Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Современные подходы повышения эффективности комбинированного лечения и оценка качества жизни больных раком гортани и гортаноглотки

На правах рукописи

Чижевская Светлана Юрьевна

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ И ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ГОРТАНИ И ГОРТАНОГЛОТКИ

14.01.12 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск-2013

г 9 АВГ 2013

005532466

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научный консультант: Чойнзонов Евгений Лхамацыренович

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

Официальные оппоненты: Тузиков Сергей Александрович

доктор медицинских наук, профессор заведующий торакоабдоминальным отделением ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН

Дворниченко Виктория Владимировна доктор медицинских наук, профессор заведующая кафедрой онкологии ГБОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей» Минздрава России

Мингалев Николай Васильевич доктор медицинских наук, профессор заведующий кафедрой оториноларингологии, ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Минздрава России

Ведущая организация — ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России, г. Москва.

Защита состоится «_»_2013 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» СО РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН.

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Фролова И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Злокачественные новообразования гортани и гортаноглотки представляют одну из самых актуальных и социально-значимых проблем в современной онкологии и в статистических материалах являются наиболее частыми локализациями среди органов головы и шеи. В структуре общей заболеваемости злокачественными опухолями рак гортани составляет 1,8-5%, рак гортаноглотки - от 0,4 до 1,3% (И.В. Решетов с соавт., 2005; М.И. Давыдов с соавт., 2009; В.И. Чиссов с соавт., 2012; P. Boyle et al., 2008). Ввиду скрытого клинического течения, сложности анатомо-топографического строения, инфильтративного характера роста опухоли, трудностей диагностики и позднего обращения пациентов, онкологи чаще встречаются с распространёнными стадиями заболевания, что, в свою очередь, приводит к высокой смертности (до 40%) уже на первом году с момента постановки диагноза (E.JI. Чойнзонов с соавт., 2006, 2012; A.J1. Клочихин, 2007; Е.И. Трофимов с соавт., 2008). Это обусловлено не только редкостью выявления болезни на ранних стадиях, но и недостаточным использованием наиболее эффективных методов лечения. Только 20,8% больных с местнораспространенным процессом получают комбинированное лечение, включающее не только хирургический и лучевой компонент, но и противоопухолевую химиотерапию (С.О. Подвязников с соавт., 2004).

Нечетко выстроен и диагностический алгоритм, как при первичном обращении пациента, так и на этапах лечения и динамического наблюдения (Э.К. Исмагулова с соавт., 2005; М.Г. Маджидов, 2005). Получение достоверной и исчерпывающей информации о локализации и размерах первичного очага, распространённости опухолевого процесса, наличии или отсутствии регионарных метастазов позволяет выбрать правильный объём операции, разработать оптимальную тактику лечения этих больных и существенно повысить её эффективность (AJL Юдин с соавт., 2010; Л.Г. Кожанов с соавт., 2012). Совмещение изображений СКТ и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии может предоставить больше информации, чем каждый из этих методов по отдельности, тем самым обеспечивая точную анатомо-функциональную корреляцию (П.В. Суркова, 2012).

Выбор способа лечения должен решаться строго индивидуально с учётом клинических, морфологических и иммунобиологических особенностей опухолевого процесса (E.JI. Чойнзонов, 2006; В.А. Рожнов, 2008; АЛ. Шарипов, 2008).

Традиционным методом лечения больных плоскоклеточным раком гортани и гортаноглотки остаётся комбинированный метод, включающий лучевую терапию и оперативное вмешательство в объёме ларингэктомии. Часть больных к подобному объему хирургического лечения психологически не готова и нередко отказывается от операции. Наличие постоянной трахеостомы, отсутствие голосовой и нарушение дыхательной функций значительно снижают качество жизни и социальную адаптацию. Это, в свою очередь, заставляет клиницистов думать о новых подходах к лечению опухолей данной локализации (В.В. Дворниченко, 2004; А.В. Ваккер, 2006; Е.И. Трофимов, 2011).

В течение последних 10 лет подходы к лечению местно-распространенного рака гортани и гортаноглотки существенно изменились благодаря появлению новых противоопухолевых препаратов, а также широкому применению оптимальных вариантов химиотерапии в сочетании с хирургическим и лучевым лечением (С.Б. Алиева с соавт., 2011; JI.B. Болотина с соавт., 2011; Е.И. Трофимов с соавт., 2011).

Большое значение при планировании комплексного лечения имеет индивидуальный прогноз течения заболевания. В настоящее время не разработаны критерии учета индивидуальных особенностей опухолевого процесса при раке гортани и гортаноглотки, которые могут служить основой прогнозирования клинического течения заболевания и планирования лечения. Прогнозирование клинического течения плоскоклеточного рака возможно на основании клшшко-морфологических факторов, иммунологических, молекулярно-биологических и молекулярно-генетических показателей (E.JL Чойнзонов, 1995; Н.А. Горбань, 2008; L. Li et al., 2010; Y. Liu et al., 2011; V. Mirisola et al., 2011). Определение наиболее значимых, дополняющих друг друга показателей позволит прогнозировать течение рака гортани и гортаноглотки и тем самым оптимизировать тактику лечения таких больных.

