Полный морфологический эффект (1-П класса, п=]4) п (%) Неполный морфологический эффект (III класса, п=18) п (%)

1 2 3

Т стадия Т2-3 Т4 3(21,4) 11 (78,6) 3 (16,7) 15(83,3)

N стадия N0 N1-2 N3 1 (7,1) 7(50) 6(42,9) 0 7 (38,9) 11 (61,1)

Размер опухоли в молочной железе < 5 см > 5 см 9 (64,3) 3 (21,4) 12 (66,7) 5 (27,8)

Статус рецепторов гормонов положительный отрицательный 5 (35,7) 9 (64,3) 9(50) 9(50)

Среднее количество циклов неоадъювантной терапии 6 6

Окончание табл. 8

1 2 3

Клинический эффект

ПР (регрессия на 100%) 5 (35,7) 2(11,1)

ЧР (регрессия >50%) 5 (35,7) 9(50)

ЧР (регрессия 30-50%) 1 (7,1) 6(33,3)

СБ (регрессия < 30%) 3(21,5) 1 (5,6)

Медиана наблюдения после

неоадъювантной терапии и 22,0 28,4

операции, мес.

Безрецидивная выживаемость

на момент наблюдения

1-летняя выживаемость, % 92,9 83,3

2-летняя выживаемость, % 35,7 38,9

* - по данным маммографии и УЗИ

При медиане времени наблюдения 25,7 мес. для всех больных,, получивших неадъювантную химиотерапию + Трастузумаб, медиана безрецидивной выживаемости не достигнута.

На момент анализа прогрессирование болезни отмечено у 9 из 36 больных с неполной морфологической регрессией опухоли и у 1 из 14 больных с полной морфологической регрессией опухоли. Данный факт свидетельствует о предсказательной значимости достижения полной морфологической регрессии в отношении безрецидивной выживаемости.

Безопасность применения неоадъювантных режимов химиотерапии без антрациклинов в комбинации с Трастузумабом

При анализе токсичности схемы Паклитаксел + Винорельбин + Трастузумаб 2-недельный режим оказался весьма неприемлемым по переносимости, ввиду не только частой, но и продолжительной нейтропении Ш-1У степени, явившейся причиной увеличения интервалов между циклами лечения и коррекции доз препаратов. При 3-недельном режиме все больные завершили лечение без редукции доз препаратов и практически без изменения интервалов между циклами химиотерапии. Нейтропения ПНУ степени наблюдалась в 59,4% циклов.

При проведении неоадъювантной терапии в режиме: Доцетаксел 75 мг/м2 + Карбоплатин А11С 5 + Трастузумаб нейтропения Ш-1У степени длительностью 4-6 дней отмечена в 67,7% циклов (фебрильная нейтропения — в 12,9%). Должные интервалы между циклами удавалось сохранять. У 4 из 18 больных по причине фебрильной нейтропении с инфекционными осложнениями выполнена редукция дозы Карбоплатина (до АиС4), что, тем не менее, не повлияло на клиническую и морфологическую эффективность лечения.

При комбинации Трастузумаба со всеми изученными режимами химиотерапии не отмечено развития не только клинически значимой кардиотоксичности, но и снижения ФВЛЖ > 20 ед (табл. 9).

Таблица 9

Характеристика токсичности Ш-1У степени различных режимов

неоадъювантной химиотерапии в сочетании с Трастузумабом

Токсичность, П100 мг/м2 П 135 мг/м2 Д 50 мг/м2 Д 75 мг/м2

степень + В + В + К + К

(56 циклов) (32 цикла) (25 циклов) (93 цикла)

( ^циклов) (%цИКЛОв) (% циклов) ( /^циклов)

Нейтропения III 58,9 34,4 0 41,9

IV 14,3 25 0 25,8

Фебрильная 0 0 0 12,9

неитропения

Повышение

трансаминаз

(АЛТ, ACT) III 0 0 0 1,1

IV 0 0 0 1,1

Миалгия III 0 0 0 1,1

Астения III 1,8 0 0 4,3

снижение ФВЛЖ

< 10 ед. 3 2 1 3

10-19 ед. 1 0 0 1

> 20 ед. 0 0 0 0

П — Паклитаксел; В — Винорельбин; Д — Доцетаксел; К - Карбоплатин

Резюме:

• режим неоадъювантной терапии Доцетаксел + Карбоплатин (AUC 5) + Трастузумаб является достаточно хорошо переносимым и

Полученные данные сопоставлены с результатами терапии с включением Трастузумаба (частотой объективного клинического эффекта, » степенью морфологической регрессии, временем до прогрессирования, безрецидивной и общей выживаемостью).

