Фармакоэкономический анализ лечения HER2-положительного рака молочной железы

Нгуен, Туй Тхи Тху

Диссертации по медицине → Организация фармацевтического дела

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.03) на тему:Фармакоэкономический анализ лечения HER2-положительного рака молочной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Нгуен, Туй Тхи Тху Пятигорск 2011 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.04.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакоэкономический анализ лечения HER2-положительного рака молочной железы

005002523

На правах рукопиш

НГУЕНТХИТХУТУЙ

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЛЕЧЕНИЯ НЕК2-ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 14.04.03 - организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

1 7 НОЯ 2011

МОСКВА-2011

005002523

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской

Федерации.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Аляутдин Ренад Николаевич доктор фармацевтических наук, профессор Ягудина Роза Исмаиловна

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор

Глембоцкая Галина Тихоновна доктор биологических наук, профессор Сергиенко Аэлита Валерьевна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Казанский государственный

медицинский университет» Минздравсоцразвития России

Защита состоится «23» ноября 2011 г. в 9.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.069.01 при ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздравсоцразвития России (357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПи Пятигорская ГФА Минздравсоцразвития России (357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).

Автореферат разослан «20» октября 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Е.В. Компанцева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В настоящее время рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре распространенности и смертности от онкологических заболеваний у женщин во всем мире. В России только в 2008 г. зарегистрированы 52 469 новых случаев РМЖ и 23 167 смертей от РМЖ (Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2010). Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения, за последнее десятилетие заболеваемость РМЖ неуклонно растет, а смертность снижается незначительно. Это требует поиска более эффективных методов борьбы с РМЖ, в том числе поиска новых онкогенов для развития более эффективных подходов лечения и диагностики, а также наиболее рационального их использования для получения более выгодных результатов при ограниченных ресурсах. В связи с этим, в последнее время при включении новых препаратов, в том числе и противоопухолевых, в схему терапии большое внимание уделяется не только изучению клинической эффективности и безопасности, но и фармакоэкономической эффективности. Кроме того, в связи с тем, что большинство комбинаций различных методов лечения онкологических заболеваний дает сходные по показателям выживаемости результаты и сопровождается риском побочных эффектов, которые влияют на качество жизни (КЖ) пациентов, при оценке эффективности новых вмешательств одним из ключевых критериев является именно оценка влияния вмешательства на КЖ (Новик A.A., Ионова Т.Н., Кайнд П., 1999; Борисов К.Е., 2004; Скрынинск Е.Б.,1998.)

За последние 10 лет одним из важных достижений в лечении РМЖ стало создание препарата трастузумаб для лечения больных с гиперэкспрессией HER2 -рецепторов (HER2+), которая является наиболее агрессивной формой среди всех форм РМЖ и встречается у 20-30% больных (Slamon DJ, 1987, 1989; Owens МА, 2004; Yaziji Н, 2004). Клиническая эффективность и безопасность применения трастузумаба в различных сочетаниях со стандартной химиотерапией (ХТ) для лечения HER2+ РМЖ на ранних и метастазированных стадиях были хорошо изучены в большом количестве клинических исследований (КИ). Однако результаты данных КИ не были в достаточной

степени систематизированы и обобщены, и в таком объеме не могут быть перенесены на здравоохранение РФ. Также остается неизученным влияние трастузумаба на КЖ пациенток с НЕЯ2+ РМЖ на ранних стадиях заболевания. Большая стоимость трастузумаба при включении его в схему лечения вызывает необходимость оценки экономической эффективности. Но до настоящего времени в России не проводились фармакоэкономические исследования (ФЭИ) по изучению применения трастузумаба в терапии НЕЯ2+ РМЖ, хотя он широко применяется в клинической практике. Также не определено социально-экономическое бремя данного заболевания, что затрудняет повышение доступности и качества оказания помощи больным с РМЖ.

Исходя из вышесказанного, представилось целесообразным провести анализ экономического бремени РМЖ и оценку фармакоэкономической эффективности применения трастузумаба при лечении ранних стадий НЕЯ2+ РМЖ с позиции здравоохранения Российской Федерации.

Цель и задачи исследования

Целыо настоящего исследования явилась оценка экономического бремени РМЖ и фармакоэкономической эффективности одногодичной адъювантной терапии трастузумабом НЕ112+ РМЖ на ранних стадиях в условиях здравоохранения РФ.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести оценку экономического бремени РМЖ с помощью фармакоэкономического метода анализа «стоимость болезни» на основании отечественного и зарубежного стандартов.

2. Провести анализ лекарственного обеспечения больных РМЖ в РФ, включающий изучение ассортимента и объема потребления противоопухолевых лекарственных средств (ЛС), использующихся в тера^ РМЖ.

3. Провести сравнительный обзор клинических исследований по эффективности и безопасности трастузумаба при лечении РМЖ;

4. Изучить особенности изменения КЖ больных с НЕЯ2+ РМЖ на ранних стадиях на фоне одногодичной адъювантной терапии трастузумабом по различным опросникам и выявить факторы, влияющие на КЖ этих больных.

5. Разработать фармакоэкономическую модель для сранителыюго анализа лечения HER2+ РМЖ на ранних стадиях при одногодичной адъювантной терапии трастузумабом.

6. Провести сравнительное ФЭИ лечения HER2+ РМЖ на ранних стадиях при одногодичной адъювантной терапии трастузумабом с использованием разработанной модели.

7. Провести оценку фармакоэкономической приемлемости трастузумаба при терапии HER2+ РМЖ на ранних стадиях в условиях здравоохранения России.

Объекты и методы исследования

Объектами исследования явились 42 истории болезни пациенток с диагнозом РМЖ ранних стадий за 2009-2011 гг.; 378 анкет, заполненных пациентками с РМЖ ранних стадий за 2009-2011 гг.; 28 опросников по оценке КЖ; 21 клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности трастузумаба в лечении HER2+ РМЖ с 2001 г.; 23 зарубежных ФЭИ по изучению фармакоэкономической эффективности трастузумаба в лечении HER2+ РМЖ с 2001 г.; вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН о статистике злокачественных новообразований в России и странах СНГ за 2008 - 2011 гг.; прейскуранты медицинских услуг Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Поликлиники им. Н.А.Семашко ОАО "РЖД" и Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н. Блохина; Государственный Реестр цен на ЖНВЛП и данные о розничных ценах на JIC в аптеках г. Москвы; российский стандарт оказания медицинской помощи больным с РМЖ, утвержденный приказом Минздравсоцразвития РФ № 700 от 9.10.2006 г. «Об утверждении стандарта оказания медицинской помощи больным со злокачественными новообразованием молочной железы (при оказании специализированной помощи)»; зарубежный стандарт оказания медицинской помощи больным со РМЖ США, представляющий собой руководство по клинической практике Национальной всеобщей онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network), версия VI 2009 г.; рекомендация по лечению РМЖ консенсуса Санкт-Галлен от 2009 г.

В процессе исследования использовались: социологический метод (анкетирование), методы фармакоэкономического анализа (моделирование,

анализ «стоимость болезни», анализ «затраты-эффективность», анализ «затраты-полезность», анализ чувствительности), методы статистического анализа и корреляционо-регрессионный анализ.

Научная новизна исследования.

В ходе исследования впервые изучены влияние одногодичной адъювантной терапии трастузумабом на качество жизни больных с НЕ112+ РМЖ на ранних стадиях и установлено, что одногодичная адъювантная терапия трастузумабом улучшила уровень физического функционирования и уменьшила уровень негативных симптомов (слабость, снижение аппетита, ухудшение работы желудочно-кишечного тракта). Впервые выявлено, что основным фактором, влияющим на качество жизни больных НЕ112+ РМЖ, является стадия заболевания.

По результатам исследования впервые определены экономический ущерб от РМЖ и затраты на лечение различных стадий РМЖ в условиях здравоохранения РФ. Установлено, что ежегодные затраты на лечение РМЖ на различных стадиях по отечественному и зарубежному стандартам лечения отличаются по размеру и структуре.

На основе современных фармакоэкономических методов анализа разработана компьютерная фармакоэкономическая модель, которая позволяет спрогнозировать вероятности переходов в различные стадии РМЖ и оценивать затраты на лечение и фармакоэкономическую эффективность, полезность, приемлемность различных схем фармакотерапии при лечении больных РМЖ.

С использованием современных фармакоэкономических подходов на основании разработанной модели впервые доказана фармакоэкономическая эффективность и приемлемность трастузумаба при одногодичной адъювантной терапии НЕЯ2+ РМЖ ранних стадий с позиций здравоохранения РФ.

Практическая значимость работы и материалы внедрения

Внедрение полученных результатов позволит повысить эффективность, доступность и качество оказания медицинской помощи больным с РМЖ; снизить расходы, связанные с лечением РМЖ, что способствует рациональному применению лекарственных препаратов при лечении РМЖ.

Результаты диссертационной работы использованы при реализации мероприятий по повышению доступности и качества оказания медицинской

помощи больным с РМЖ в Республике Татарстан (Акт о внедрении Министерства здравоохранения Республики Татарстан от 25.05.2011 г.) и Оренбургской области (Акт о внедрении Министерства здравоохранения Оренбургской области от 10.05.2011 г.).

Научно-обоснованные рекомендации на основе результатов исследования использованы при разработке стандарта лечения больных РМЖ, применение которого в практике работы врачей-онкологов позволит повысить эффективность и снизить расходы, связанные с лечением РМЖ (Справка о внедрении результатов диссертационной работы в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН от 05.10.2011 г.).

Материалы диссертационной работы используются в виде методических рекомендаций в учебном процессе на кафедрах: управления и экономики фармации медицинского факультета Российского Университета Дружбы Народов (акт о внедрении от 10.10.2011 г.), фармакологии и клинической фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России (акт о внедрении от 01.10.2011 г.), организации и экономики фармации ГБОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России (акт о внедрении от 03.05.2011 г.), факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (акт о внедрении от 08.09.2011 г.), управления и экономики фармации факультета дополнительного профессионального образования и факультета заочного обучения ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (акт о внедрении от 26.05.2011 г.).

Апробация полученных результатов.

Апробация диссертационной работы прошла на совместном заседании кафедры фармакологии и организации фармацевтического дела фармацевтического факультета ГБОУ BIIO «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России (Москва, 2011 г.).

конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2010 г.), ХШ Ежегодном европейском конгрессе по фармакоэкономике ¡БРОИ (Прага, 2010 г.), IV конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в РФ» (Самара, 2011 г.), XVI Международном конгрессе по фармакоэкономике 1БРСЖ (Балтимор, 2011 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 публикации в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры фармакологии, клинической фармакологии и организации фармацевтического дела факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Затраты на лечение РМЖ на различных стадиях по отечественному и зарубежному стандартам отличаются по размерам и структуре. Ежегодные затраты общества на одного больного и всех больных с РМЖ вне зависимости от стадии составили более 620 тыс. руб., и 78 млрд. руб., соответственно (в условиях Российской Федерации).

2. Среди противоопухолевых средств, применяемых для лечения РМЖ, таргетные препараты (трастузумаб, бевацизумаб) и таксаны (паклитаксел, доцетаксел) при самых низких объемах потребления в упаковках имеют самые высокие объемы потребления в рублях засчет высокой стоимости.

3. Сравнительный обзор клинических исследований по изучен эффективности и безопасности трастузумаба показал высокую эффективность и безопасность трастузумаба для лечения НЕЯ2+ РМЖ как на ранних, так и на метастазированных стадиях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. В качестве критериев эффективности и полезности для проведения ФЭИ одногодичной адъювантной терапии трастузумабом НПК2+ РМЖ на ранних стадиях были выбраны годы сохранненной жизни и годы сохранненной качественной жизни.

