Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Первичное (химиотерапевтическое и таргетное) лечение местно-распространенных форм рака молочной железы



На правах рукописи

Шамика Елена Александровна

Первичное (химиотерапевтическое и таргетное) лечение местно-распространенных форм рака молочной железы

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 АВГ 2010

Санкт-Петербург 2010

004608943

Работа выполнена в ФГУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова Рос-медтехнологий».

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Семиглазов.

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор МЛ. Гершанович.

Доктор медицинских наук, профессор В. Г. Лемехов.

Ведущее научное учреждение:

«Российский научный центр радиологии и новых хирургических технологий Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи».

Защита диссертации состоится «_»_2010 г. в__часов на заседании диссертационного совета ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий» (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2,ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института и на сайте http://www.niioncologii.ru

Автореферат разослан «_»___2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, д.м.н. Е.В. Бахидзе

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее частых злокачественных новообразований у женщин (Мерабишвили В.М., 2007). Мировая статистика свидетельствует, что ежегодно свыше 1 млн. 200 тыс. женщин заболевают РМЖ. Неуклонный рост заболеваемости связан как с улучшением диагностики этой патологии, так и с истинным увеличением числа заболевших. У 1/3 больных РМЖ выявляются местно-распростра-ненные опухоли.

Для лечения больных местно-раслространенным РМЖ, как часть комплексного лечения, на сегодняшний день применяются более 40 цито-статических агентов, а также их комбинации. До настоящего времени нет общепризнанных стандартов лечения этой патологии.

Воспалительная форма рака молочной железы является редкой, но агрессивной опухолью, встречается примерно в 5% от всех случаев рака молочной железы. Характерными особенностями этой опухоли являются стремительное развитие клинических проявлений, быстрое прогрессиро-вание заболевания (появление регионарных и отдаленных метастазов), резистентность опухоли к лечению, плохой прогноз. Воспалительная форма рака молочной железы относится к категории местно-распространен-ного рака.

В последние несколько лет определенный успех в понимании ключевых событий неопластической трансформации позволил идентифицировать ряд молекулярных мишеней (targets), которые можно ингибировать с помощью новых препаратов. Среди этих мишеней важную патогенетическую роль играют рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), в частности, HERI (erb Bl), HER2/neu (erb B2), HER3 (erb B-3) и HER4 (erb B4). Амплификация гена HER2/neu и/или экспрессия соответствующего протеина идентифицируется в 10-34% инвазивных РМЖ. Повышенная экспрессия HER2 - неблагоприятный прогностический фактор, особенно при пораженных лимфатических узлах (N+), что совпадает с плохой дифференцировкой клеток, высокими показателями клеточной пролиферации, резистентностью к химиотерапии и эндокринотерапии.

Оценивая первые результаты "таргетной" терапии, надо иметь в виду, что РМЖ гетерогенное заболевание, характеризующееся опухоль-специфическими мутациями и различными патогенетическими путями дальнейшего развития опухоли. Нацеленное воздействие на эти "сигнальные" пути с помощью новых агентов (трастузумаб, лапатиниб, бевацизумаб и др.) может оказаться ключевым направлением лечения РМЖ уже в бли-

жайшее время. Таргетная терапия основана на молекулярной биологии заболевания. В перспективе комбинированное применение мульти-таргет-ной терапии представляется многообещающим стратегическим направлением успешного лечения рака молочной железы.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных местно-распростаненным и воспалительным РМЖ с помощью биологически направленной (таргет-ной) терапии.

Задачи исследования

1. Оценить показатели клинического ответа опухоли на одну неоадъю-вантную химиотерапию или в комбинации с таргетной терапией препаратом трастузумаб.

2. Провести сравнительное изучение непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии (по показателям объективного ответа) у больных с НЕЯ2-положительным и с НЕК2-отрицателькым местно-рас-пространенным РМЖ.

3. Изучить степень патоморфоза, включая частоту полного патоморфо-логического регресса (рСЛ) у больных с ШШ2-положительной опухолью, получавших и не получавших дополнительную к неоадъювантной химиотерапии таргетную терапию трастузумабом, а у больных с НЕЛ2-негатив-ной опухолью, получавших одну химиотерапию.

4. Изучить показатели безрецидивной выживаемости у больных с НЕК2-положительной опухолью, получавших неоадъювантную химиотерапию в комбинации с таргетной терапией в сравнении с одной химиотерапией.

5. Определить показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных с РМЖ в зависимости от степени патоморфологического регресса опухоли.

Научная новизна

Впервые представлены результаты крупного рандомизированного клинического испытания неоадъювантного таргетного (трастузумаб) и хи-миотерапевтического лечения местно-распространенных и воспалительных форм РМЖ.

На большом клиническом материале (свыше 300 больных) исследованы пути повышения эффективности лечения агрессивных (НЕЯ2-пози-тивных) местно-распространенных форм РМЖ.

Определено прогностическое значение величины клинического ответа, степени патоморфологической регрессии опухоли по показателям безрецидивной выживаемости.

Практическая значимость

Результаты данной работы позволят индивидуализировать первичное несадъювантное лечение больных с местно-распространенным РМЖ, используя доступные для определения в клинической практике биологические "мишени", в частности, величину экспрессии НЕЯ2.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий».

Положения, выносимые на защиту

1. Непосредственная (локальная) эффективность трастузумаба в комбинации с неоадьювантной химиотерапией у пациентов с НЕ112-позитив-ным местно-распространенным РМЖ.

2. Показатели безрецидивной выживаемости у больных с НЕИ2-поло-жительным РМЖ, получавших одну химиотерапию, в сравнении с такой же химиотерапией с дополнением таргетной терапии.

3. Прогностическое значение:

- величины клинического ответа, включая полный и частичные ответы на неоадъювантное лечение;

- полного яатоморфологического регресса опухоли (рСЯ).