Решение многочисленных проблем лечения рака гортани и гортаноглотки во многом создаёт предпосылки и диктует необходимость

проведения реабилитационных мероприятий по восстановлению утраченных или ослабленных функций в последующем, а также существенно влияет на улучшение качества жизни. Значительная распространенность рака гортани и гортаноглотки, сложность и стойкость нарушенных функций дыхания, речи, глотания, сопровождающихся длительной и, нередко, стойкой утратой трудоспособности, ставят проблему реабилитации и качества жизни больных в ряд важнейших медико-социальных задач (Л.Н. Балацкая с соавт., 2008; Е.Л. Чойнзонов с соавт., 2011; Т.О. \\Гоос1агс1 е1 а1., 2007).

Таким образом, несмотря на достигнутые успехи в лечении рака гортани и гортаноглотки, многие аспекты этой проблемы остаются нерешенными. Всё вышеизложенное обосновывает актуальность дальнейших исследований по поиску новых и совершенствованию существующих способов комбинированного лечения больных злокачественными новообразованиями данной локализации, оценки его эффективности и качества жизни пациентов.

Цель исследования. Повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных раком гортани и гортаноглотки путём совершенствования метода комбинированной терапии с использованием современных противоопухолевых препаратов и режимов лучевой терапии.

Задачи исследования:

1. Оценить распространённость первичного опухолевого очага и регионарных метастазов с использованием спиральной компьютерной томографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и их совмещённых изображений на этапах комбинированного лечения.

2. Апробировать способ комбинированного лечения рака гортани и гортаноглотки, включающий неоадыовантную химиотерапию по схеме РС (паклитаксел/карбоплатин), с последующей лучевой терапией в режиме мультифракционирования дозы (1,3 Гр 2 раза в день, с перерывом 4 часа, СОД = 40 изоГр) и радикальное хирургическое вмешательство.

3. Изучить непосредственную эффективность, частоту, характер и степень выраженности осложнений, возникающих на этапах комбинированного лечения.

4. Сравнить степень лечебного патоморфоза в зависимости от уровня пролиферации клеток опухоли до химиолучевого лечения и оценить его прогностическую значимость.

5. Исследовать показатели клеточного и гуморального звена иммунитета на этапах комбинированного лечения.

6. Провести анализ ближайших и отдалённых результатов комбинированного лечения с использованием современных противоопухолевых препаратов и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы.

7. Создать алгоритм проведения реабилитационных мероприятий у больных раком гортани и гортаноглотки после комбинированного лечения и оценить качество жизни как критерий эффективности новых вариантов лечения.

8. Разработать математическую модель прогноза эффективности комбинированного метода лечения рака гортани и гортаноглотки с учётом клинических факторов, показателей иммунного и гормонального статуса.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Пространственное совмещение ОЭКТ и СКТ-изображений - оптимальный метод визуализации опухолевого поражения гортани и гортаноглотки, который сочетая анатомические и физиологические аспекты, позволяет объективно оценить распространённость первичного очага и регионарных метастазов, а также эффективность химиолучевого лечения у больных раком гортани и гортаноглотки.

2. Комбинированное лечение, включающее неоадыовантную химиотерапию и лучевую терапию в режиме мультифракционирования дозы, улучшает отдалённые результаты, социально-трудовую адаптацию и качество жизни больных раком гортани и гортаноглотки со стадией опухолевого процесса Т2-4Мо-2Мо.

3. Оценку состояния иммунной системы до начала, при проведении и после завершения противоопухолевого лечения следует использовать в качестве дополнительного критерия прогноза течения и исхода заболевания у больных злокачественными новообразованиями гортани и гортаноглотки. Эффективность химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы ассоциирована с более высоким уровнем МК-лимфоцитов (С056+), СЭ4+, СЭ8+, иммуноглобулинов М и в.

4. Разработана модель прогноза исхода заболевания у больных раком гортани и гортаноглотки, включающая следующие критерии: наличие сопутствующей патологии органов дыхания, статус по курению, степень поражения лимфатических узлов, группу крови, первичный уровень СЭ4+ и адренокортикотропного гормона, уровень СБЗ+ и моноцитов после химиолучевого этапа лечения. Использование данной модели в клинической практике позволяет решить задачу индивидуального прогнозирования, объяснить различия в результатах лечения и планировать оптимальную тактику терапевтических мероприятий.

Научная новизна. Впервые в рамках проведенного исследования предложен и клинически апробирован усовершенствованный способ комбинированного лечения рака гортани и гортаноглотки, основанный на применении современной схемы неоадьювантной химиотерапии и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы.

Пространственное совмещение ОЭКТ и СКТ-изображений позволило объективно оценить распространённость первичного очага и регионарных метастазов, а также эффективность химиолучевого лечения у больных раком гортани и гортаноглотки.