4. Трастузумаб в схеме одногодичной адъювантной терапии больных РМЖ на ранних стадиях улучшил уровень физического функционирования и снизил уровни негативных симптомов (слабость, снижение аппетита, ухудшение работы желудочно-кишечного тракта). К основным факторам, влияющим на КЖ пациента, относится стадия заболевания.

5. Фармакоэкономическая модель Маркова, включающая в себя 5 состояний (выживаемость без признаков заболевания, местный рецидив, региональный рецидив, местастаз и смерть) с учетом вероятностей переходов между ними и циклом Маркова в 1 год и позволяющая оценить затраты, фармакоэкономическую эффективность (с точки зрения «затраты-эффективность» и «затраты-полезность») и приемлемость различных вариантов лечения HER2+ РМЖ, а также влияние факторов на фармакоэкономические характеристики исследуемых схем лечения.

6. Результаты фармакоэкономического исследования, полученные на основе разработанной модели, свидетельствуют об экономическом преимуществе одногодичной адъювантной химиотерапии HER2+ РМЖ ранних стадий трастузумабом в комбинации со стандартной химиотерапией.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, главы I «Клинико-эпидемиологические и фармакоэкономические аспекты в лечении рака молочной железы», главы II «Оценка экономического бремени рака молочной железы с позиции здравоохранения Российской Федерации», главы III «Исследование лекарственного обеспечения больных с раком молочной железы», главы IV «Оценка эффективности трастузумаба с точки зрения его влияния на качество жизни больных на ранних стадиях рака молочной железы» и главы V «Фармакоэкономическое исследование одногодичной адъювантной терапии трастузумабом НЕЯ2-положительного рака молочной железы на ранних стадий», выводов и 5 приложений. Диссертация изложена на 189 листах компьютернописного текста и содержит 45 рисунка, 29 таблиц. Список литературы состоит из 173 наименований (123 из которых зарубежные).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Оценка экономического бремени рака молочной железы с позиции здравоохранения России

Оценка экономического бремени РМЖ проводилась методом анализа «стоимость заболевания» с учетом всех прямых затрат, связанных с лечением данного заболевания на основе стандартов лечения РМЖ (российский стандарт, утвержденный приказом Минздравсоцразвития РФ № 700 от 9.10.2006 г. и зарубежное руководство по клинической практике лечения РМЖ Национальной всеобщей онкологической сети). Для проведения анализа была разработана специальная компьютерная модель, позволяющая оценить размеры и структуру ежегодных затрат на лечение РМЖ с последующим выявлением закономерностей изменения затрат в зависимости от тяжести заболевания.

Результаты анализа показали, что ежегодные затраты на лечение одного больного с РМЖ увеличиваются с возрастанием тяжести заболевания (рисунок 1). При этом, ежегодные затраты на лечение одного больного РМЖ по российскому стандарту ниже, чем по зарубежному на стадиях I-1I (138 679 руб. против 220 906 руб.) и IV (1,6 млн. руб. против 1,9 млн. руб.), однако на стадии III они почти в 2 раза выше (1,38 млн. руб. против 0,65 млн. руб.), что объясняется различиями в содержании стандартов, рубли

2 000 000 1 8о0 000 i 600 000 1 400 U00 1 200 000 I 000 О00 S00 000 600 000 •100 ООО 200 000 о

1 894 694

ЙЙЙЙЙ-:

1 633 3"6

1 i'9976

«50 н:

: 20 906

шб?

Рисунок

стадия 3-Н стадия Ш «алия IV

Зарубежное руководство ■ Отечественны п стандарт

Результаты анализа стоимости болезни РМЖ по отечественному стандарту и зарубежному руководству

При дальнейшем анализе структуры затрат было выявлено, что при увеличении общих затрат с возрастанием тяжести заболевания, удельный вес расходов на медицинские услуги (МУ) уменьшается, а удельный вес затрат на лекарственную терапию (ЛТ) увеличивается, что связано с особенностями лечения РМЖ. Кроме того, структура затрат на лечение одного больного РМЖ на всех стадиях отличалась по исследуемым стандартам, что особенно заметно в IV стадии, для которой доля затрат на ЛТ составила 98% по зарубежному руководству и 79% по российскому стандарту (рисунок 2).

Стадия!-!! < Стадия III Стадия IV

Рисунок 2 - Структура затрат на лечение РМЖ по различным стандартам В ходе дальнейшего исследования было установлено, что ежегодная стоимость лечения одного больного с РМЖ составляет 620,8 тыс. руб., а ежегодные затраты российского здравоохранения на лечение РМЖ - около 78 млрд. руб. (на стадиях I-II, III, IV - 25,1; 44,5 и 8,4 млрд. руб., соответственно, в ценах 2008 г). Таким образом, самые большие расходы приходятся на лечение III стадии (57%), почти в 2 раза меньше - I-II стадии (32%) и минимальные - на IV стадию (11%).

Исследование лекарственного обеспечения больных РМЖ Нами был проведен анализ ассортимента противоопухолевых средств, предназначенных для лечения РМЖ в России по состоянию на конец 2010 г. с

*Мцвпишжве^?сдути_^Р^1екарственная терапия

использованием базы данных "Государственный реестр лекарственных средств"; "Регистр лекарственных средств России"; "Справочник Видаль»; перечня «Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты» (ЖНВЛГТ); российского стандарта лечения РМЖ, утвержденного приказом Минздравсоцразвития РФ № 700 от 9.10.2006 г. и показания в инструкциях к ЛС. Установлено, что в РФ зарегистрировано 135 торговых названий противоопухолевых средств на основе 28 международных непатентованных наименований, из которых 21 (75%) включено в перечень ЖНВЛП, 26 вошло в стандарт оказания помощи больным с РМЖ. Более 70% противоопухолевых средств для лечения РМЖ зарегистрировано зарубежными компаниями.

При анализе объемов потребления по данным центра маркетинговых исследований (ЦМИ) «Фармэксперт» было выявлено, что рынок ЛС для лечения РМЖ составляет в денежном выражении около 15 млрд. руб. При этом среди исследуемых противоопухолевых препаратов присутствуют инновационные препараты, в том числе таргетные (трастузумаб, бевацизумаб) и таксаны (лаклитаксел, доцетаксел), занимающие лидирующие позиции в структуре объема потребления в денежном выражении (рисунок 3), и в то же время последние места в упаковках (рисунок 4). Особенно это выражено в отношении трастузумаба (объем потребления более 2 млрд. руб.; 27,2 тыс. упаковок в год), рубли

2 500 000 000 2 000 000 000 1 500000 000 [ 000 000 000 500 000 000

(- г

1 П.П.П.С.Р. ГЗ.П.П.п. Е.е.к _________.

Рисунок 3 - Обьем потребления противоопухолевых средств при РМЖ в денежном выражении (в 2010 г. по данным ЦМИ «Фармэксперт»).

.VHil кивки

3 500 ООО 3 000000 2500 ООО 2 ООО ООО 1 500 ООО I ООО ООО • 500 000 ■ О

8 . m яг

-J3_

■»• л

Рисунок 4 - Обьем потребления противоопухолевых средств при РМЖ в упаковках (в 2010 г. по данным ЦМИ «Фармэксперт»), Обзор клинических исследований по оценке эффективности и безопасности трастузумаба при лечении РМЖ

В ходе данного исследования был проведен поиск КИ по изучению эффективности и безопасности трастузумаба при HER2+ РМЖ с 2001 по 2010 гг. по специализированным информационно-поисковым библиографическим базам данных (ГЦНМБ, Medline, EMBASE, CANCERLIT, Cochrane Library). При этом были использованы следующие ключевые слова: «clinical trial», «trastuzumab», «HER2- positive breast cancer». В результате поиска было найдено и изучено 21 КИ. Было установлено, что трастузумаб в совместной или последовательной комбинации со стандартной XT при лечении больных с HER2+ РМЖ на ранних стадиях уменьшает риск летальности и риск рецидива с разной степенью в зависимости от комбинации (Slamon DJ, 2001; Marty M, 2005; Andrew M, 2010; Robert N, 2006; von Minckwitz G, 2008; Cobleigh MA, 1999). Кроме того, на метастазирующих стадиях комбинация трастузумаба с разными схемами стандартной XT в качестве первой или второй линии терапии увеличивала общую выживаемость и выживаемость без прогрессии до 10,9 мес. и 6,2 мес., соответственно (Gianni L., 2011; Piccart-Gebhart MJ, 2005; Smith I, 2007; Perez EA, 2007, 2005; Slamon D, 2005, 2009; Joensuu H 2006, 2009) (рисунок 5).

HER2+ РМЖ метастазированной стадии

HER2 + РМЖ ранних стадий

Исследуемые группы Обшая Выживаемость нес» Выживаемость до прогрессия мес.

Первая лниня

ХТ-Т против XT 25,1 пр«лн220,5" "\Д против 4,6**

АЦ- Г против АЦ 26,S против 21,4 7.S проткаб,!**

П-Т противП 22,1 прргаз IM б.? протквЗ.О**

Д-Т против Д 31,21грстяа22,?* Н," претнзб,!***

Т-Д-К против Т-Д 17,5 против 12.8"

Т-П-К аротйв л-х 41,5 прстаз ?0,6 13sS против 7,6*

Вторая линия

КУГ против Д S,2 прошв 5,6е

Т 13 9¿

р- value <0 0001 <0,05

<0 0001 <0.05

<0.0001 <0.005

<0.0005 <0.05

0,01

ХТ+ Т против XT

АЦ-П против АЦ-П+Т

АЦ-Т+Д против АЦ-Т

Д ЦТ-Т про ГИ£ Д Ц

ДЦТ-Т против ДЦ

0.5

Т f—\ Рисклетальиостк

I—; Риекрецшшва Откосптельныйр'.|ск

* р<=0,05; **р<0,001; ***р<0,0005 Рисунок 5 - Результаты систематического обзора КИ по изучению эффективности трастузумаба при лечении HER2+ РМЖ. Также было показано, что комбинация трастузумаба с XT в качестве неоадъювантной терапии способствует уменьшению размеров опухоли и улучшению долгосрочных результатов (Baselga J, 2007; Buzdar AU, 2007). Кроме того, анализ результатов подтвердил благоприятный долгосрочный профиль безопасности трастузумаба с учетом наиболее часто наблюдаемых нежелательных реакций, связанных с инфузией или со стороны сердечнососудистой системы, например, при использовании в комбинации с антрациклином (Marty M, 2005; Slamon DJ, 2001; Cook-Bruns N., 2001). Однако, эти реакции редко встречаются, являются обратимыми, легко корректируемыми и не вызывают летальных исходов (Perez ЕА, 2005; Slamon D, 2005; Smith I, 2007; Cook-Bruns N., 2001; Tan-Chiu E, 2005; Geyer Jr CE, 2006; Suter TM, 2, Bell R, 2004; Perez EA, 2004).

Изучение качества жизни больных HER2+ РМЖ ранних стадий при одногодичной адъювантной терапии трастузумабом

В ходе исследования проводилось наблюдение за 42 пациентками с HER2+ РМЖ ранних стадий, находившимися на лечении в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН за период с марта 2009 по март 2011 гг. Клинические характеристики исследуемых больных представлены в таблице 1.