4. Безопасность и переносимость неоадьювантной полихимиотерапии в комбинации с трастузумабом.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 96 страницах машинописи, включает 10 таблиц и 9 рисунков. Список литературы состоит из 151 источника, в том числе 41 отечественных и 1 ] 0 иностранных авторов.

Содержание работы Материалы и методы исследования

В исследование было включено 234 пациентов, получавших неоадъ-ювантную химиотерапию по поводу местно-распространенного и воспалительного РМЖ в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова: 165 с НЕЯ2-пози-тивным заболеванием (82, получавших трастузумаб + химиотерапия; 83 -контрольная группа больных, получавших только химиотерапию) и 69 больных с НЕЯ2-негативным заболеванием (параллельная группа наблюдения, получавших такую же химиотерапию, без трастузумаба).

Критерии включения больных:

гистологически доказанный местно-распространненный рак молочной железы, сталированный как ТЗШ или Т4 (кожа, инфильтрация соска, лимонная корка, врастание в грудную стенку или воспалительная карцинома);

или любая Т плюс N2 или N3; •или любая Т плюс вовлечение ипсилатеральных надключичных лимфоузлов (диагноз рака молочной железы во всех случаях был поставлен по материалу трепан-биопсии);

• отсутствие отдаленных метастазов, подтвержденное остеосцинтигра-фией, рентгенографией органов грудной полости, ультразвуковым исследованием органов брюшной полости и малого таза, при необходимости -компьютерной томографией указанных областей, не более чем за б недель (для остеосцинтиграфии) и 4 недель до начала лечения;

• не менее одного измеряемого очага по критериям RECIST;

• отсутствие лактации и беременности;

• отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, способной препятствовать проведению планируемого лечения пли адекватному наблюдению;

отсутствие лейкопении (лейкоциты не менее 4 ООО) и тромбоцитопе-нии (тромбоциты не менее 100 ООО);

• письменное согласие больной. Критерии исключения: билатеральный РМЖ;

отдаленные метастазы (кроме ипсилатеральных надключичных лимфоузлов);

предшествующее лечение злокачественных опухолей; опухоли в анамнезе и сопутствующие опухолевые процессы креме базально-клеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки; беременность и лактация;

недавнее использование других исследуемых препаратов;

• другие серьезные болезни и медицинские состояния, включая заболевания сердца по классификации NYHA класс >11.

Период включения в исследование-, июнь 2002 - декабрь 2005 г. Для того чтобы войти в рандомизированную часть исследования, пациенты должны были иметь НЕЯ2-позитивное заболевание, определенное, как 3+ сверхэкспрессия по данным иммуногистохимического исследования (ИГХ) и/или амплификация HER2 по методу флюоресцентной гибридизации in situ (FISH).

Пациенты в параллельной группе наблюдения должны были иметь НЕЮ-негативные опухоли, определенные как 0 или 1+ по данным ИГХ исследования. Все пациенты должны были иметь опухоль с определенными гормональными рецепторами и хотя бы 1 измеряемый очаг соответственно RECIST-критериям (разрешенный минимальный размер 20 мм при пальпации) или воспалительную карциному.

Пациентами также должны были быть взрослые женщины с адекватными печеночными, почечными и кроветворными функциями, ECOG статус ä. и иметь фракцию выброса левого желудочка (LVEF) ^55% по данным MUGA-сканирования или эхокардиографии. Женщины репродуктивного возраста должны принимать контрацептивы.

Диагноз рака молочной железы во всех случаях был поставлен по материалу трепан-биопсии. Трепан-биопсия опухоли выполнялась с помощью биопсийного пистолета системы Бард-Магнум (игла 14 калибра). Получаемые при такой биопсии столбики опухолевой ткани оказываются достаточным для определения гистологического типа опухоли, гистологической степени злокачественности (Eiston и Ellis, 1991), экспрессии HER2, содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона. Гормонально-рецеп-торный статус опухоли и уровень экспрессии HER2 были определены им-муногистохимическим методом. Экспрессия HER2 была оценена используя раствор 1/100 поликлональной антисыворотки и только полное мембранное окрашивание не менее 10%, опухолевых клеток рассматривалось как гиперэкспрессия. При значениях гиперэкспрессии HER2 (+2), для уточнения НЕ112-статуса опухоли использовался FISH-тест (амплификация с-егЬВ-2/ HER2).

Больные с положительным НЕ112/пеи-статусом рандомизировались в 2 лечебные группы:

\. Больные, которые получили химиотерапию

«АТхЗ-» Тх4-» CMFx3» + трастузумаб на каждом курсе.

2. Больные, которые получили аналогичную схему химиотерапии, но без трастузумаба.

Больные с отрицательным НЕК2-статусом включались в группу наблюдения, получавшую такую же химиотерапию.

По "минимизационному" принципу пациенты с НЕЯ2-позитивным заболеванием включались в одну из двух лечебных групп, а затем были стратифицированы соответственно стадии заболевания и гормональному статусу. Пациенты с НЕR2-негативными опухолями были стратифицированы соответственно тем же принципам и далее на рандомизированной основе включались или не включались в параллельную группу в отношении 1 (участие в исследовании): 3 (неучаствующие в исследовании). Пациентки, не включенные в параллельную группу, получали лечение вне исследования по стандартам принятым в клинике.

Лечение в сравниваемых группах:

Все пациенты получали режимы неоадъювантной химиотерапии внутривенно: доксорубицин 60 мг/м2 + паклитаксел 150 мг/м2, которые вводились в виде 3 часовой инфузии 1 раз в 3 недели в течение 3 циклов, с последующим применением паклитаксела 175 мг/м2 1 раз в 3 недели 4 цикла, затем проводились курсы химиотерапии, включающей циклофос-фамид (600 мг/м2), метотрексат (40 мг/м2) и 5-фторурацил (600 мг/м2) -CMF, которые проводились в 1 и 8 дни каждые 4 недели в течение 3 циклов.