Режимы лечения больных метастатическим (I линия) и местно-распространенном HER-2(+) РМЖ

В комбинации с Трастузумабом (4 мг/кг -> 2 мг/кг еженедельно или 8 мг/кг -> 6 мг/кг каждые 3 недели) больные получали химиотерапию в одном из режимов:

Доцетаксел 100 мг/м2(или Паклитаксел 80-175 мг/м2) - 29 больных.

Доцетаксел 50-75 мг/м2 (или Паклитаксел 135 мг/м2) + Карбоплатин AUC 5-29 больных.

Паклитаксел 135-150 мг/м2 + Винорельбин 25 мг/м1' 15 больных.

Обследование больных

До начала химиотерапии во всех случаях диагноз рака молочной железы подтвержден морфологически. У всех больных до начала I линии лечения (метастатическим РМЖ) или неоадъювантного лечения (местно-распространенным РМЖ) в биопсийном материале определялся статус РЭ и РП, HER-2, пролиферативная активность опухоли. В случае гиперэкспрессии HER-2 "++" изучали амплификацию гена her-2 с помощью FISH исследования.

До начала и после завершения лечения проводилось измерение опухолевых очагов по стандартной методике и описание неизмеряемых проявлений болезни.

В исследование не включались больные с серьезными сердечнососудистыми заболеваниями (стенокардию, инфаркт миокарда) в анамнезе, а также значимыми изменениями на ЭКГ и при эхокардиографии (ФВЛЖ <50%).

Достигнутый эффект оценивался в соответствии со стандартными RECIST критериями (версия 1.0) после каждых 2-3 циклов лечения.

Токсичность оценивалась в соответствии с критериями токсичности NCI-CTC (версия 3.0). Оценка кардиотоксичности проводилась по данным эхокардиографии, выполняемой перед началом лечения и далее каждые 3 месяца.

Методика морфологического исследования

Морфологический эффект (степень лечебного патоморфоза) анализировали в соответствии с классификацией Chevallier В.[1993]:

Класс 1 - полное исчезновение элементов опухоли на гистологических срезах при макроскопическом и микроскопическом исследовании.

Класс 2 - сохранение только рака in situ в ткани молочной железы без инвазивного компонента опухоли и при полном исчезновении опухолевых клеток в ткани лимфоузлов.

Класс 3 - сохранение инвазивной опухоли с дистрофическими стромальными изменениями в виде фиброза, склероза в ткани молочной железы и/или лимфоузлов.

Класс 4 - полное или значительное сохранение опухоли без признаков лечебного патоморфоза.

Полная морфологическая регрессия устанавливается при классе 1 - 2.

Случаи с предоперационной лучевой терапией в анализ морфологического эффекта не включали.

Иммуногистохимический метод определения экспрессии молекулярно-биологических маркеров в опухоли

Иммуногистохимический анализ проводили на срезах с парафиновых блоков опухолей, предназначенных для стандартного морфологического исследования в лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭДИТО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Использованные в работе антитела представлены в таблице 1. Критерии оценки результатов соответствовали принятым в лаборатории и мировой практике.

Окончание табл. 77

рАМ

_1_

отсутствие/низкая умеренная высокая

1 (9,1%) 2(18,2%) 8 (72,7%)

3 (30%) 1 (10%) 6 (60%)

PTEN

отсутствие/н из кая умеренная высокая

3 (27,3%) 5 (45,4%) 3 (27,3%)

5 (50%) 2 (20%) 3 (30%)

Торо2а

отсу тстви е/низкая умеренная высокая

2(18,2%) 2(18,2%) 7 (63,6%)

1 (10%) 3 (30%) 6 (60%)

8100А4

отсутствие/низкая умеренная высокая

3 (27,3%) 2(18,2%) 6 (54,5%)

3 (30%) 1 (10%) 6 (60%)

Статистически значимой предсказательной взаимосвязи между экспрессией молекулярно-биологических маркеров и морфологическим эффектом после неоадъювантной терапии получено не было. Равно как, не отмечено какой-либо значимой взаимосвязи между экспрессией маркеров и другими клинико-морфологическими особенностями опухоли и больных.

Вместе с тем, при медиане наблюдения 31,2 мес. выявлена тенденция к увеличению безрецидивной выживаемости больных с низкой и умеренно выраженной экспрессией МиС4 (медиана не достигнута; средняя - 31,3 мес; 95% ДИ 28,5-34,1) по сравнению с больными с высокой экспрессией М1ЛС4 в опухоли (медиана не достигнута; средняя - 22,3 мес; 95% ДИ 16,3-28,3) р=0,058. В группе с низкой и умеренно выраженной экспрессией Торо2а отмечена тенденция к лучшей безрецидивной выживаемости по сравнению с группой больных с высокой экспрессией Торо2а (р=0,048); медианы и средние величины не рассчитываются, поскольку все наблюдения в группе Торо2а(-) являются цензурированными (без случаев прогрессирования).