Таблица 1- Клинические характеристики исследуемых пациенток

ПОКАЗАТЕЛИ ЗНАЧЕНИЕ

Количество наблюдений 42

Возвраст ± стандартное отклонение (лет) 49,98 ± 10,36

Вес ± стандартное отклонение (кг) 73,05 ± 11,98

Рост ± стандартное отклонение (см) 163,05 ±6,41

Индекс массы тела (кг/м2) 20-24,9 15(35,7%)

25-29,9 16(38,1%)

>30 11 (26,2%)

Группа крови О 19(45,2%)

А 12(28,6%)

В 5(11,9%)

АВ 6(14,3%)

Стадия I 4 (9,5%)

II 26 (61,9%)

Ш 12 (28,6%)

Локализация Правая молочная железа 22 (52,4%)

Левая молочная железа 20 (47,6%)

Гормональный статус НЯ- (ЕЛ-, РЯ-) 17(40,5%)

НЛ+ (ЕЯ+ или РЯ+) 25 (59,5%)

НЕИЗ/пеи- рецептор НЕЯЗ+ 35 (83,3%)

НЕ1т/Р15Н+ 7(16,7%)

Сопутствующие заболевания Нет 8(19,0%)

Сердечно-сосудистая система 2 (4,8%)

Пищевзрителыш система 4 (9,5%)

Мочевыводящая система 1 (2,4%)

Половая система 3(7,1%)

Сахарный диабет 1 (2,4%)

Костно-хрящевая система 2 (4,8%)

Нервная система 1 (2,4%)

Смешанный 20 (47,6%)

Репродуктивная функция Менопауза 23 (54,8%)

Регулярная 19 (45,2%)

Хирургическая терапия Органосохраняющий тип 15 (35,7%)

Органонесохраняюший тип 27 (64,3%)

Стандартная химиотерапия АЦ4 цикла, потом доцетаксел 75 мг/м2 каждые 2] дней (8 циклов) (АЦ-Д) 27 (64,3%)

АЦ 4 цикла, потом паклитаксел 80 мг/м2 каждую неделю (12 циклов) (АЦ-П) 15(35,7%)

В качестве адъювантной химиотерапии использовались 2 схемы: АЦ-Д+Т (4 курса АЦ (доксорубицим 60 мг/м2 в/в, циклофосфан 600 мг/м2 в/в каждые 21

дней) с последующей комбинацией с доцетакселом (75 мг/м2 каждые 21 дней, 8 циклов) и трастузумабом (6 мг/кг с нагрузочной дозой 8 мг/кг каждые 21 дней, 1 год)), или АЦ - П+Т (4 курса АЦ с последующей комбинацией с паклитакселом (80 мг/м" каждую неделю, 12 циклов) и трастузумабом (6 мг/кг с нагрузочной дозой 8 мг/кг каждые 21 дней, 1 год)). При определении схемы адъювантной химиотерапии для каждой обследуемой пациентки была

проведена простая рандомизация, при которой каждая случайным образом получила код, определяющий схему лечения.

Исследование КЖ проводилось с помощью общего опросника ЕС>-50, универсального онкологического опросника ЕОЛТС (<)ЬС)-С30 (версия 3.0) со специальным модулям для РМЖ ЕСЖТС ОЬО-ВИЗО. Опросники заполнялись больными собственноручно до назначения адъювантной химиотерапии (0 месяц), в середине курса лечения (6 месяцев) и в конце лечения (12 месяцев). Обработка опросников, расчет числовых показателей шкал КЖ производились на основании руководства по исследованию КЖ в медицине и общих принципов расчета опросников.

Статистическая обработка проводилась с помощью статистической программы ЗРЗБ 17. Для выявления статистически значимых различий использовались непараметрические критерии II Манна-Уитни, Ъ Колмогорова-Смирнова, Уилкоксона, Фридмана.

В основу статистических сравнений результатов наблюдений было положено отвержение нулевой гипотезы. Выявление закономерности и связи изучаемых параметров между подгруппами и признаками считались статистически значимыми при вероятности безошибочного прогноза р=95% и более (р< 0,05).

В результате изучения КЖ пациенток НЕЯ2+ РМЖ ранних стадий при одногодичной адъювантной терапии трастузумабом было установлено, что общий уровень в процессе и после 1-годичной адъювантной ХТ трастузумабом не отличался от исходного. Кроме того, с помощью опросников ЕОЯТС <5Ь<3-СЗО с модулем С>Ь(3-В1123 было выявлено, что в конце курса ХТ статистически значимо улучшился уровень физического здоровья (69,8 против 77,4; р=0,002), а также снизилась выраженное! негативных симптомов, таких как слабость (42,6 против 34,4, р<0,0001), снижения аппетита (27,8 против 19,0, р=0,017) и ухудшения работы желудочно-кишечного тракта (11,9 против 3,2, р=0,035).

Также было обнаружено, что стадия заболевания является основным фактором, который определяет КЖ пациенток до, в процессе и после ХТ. Общий уровень КЖ, также уровень большинства составных компонентов КЖ по шкалам физического, эмоционального и социального функционирования

выше, а выраженность негативных симптомов ниже по шкалам слабости, боли и финансовых трудностей у больных на стадии I-II, по сравнению со стадией III до, в процессе и в конце курса лечения.

Фармакоэкономический анализ лечения IIER2+ РМЖ одногодичной адъювантной терапией траетузумабом в комбинации со стандартной химиотерапией по сравнению со стандартной химиотерапией

Учитывая, что РМЖ ранних стадий протекает от исходного состояния (выживаемость без признаков заболевания) до конечного состояния (смерть) через ряд последовательных состояний таких, как местный рецидив, региональный рецидив и метастазирование, для проведения ФЭИ терапии пациенток HER2+ РМЖ ранних стадий была построена модель Маркова, имевшая следующие характеристики: 1) включала 5 состояний (выживемость без прогрессирования, местный рецидив, региональный рецидив, метастаз и смерть) с возможными переходами между состояниями (рисунок 6); 2) цикл Маркова составил 1 год; 3) временный горизонт исследования пожизненный; 4) вероятности переходов между состояниями были получены из многоцентрового открытого рандомизированного исследования III фазы HERA и других опубликованных данных; 5) коэффициент дисконтирования для расчета в модели составил 3,0%.

Выживаемость

"......и.....~ и.................

Рисунок 6 - Модель Маркова лечения НЕЯ2+ РМЖ На основе построенной модели Маркова была разработана компьютерная фармакоэкономическая модель, которая позволяет спрогнозировать затраты на лечение, эффективность и полезность исследуемой схемы терапии НЕЯ2+ РМЖ в анализируемый временный горизонт, и таким образом позволяет оценить фармакоэкономическую эффективность и приемлемость различных вариантов терапии НЕЯ2+ РМЖ.

С использованием разработанной нами модели был проведен анализ «затраты-эффективность» и «затраты-полезность» одногодичной адъювантной терапии HER2+ РМЖ трастузумабом в комбинации со стандартной XT по сравнению с только стандартной XT. При этом были изучены затраты, эффективность и полезность лечения в протяжении жизни у 2-х групп больных с HER2+ РМЖ на ранних стадиях при стандартной XT (группа XT) и комбинации одногодичной адъювантной терапии трастузумабом со стандартной XT (группа ХТ+Т). Моделирование проводилось с учетом количества больных, находящихся в каждом состоянии, определяемого на основании различных вероятностей переходов между состояниями. В качестве критериев эффективности и полезности были использованы показатели LYG (Life-Years Gained - годы сохраненной жизни), и QALY (Quality-Adjusted Life-Years Gained - сохраненные годы качественной жизни).

При анализе «затраты-эффективность» определяли коэффициент «затраты-эффективность» (CER) и инкрементальный коэффициент «затраты-эффективность» (ICER) с последующей оценкой полученных результатов. Расчет коэффициента CER проводился по следующей формуле: CER = (1) где Cost - затраты; Ef - критерий эффективности. Инкрементальный

коэффициент «затраты-эффективность» (1CER) был рассчитан по формуле-

fCFR - ' ~ г П\

£/, - Efj ' Costi> Cost2 ~ затраты на различные медицинские

технологии; Ef,, Ef2 - соответствующие критерии эффективности.

При анализе «затраты-полезность» определяли коэффициент «затраты-полезность» (CUR) и инкрементальный коэффициент «затраты-полезность» (ICUR). Коэффициент «затраты-полезность» (CUR) определялся по формуле: CUR , где Cost - затраты; Ut - критерий полезности.

Инкрементальный коэффициент «затраты-полезность» (ICUR) рассчитывали по формуле: /СШ -- —_L(4) , где Cost,, Cost2 - затраты на различные медицинские технологии; Ut,,Ut2 - соответствующие критерии полезности.

В результате анализов «затраты-эффективность» и «затраты-полезность», было показано, что коэффициенты «затраты-эффективность» и «затраты-полезность» у 2-х исследуемых групп имели сходную тенденцию к снижению, которое было наиболее выражено в первый год лечения. Выраженное снижение

этих коэффициентов объясняется тем, что на первый год лечения РМЖ приходится наибольшие затраты, связанные прежде всего с самой стоимостью трастузумаба. Однако, уже начиная с 10-го года, коэффициенты «затраты-эффективиость» и «затраты-полезность» в группе ХТ+Т становятся меньше чем в группе ХТ, что свидетельствует о фармакоэкономической эффективности

трастузумаба (рисунок 7).

р\"б, 3 500 ООО

з ООО ООО ^озф<1шиие"т «затраты-полезность» Коэффициент «затраты-эффекггивность»

: 500 ооо

2 ООО ООО X 500 ООО I ООО ООО 500 ООО

к..

руо. 2 500 ООО

2 000 000 -

1 500 000

1 ООО ООО

500 000

-Группа ХТ+Т

-Труппа ХТ

Рисунок 7 - Результаты анализов «затрата-эффективность» и «затраты-

полезность»

Кроме того, было установлено, что после 30 лет инкрементальные коэффициенты «затраты-эффективность» и «затраты-полезность» составили 600 897 руб., и 695 389 руб., соответственно. При дальнейшей оценке приемлемости трастузумаба с использованием методики, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), было выявлено, что эти инкрементальные коэффициенты не превышают «порог готовности платить», который для России в 2010 г составил 1 062 510 руб. Это позволяет сделать вывод об экономической эффективности трастузумаба при лечении НЕЛ2+ РМЖ на ранних стадиях по сравнению со стандартной ХТ.

При оценке чувствительности фармакоэкономических характеристик трастузумаба был определена степень зависимости результатов ФЭИ (инкрементальный коэффициент «затраты-полезность»- 1С1Ж, являющийся наиболее значимым и итоговым коэффициентом для оценки фармакоэкономической эффективности анализируемого препарата) от изменения исходных параметров (стоимость трастузумаба, коэффициент дисконтирования, время наблюдения, вес тела больного). Было установлено,

что большинство исследуемых факторов прямо пропорционально влияют на инкрементальный коэффициент «затраты-полезность» за исключением коэффициента дисконтирования, увеличение которого приводит к снижению значения ICUR. Среди исследуемых факторов цена трастузумаба являлась наиболее влияющим фактором, при изменении которого с -50% до +50% ICUR изменялся от 290 767 руб. до 1 088 255 руб. На втором месте находился вес больного, в диапазоне которого от 40 до 100 кг, ICUR изменялся от 347 730 до 1 031 292 руб, соответственно. Остальные факторы незначительно влияли на результат ФЭИ (рисунок 8).

Затраты вз лечение сердечной шяосгаготкоои (-5054,+50Н) ! Кфлигоыш токсичность (р%-7%) }

Затраты н а лечение регионарного pctooi£Ba(-5(Rt, т50%) |

Ззтратыналеч сан е г* есхног о ротн лига (- 5094, ~5 0%) j

Затраты н а ляенне метастаза (-50%. +50%) Коэффициент дисконтирования (0%- 5%) Вес (40- 100 кг)

0 200 000 40<3 000 600 000 800 0« ! 000 ООО 1200 000

pvo.