Лечение начиналось с премедикации, учитывая фармакологические особенности паклитаксела. Накануне химиотерапии вечером назначались кортикостероиды (преднизолон 25 мг или дексаметазон 8 мг). За 30 мин до химиотерапии гидрокортизон 250 мг внутривенно, противорвотные препараты, антигистаминные средства (супрастин 10 мг внутривенно) и ци-метидин (300 мг внутривенно).

Операция с последующей лучевой терапией могла выполняться только после завершения химиотерапии по схеме CMF. Больные с положительными гормональными рецепторами (позитивные эстроген и/или про-гестероновые рецепторы) получали после операции адьювантный тамок-сифен 20 мг/сутки в течение 5 лет. При противопоказаниях к применению тамоксифена у гшстменопаузальных больных рекомендовалось назначение препаратов из группы ингибиторов ароматазы.

- Пациенты* которые были рандомизированы в группу с трастузума-бом, получали нагрузочную дозу 8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут затем десять 3-х недельных циклов по 6 мг/кг в течение 30 минут. Отсрочка введения трастузумаба до 4 недель была допустима во время проведения химиотерапии по схеме CMF. После операции проводили 7 и более циклов трастузумаба, начиная до или во время лучевой терапии и до одного года лечения трастузумабом (18 доз). В случае наступления рецидива заболевания в контрольной группе также назначался трасту-зумаб.

Редукция химиотерапевтической дозировки и отсрочка проведения осуществлялись при клинически значимой гематологической токсичности 3, 4 степеней и негематологической токсичности. Трастузумаб также временно откладывали до восстановления обратимых осложнений при негематологической токсичности 3-4 степеней (кроме кардиологической токсичности) и прекращали терапию трастузумабом при серьезной сердечной патологии или при снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45%, подтвержденном повторными измерениями в течение 3-х недель.

Пациенты с менее выраженным падением фракции выброса левого желудочка (45-49%) могли дальше получать трастузумаб, если абсолютное снижение было <10% от исходного значения или если оно было обратимым.

Ответ опухоли на лечение был оценен клиническими методами (пальпация). маммографически и/или по данным ультразвукового исследования до начала химиотерапии и перед операцией, при патоморфологическом исследовании операционного материала. После первичной системной терапии УЗИ молочных желез использовалось при отсутствии измеряемого очага по данным маммографического исследования. Для оценки величины ответа опухоли на лечение в работе использованы критерии эффективности терапии солидных опухолей по шкале RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). согласно которой опухоли оцениваются как измеряемые (20 мм или более при пальпации, 10 мм при использовании спиральной компьютерной томографии) либо неизмеряемые (меньше размеров, указанных выше). Определялся наибольший диаметр всех измеряемых очагов поражения (до 5 в одном органе или до 10 в различных органах). Сумма диаметров до лечения рассматривается как базовый размер и сравнивается с таковой после лечения.

По окончании неоадъювантной химиотерапии выполнялся хирургический этап лечения (через 3-4 недели после последнего курса химиотерапии), который заключался в выполнении модифицированной радикальной мастэктомии по Patey-Dyson или органосохраняющей операции (сегментарной резекции) молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией. Все больные после органосохраняющих операций подвергались лучевой терапии.

Режим наблюдения: впоследствии пациенты постоянно обследовались с целью исключить возможный рецидив заболевания через 2 месяца после завершения лучевой терапии затем каждые 6 месяцев до 5 лет, далее предполагается ежегодное обследование до 10 лет после операции, с ежегодным рентгенологическим исследованием органов грудной клетки и контрольным маммографическим исследованием.

Оценка безопасности

Побочные эффекты были оценены клинически и по общему и биохимическому анализу крови во время всей химиотерапии. Нежелательные эффекты (включая сердечную патологию) были сталированы соответственно критериям NCI-CTC версия 2.0. Сердечная функция была оценена клинически, по данным ЭКГ-исследования и по эхокардиографии или при

- и -

MUGA-сканировании исходно (до лечения), после завершения терапии доксорубицин + паклитаксел, а также после завершения терапии пакли-такселом, перед операцией и после завершения лечения трастузумабом или через 1 год от первой дозы химиотерапии. Кардиотоксичность мони-торировалась в течение всего исследования и имела консультативную трактовку Зх независимых кардиологов.

Статистический анализ

Было запланировано включение около 160 пациентов в обе лечебные группы с НЕК2-позитивным заболеванием, чтобы обеспечить оценку общего количества "событий", включая местный и системный рецидив заболевания, рак противоположной молочной железы, смерть от любых причин, для последующего определения безрецидивной выживаемости у пациентов с HER2-no3HTHBiaiM и НЕЯ2-негативным заболеванием. Допуская 0% отсеявшихся пациентов, в группе с одной химиотерапией показатель безрецидивкой выживаемости оказался бы предположительно равным приблизительно 50% с медианой безрецидивной выживаемости 3 года, и медианой безрецидивной выживаемости 5,5 года в группе, получавших дополнительно трастузумаб (соответствующий показатель выживаемости ожидался равным 68,5% через 3 года). Это возможно при возникновении 60 "событий" и достижении статистической "силы" в 80% с пропорцией риска 0,545 (или абсолютным улучшением до 16% показателя безрецидивной выживаемости), (или р<0,05). Величина включаемых групп была рассчитана, основываясь на работе Collet (1994) и с помощью программного обеспечения Nquery 5.0.

Числовая величина для групп 80 больных была выбрана прагматично для параллельной группы с НЕИ2-негативным заболеванием в соответствии с числом больных в HER2-no3HTHBHbix группах.