выводы

1. Комбинация Трастузумаба с таксанами в I линии лечения больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER-2 позволяет добиться высокого непосредственного эффекта (67,6%), длительного времени до прогрессировать (19,1 мес.) и высокого процента 1-летней (97,3%) и 2-летней (67,6%) общей выживаемости.

2. Высокая экспрессия VEGF (интенсивное окрашивание цитоплазмы >25% клеток) коррелирует со значительным уменьшением медианы времени до прогрессирования (р=0,039).

3. При времени до прогрессирования болезни < 2 лет высокий уровень Ki67 (> 40%), высокая экспрессия VEGF (окрашивание цитоплазмы > 25% опухолевых клеток) и Торо2а (> 4 баллов окрашивание опухолевых клеток) наблюдались чаще, чем у пациентов со временем до прогрессирования болезни > 2 лет: Ki67 (в 77,3% и 33,3%), VEGF (в 37,9% и 0%), и Торо2а (в 75,9% и 37,5%).

4. При изучении экспрессии Вс1-2 в опухоли больных со временем до прогрессирования болезни > 1 года частота высокой экспрессии Вс1-2 (окрашивание цитоплазмы > 50% клеток) составила 66,7%, при времени до прогрессирования болезни < 1 года высокая экспрессия Вс1-2 не отмечена (р=0,0001; r,rs=0,59).

5. Высокая и умеренно высокая экспрессия Вс1-2 (окрашивание цитоплазмы > 1% клеток) в опухоли является маркером длительного эффекта (ПР + ЧР), достигнутого при химиотерапии таксанами в комбинации Трастузумабом у больных метастатическим HER-2(+) рака молочной железы.

6. При неоадъювантной терапии местно-распространенного HER-2(+) рака молочной железы ША-ШС стадии доказана высокая эффективность комбинации режимов химиотерапии без антрациклинов. Наиболее эффективен режим лечения Доцетаксел 75 мг/м2 + Карбоплатин AUC 5 + Трастузумаб. По клиническим данным, частота ПР + ЧР составила 83,3%. Частота полной морфологической регрессии опухоли достигнута в 58,8% случаев. Побочные эффекты были умеренные.

7. У больных местно-распространенным HER-2(+) раком молочной железы высокая экспрессия MUC4 и Торо2а коррелирует с укорочением безрецидивного периода после неоадъювантной химиотерапии + Трастузумаб + операция (р < 0,05 для каждого маркера).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Зейналова K.P. Герцептин при раке молочной железы с гиперэкспрессией HER-2: от настоящего к будущему / И.П. Ганьшина, K.P. Зейналова // Фарматека. - 2008. - № 18. - С. 8-12.

2. Зейналова K.P. Трастузумаб в комбинации с Доцетакселом и Карбоплатином в неоадьювантной терапии местнораспространенного рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 (клинико-морфологическое исследование) / K.P. Зейналова, Я.В. Вишневская, И.П. Ганьшина // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - № 3. - С. 103-106.

3. Зейналова K.P. Метастазы рака молочной железы с гиперэкспрессией Нег-2 в головной мозг / Е.В. Лубенникова, K.P. Зейналова, И.П. Ганьшина // Российская Научно-практическая конференция с международным участием в Барнаул, Россия. 09 - 10 июня 2009. - С. 251.

4. Zeynalova К. High pathological complete response rate of neo-adjuvant combination of Docetaxel, Carboplatin and Trastuzumab in patients with HER2 -overexpressing Breast Cancer: Preliminary Results / M. Lichinitser, K.Zeynalova, I.Ganshina, Y. Vyshnevskaya // EBCC-7, Barcelona, Spain. 24-27 March. 2010. -Poster № 120

5. Зейналова K.P. Достижение полной морфологической регрессии при применении Трастузумаба у больных неоперабельным местно-распространенным HER-2(+) раком молочной железы / K.P. Зейналова, Я.В.Вишневская, И.П. Ганьшина // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - №1.- С. 56-62.