Рисунок 8 - Анализ чувствительности фармакоэкономической модели

ВЫВОДЫ

1. Установлена ежегодная стоимость лечения одного больного с РМЖ вне зависимости от стадии в объеме 620,8 тыс. руб., затраты российского здравоохранения на лечение РМЖ составили около 78,0 млрд. руб. В структуре затрат российского здравоохранения на лечение РМЖ самые большие расходы пришлись на лечение III стадии (57%), почти в 2 раза меньше - I-II стадий (32%) и минимальные - на лечение IV стадии (11%).

2. Сравнение стоимости лечения больных РМЖ по российскому стандарту и зарубежному руководству показало, что ежегодные затраты на лечение одного больного РМЖ по российскому стандарту ниже на стадиях 1-11 и IV, а на стадии 111 почти в 2 раза выше, чем по зарубежному руководству. Структура затрат отличается, что особенно выражено в IV стадии, в которой доля затрат на лекарственную терапию различается на 20%. В обоих случаях затраты увеличились с возрастанием тяжести заболевания, при этом удельный

вес расходов на медицинские услуги уменьшался, а удельный вес затрат на лекарственную терапию наоборот увеличивался.

3. Проведенный анализ ассортимента противоопухолевых средств, предназначенных для лечения РМЖ в России по состоянию на конец 2010 г. показал, что в настоящее время в России зарегистрировано 135 торговых наименований противоопухолевых средств на основе 28 международных непатентованных наименований, из которых 96 поставлено из зарубежа, 21 включено в перечень ЖНВЛП, 26 вошло в стандарт оказания помощи больным с РМЖ.

4. Объем потребления противоопухолевых средств для лечения РМЖ в России в конце 2010 г. в денежном и единичном выражениях составил около 15 млрд. руб. и 11,3 млн. упаковок, соответственно. Среди противоопухолевых препаратов трастузумаб занимал первое место в обьеме потребления в рублях.

5. Анализ результатов 21-го клинического исследования по изучению эффективности и безопасности трастузумаба в лечение НЕГ<2+ РМЖ показал, что комбинация трастузумаба со стандартной ХТ уменьшала риск летальности и рецидива у больных на ранних стадиях, а также увеличивала общую выживаемость и выживаемость без прогрессии на метастазирующих стадиях. Был установлен благоприятный долгосрочный профиль безопасности трастузумаба с учетом наиболее часто наблюдаемых нежелательных реакций, связанных с инфузией и со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно в комбинации с антрациклином. В качестве критериев эффективности для проведения фармакоэкономического исследования были выбраны ЬУО и <}АЬУ.

6. Было установлено, что в конце курса одногодичной адыовантной химиотерапии трастузумабом статистически значимо улучшился уровень физического здоровья, снизилась выраженность негативных симптомов, таких как слабость, снижение аппетита и ухудшение работы желудочно-кишечного тракта, а общий уровень качества жизни у больных с НЕЯ2+ РМЖ в процессе и после ХТ не отличался от исходного. Было выявлено, что стадия заболевания является основным фактором, определяющим качество жизни до, в процессе и после химиотерапии.

7. На основе модели Маркова, включающей в себя 5 состояний (выживаемость без признаков заболеваний, местный рецидив, региональный рецидив, местастаз и смерть) с учетом вероятностей переходов между ними и циклом Маркова в I год, разработана компьютерная фармакоэкономическая модель, позволяющая спрогнозировать затраты на лечение; оценить фармакоэкономическую эффективность (с точки зрения «затраты-эффективность» и «затраты-полезность») и приемлемость различных вариантов лечения HER2+ РМЖ и также влияние факторов на фармакоэкономические характеристики исследуемых схем лечения.

8. Рассчитанные коэффициенты «затраты-эффективность» и «затраты-полезность» в 2-х исследуемых группах имели сходную тенденцию к снижению, наиболее выраженную в первый год лечения. Однако, начиная с 10-го года лечения, эти коэффициенты в группе ХТ+Т становятся меньше, чем в группе ХТ, что свидетельствует о фармакоэкономической эффективности трастузумаба при лечении HER2- положительного РМЖ.

9. Инкрементальные коэффициенты «затраты-эффективность» и «затраты-полезность» по итогам расчетов оказались равными 600,9 тыс. руб. и 695,4 тыс. руб., соответственно. Эти коэффициенты не превышают «порог готовности платить», который по методике, рекомендованной ВОЗ, составляет 1 062 510 руб. для России (в 2010 г.).

10. Большинство исследуемых факторов за исключением коэффициента дисконтирования прямо пропорционально влияют на инкрементальный коэффициент «затраты-полезность». Среди исследуемых факторов цена трастузумаба является наиболее влияющим фактором на фармакоэкономическую эффективность и приемлемость трастузумаба в лечении HER2+ РМЖ.

Список опубликованных работ по диссертации 1. Куликов, А.Ю. Фармакоэкономический анализ одногодичной адыовантной терапии трастузумабом при НЕЯ2-положительном раке молочной железы ранней стадии/ А.Ю. Куликов, Т.Т Нгуен// Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2010. -Т.З, №4. -С. 28-34. (из перечня журналов, рекомендованных ВАК).

2. Ягудина, Р.И. Определение «порог готовности платить» в России, в Европейских странах и в странах СНГ/ Р.И. Ягудина, А.Ю. Куликов, Т.Т. Нгуен// Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2011. -Т.4, №1. - С. 7-12. (из перечня журналов, рекомендованных ВАК).

3. Куликов, А.Ю. Методология моделирования в фармакоэкономике / А.Ю.Куликов, Т.Т. Нгуен, А.В Тихомирова // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2011. - Т.4, №4. - С. 8-16. (из перечня журналов, рекомендованных ВАК).

4. Нгуен, Т.Т. Обзор клинических исследований по изучению эффективности и безопасности трастузумаба в лечении НЕЯ2-положителыюго рака молочной железы/ Т. Нгуен, Р.Н. Аляутдин, Н.З. Мусина// Фармация. -20И. -№7. - С. 52-55. (из перечня журналов, рекомендованных ВАК).

5. Ягудина, Р.И. Обзор зарубежных фармакоэкономических исследований применения Герцептина при лечении рака молочной железы/ Р.И. Ягудина, А.Ю. Куликов, Т.Т. Нгуен// Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2009. - Т.2, №2. - С.28-35.

6. Фармакоэкономический анализ российского стандарта лечения рака молочной железы/Р.И Ягудина, А.Ю. Куликов, Т.Т. Нгуен [и др.]// Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2009. - Т.2, №4. - С 25-33.

7. Фармакоэкономический анализ лечения рака молочной железы по Российскому стандарту/ Р.И Ягудина, А.Ю. Куликов, Т.Т. Нгуен [и др.]// IX Международный конгресс «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения»: материалы конгресса. - Хабаровск, 2010. - С. 334-335.

8. Ягудина, Р.И. Фармакоэкономическая оценка лечения HER2-положительного рака молочной железы ранней стадии одногодичной терапией трастузумабом в комбинации со стандартной химиотерапией/ Р.И. Ягудина, А.Ю. Куликов, Т.Т. Нгуен// Международный конгресс «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения»: материалы конгресса. -Хабаровск, 2010. -С. 333-334.

9. Yagudina, R.I. Cost of treatment of Breast Cancer in Russia/R.I Yagudina, A.U.Kulikov, T.T Nguyen// Value in health. - 2010. - Vol.13, №7. - P.A26I.

10. Нгуен, Т.Т. Сравнительный анализ порога готовности платить в России, в Европейских странах и в странах СНГ/ Т.Т. Нгуен, Р.И. Ягудина, Д.А. Борисов//Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2011. - Т.4, №1. - С.59.

11. Nguyen, Т.Т. Cost-effectiveness of 1-year adjuvant trastuzumab therapy for early stage of HER2-positive breast cancer / T.T Nguyen, R.I Yagudina, A.U.Kulikov // Value in health. - 2011. - Vol. 14, №3. - P.A165.

Список сокращений

АЦ Антрациклин

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

Д Доцетаксел

ГЦНМБ Государственная центральная научная медицинская библиотека

ЖНВЛП Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

К Карбоплатин

КЖ Качество жизни

КИ Клиническое исследование

ЛТ Лекарственная терапия

ЛС Лекарственное средство

МУ Медицинские услуги

П Паклитаксел

РМЖ Рак молочной железы

Т Трастузумаб

ФЭИ Фармакоэкономическое исследование

ФЭЦ 5-фторурацил + эпирубицин+циклофосфамид

XT Химиотерапия

Ц Циклофосформид

ЦМИ Центр маркетинговых исследований

CER Cost - effectiveness ratio (коэффициент «затраты-эффективность»)

CUR Cost-utility ratio (коэффициент «затраты-полезность»)

HER Human Epidermal growth factor Receptor

HER2+ Гиперэкспрессия HER2 рецептора

ICER Incremental cost-effectiveness ratio (инкрементальный коэффициент

«затраты-эффективность»)

ICUR Incremental cost- utility ratio (инкрементальный коэффициент «затраты-полезность»)

LYG Life-year gained (число лет сохраненной жизни)

QALY Quality-adjusted life-years (число сохраненных лет качественной жизни)

НГУЕН ТХИ ТХУ ТУЙ

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЛЕЧЕНИЯ НЕЮ-ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 14.04.03 - организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано к печати 1 • 2011 г. Формат бумаги 60x84 1/16 Бумага книжно-журнальная. Печать ротапринтная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №_ МЛ

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).

Оглавление диссертации Нгуен, Туй Тхи Тху :: 2011 :: Пятигорск

Список основных сокращений и обозначений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 Клинико-эпидемиологические и фармакоэкономические аспекты в лечении рака молочной железы.

1.1. Клинико-эпидемиологические и этиологические аспекты рака молочной железы.

1.2. Стандарты лечения и лекарственная терапия рака молочной железы.

1.3. Фармакоэкономические аспекты в лечении рака молочной железы.

1.4. Оценка качества жизни больных, страдающих раком молочной железы

1.4.1 Применение качества жизни как критерия эффективности в онкологии.

1.4.2 Обзор клинических исследований по оценке качества жизни больных, страдающих раком молочной железы.

1.5 Обзор зарубежных фармакоэкономических исследований трастузумаба в лечении НЕ112-положительного рака молочной железы.

Выводы по главе 1.

Глава 2 Оценка экономического бремени рака молочной железы с позиции здравоохранения Российской федерации.

2.1 Методические подходы к оценке экономического бремени рака молочной железы.

2.2 Результаты анализа «стоимость рака молочной железы».

2.2.1 «Стоимость рака молочной железы» по российскому стандарту.

2.2.2 «Стоимость рака молочной железы» по зарубежному руководству. 67 Выводы по главе 2.

Глава 3 Исследование лекарственного обеспечения больных с раком молочной железы.

3.1 Анализ ассортимента противоопухолевых препаратов, применяемых в лечении рака молочной железы в РФ.

3.2 Анализ потребления противоопухолевых препаратов, применяемых в лечении рака молочной железы в РФ.

Выводы по главе 3.

Глава 4 Оценка эффективности трастузумаба с точки зрения его влияния на качество жизни больных на ранних стадиях рака молочной железы.

4.1. Обзор клинических исследований по оценке эффективности и безопасности трастузумаба при лечении рака молочной железы.

4.2 Изучение качества жизни больных на ранних стадиях HER2+ рака молочной железы при одногодичной адъювантной терапии трастузумабом.

4.2.1. Оценка исходного уровня качества жизни и его динамики при одногодичной адъювантной химиотерапии трастузумабом.

4.2.2. Оценка влияния различных факторов на уровень качества жизни больных с HER2+ раком молочной железы на ранних стадиях.

Выводы по главе 4.

Глава 5 Фармакоэкономическое исследование одногодичной адъювантной терапии трастузумабом НЕК2-положительного рака молочной железы на ранних стадиях.