Все рандомизированно выбранные больные были включены в анализ эффективности, проводившийся на основании первичной базы данных и Хи-квадрата для оценки отношений времени к событию. Кривые KaplanMeier вычислялись для определения 3-летней безрецидивной выживаемости с 95% достоверностью. Все стастические тесты были дважды проверены. Анализы исследования позволили получить прогностические факторы эффективности. Оценка клинических и патоморфологических ответов были запланированы для итогового анализа, когда все пациенты завершили хирургическое лечение. Общая и безрецидивная выживаемость в каждой лечебной группе рассчитывалась по методу Kaplan-Meier (метод множитель-

ных оценок), так как этот метод является наиболее точным и позволяет оценивать кумулятивные показатели выживаемости при динамическом наблюдении.

Данные по безопасности контролировались в течение всего исследования и формально промежуточный анализ безопасности проводился, когда первые 35 рандомизированных НЕ112-позитивных пациентов закончили лечение в исследовании.

Местное лечение: хирургический этап лечения заключался в выполнении модифицированной радикальной мастэктомии по Patey-Dyson или органосохраняющей операции. При исходном размере опухоли, соответствующем ТЗ, Т4, все больные получали лучевую терапию на грудную стенку до суммарной дозы 40-45 Гр и зоны регионарного лимфотока - до 40-42 Гр (надподюпочичные лимфоузлы). Зоны регионарного лимфотока облучались при любом размере опухоли в случае, если при морфологическом исследовании обнаруживались множественные (более 4) метастазы в подмышечные лимфоузлы или выход метастазов за пределы капсулы лимфатического лимфоузла. Парастернальные лимфоузлы облучались при центральной и внутренней локализации опухоли до суммарной дозы 4042 Гр. Лучевая терапия начиналась не более чем через 4 недели после операции. Для проведения лучевой терапии использовали линейный ускоритель SL 75-5Е 4 МэВ, гамма-терапевтическую установку «Рокус» Е 1,25 МзВ.

Математическая обработка произведена с использованием статистической программы STATISTIC А, версия 6.0 (Корпорация StatSoft, 2001). Для сравнения частоты клинических и морфологических регрессов, а также количества органосберегающих операций применялся тест хи-квадрат.

Результаты

В таблице 1 кратко изложены базовые характеристики больных, которые хорошо сбалансированы в двух НЕК2-позитивных группах. Как и ожидалось, больные в НЕК2-негативной группе реже имели воспалительную форму заболевания или гормоноотрицательную опухоль, чем HER2-позитивные больные. Они были также немного моложе, чем пациенты с НЕЯ2-позитивным заболеванием.

Таблица 1

Характеристики больных в лечебных группах.

HER2-позитивные опухоли HER2-негативные ОПУХОЛИ

с герцеп-тином® (п=82) без герцеп-тина® (п=83) без герцеп-тина® (п=69)

Размер опухоли, п (%) • Т4 местно-распространенный РМЖ • воспалительный РМЖ • N2 или ипсилатеральные лимфоузлы 34(42) 22(27) 26(31) 36(43) 22(26) 25(31) 31(44) 10(14) 28(41)

Гормональный статус опухоли, п (%) • ЭР и /' или ПР положительные • ЭР и ПР отрицательные 29(36) 53(64) 29(35) 54(65) 44(64) 25(36)

Возрастные группы п (%) • <50 лет * >/= 50 лет 35(43) 47(57) 35(42) 48(58) 34(49) 35(51)

Аксиллярные лимфоузлы, п (%) •N0 •N1 -N2 12(14) 35(43) 35(43) 13(16) 37(45) 33(39) 12(17) 27(39) 30(43)

Ипсилатеральные надключичные лимфоузлы, п (%) • нет • есть 77(94) 5(6) 79(95) 4(5) 67(97) 2(3)

ЭР - эстогеновые рецепторы, ПР - прогестероновые рецепторы, ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка.

AT - доксорубицин (60 мг/м2), паклигаксел (150мг/м2) Т - паклитаксел (150 мг/м2)

Н - трастузумаб (8 мг/кг нагрузочная доз, затем 6 мг/кг) С - циклофосфан 600 мг/м2 в 1 и 8 дни М - метотрексат 40 мг/м2 в 1 и 8 дни F - 5-фторурацил 600 мг/м2 в 1 и 8 дни

ИГХ - иммуногистохимическое исследование FISH - флюоресцентный метод гибридизации "in situ"

* Пациентки с положительными гормональными рецепторами (позитивные эстроген и/или прогестероновые рецепторы) получали адъювантно тамоксифен 20 мг/сутки в течение 5 лет.

150 (91%) больных с НЕЯ2-позитивным заболеванием получили запланированные 10 циклов химиотерапии (рис. 1). У 18% пациентов потребовалась редукция доз химиотерапевтических препаратов. Терапия тра-стузумабом до 1 года была прекращена у 7% больных. Лучевая терапия на молочную железу и аксиллярные лимфоузлы, адьювантная гормонотерапия равномерно распределились в лечебных группах. 13 больных (16%) с HER2-позитивным заболеванием, рандомизированные первоначально в группу с одной химиотерапией (т.е. контроль), позже благодаря переходу (crossover), также получили адъювантно трастузумаб 1 раз в 3 недели до 1 года.

Рис. 1. Дизайн исследования.

В исследуемой труппе объективный клинический ответ (СЛ + РЛ.) достигал 89% для группы трастузумаб + химиотерапия против 77% для группы с одной химиотерапией (р=0,019), а в группе пациентов, подвергшихся хирургическому лечению объективный клинический ответ (СЯ + РЯ) равнялся 93% для группы трастузумаб + химиотерапия против 84% для группы с одной химиотерапией (р=0,07).

Отмечена тенденция к увеличению частоты выполнения хирургического (органосохрашпощего) лечения у пациентов с местно-распростра-ненным невоспалительным раком молочной железы (26% против 14%; р=0,085) и у пациентов с клиническим N2 статусом лимфоузлов (28% против 14%; р=0,08) (табл.2).