6. Зейналова K.P. Молекулярно-биологическая характеристика метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 / K.P. Зейналова, Е.В. Степанова // Российский биотерапевтический журнал. -2011.-№2.-С. 61-66. . Л /

к I/

Подписано в печать 12.05. и Формат 60x84/16. Бумага офисная «5уеи>Сору». Тираж 100 экз. Заказ №459 Отпечатано на УМТ РОЩ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24

Актуальность темы

Опухоли молочной железы с гиперэкспрессией НЕЯ-2 обычно характеризуются резким снижением апоптоза, усилением пролиферации, гипоэкспрессией рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли, усиленным ангиогенезом. Показана также меньшая чувствительность НЕ11-2 положительных (НЕ11-2(+)) опухолей к цитостатической терапии (химиотерапии, эндокринотерапии, лучевой терапии). В результате, опухоли с НЕК-2(+) статусом имеют более агрессивное течение и более высокую резистентность к проводимой терапии.

Анализ опубликованных данных показал, что в настоящее время нет комплексной оценки экспрессии НЕЫ-2 и других молекулярно-биологических маркеров (апоптоза, ангиогенеза, пролиферации, метастазирования) при раке молочной железы (РМЖ) и влияния указанных факторов на клиническое течение заболевания.

В клинической практике для лечения НЕЯ-2(+) опухолей успешно используется Трастузумаб (Герцептин — рекомбинантные моноклональные антитела против НЕЯ-2). Трастузумаб имеет регистрацию в России, США и других странах.

Установлено, что Трастузумаб эффективен при самостоятельном применении. Однако наиболее впечатляющими являются результаты его клинического применения в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Разработаны эффективные комбинации Трастузумаба с Винорельбином, Паклитакселом, Доцетакселом при диссеминированном РМЖ. Установлено, что добавление Трастузумаба в неоадъювантные режимы лечения РМЖ с гиперэкспрессией НЕК-2 позволяет увеличить частоту полных морфологических регрессий. Однако нет единого мнения о наиболее рациональных комбинациях при местно-распространенном и метастатическом НЕЯ-2(+) РМЖ.

Установлено, что комбинация Доксорубицина и Трастузумаба высокоэффективна, но с учетом повышенного риска развития кардиотоксичности, одновременное применение Трастузумаба и Доксорубицина в настоящее время не рекомендуется вне рамок клинических исследований. Также установлено, что последовательное назначение химиотерапии и Трастузумаба — не рационально. Следовательно, существует необходимость в разработке режимов применения Трастузумаба с химиотерапией без антрациклинов.

В отделении химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей продолжает накапливаться опыт сочетания Трастузумаба с неантрациклинсодержащими режимами химиотерапии.

Опубликованный промежуточный анализ адъювантного применения Трастузумаба в 5 международных исследованиях свидетельствует об улучшении показателя безрецидивной выживаемости при незначительном риске развития кардиотоксичности. Тем не менее, существует определенная группа больных, у которых, несмотря на терапию Трастузумабом в ближайшие 12-24 мес. после операции развивается прогрессирование заболевания. Лечебная тактика для таких больных также не разработана.

Немногочисленные молекулярно-биологические исследования позволили выявить ряд маркеров, которые могут предсказывать эффективность терапии Трастузумабом. Понимание молекулярных механизмов противоопухолевой активности Трастузумаба, которые могут быть вовлеченными в первичную или приобретенную резистентность, и поиск путей ее преодоления важно для дальнейшего улучшения выживаемости больных РМЖ с гиперэкспрессией НЕЯ-2. В последнее время накапливается все больше данных о том, что определение молекулярно-биологических маркеров дает дополнительную информацию о возможной эффективности использования химиотерапии и Трастузумаба у больных РМЖ. Дополнительные исследования позволили бы выделить значимые молекулярно-биологические маркеры, пригодные к использованию в клинической практике при НЕЯ-2(+) РМЖ.

Цели исследования

Повышение эффективности лекарственной терапии больных РМЖ с гиперэкспрессией НЕЯ-2.

Задачи исследования

1. Разработать новые режимы химиотерапии без антрациклинов в сочетании с Трастузумабом (Доцетаксел + Карбоплатин, Паклитаксел + Винорельбин) при НЕЫ-2(+) РМЖ.

2. Определить влияние экспрессии молекулярно-биологических маркеров апоптоза, ангиогенеза, пролиферации, метастазирования на результаты лечения больных метастатическим НЕЯ-2(+) РМЖ.

3. Определить влияние экспрессии молекулярно-биологических маркеров апоптоза, ангиогенеза, пролиферации, метастазирования на результаты лечения больных местно-распространенным НЕЯ-2(+) РМЖ.

4. Оценить переносимость комбинации Трастузумаба с неантрациклиновыми режимами химиотерапии при НЕК-2(+) РМЖ.