5.1 Методические подходы к оценке фармакоэкономических характеристик трастузумаба.

5.1.1 Марковское моделирование.

5.1.2. Фармакоэкономический анализ с применением модели Маркова.IIS

5.2 Результаты фармакоэкономического анализа одногодичной адъювантной терапии трастузумабом HER2+ рака молочной железы на ранних стадиях

5.2.1 Оценка затрат на лечение различных стадий с применением модели Маркова.

5.2.2 Оценка эффективности и полезности лечения с учетом модели Маркова.

5.2.3 Результаты фармакоэкономического исследования лечения HER2-положительного рака молочной железы.

Выводы по главе 5.

Введение диссертации по теме "Организация фармацевтического дела", Нгуен, Туй Тхи Тху, автореферат

Актуальность исследования

В настоящее время, рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре распространенности и смертности от онкологических заболеваний у женщин во всем мире. В России только в 2008 г. зарегистрировано 52 469 новых случаев РМЖ и 23 167 смертей от РМЖ [36]. Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения, за последнее десятилетие заболеваемость РМЖ неуклонно растет, а смертность снижается незначительно. Это требует поиска более эффективных методов борьбы с РМЖ, в том числе поиска новых онкогенов для развития более эффективных подходов лечения и диагностики, а также наиболее рационального их использования для получения более выгодных результатов при ограниченных ресурсах. В связи с этим, в последнее время при включении новых препаратов, в том числе и противоопухолевых, в схему терапии большое внимание уделяется не только изучению их клинической эффективности и безопасности, но и фармакоэкономической эффективности. Кроме того, в связи с тем, что большинство комбинаций различных методов лечения онкологических заболеваний дает сходные по показателям выживаемости результаты и сопровождается риском побочных эффектов, которые влияют на качество жизни (КЖ) больных, при оценке эффективности новых вмешательств одним из ключевых критериев является именно оценка влияния вмешательства на КЖ [4; 32; 19].

За последние 10 лет одним из важных достижений в лечении РМЖ стало создание препарата трастузумаб для лечения больных РМЖ с гиперэкспрессией НЕ112-рецепторов (НЕК2+), которая является наиболее агрессивной формой среди всех форм опухолей молочной железы и встречается у 20-30% больных [100; 105; 122; 145]. Клиническая эффективность и безопасность применения трастузумаба в различных сочетаниях со стандартной химиотерапией (ХТ) для лечения НЕЯ2+ РМЖ на ранних и метастазированных стадиях были хорошо изучены в большом количестве клинических исследований (КИ). Однако результаты данных КИ не были в достаточной степени систематизированы и обобщены, и в таком объеме не могут быть перенесены на условиях здравоохранения РФ. Также остается неизученным влияние трастузумаба на КЖ больных с НЕЯ2+ РМЖ на ранних стадиях заболевания. Большая стоимость трастузумаба при включении в схему лечения вызывает необходимость оценки его экономической эффективности. Однако, до настоящего времени в России не проводились фармакоэкономические исследования (ФЭИ) по изучению применения трастузумаба в терапии НЕЯ2+ РМЖ, хотя он широко применяется в клинической практике. Также не определено социально-экономическое бремя данного заболевания, что затрудняет повышение доступности и качества оказания помощи больным с РМЖ.

Исходя из вышесказанного, представилось целесообразным провести анализ экономического бремени РМЖ и дать оценку фармакоэкономической эффективности применения трастузумаба при лечении ранних стадий НЕ112+ РМЖ с позиции здравоохранения Российской Федерации.

Цели и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилась оценка экономического бремени РМЖ и фармакоэкономической эффективности одногодичной адъювантной терапии трастузумабом НЕЯ2+ РМЖ ранних стадий в условиях здравоохранения РФ.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

3. Провести сравнительный обзор клинических исследований по эффективности и безопасности трастузумаба при лечении РМЖ.

4. Изучить особенности изменения КЖ больных с HER2+ РМЖ на ранних стадиях на фоне одногодичной адъювантной терапии трастузумабом по различным опросникам и выявить факторы, влияющие на КЖ этих больных.

5. Разработать фармакоэкономическую модель для сравнительного анализа лечения HER2+ РМЖ на ранних стадиях при одногодичной адъювантной терапии трастузумабом.

7. Провести оценку фармакоэкономической приемлемости трастузумаба при терапии HER2+ РМЖ на ранних стадиях в условиях здравоохранения РФ.

Объекты и методы исследования

Объектами исследования явились 42 истории болезни пациенток с диагнозом HER2+ РМЖ на ранних стадиях за 2009-2011 гг.; 378 анкет, заполненных пациентками с HER2+ РМЖ на ранних стадиях за 2009-2011 гг.; 28 опросников по оценке КЖ; 21 клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности трастузумаба в лечении HER2+ РМЖ с 2001 г.; 23 зарубежных ФЭИ по изучению фармакоэкономической эффективности трастузумаба в лечении HER2+ РМЖ с 2001 г.; статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ за 2008 - 2011 гг.; прейскуранты медицинских услуг Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Поликлиники им. Н.А.Семашко ОАО "РЖД" и Российского Онкологического Научного Центра им. H.H. Блохина; Государственный Реестр цен на ЖНВЛП и данные о розничных ценах на J1C в аптеках г. Москвы; российский стандарт оказания медицинской помощи больным с РМЖ, утвержденный приказом Минздравсоцразвития РФ № 700 от 9.10.2006 г. «Об утверждении стандарта оказания медицинской помощи больным со злокачественными новообразованием молочной железы (при оказании специализированной помощи)»; зарубежное руководство по клинической практике Национальной всеобщей онкологической сети (National

Comprehensive Cancer Network- NCCN), версия VI 2009 г.; рекомендация по лечению РМЖ консенсуса Сант-Галлен от 2009 г.

В процессе исследования использовались: социологический метод (анкетирование), методы фармакоэкономического анализа (моделирование, анализ «стоимость болезни», анализ «затраты-эффективность», анализ «затраты-полезность», анализ чувствительности), методы статистического анализа и корреляционо-регрессионный анализ.

Научная новизна исследования

В ходе исследования впервые изучено влияние одногодичной адъювантной терапии трастузумабом на качество жизни больных с HER2+ РМЖ на ранних стадиях и установлено, что одногодичная адъювантная терапия трастузумабом улучшила уровень физического функционирования и уменьшила уровень негативных симптомов (слабость, снижение аппетита, ухудшение работы желудочно-кишечного тракта).

На основе современных фармакоэкономических методов анализа разработана компьютерная фармакоэкономическая модель, которая позволяет спрогнозировать затраты на лечение различных стадий РМЖ и оценивать фармакоэкономическую эффективность, полезность, приемлемность различных схем фармакотерапии при лечении больных с РМЖ.

С использованием современных фармакоэкономических подходов на основании разработанной модели впервые доказана фармакоэкономическая эффективность и приемлемость трастузумаба при одногодичной адъювантной терапии HER2+ РМЖ ранних стадий с позиции здравоохранения РФ.

Практическая значимость исследования и уровень внедрения полученных результатов

Результаты диссертационной работы использованы при реализации мероприятий по повышению доступности и качества оказания медицинской помощи больным с РМЖ в Республике Татарстан (Акт о внедрении Министерства здравоохранения Республики Татарстан от 25.05.2011 г.) и Оренбургской области (Акт о внедрении Министерства здравоохранения Оренбургской области от 10.05.2011 г.).

Материалы диссертационной работы используются в виде методических рекомендаций в учебном процессе на кафедрах: управления и экономики фармации медицинского факультета Российского Университета Дружбы Народов (акт о внедрении от 12.10.2011 г.), фармакологии и клинической фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России (акт о внедрении от 01.10.2011 г.), организации и экономики фармации ГБОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России (акт о внедрении от 03.05.2011 г.), факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (акт о внедрении от 08.09.2011 г.), управления и экономики фармации факультета дополнительного профессионального образования и факультета заочного обучения ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (акт о внедрении от 26.05.2011 г.).

Апробация результатов исследования

Апробация диссертационной работы прошла на совместном заседании кафедры фармакологии и организации фармацевтического дела фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России (Москва, 2011 г.).

Основные результаты исследования были представлены на IV конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в РФ» (Екатеринбург, 2010 г.), IX Международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2010 г.), XIII Ежегодном европейском конгрессе по фармакоэкономике 18РОЯ (Прага, 2010 г.), IV конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в РФ» (Самара, 2011 г.), XVI Международном конгрессе по фармакоэкономике 18РОЯ (Балтимор, 2011 г.).

Публикация материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 публикации в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Затраты на лечение РМЖ на различных стадиях по отечественному и зарубежному стандартам отличаются по размеру и структуре. Ежегодные затраты общества на одного больного и всех больных с РМЖ вне зависимости от стадии составили более 620 тыс. руб., и 78 млрд. руб., соответственно (в условиях Российской Федерации).

3. Сравнительный обзор клинических исследований по изучению эффективности и безопасности трастузумаба показал высокую эффективность и безопасность трастузумаба для лечения НЕ112+ РМЖ как на ранних, так и на метастазированных стадиях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. В качестве критериев эффективности и полезности для проведения ФЭИ одногодичной адъювантной терапии трастузумабом НЕЯ2+ РМЖ на ранних стадиях были выбраны годы сохранненной жизни и годы сохранненной качественной жизни.

5. Фармакоэкономическая модель Маркова, включающая в себя 5 состояний (выживаемость без признаков заболевания, местный рецидив, регионарный рецидив, местастаз и смерть) с учетом вероятностей переходов между ними и циклом Маркова в 1 год, позволяет оценить затраты, фармакоэкономическую эффективность (с точки зрения «затраты-эффективность» и «затраты-полезность») и приемлемость различных вариантов лечения НЕЯ2+ РМЖ, а также влияние факторов на фармакоэкономические характеристики исследуемых схем лечения.

6. Результаты фармакоэкономического исследования, полученные на основе разработанной модели, свидетельствуют об экономическом преимуществе одногодичной адъювантной химиотерапии НЕ112+ РМЖ ранних стадий трастузумабом в комбинации со стандартной химиотерапией.

Структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакоэкономический анализ лечения HER2-положительного рака молочной железы"

Выводы по главе 5

1. Фармакоэкономическая модель Маркова включает в себя 5 состояний (выживаемость без признаков заболевания, местный рецидив, регионарный рецидив, местастаз и смерть) с учетом вероятностей переходов между ними и циклом Маркова в 1 год.

2. На основе модели Маркова разработана компьютерная модель, позволяющая оценить затраты, фармакоэкономическую эффективность (с точки зрения «затраты-эффективность» и «затраты-полезность») и приемлемость различных вариантов лечения НЕЯ2+ РМЖ, а также влияние факторов на фармакоэкономические характеристики исследуемых схем лечения.

3. Расчитаны коэффициенты «затраты-эффективность» и «затраты-полезность» в группе больных с комбинацией химиотерапии и трастузумаба и в группе больных только с химиотерапией, которые имели сходную тенденцию к снижению, наиболее выраженному в первый год лечения. Однако- начиная с 10-го года лечения, коэффициенты «затраты-эффективность» и «затраты-полезность» в группе ХТ+Т становятся меньше чем в группе ХТ, что свидетельствует о фармакоэкономической эффективности трастузумаба.

4. Установлено, что инкрементальные коэффициенты «затраты-эффективность» и «затраты-полезность» составили 600,9 тыс. руб. и 695,4 тыс. руб., соответственно, Эти коэффициенты не превысили «порог готовности платить», который составил 1 062 510 руб. для России в 2010 г, что подтверждает экономическую эффективность трастузумаба при лечении НЕЯ2+ РМЖ на ранних стадиях по сравнению со стандартной химиотерапией.