Таблица 2

Частота органосохраняющих операций в соответствии с характеристиками до лечения

Общее число пациентов С трастузумабом Без трасгузумаба Р-значение

82 83

Клиническая форма заболевания

Местно-распроетраненный РМЖ 26% 14% 0,085

Воспалительная форма РМЖ 15% 9% 0,48

Гормональные рецепторы

ЭР и/или ПР позитивные 27% 24% 0,79

ЭР, ПР негативные 21% 5% 0,016

Статус лимфоузлов (клинический)

N0 25% 0 0,16

N1 20% 14% 0,48

N2 28% 14% 0,08

Опухоли, которые были и ЭР, и ПР отрицательными, имели самый значимый рост частоты органосохраняющих операций после проведения химиотерапии в комбинации с герцептином (21% против 5%; р=0,016), но это главным образом связано с высоким клиническим объективным ответом

после применения герцептина + химиотерапия по сравнению с одной химиотерапией.

После 10 циклов неоадьювантной терапии, 68 пациентов (83%) из группы трастузумаб + химиотерапия и 63 (76%) из группы с одной химиотерапией подверглись хирургическому лечению. Добавление трастузумаба к химиотерапии увеличило частоту органосохраняющих операций (23% против 12,5%; р=0,07). Кроме того, в подгруппе пациентов, которые достигли заметного клинического ответа (50% и более сокращение размера опухоли) - это улучшение было значительнее (25% против 11%; р=0,022).

Выявлено увеличение показателей полного патоморфологического регресса опухоли (рСЛ) при добавлении трастузумаба (43% против 23%) и рЮ*. (39% против 20%) (табл. 3).

Таблица 3

Частота объективных клинических и патоморфологических ответов

Химиотерапия + трастузумаб % Одна химиотерапия % Р- значение

Общее число пациентов (165)

Объективный клинический ответ (СЛ + РЛ) 71/80 89 61/79 77 0.019

рСБ. 35/80 43,7 18/79 23 0.001

рЮхЧ 31/80 39 16/79 20 0.002

Пациенты, подлежащие хирургическому лечению (131)

Объективный клинический ответ (СЯ + РЛ) 63/68 93 52/63 82,5 0.07

рСЛ 36/68 52,9 18/63 28,5 0.002

рЮЯ 32/68 47 16/63 25 0.004

НЕ112-негативный РМЖ Р-значение

Объективный клинический ответ (СЛ. + РЯ) 60(71%) 0.62

рСЯ 12(17%) 0.37

рКЖ 11(16%) 0.52

рСЯ - полный патоморфологический ответ в ткани молочной железы. рКЖ - полный патоморфологический ответ в ткани молочной железы и в подмышечных лимфоузлах.

Таким образом, трастузумаб заметно улучшает частоту полных пато-морфологичееких ответов (рСИ) в молочной железе и в аксиллярных лимфоузлах (1рСЯ) у пациентов с НЕК2-позитивным заболеванием (43,7% против 23%, р=0,0007 и 39% против 20%, р=0,001 соответственно). Частота полных патоморфологических ответов (рСЯ) в молочной железе и в подмышечных лимфоузлах ОрСЯ) у пациентов с НЕК2-позитивным заболеванием, не получавших трастузумаб такая же, как у пациентов с НЕК2-негативным заболеванием (рис. 2, 3,4).

Объективный ответ, %

с трастузумабомбез страстузумаба группа

наблюдения

Рис. 2. Объективный клинический ответ (СК + РИ).

Частота рСЯ, %

с трастузумабо\без страстузумаба группа

наблюдения

Рис. 3. Частота рСЯ.

Частота ргСК, %

с трастузумабом без группа

страстузумаба наблюдения

Рис. 4. Частота р!Ск.

После 3-х летнего периода наблюдения было зарегистрировано 60 "событий" (рецидив местный и отдаленный, контрлатеральный рак, смерть) в НЕЯ2-позитивной группе больных (24 в НЕК2.-негативной группе). Нескорректированная величина сокращения риска рецидива заболевания в группе с трастузумабом в сравнении с НЕЯ2-позитивной группой, получавшей одну химиотерапию, достигла 0,60 (95% доверительный интервал, 0,38 к 0,90; р=0,0!3) (рис. 5А)

Это означает, что достигается 40% сокращение риска прсгрессирова-ния или смерти при добавлении трастузумаба к химиотерапии. Выгоды применения трастузумаба были очевидны во всех леченых подгруппах. Хотя, отличия не всегда достигают достоверных значений, все же меньше больных умерло в группе с трастузумабом, чем в группе с одной химиотерапией, если сравнивать показатели общей выживаемости (рис.5Б).

В целом, безрецидивная выживаемость больных с НЕК2-позитивным заболеванием, не леченых тастузумабом, была схожа с безрецидивной выживаемостью у пациентов с НЕК2-негативньш заболеванием, получавших такую же неоадъювантную химиотерапию.

Рис. 5А. Кривые Kaplan-Meier безрецидивной выживаемости. 82 больных, получавших неоадъювантную химиотерапию + трасту-зумаб (герцептин®) и 83 больных, получавших одну химиотерапию.

Patients Events HR p-value

82 12 062 0-114

83 18

А Г- T-C WF+ TRAS T UTJMAB

AT-T-CMF K5Ä2

13

.I /::... I . I - I

fa 24 30 3S

Mcrtes

Рис. 5Б. Кривые Kaplan-Meier общей выживаемости больных, получавших неоадъювантную химиотерапию + трастузумаб (герцептин®), в сравнении с получавшими одну химиотерапию.

Безопасность

Безопасность лечения была одинаковой в 3 группах и никакого очевидного увеличения некардиологической токсичности 3-4 степени в группе с трастузумабом не было.