Материалы и методы

Новые режимы химиотерапии без антрациклинов изучены у 73 больных с местно-распространенным и метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией НЕК-2.

Молекулярно-биологические маркеры изучены у 60 больных РМЖ с гиперэкспрессией НЕЫ-2. Иммуногистохимические методы с использованием антител к различным молекулярно-биологическим маркерам (9 антител) включали определение экспрессии: Кл67, Вс1-2, УЕОБа, РТЕКГ, БОРЫ, МиС4, рАк1, Топоизомераза П-альфа и 8100А4.

Научная новизна

Впервые дана клиническая и морфологическая характеристика новых режимов химиотерапии без антрациклинов в сочетании с Трастузумабом.

Впервые в мире проведен широкий спектр молекулярно-биологических исследований, характеризующих пролиферацию, апоптоз, ангиогенез и метастазирование у больных РМЖ с гиперэкспрессией НЕЯ-2. Проведено сопоставление полученных результатов с клиническим течением болезни. Впервые получены сведения о соотношении экспрессии молекулярно-биологических маркеров и эффективности лечения при НЕЯ-2(+) РМЖ.

Научно-практическая значимость

Новые характеристики злокачественных опухолей, полученные при изучении молекулярно-биологических маркеров, имеют фундаментальное значение, позволяя выделить группу больных, имеющих более неблагоприятный прогноз, меньшую чувствительность к терапии с включением Трастузумаба и нуждающихся в использовании особых терапевтических подходов. Исследование направлено на разработку и внедрение в медицинскую практику новых прогностических факторов течения болезни и определения рациональных методов химиотерапии в сочетании с Трастузумабом. Разработаны новые эффективные комбинации Трастузумаба и химиотерапии без антрациклинов у больных РМЖ с гиперэкспрессией НЕК-2.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста. Состоит из введения, оглавления, списка сокращений, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения, выводов, приложений, библиографии. Результаты работы отражены в 17 таблицах. Текст иллюстрирован 30 рисунками. В библиографическом указателе 5 источников отечественной и 272 — иностранной литературы.

выводы

1. Комбинация Трастузумаба с таксанами в I линии лечения больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией НЕЯ-2 позволяет добиться высокого непосредственного эффекта (67,6%), длительного времени до прогрессирования (19,1 мес.) и высокого процента 1-летней (97,3%) и 2-летней (67,6%) общей выживаемости.

2. Высокая экспрессия УЕОР (интенсивное окрашивание цитоплазмы >25% клеток) коррелирует со значительным уменьшением медианы времени до прогрессирования (р=0,039).

3. При изучении экспрессии в опухоли больных со временем до прогрессирования болезни < 2 лет высокий уровень Ю67 (> 40% в 77,3%), высокая экспрессия УЕОБ (значимое окрашивание цитоплазмы > 25% опухолевых клеток в 37,9%) и Торо2а (интенсивное (> 4 баллам) окрашивание опухолевых клеток в 75,9% случаев) наблюдались чаще, чем в опухоли пациентов со временем до прогрессирования болезни > 2 лет: Кл67 (в 33,3%), УЕОБ (в 0%), и Торо2а (в 37,5%).

4. При изучении экспрессии Вс1-2 в опухоли больных со временем до прогрессирования болезни > 1 года частота высокой экспрессии Вс1-2 (окрашивание цитоплазмы > 50% клеток) составила 66,7%, при времени до прогрессирования болезни < 1 года высокая экспрессия Вс1-2 не отмечена (р=0,0001; г,г5=0,59).

5. Высокая и умеренно высокая экспрессия Вс1-2 (окрашивание цитоплазмы > 1% клеток) в опухоли является маркером длительной продолжительности эффекта (ПР + ЧР), достигнутого при I линии химиотерапии таксанами и Трастузумабом (р=0,060) у больных метастатическим НЕЯ-2(+) рака молочной железы.

6. При неоадъювантной терапии местно-распространенного HER-2(+) рака молочной железы IIIA-IIIC стадии (36 больных) доказана высокая эффективность комбинации режимов химиотерапии без антрациклинов. Наиболее эффективен режим лечения Доцетаксел 75 мг/м + Карбоплатин AUC 5 + Трастузумаб. По клиническим данным, частота ПР + ЧР составила 83,3%. Частота полной морфологической регрессии опухоли достигнута в 58,8% случаев. Побочные эффекты были умеренные.

7. У больных местно-распространенным HER-2(+) раком молочной железы высокая экспрессия MUC4 и Торо2а коррелирует с укорочением безрецидивного периода после неоадъювантной химиотерапии + Трастузумаб + операция (р < 0,05 для каждого маркера).