5. Установлено, что большинство исследуемых факторов за исключением коэффициента дисконтирования прямо пропорционально влияют на инкрементальный коэффициент «затраты-полезность». Среди исследуемых факторов цена трастузумаба является наиболее влияющим фактором на фармакоэкономическую эффективность и приемлемость трастузумаба в лечении НЕЯ2+ РМЖ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Установлена ежегодная стоимость лечения одного больного с РМЖ вне зависимости от стадии в размере 620,8 тыс. руб. Затраты российского здравоохранения на лечение РМЖ составили около 78,0 млрд. руб. В структуре затрат российского здравоохранения на лечение РМЖ самые большие расходы пришлись на лечение III стадии (57%), почти в 2 раза меньше - I-II стадий (32%) и минимальные - на лечение IV стадии (11%).

2. Сравнение стоимости лечения больных РМЖ по российскому стандарту и зарубежному руководству показало, что ежегодные затраты на лечение одного больного РМЖ по российскому стандарту ниже на стадиях I-II и IV, а на стадии Ш почти в 2 раза выше, чем по зарубежному руководству. Структура затрат отличается, что особенно выражено в IV стадии, в которой доля затрат на лекарственную терапию различается на 20%. В обоих случаях затраты увеличились с возрастанием тяжести заболевания, при этом удельный вес расходов на медицинские услуги уменьшался, а удельный вес затрат на лекарственную терапию наоборот увеличивался.

5. Анализ результатов 21-го клинического исследования по изучению эффективности и безопасности трастузумаба в лечение HER2+ РМЖ показал, что комбинация трастузумаба со стандартной ХТ уменьшала риск летальности и рецидива у больных на ранних стадиях, а также увеличивала общую выживаемость и выживаемость без прогрессии на метастазирующих стадиях. Был установлен благоприятный долгосрочный профиль безопасности трастузумаба с учетом наиболее часто наблюдаемых нежелательных реакций, связанных с инфузией и со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно в комбинации с антрациклином. В качестве критериев эффективности для проведения фармакоэкономического исследования были выбраны ЬУв и рАЬУ.

6. Было установлено, что в конце курса одногодичной адъювантной химиотерапии трастузумабом статистически значимо улучшился уровень физического здоровья, снизилась выраженность негативных симптомов, таких как слабость, снижение аппетита и ухудшение работы желудочно-кишечного тракта, а общий уровень качества жизни у больных с НЕ112+ РМЖ в процессе и после ХТ не отличался от исходного. Было выявлено, что стадия заболевания является основным фактором, определяющим качество жизни до, в процессе и после химиотерапии.

7. На основе модели Маркова, включающей в себя 5 состояний (выживаемость без признаков заболеваний, местный рецидив, регионарный рецидив, местастаз и смерть) с учетом вероятностей переходов между ними и циклом Маркова в 1 год, разработана компьютерная фармакоэкономическая модель, позволяющая спрогнозировать затраты на лечение; оценить фармакоэкономическую эффективность (с точки зрения «затраты-эффективность» и «затраты-полезность») и приемлемость различных вариантов лечения НЕ112+ РМЖ и также влияние факторов на фармакоэкономические характеристики исследуемых схем лечения.

9. Инкрементальные коэффициенты «затраты-эффективность» и «затраты-полезноеть» по итогам расчетов оказались равными 600,9 тыс. руб. и 695,4 тыс. руб., соответственно. Эти коэффициенты не превысили «порог готовности платить», который по методике, рекомендованной ВОЗ, составил 1 062 510 руб. для России (в 2010 г.).

10. Большинство исследуемых факторов за исключением коэффициента дисконтирования прямо пропорционально влияют на инкрементальный коэффициент «затраты-полезноеть». Среди исследуемых факторов цена трастузумаба является наиболее влияющим фактором на фармакоэкономическую эффективность и приемлемость трастузумаба в лечении НЕЯ2+ РМЖ.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Нгуен, Туй Тхи Тху

1. Анализ социально-экономического бремени гепатоцеллюлярной карциномы в России / В.В. Омельяновский и др. // Суицидология 2010. -№2. - С.22-26.

2. Асеев, A.B. Качество жизни женщин, больных рака молочной железы и меланомной кожи: автореф. дис. . д-ра. мед. наук: 14.00.14, 19.00.04/ Асеев Александр Владимирович. СПб., 1998. - 38 с.

3. Биологические основы использования рецептора в оценке прогноза и лечения больных раком молочной железы / В.П. Широкий и др. // Маммология. 2006. - №1. - С.80-83.

4. Борисов, К.Е. Качество жизни больных раком молочной железы в процессе противоопухолевого лечения: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.14/Борисов Констатин Евгеньевич. Уфа., 2004. - 24с.

5. Васютков, В.Я. Качество жизни больных раком молочной железы до и после операции / В .Я. Васютков , A.B. Адеев, J1.H. Бала // Рос. Онкол. Журн. -1-997.-№ 1.-С. 30-33.

6. Внутренний Валовый доход всех стран мира Электронный ресурс. -Washington, 2010. Режим доступа: http://www.imf.org/ - Загл. с. экрана.

7. Возный, Э.К. Лекарственная терапия рака молочной железы / Э.К. Возный// Энциклопедия клинической онкологии. М., 2004. - С.389-397.

8. Галиуллина, С.Д. Нервно-психические нарушения у больных раком молочной железы: автореф. дис . канд. мед. наук: 14.00.14, 19.00.04/Галиуллина Светлана Дмитриевна. Уфа., 2000. - 23 с.

9. Государственный реестр лекарственных средств Электронный ресурс. М., 2000. - Режим доступа: http://gris.rosminzdrav.ru/ - Загл. с экрана.

10. Загрекова, Е.И. Лекарственное лечение рака молочной железы / Е.И. Загрекова, A.A. Мещеряков // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10, №14. - С. 605-609.

11. Инструкция по медицинскому применению препарата Герцептин®. Электронный ресурс. -М., 2009. Режим доступа: http:// www.roche.ru/ - Загл. с. экрана.

12. Ионова, Т.И. Качество жизни онкологических больных / Т.И. Ионова, A.A. Новик, Ю.А. Суконов // Вопр. онкологии. 1999. - Vol. 44, № 5. -С.749 - 752.13/Клинико-экономический анализ/ Воробьев П.А. и др.. М.: Ньюдиамед, 2008. - 778 с.

13. Клинические рекомендации. Онкология: научно-практическкое издание/ под. ред. В.И. Чиссова и C.JI. Дарьяловой. 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2009. - 928 с.

14. Колбин, A.C. Клинико-экономическая экспертиза доцетаксела при второй линии химиотерапии метастатического рака молочной железы /A.C. Колбин, A.B. Павлыш, М.С. Лившиц // Клинич. фармакология и терапия. -2010. Т. 19, №5. - С.84-88.

15. Крысанов, И.С. Введение в фармакоэкономическое моделирование/ И.С.Крысанов//Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2008. - №1. - С.7-9.

16. Личиницер, М.Р. Новые противоопухолевые препараты на основе моноклональных антител / М.Р. Личиницер, Е.В. Степанова // Рос. Мед. журн. 2002. -№14. - С.609-615.

17. Малыгин, С. Рак молочной железы. Эпидемиология и вторичная профилактика/ С. Малыгин, С. Петерсон //Мед. газ. 2006. - № 68. - С.6-8.

18. Новик, A.A. Концепция исследования качества жизни в медицине./ А.А.Новик, Т.И. Ионова, П. Кайнд СПб.: Элби, 1999. - 140 с.

19. Пассов, В.В. Вопросы качества жизни, социальной реабилитации и психоэмоционального статуса у больных раком молочной железы / В.В. Пассов// Мед-соц экспертиза и реабилитация. 2001. - № 3. - С.36-39.

20. Переводчикова, Н.И. Изменение арсенала противоопухолевыхпрепаратов за последние 15 лет и современные возможности химиотерапии опухолевых заболеваний/ Н.И. Переводчикова // Рос. онкол. конг.: материалы 9 конгр,22-24 нояб. 2005 г. М., 2005. - С. 64-68.

21. Поддубная, И.В. Фармакоэкономика в онкологии (методология и особенности применения) / И.В. Поддубная, Т.В. Аркадьева. Краснодар., 2000. - 76 с.

22. Практическая фармакоэкономика. Онкология / под ред. Р.И. Ягудина М.: Ремедиум, 2010.- 169 с.

23. Прейскурант Российского Онкологического Научного Центра им. H.H. Блохина. М., 2010. - 98 с.

24. Прейскуранты на медицинские услуги Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Электронный ресурс. М., 2009. - Режим доступа: http://www.mma.ru/clinicalcenter/ - Загл. с. экрана.

25. Прейскуранты на медицинские услуги Поликлиники им. H.A. Семашко ООО «РЖД». Электронный ресурс. М., 2009. - Режим доступа: http://semashko-clinic.ru/ - Загл. с. экрана.

26. Руководство по исследованию качества жизни в медицине/ под ред. Ю.Л.Шевченко. 2-е издание. - М.: Медиа Групп, 2007. - 320 с.

27. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний/ под ред. Н.И.Переводчиковой. 2-е изд. - М. : ПРАКТИЧ. МЕД., 2005. - 704 с.

28. Семиглазов, В.Ф. Современные стандарты лечения рака молочной железы/ В.Ф. Семиглазов // Мед. Альманах. 2008. - №4. - С.57-63.

29. Скрынинск, Е.Б. Изменения качества жизни в процессе и после комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы: автореф. дис. . д-ра. мед. наук: 14.00.19 / Скрынинск Елена Борисовна. М., 1998. - 38 с.

30. Солодянкина, Т.Н. Вопросы фармакоэкономики в онкологии / Т.Н. Солодянкина, Е.В. Елисеева // Тихоокеан. мед. журн. 2009. - №2. - С.57-59.

31. Сперанский, Д.Л. Пути улучшения результатов лечения и качество жизни больных раком молочной железы: автореф. дис. . д-ра. мед. наук: 14.00.14 / Сперанский Дмитрий Леонидович. М., 2001. - 32 с.

32. Справочник лекарственных средств PJIC Электронный ресурс. М., 2000. - Режим доступа: http://www.rlsnet.ru. - Загл. с экрана.

33. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г/ Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2010. - Т.21, №2, Прил.1. - С. 10.

34. Статистика Европейских стран. Электронный ресурс. Европа., 2009. - Режим доступа: http://epp.eurostat.ec.europa.eu/- Загл. с. экрана.

35. Стоимость лекарственных препаратов в аптеках. Электронный ресурс. -М., 2009. Режим доступа: http://www.aptechka.ru/ - Загл. с. экрана.

36. Таргетная (целевая) терапия рака молочной железы. Миф или реальность / В.Г.Иванов и др. // Рус. Мед. журн. Онкология. 2007. - Т. 15, №14.-С. 1118-1123.

37. Тришкина, Е.А. Оценка качества жизни при гормонотерапии у больных диссеминированным раком молочной железы: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.14/ Тришкина Екатерина Александровна. СПб., 2009. - 20 с.

38. Фармакоэкономика (конспект лекции)/под редакцией Яковлева JI.B. Харьков.: НАЦ. ФАРМАЦ. УН-Т, 2004. - 69 с.

39. Фармакоэкономический анализ «стоимость-полезность» как критерий экономического обоснования использования бюджетных средств в онкологии/ Поддубная И.В. и др.//Современ. онкология. 2001. - Т.З, №3. -С.114- 117.

40. Фармакоэкономический анализ в онкологии. Сообщение 1. Стоимость затрат при лечении острого миелобластного лейкоза у детей/С.В. Петрович и др. // Мед. новости. 2004. - №8. - С. 71-78.