У пациентов, получавших трастузумаб, наблюдался нормальный уровень фракции выброса левого желудочха, а большинство случаев снижения показателей было 1 й степени. Только у 2 больных зарегистрирована 2 степень снижения фракции выброса левого желудочка (асимптоматичес-кая) и у 2 больных наблюдалась обратимая 3 степень снижения (по классификации NYHA степень III).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В исследовании были оценены преимущества одногодичного применения трастузумаба у пациентов с местно-распространенным РМЖ и с воспалительной формой РМЖ, получавших неоадьювантную доксорубн-цин- и таксан-содержащую химиотерапиию. Трастузумаб назначался во время всей химиотерапии и был продолжен как ионотерапия после операции. Исследование также включало параллельную группу пациентов, получавших химиотерапию, отобранную по тем же критериям, но с HER2-негативным заболеванием. Критерий НЕК2-негатиЕное заболевание обозначал, что "промежуточная группа" (с Fish-негативным заболеванием и 2+зкспрессией) не включались в исследование, увеличивая разницу в результатах между истинно НЕ112-негативной группой и НЕ {^-позитивной группой.

В целом, исследование показало, что у пациентов с НЕК2-позитив-ным заболеванием с добавлением трастузумаба к неоадъювантной химиотерапии значительно улучшился клинический и патоморфологический ответы при местно-распространенном раке и воспалительном форме РМЖ и значительно уменьшился риск рецидива заболевания и смерти, в сравнении с пациентами, которые не получали таргетную терапию. Преимущество неоадъювантного лечения трастузумабом наблюдалась во всех подгруппах больных, включая большую пропорцию женщин с воспалительным РМЖ. Воспалительный РМЖ часто ассоциируется с гиперэкспрессией HER2, является особенно агрессивным и имеет неблагоприятное течение. Женщины с воспалительной формой РМЖ имели клиническую выгоду от дополнительного применения трастузумаба такую же, как и женщины с невоспалительной местно-распространенной формой заболевания.

Значительно более высокий ответ, наблюдавшийся в группе получавших трастузумаб, в сравнении с контрольной группой, свидетельствует о том, что добавление таргетных антител повышает эффективность терапии доксорубицином и паклитакселом, несмотря на то, что НЕЙ2-позитивные опухоли в принципе высоко чувствительны к этим химиопре-паратам.

ВЫВОДЫ

1. Объективный клинический ответ (СИ. + РЯ) на неоадъювантное лечение наблюдался у 89% больных РМЖ, получавших химиотерапию вместе с трастузумабом, и достоверно реже (у 77%) больных, получавших одну химиотерапию (р=0,019).

2. После 10 циклов неоадьювантной химиотерапии с добавлением тра-стузумаба 83% больных местно-распространенным НЕН2-позитивным РМЖ стали операбельными против 76% получавших одну химиотерапию (р=0,07).

3. Отмечена тенденция увеличения частоты выполнения хирургического органосохраняющего лечения у больных местно-распространенным (невоспалительным) РМЖ, получавших дополнительную таргетную терапию в сравнении с одной неоадьювантной химиотерапией (26% против 14%; р=0,085).

4. Добавление анти-НЕЯ2 терапии к неоадьювантной химиотерапии, содержащей таксаны и антрациклины, достоверно увеличивало частоту выполнения органосохраняющих операций у больных НЕЯ2-положитель-ным местно-распространенным РМЖ с негативными рецепторами эстрогенов (21% против 5%; р=0,016).

5. Неоадъювантная химиотерапия вместе с таргетной терапией (трастузумаб) НЕ112+ местно-распространенного РМЖ существенно увеличивает частоту полного патоморфологического регресса первичной опухоли [рСЯ] с 23% до 43,7%; р=0,001) и частоту полного патоморфологического регресса как первичной опухоли, так и регионарных метастазов в лимфатических узлах [рСЯ] с 20% до 39% (р=0,002).

6. Включение в схему неоадьювантного лечения трастузумаба сокращает относительный риск рецидива заболевания на 40% (р=0,013), увеличивая показатель 3-летней безрецидивной выживаемости с 57% до 74% (р=0,0126).

Практические рекомендации

Дополнение трастузумаба к неоадъювантной химиотерапии, содержащей таксаны и антрациклины, значительно увеличивает объективный ответ, что приводит к "уменьшению стадии" местно-распространенного НЕЯ2-положительного РМЖ, увеличивая вероятность выполнения хирургического лечения вплоть до органосохраняющих вмешательств.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Семиглазов В.Ф., Дашян Г. А., Семиглазов В.В., Шамина Е.А. и др. Применение антиангиогенных препаратов в адьюзантном лечении рака молочной железы И Мед. академ. журн. - Северо-Западное отделение Российской академии медицинских наук. - 2008. - Т.8. - №2. - С.74-83.

2. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А, Шамина Е.А. и др. Антиангиогенные препараты в лечении рака молочной железы // Фармагека №0 (1). - 2009. - Специальный выпуск. - С. 15-19.

3. Зернов К.Ю., Семиглазов В.Ф., Шамина Е.А. и др. Особенности клиники и морфологического строения опухоли у больных воспалительной формой рака молочной железы.//Материалы III Международной ежегодной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы".- 2006. - С.65-66.

4. Шамина Е.А., Коларькова В.В., Кочетова И.А. Таргетная терапия метастатического и местно-распространенного рака молочной железы // Материалы VI Международной ежегодной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы". - 2009. - С.78-80.

5. Шамина Е.А, Коларькова В .В. Первичная и неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы // Материалы VI Международной ежегодной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы".- 2009. - С.81-84.

Благодарности

Выражаю глубокую благодарность научному руководителю, заслуженному деятелю науки РФ, чл.-корр. РАМН, профессору В.Ф. Семигла-зову.

Выражаю также искреннюю признательность за помощь в работе всем сотрудникам НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова и особенно сотрудникам I хирургического отделения опухолей молочной железы, сотрудникам отдела патоморфологии опухолей (руководитель - профессор Д.Е. Мацко), сотрудникам лаборатории эндокринологии (руководитель -профессор Л.М. Берштейн).

Тираж 100 экз.