41. Филиппова, И. Фармакоэкономика: от цены лекарства к цене результат / И. Филиппова//Ремедиум. 2010. - № 9. - С.7-10.

42. Хансон, К.П. Ген erbb2 (HER2/neu): от открытия до клинического использования / К.П. Хансон//Вопр. онкологии. 2002. - Т.48, №2. - С. 137145.

43. Энциклопедия клинической онкологии./под ред. М.И.Давыдова. -M.:PJIC-2004, 2004. 1536 с.

44. Ягудина, Р.И. Возможность переноса фармакоэкономических данных из страны в страну / Р.И. Ягудина, А.Ю. Куликов, А.В. Тихомирова // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2009. - Т.2, № 3. - С.8-18.

45. Ягудина, Р.И. Дисконтирование при проведении ФЭИ / Р.И. Ягудина, А.Ю. Куликов, В.Г. Серпик// Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2009. - Т.2, №4. - С. 10-13.

46. Ягудина, Р.И. Определение «порог готовности платить» в России, в Европейских странах и в странах СНГ / Р.И.Ягудина, А.Ю. Куликов, Т. Нгуен // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. -2011. -Т.4, №1. С.7-12.

47. A cost-effectiveness analysis of adjuvant trastuzumab regimens in early HER2/neu-positive breast cancer/ A.W. Kurian et al.//J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. P. 634-641.

48. A multicenter study of trastuzumab (H) and vinorelbine (N) as first and second line therapy for patients (pts) with HER2- positive metastatic breast cancer (HER2+ MBC)/ R.M. Franquesa et al.//J. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 23, № 16S. -P. 868.

49. A multicenter study with trastuzumab and vinorelbine as first and 2nd line treatment in patients (pats) with Her2 positive metastatic breast cancer (MBC)/J.L. Bayo-Calero et al.//Breast Cancer Res. Treat. 2004. - Vol. 82, Suppl. 1. - P. 5069.

50. A phase II trial of trastuzumab (H) + capecitabine (X) as first-line treatment in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC)/L. Xu et al.//J. Clin. Oncol. 2006. - Vol. 24, №18s. - P. 10615.

51. A rapid and systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of trastuzumab for breast cancer. /Lewis R et al..// [Электронный ресурс] Великобритания, 2002. - Режим доступа: http://www.nice.org.ulc/ -Загл. с экрана.

52. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer/ H. Joensuu et al.//N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 354. - P. 809-820.

53. Allen, J.M. Economic/societal burden of metastatic breast cancer: a US perspective/J.M Allen//Am. J. Manag. Care. 2010. - Vol. 16, №9. - P.697-704.

54. An economic evaluation of adjuant trastuzumab therapy in HER2-positive early breast cancer/Wen Chen et al.//Value in Health. 2009. - Vol.12, №3 -P.s82-s84.

55. Assessing the economic burden of breast cancer in a US managed care population / J.J. Barron et al.//Breast Cancer Res Treat. 2008. - Vol.109, № 2. -P. 367-377.

56. Campbell, J.D. The costs of treating breast cancer in the US: a synthesis of published evidence/ J.D. Campbell, S.D. Ramsey//Pharmacoeconomics. 2009. -Vol. 27, №3.-P. 199-209.

57. Capecitabine vs. capecitabine + trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing during trastuzumab treatment: the TBP phase III study (GBG 26/BIG 3-05)/G. von Minckwitz et al.// Ann. Oncol. 2008. -Vol.19, №8.-P.63.

58. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer/ H.J. Burstein et al. //J Clin Oncol. 2001. -Vol.19.-P. 2722-2730.

59. Cook-Brans, N. Retrospective analysis of the safety of Herceptin® immunotherapy in metastatic breast cancer/ N. Cook-Bruns // Oncology. 2001. -Vol. 61, №2. P. 58-66.

60. Cost-effectiveness analysis of adjuvant therapy with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer in Polish setting/E. Orlewska et al.// ISPOR 12th Annual Intern. Meeting, 19-23 May, Arlington. Virginia, 2007. - P. 543.

61. Cost-effectiveness analysis of adjuvant trastuzumab for HER-2 positive early breast cancer in Taiwan/ T.Y. Chao et al.//Value in Health. 2007. - Vol.10. -P.A327

62. Cost-effectiveness analysis of trastuzumab in the adjuvant setting for treatment of HER2-positive breast cancer/ L.P. Garrison et al.. // Cancer. 2007. Vol.110. P. 489-498.

63. Cost-effectiveness analysis of trastuzumab therapy in patients with early HER-2 positive breast cancer in Brazil/Correa M et al.//Value in Health. 2007. -Vol.10. -P.A327

64. Cost-effectiveness of HER2 testing and 1-year adjuvant trastuzumab therapy for early breast cancer / M. Lidgren et al.//Ann Oncol. 2008. Vol.19. P. 487-495.

65. Cost-effectiveness of HER2 testing and trastuzumab therapy for metastatic breast cancer / M. Lidgren et al. // Acta Oncol. 2008. -- Vol. 47. -P.1018-1028.

66. Cost-effectiveness of the use of trastuzumab in the treatment of early breast cancer in an adjuvant setting in South Africa/T. Stander et al.//ISPOR South

67. Africa 1st Annual Congr., 17-19 Aug.: research poster presentations. Midrand, 2008. P.521.

68. Cost-effectiveness of trastuzumab in the adjuvant treatment of early breast cancer: a model-based analysis of the HERA and FinHer Trial/ K.J. Dedes et al. // Annals of Oncology. 2007. - Vol.18. - P.1493-1499.

69. Cost-effectiveness of trastuzumab in treatment of early stages breast cancer patents in Portugal/ A. Macedo et al.// Acta Med. Port. 2010. - Vol.23, №3. - P. 475-482.

70. Cost-utility analysis in a French setting of adjuvant therapy with Herceptin in patients with HER-2 positive breast cancer./ F. Fagnani et al.// ISPOR 9th Annual European Congr, 28-31 Oct. Copenhagen, 2006. - P.39

71. Changes in quality of life in patients with breast cancer / P. Salonen et al. // J Clin Nurs.- 2011. -Vol.20, №1-2. C.255-266.

72. Chu P.C. Estimation of the financial burden to the National Health Insurance for patients with major cancers in Taiwan/ P.C. Chu, J.S. Hwang, J.D. Wang // J Formos Med Assoc. 2008. Vol.107, № 1. P. 54-63.

73. David, R. Spirel Trastuzumab Regimens for HER2-Overexpressing metastatic Breast Cancer/ R. Spirel David //Clinical Breast Cancer. 2003. - Vol. 4, №5.-P. 329-337.

74. Dowsett, M. Overexpression of HER-2 as a resistance mechanism to hormonal therapy for breast cancer / M. Dowsett // Endocr. Relat. Cancer. 2001. Vol. 8. P. 191-195.

75. Eccles, S.A. The role of c-erbB-2/HER2/neu in breast cancer progression and metastasis/ S.A. Eccles // J. Mammary Gland. Biol. Neoplasia. 2001. - Vol. 6. -P. 393-406.

76. Economic evaluation of trastuzumab for the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer in the Netherlands/ B.A. Essers et al.// ISPOR 11th

77. Annual Europ. Congr., 8-11 Nov., Athens, Greece: Research poster presentations. -Athens, 2008.-P.472.

78. Effect of trastuzumab on health-related quality of life in patients with HER2-positive metastatic breast cancer/ H. Rugo et al. // Clin. Breast Cancer. -2010.-Vol.10, №4. P. 288-293.

79. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials/M. Clarke et al.//Lancet. 2005. Vol.366. P.2087-2106.

80. Effects on quality of life of combined trastuzumab and chemotherapy in women with metastatic breast cancer / D. Osoba et al.// J. Clin. Oncol. 2002. -Vol. 20, №14. - P. 3106-3113.

81. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer/ C.L. Vogel et al. // J. Clin. Oncol. 2002. Vol.20. P. 719-726.

82. Efficacy of neoadjuvant trastuzumab in patients with inflammatory breast cancer: data from the NOAH (NeOAdjuvant Herceptin) Phase III trial/ J. Baselga et al.// Euro. J. Cancer Suppl. 2007. - Vol 4., №5 - P. 193.

83. Exploratory analysis from NCCTG N9831: do clinical characteristics predict cardiac toxicity of trastuzumab when administered as a component of adjuvant therapy?/E.A. Perez et al.//Breast Cancer Res. Treat. 2005. - Vol.94, № 1. -P.2038

84. Five-year update of cardiac dysfunction on NSABP B-31, a randomized trial of sequential doxorubicin/cyclophosphamide (AC)—»paclitaxel (T) compared to AC—>T with trastuzumab (H)/ P. Rastogi et al.// J. Clin. Oncol. 2007. Vol.25, №6s. P. LBA513.

85. Gemcitabine and trastuzumab combination as salvage treatment in patients with HER 2-positive metastatic breast cancer/ C. Christodoulou et al.// Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 22. - P. 42.

86. Guide to the Methods of Technology Appraisal, April 2004 (Ref N0515). Электронный ресурс. Великобритания, 2006. - Режим доступа: http://www.nice.org.uk/ - Загл. с. экрана

87. Guide to the Methods of Technology Appraisal. Электронный ресурс. -Великобритания, 2007. Режим доступа: http://www.nice.org.uk/guidance/ - Загл. с. экрана.

88. Hamilton, A. The contribution of molecular markers to the prediction of response in the treatment of breast cancer: a review of the literature on HER-2, p53 and BCL-2/ A. Hamilton, M. Piccart// Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11, № 6. -P. 647663.

89. Health-related quality of life during hormone therapy after breast cancer: a randomized trial / M. Fahl6n et al. // Climacteric. 2011. Vol.14, №1. P.164-70.

90. Health-related quality of life in survivors with breast cancer 1 year after diagnosis compared with the general population: a prospective cohort study/ E.S. Lee et al. // Ann Surg. 2011. - Vol. 253, № 1. -P.101-108.

91. HER-2 testing in breast cancer using parallel tissue-based methods / H. Yaziji et al.//J. American Med. Association. 2004. - Vol. 291, №16 - P. 19721977.

92. HER-2/neu as a predictive marker in a population of advanced breast cancer patients randomly treated either with single-agent doxorubicin or single-agent docetaxel/ A. Di Leo et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2004. - Vol.86, №3. -P. 197-206.

93. HER2-testing and trastuzumab therapy for metastatic breast cancer: a cost-effectiveness analysis / E.B. Elkin et al. // J. Clin. Oncol. 2004. Vol.22. P. 854-863.

94. Hornberger, J. Cost-effectiveness of trastuzumab (Herceptin®) for treatment of metastatic breast cancer/J. Hornberger, M. Kerrigan, V. Foutel//Ann. Oncol.-2002.-Vol.13. -P.52.

95. Hudis, C.A. Trastuzumab-mechanism of action and use in clinical practice/ C.A. Hudis //N Engl J Med. 2007. Vol.357. P.39-51.

96. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene/ D.J. Slamon et al.// Science. 1987. -Vol. 235.-P. 177.

97. Lamerato L. Economic burden associated with breast cancer recurrence: findings from a retrospective analysis of health system data/ L. Lamerato, S. Havstad, S. Gandhi // Cancer. 2006. - Vol.106, №9. - P. 1875-1882.

98. Liberato, N.L. Cost effectiveness of adjuvant trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer/ N.L. Liberato, M. Marchetti, G. Barosi // J Clin Oncol. 2007. Vol.25. P.625-633.

99. Lidgren, M. Cost of breast cancer in Sweden in 2002/ M. Lidgren, N. Wilking, B. Jonsson // Eur J Health Econ. 2007. - Vol.8, №1. - P.5-15.