Отпечатано

у Финляндского вокзала

Санкт-Петербург, ул. Комсомола, 41 ст.м. "Пл Ленина" тел. 8-{812)-329-98-98 С 9-00 ДО 21-00

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее частых злокачественных новообразований у женщин (Мерабишвили В.М., 2007). Мировая статистика свидетельствует, что ежегодно свыше 1 млн. 200 тыс. женщин заболевают РМЖ. Неуклонный рост заболеваемости связан как с улучшением диагностики этой патологии, так и с истинным увеличением числа заболевших. У 1/3 больных РМЖ выявляются местно-распространенные опухоли.

Более чем у половины больных РМЖ на том или ином этапе заболевания возникают отдаленные метастазы. У 25% женщин без метастазирования РМЖ в подмышечные лимфатические узлы на момент операции и у 75% с метастазами диссеминация процесса развивается в первый десятилетний период наблюдения.

Самая высокая смертность от РМЖ в странах Западной и Центральной Европы, Центральной и Южной Африке, в США, Россия занимает промежуточное положение.

Несмотря на то, что диагностика рака молочной железы, как опухоли визуальной локализации, не представляет особых трудностей, удельный вес запущенных случаев среди всех впервые выявленных остается высоким. Это обусловливает высокую смертность от данной патологии и неудовлетворительные отдаленные результаты лечения.

Для лечения больных местно-распространенным РМЖ, как часть комплексного лечения, на сегодняшний день применяются более 40 цитостатических агентов, а также их комбинации. До настоящего времени нет общепризнанных стандартов лечения этой патологии.

Целью предоперационной химиотерапии у больных местно-распространенным раком молочной железы является уменьшение размеров опухоли с целью выполнения органосохраняющего лечения, а также воздействие на первичный очаг и микрометастазы для улучшения прогноза заболевания.

Местно-распространенный и воспалительный РМЖ (МР/ВРМЖ) составляют около 6-10% от всех новых случаев РМЖ, и женщины с таким диагнозом имеют прогноз хуже, чем с ранним, операбельным заболеванием. Именно поэтому, местно-распространенный рак молочной железы представляет интерес, как область для постоянного медицинского изучения. Предоперационная, системная (неоадъювантная) терапия играет важную роль у пациентов с местно-распространенным РМЖ и воспалительным РМЖ, улучшая хирургическое лечение, дает возможность выполнить органосохраняющие операции, а также лечение микрометастазов с минимальной задержкой. Диапазон цитостатических режимов, используемых как оптимальный стандарт, должен ещё разрабатываться, но антрациклин-содержащая терапия во многом превосходит остальные схемы, особенно при воспалительном РМЖ (NCCN Guidelines 2009).

Воспалительная форма рака молочной железы является редкой, но агрессивной опухолью, встречается примерно в 5% от всех случаев рака молочной железы. Характерными особенностями этой опухоли являются стремительное развитие клинических проявлений, быстрое прогрессирование заболевания (появление регионарных и отдаленных метастазов), резистентность к лечению, плохой прогноз. ВФРМЖ относится к категории местно-распространенного рака, т.е. первично-неоперабельного, по международной классификации TNM классифицируется как T4d.

Таким образом, ВФРМЖ можно характеризовать как особую форму заболевания с низкими показателями выживаемости и небольшими сроками жизни до и после прогрессирования заболевания. По данным литературы, включение в схему системного лечения воспалительной формы рака молочной железы современных препаратов (паклитаксел, доцетаксел, капецитабин, гемзар, препараты платины), дополнямых трастузумабом при HER2-положительных опухолях, значительно увеличивает эффективность терапии.

В последние несколько лет определенный успех в понимании ключевых событий неопластической трансформации позволил идентифицировать ряд молекулярных мишеней (targets), которые можно ингибировать с помощью новых препаратов. Среди этих мишеней важную патогенетическую роль играют рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), в частности, HERI (erb Bl), HER2/neu (erb B2), HER3 (erb B-3) и HER4 (erb B4). В нормальных условиях ErbB рецепторы регулируют межклеточную и клеточно-стромальную взаимосвязь через систему сигнальной трансдукции, в конечном счете, оказывая влияние на жизнедеятельность клетки, ее пролиферацию, ангиогенез, смерть и клеточную адгезию. Дисрегуляция этих сигнальных путей может привести к злокачественной трансформации.

Амплификация гена HER2/neu и/или экспрессия соответствующего протеина идентифицируется в 10-34% инвазивных форм РМЖ. Повышенная экспрессия HER2 - неблагоприятный прогностический фактор, особенно при пораженных лимфатических узлах (N+), что совпадает с плохой дифференцировкой клеток, высокими показателями клеточной пролиферации, резистентностью к химиотерапии и эндокринотерапии.

Успешное применение трастузумаба в паллиативном лечении метастатических форм РМЖ дало основание для его применения в неоадъювантном (предоперационном) лечении.

Помимо прямого антипролиферативного действия трастузумаб способен инициировать выраженную реакцию антителозависимой клеточной цитотоксичности, специфически направленную на опухолевые клетки с гиперэкспрессией НЕБ12. У трастузумаба установлено и наличие антиангиогенной активности.

Оценка эффективности трастузумаба в монорежиме была только первым шагом в его изучении. В ходе дальнейших исследований были обнаружены значительные возможности препарата при совместном применении с другими противоопухолевыми препаратами. Большой интерес представляют результаты рандомизированных исследований, убедительно продемонстрировавших способность трастузумаба улучшать непосредственные и отдаленные результаты лечения таксанами и антрациклин-содержащими комбинациями: частота объективных эффектов, их продолжительность и сроки жизни больных были статистически значимо выше при совместном применении химиотерапии и трастузумаба. Говоря о совместном применении трастузумаба с другими цитостатиками, следует особо остановиться на проблеме кардиотоксичности. Нарушение функции миокарда - клинически наиболее значимое побочное действие трастузумаба, описанное при его применении, как в монотерапии, так и в комбинации с некоторыми химиопрепаратами, причем в последнем случае частота кардиомиопатий выше, чем при использовании этих же режимов без трастузумаба.

Предоперационная системная терапия обеспечивает уникальную возможность исследовать механизм действия препаратов. Это особенно важно для молекулярно направленной терапии, подобно трастузумабу (Семиглазов В.Ф., 2008г.).

Оценивая первые результаты "таргетной" терапии, надо иметь в виду, что РМЖ гетерогенное заболевание, характеризующееся опухоль-специфическими мутациями и различными патогенетическими путями дальнейшего развития опухоли. Нацеленное воздействие на эти "сигнальные" пути с помощью новых агентов (трастузумаб, лапатиниб, бевацизумаб и др.) может оказаться ключевым направлением лечения РМЖ уже в ближайшее время.

Таргетная терапия основана на молекулярной биологии заболевания. В перспективе комбинированное применение мульти-таргетной терапии представляется многообещающим стратегическим направлением успешного лечения рака молочной железы.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных местно-распространенным и воспалительным РМЖ с помощью биологически направленной (таргетной) терапии.

Задачи исследования

1. Оценить показатели клинического ответа опухоли на одну неоадъювантную химиотерапию или в комбинации с таргетной терапией препаратом трастузумаб.

2. Провести сравнительное изучение непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии (по показателям объективного ответа) у больных с НЕК2-положительным и с НЕК2-отрицательным местно-распространенным РМЖ.

3. Изучить степень патоморфоза, включая частоту полного патоморфологического регресса (рСЯ) у больных с НЕИ2-положительной опухолью, получавших и не получавших дополнительную к неоадъювантной химиотерапии таргетную терапию трастузумабом, а у больных с НЕК2-негативной опухолью, получавших одну химиотерапию.

4. Изучить показатели безрецидивной выживаемости у больных с НЕИ2-положительной опухолью, получавших неоадъювантную химиотерапию в комбинации с таргетной терапией, в сравнении с одной химиотерапией.

5. Определить показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных РМЖ в зависимости от степени патоморфологического регресса опухоли.

Научная новизна

Впервые представлены результаты крупного рандомизированного клинического испытания неоадъювантного таргетного (трастузумаб) и химиотерапевтического лечения местно-распространенных и воспалительных форм РМЖ.

На большом клиническом материале (свыше 300 больных) исследованы пути повышения эффективности лечения агрессивных (НЕЯ2-позитивных) местно-распространенных форм РМЖ.

Определено прогностическое значение величины клинического ответа, степени патоморфологической регрессии опухоли по показателям безрецидивной выживаемости.

Научно-практическая значимость

Результаты данной работы позволят индивидуализировать первичное неоадъювантное лечение больных с местно-распространенным РМЖ, используя доступные для определения в клинической практике биологические "мишени", в частности, величину экспрессии НЕК2.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ "НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий".

Положения, выносимые на защиту

1. Непосредственная (локальная) эффективность трастузумаба в комбинации с неоадъювантной химиотерапией у пациентов с НЕБ12-позитивным местно-распространенным РМЖ.

2. Показатели безрецидивной выживаемости у больных с НЕЯ2-положительным РМЖ, получавших одну химиотерапию, в сравнении с такой же химиотерапией с дополнением таргетной терапии.

3. Прогностическое значение:

- величины клинического ответа, включая полный и частичные ответы, на неоадъювантное лечение;

- полного патоморфологического регресса опухоли (рСИ).

4. Безопасность и переносимость неоадъювантной полихимиотерапии в комбинации с трастузумабом.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 95 страницах машинописи, включает 10 таблиц и 9 рисунков. Список литературы состоит из 151 источника, в том числе 41 отечественных и 110 иностранных авторов.

Выводы

1. Объективный клинический ответ (СИ. + РЛ) на неоадъювантное лечение наблюдался у 89% больных РМЖ, получавших химиотерапию вместе с трастузумабом, и достоверно реже (у 77%) больных, получавших одну химиотерапию (р=0.019).

2. После 10 циклов неоадъювантной химиотерапии с добавлением трастузумаба 83% больных местно-распространенным НЕЯ2-позитивным РМЖ стали операбельными против 76%, получавших одну химиотерапию (р=0.07).

3. Отмечена тенденция увеличения частоты выполнения хирургического органосохраняющего лечения у больных местно-распространенным (невоспалительным) РМЖ, получавших дополнительную таргетную терапию в сравнении с одной неоадъювантной химиотерапией (26% против 14%; р=0.085).

4. Добавление анти-НЕК2 терапии к неоадъювантной химиотерапии, содержащей таксаны и антрациклины, достоверно увеличивало частоту выполнения органосохраняющих операций у больных НЕК.2-положительным местно-распространенным РМЖ с негативными рецепторами эстрогенов (21 % против 5%; р=0.016).

5. Неоадъювантная химиотерапия вместе с таргетной терапией (трастузумаб) НЕЯ2+ местно-распространенного РМЖ существенно увеличивает частоту полного патоморфологического регресса первичной опухоли [рСЯ] с 23% до 43,7%; р=0,001) и частоту полного патоморфологического регресса как первичной опухоли, так и регионарных метастазов в лимфатических узлах [рЮЦ с 20% до 39% (р=0.002).

6. Включение в схему неоадъювантного лечения трастузумаба сокращает относительный риск рецидива заболевания на 40% (р=0.013), увеличивая показатель 3-летней безрецидивной выживаемости с 57% до 74% (р=0.0126).

Практические рекомендации

Дополнение трастузумаба к неоадъювантной химиотерапии, содержащей таксаны и антрациклины, значительно увеличивет объективный ответ, что приводит к "уменьшению стадии" местно-распространенного НЕЯ2-положительного РМЖ, увеличивая вероятность выполнения хирургического лечения вплоть до органосохраняющих вмешательств.