100. Longo C.J. A comparative analysis of monthly out-of pocket costs of patients with breast cancer as compared with other common cancers in Ontario, Canada/ C.J. Longo, B.G. Bezera // Current Oncology. 2011. Vol.18, №1. - P.el-8.

101. Long-term quality of life after breast cancer: a French registry-based controlled study /D. Klein et al.//Breast Cancer Res Treat. 2011. - Vol.129, №1. -P. 125-134.

102. Maximizing clinical benefit with trastuzumab/ R. Bell et al.// Semin Oncol. 2004. - Vol. 31, №10. - P. 35-44.

103. McKeage, K. Trastuzumab: a pharmacoeconomic review of its use in early breast cancer/ K. McKeage, K.A. Lyseng-Williamson // Pharmacoeconomics. 2008. Vol.26. - P.699-719.

104. Multicenter Phase I/II study of efficacy, safety, and pharmacokinetics of vinorelbine and trastuzumab as first-line therapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer / K. Aogi et al. // Ann Oncol. 2006. - Vol.17, №9. - P. 75-76.

105. Norum, J. The cost-effectiveness issue of adjuvant trastuzumab in early breast cancer/ J. Norum //Expert Opin Pharmacother. 2006. Vol.7. P. 1617-1625.

106. One-Year Longitudinal Study of Fatigue, Cognitive Functions, and Quality of Life After Adjuvant Radiotherapy for Breast Cancer/S. Noal et al.//Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2010. - Vol.76.,№5 - P. 1284-1287.

107. Oral vinorelbine alone or in combination with trastuzumab in advanced breast cancer: results from a pilot trial/ R. Bartsch et al. // Cancer Chemother Pharmacol. 2005. - Vol.57. - P.554-558.

108. Osoba, D. Three clinical trials. Health-related quality of life in women with metastatic breast cancer treated with trastuzumab (Herceptin)/ D. Osoba, M. Burchmore// Semin Oncol. 1999. - Vol.26, № 4, №12. - P.84-88.

109. Owens, M.A. HER2 amplication ratios by fluorescence in situ hybridization and correlation with immunohistochemistry in a cohort 6556 breast cancer tissues/ M.A. Owens, B.C. Horten, M.M. Da Silva //Clin. Breast Cancer. -2004.-Vol.5.-P. 63-69.

110. Perez, E.A. Clinical cardiac tolerability of trastuzumab/ E.A. Perez, R. Rodeheffer // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 22. - P. 322-329.

111. Practice guidelines for treatment Breast Cancer. Версия IV Электронный ресурс. Washington., 2002. - Режим доступа: http://nccn.org/ -Загл. с. экрана.

112. Practice guidelines for treatment Breast Cancer. Версия VI Электронный ресурс. Washington., 2009 - Режим доступа: http://nccn.org/ -Загл. с . экрана.

113. Projections of the cost of cancer care in the United States: 2010-2020/ A.B. Mariotto et al.// J. Natl. Cancer Inst. 2011. - Vol.103, №2. - P. 117-28.

114. Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC). Publication summary document Trastuzumab, powder for I.V. infusion, 150 mg, Herceptin®. Электронный режим. Австралия, 2006. Режим доступа: http://www.health.gov.аи/. - Заглав. с. экрана.

115. Phase II study of capecitabine plus trastuzumab in human epidermal growth factor 2 overexpressing metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines or taxanes/ G. Schaller et al.//J. Clin. Oncol. 2007. - Vol. 25, №22. -P. 3246-3250.

116. Phase II study of efficacy, safety, and pharmacokinetics of trastuzumab monotherapy administered on a 3-weekly schedule/ J. Baselga et al. // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol.23. - P.2162-2171.

117. Phase II study of gemcitabine (Gem) and trastuzumab (T) combination therapy in first line metastatic breast cancer (MBC) patients (pts) with HER2overexpression / A. Brufsky et al. // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol.24, № 575. - P. 10591.

118. Phase II study of trastuzumab plus gemcitabine in chemotherapy-pretreated patients with metastatic breast cancer / J.A. O'Shaughnessy et al. // Clin. Breast Cancer. 2004. - Vol.5. - P.142-147.

119. Phase II trial of gemcitabine plus trastuzumab in minimally pretreated HER2 overexpressing metastatic breast cancer/ N.W. Peacock et al. // J Clin Oncol.2005. Vol.23, № 54s. P.704.

120. Phase II trial of weekly vinorelbine and trastuzumab as first-line therapy in patients with HER2+ metastatic breast cancer / M. Jahanzeb et al.// Oncologist. -2002. Vol.7. -P.410-417.

121. Quality-of-life measurement in randomized clinical trials in breast cancer: an updated systematic review (2001-2009)/ J. Lemieux et al. // J. Natl. Cancer Inst. 2011. Vol. 103, № 3. P. 178-231.

122. Questionaires for estimationof quality of life. Электронный ресурс. -Франция, 2009 Режим доступа: http://www.proqolid.org/ - Загл. с. экрана.

123. Radice, D. Breast cancer management: quality-of-life and cost considerations/ D. Radice, A. Redaelli //Pharmacoeconomics. 2003. Vol.21, №6. -P. 383-396.

124. Randomized phase II trial of first-line trastuzumab plus docetaxel and capecitabine compared with trastuzumab plus docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer/ A.M. Wardley et. al. // J. Clin. Oncol. 2010. - Vol.28, №6. - P. 2786-2792.

125. Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer/ N. Robert et al. // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol.24. - P. 2786-2792.

126. Scott, D.G. Assessing cost-effectiveness in healthcare: history of the $50,000 per QALY threshold?/ D.G. Scott // Expert Rev. Pharmacoeconomics Outcomes Res. 2008. - Vol. 8, № 2. - P. 165-178.

127. Scottish Medicines Consortium. Trastuzumab 150mg vial (Herceptin®) №(278/06). Электронный ресурс. Шотландия, 2006. Режим доступа: http://www.scottishmedicines.org.uk/. - Загл. с. экрана

128. Smith, D.H. The practice of discounting in economic evaluations of healthcare interventions / D.H Smith, H. Gravelle // International Journal of Technology Assessment in Health Care. 2001. - Vol. 17, № 2. - P. 236-243.

129. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer/ D.J. Slamon et al.// Science 1989. - Vol. 244. - P. 707-712.

130. Suter, T.M. Cardiotoxicity associated with trastuzumab (Herceptin) therapy in the treatment of metastatic breast cancer/ T.M. Suter, N. Cook-Bruns, C. Barton//Breast. 2004. Vol.13. P. 173-183.

131. Swiss Federal Office of Statistics. Mortality Rates. Электронный ресурс. Швеция, 2008. Режим доступа: http://www.bfs.admin.ch.- Загл. с. экрана.

132. Technology Appraisal Guidance №107. Trastuzumab for the adjuvant treatment of early-stage HER2-positive breast cancer. Электронный ресурс.

133. Великобритания, 2006. Режим доступа: http://www.nice.org.uk/guidance/ - Загл. с. экрана.

134. Technology Appraisal Guidance №34. Trastuzumab for the adjuvant treatment of advanced HER2-positive breast cancer. Электронный ресурс. -Великобритания, 2006. Режим доступа: http://www.nice.org.uk/guidance/ - Загл. с. экрана.

135. The costs of breast cancer prior to and following diagnosis / S. Broekx et al. // Eur J Health Econ. -2011.- Vol. 12, №4. P.311 -317.

136. The economic burden of metastatic breast cancer: A systematic review of literature from developed countries / T.S. Foster et al.// Cancer Treatment Reviews. 2011. - Vol.37. - Issue 6. - P. 405-415.

137. The model-based cost-effectiveness analysis of 1-year adjuvant trastuzumab treatment: based on 2-year follow-up HERA trial data/ T. Shiroiwa et al. // Breast Cancer Res Treat. 2008. Vol.109, №3. P. 559-66.

138. Trastuzumab (Т) plus oral vinorelbine (OV) in patients with advanced breast cancer (ABC) overexpressing Her2/neu / C. Catania et al.// Eur. J. Cancer. -2006.-№4.-P. 168.

139. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer/ M.J. Piccart-Gebhart et al. // N. Engl J. Med. 2005. - Vol.353, №16. -P.1659-1672.

140. Trastuzumab and vinorelbine or taxane chemotherapy for HER2+ metastatic breast cancer: The TRAVIOTA study / H.J. Burstein et al. // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol.24, №40s. - P.650.

141. Trastuzumab for patients with axillary-node-positive breast cancer: results of the FNCLCC-PACS 04 trial / M. Spielmann et al. // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27, №36. P. 6192-6134.

142. Trastuzumab in adjuvant breast cancer therapy. A model based cost-effectiveness analysis/J. Norum et al.//Acta Oncol. 2007. - Vol. 46. - P. 153-164.

143. Trastuzumab in early stage breast cancer, a cost-effectiveness analysis for Belgium / M. Neyt et al.// Health Policy. 2008. Vol. 87. P. 146-159.

144. Trastuzumab in early stage breast cancer: a cost-effectiveness analysis for Belgium/M. Neyt et al.//Health Policy. 2006. - Vol.87, №2. - P. 146-159.

145. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer/ E.H. Romond et al. // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353. - P. 16731684.

146. Trastuzumab plus intravenous or oral vinorelbine in chemonaive patients with HER-2 overexpressing metastatic breast cancer: final results of an extended Phase II trial / G. Bernardo et al. // Ann Oncol. 2006. - Vol. 17, №9. -P.76.

147. Trastuzumab treatment of early stage breast cancer is cost-effectiveness from the perspective of the Belgian healthcare authorities fl. Van Vlaenderen et al.//Acta Clin Belg. 2009. - Vol.64, №2. - P. 100-112.

148. Update of cardiac dysfunction on NSABP B-31, a randomized trial of sequential doxorubicin/cyclophosphamide (AC)—»paclitaxel (T) vs. AC—>T with trastuzumab (H)/ C.E. Geyer Jr et al.//J. Clin. Oncol. 2006. - Vol. 24. - P. 23.

149. Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer / E.A. Perez et al. // J. Clin. Oncol. 2007. Vol.25, №18.- P. 512.

150. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2 / D.J. Slamon et al.// N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 344. - P. 783-792.

151. Use of the monoclonal antibody anti-HER2 trastuzumab in the treatment of metastatic breast cancer: a cost-effectiveness analysis / B. Poncet et al.//Am. J. Clin. Oncol. 2008. Vol.31. P.363-368.

152. Vinorelbine and trastuzumab as first line therapy in patients with HER2-positive metastatic breast cancer interim analysis of a prospective, open-label, multicentre phase II trial / M. de Wit et al. // Ann. Oncol. - 2004. -Vol.15, №3. -P.37.

153. Vinorelbine plus 3-weekly trastuzumab in metastatic breast cancer: a single-centre phase 2 trial / E. De Maio et al. // BMC Cancer. 2007. -Vol.7. -P.50.

154. Vinorelbine plus trastuzumab combination as first-line therapy for HER 2-positive metastatic breast cancer patients: an international phase II trial / A. Chan et al. // Br. J. Cancer. 2006. - Vol.95. - P.788-793.

155. World Health Organization. Quality of life group. What is it Quality of Life?//Wid. Hth. Forum. 1996. - Vol. 6. - P. 29.

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.03) на тему:Фармакоэкономический анализ лечения HER2-положительного рака молочной железы

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакоэкономический анализ лечения HER2-положительного рака молочной железы

Оглавление диссертации Нгуен, Туй Тхи Тху :: 2011 :: Пятигорск

Введение диссертации по теме "Организация фармацевтического дела", Нгуен, Туй Тхи Тху, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакоэкономический анализ лечения HER2-положительного рака молочной железы"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Нгуен, Туй Тхи Тху

Похожие научные работы

Каталог диссертаций