Установлено статистически значимое повышение общей эффективности при использовании неоадьювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы в комбинированном лечении больных раком гортани и гортаноглотки. Изучена переносимость и токсичность предложенной схемы лечения, а также частота, характер и степень выраженности осложнений, возникающих после комбинированного лечения рака гортани и гортаноглотки, разработаны меры их профилактики и коррекции. Доказано, что предложенная схема лечения удовлетворительно переносится больными и не оказывает существенного влияния на течение послеоперационного периода, не приводит к увеличению количества послеоперационных осложнений.

Для купирования острых лучевых реакций проводилась магнитолазерная терапия, включающая воздействие инфракрасного лазерного излучения, по разработанному нами способу. Показано, что применение магнитолазера позволяет купировать болевой синдром, воспалительную реакцию в зоне проводимого облучения, способствует

ускорению репаративных процессов, ликвидации и предупреждению развития лучевых повреждений, а также создает возможность продолжить курс лучевой терапии до запланированной дозы, не прерывая его, либо выполнить оперативное вмешательство, не нарушая сроков комбинированного лечения.

Впервые разработан и клинически апробирован способ визуализации "сторожевых" лимфоузлов при раке гортани и гортаноглотки с использованием паратуморального введения коллоидного радиофармпрепарата, меченного 99шТс. Радионуклидное детектирование «сторожевых» лимфатических узлов и их гистологическое исследование позволяет определить объем оперативного вмешательства у больных раком гортани и гортаноглотки.

Дана морфологическая оценка степени выраженности лечебного патоморфоза опухоли при проведении неоадьювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и лучевой терапии в режиме мульти-фракционирования дозы. Выявлено, что терапевтический патоморфоз целесообразно оценивать по участкам опухоли с его минимальной выраженностью для увеличения достоверности результатов и прогнозирования неблагоприятного течения заболевания, прежде всего, развития рецидивов.

Впервые проведено изучение взаимосвязи эффективности комбинированного лечения с параметрами иммунного статуса у больных раком гортани и гортаноглотки. Доказано, что состояние иммунной системы влияет на эффективность противоопухолевого лечения и исход заболевания.

На большом клиническом материале в сравнительном аспекте проведён анализ ближайших и отдалённых результатов лечения рака гортани и гортаноглотки Тг-^о-гМо- Показано, что использование комбинированного лечения с включением неоадьювантной химиотерапии и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы способствует увеличению безрецидивной и общей выживаемости, повышению эффективности лечения и улучшению качества жизни больных раком гортани и гортаноглотки.

Впервые разработана математическая модель для определения вероятности прогнозирования исхода заболевания у больных раком гортани и гортаноглотки, получивших комбинированное лечение с использованием неоадьювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и последующей лучевой терапией в режиме мультифракционирования дозы, с

учётом наличия сопутствующей патологии органов дыхания, статуса по курению, степени поражения лимфатических узлов, группы крови, первичного уровня С04+ и адренокортикотропного гормона, уровня СОЗ+ и моноцитов после химиолучевого этапа лечения.

Практическая значимость. Внедрение в клиническую практику усовершенствованного метода комбинированного лечения рака гортани и гортаноглотки позволяет уменьшить количество больных с прогрессированием заболевания, увеличить время безрецидивного периода и повысить общую выживаемость больных относительно группы контроля.

Установлено, что применение неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и лучевой терапии в режиме мультифракциони-рования дозы позволяет в 34,4±4,8% случаев не проводить хирургическое вмешательство, сохранив при этом функционально-важный орган - гортань, а в 31,7±5,8% случаев выполнить органосохраиные и функционально-щадящие операции.

Применение в клинической практике метода совмещения изображений спиральной компьютерной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии повышает качество диагностики, предоставляет возможность получения информации о местной распространённости и функциональном состоянии первичной опухоли, а также оценить эффективность проводимого лечения.

Для увеличения достоверности результатов и прогнозирования неблагоприятного течения заболевания, прежде всего, развития рецидивов, степень терапевтического патоморфоза необходимо оценивать по участкам опухоли с его минимальной выраженностью.

Обоснована возможность исследования параметров иммунного статуса до начала, при проведении и после завершения противоопухолевого лечения в качестве дополнительного критерия прогноза течения и исхода заболевания у больных злокачественными новообразованиями гортани и гортаноглотки.

Использование разработанной нами математической модели с учётом наличия сопутствующей патологии органов дыхания, статуса по курению, группы крови, показателей иммунного и гормонального статуса, в клинической практике позволяет решить задачу индивидуального прогнозирования, объяснить различия в результатах лечения и планировать оптимальную тактику терапевтических мероприятий.

Восстановление голосовой функции у больных раком гортани и гортаноглотки после ларингэктомии и органосохранных операций позволяет повысить эффективность голосовой реабилитации, уменьшить сроки проведения реабилитационных мероприятий, уменьшить удельный вес числа больных, признанных инвалидами по основному заболеванию, возвратить к трудовой деятельности пациентов наиболее трудоспособного возраста, значительно улучшить социальную адаптацию и качество жизни.

Социально-экономическая эффективность выражается в увеличении общей продолжительности жизни больных раком гортани и гортаноглотки при хорошем уровне качества жизни, что способствует расширению функциональных возможностей пациентов, а также снижению материальных затрат на лечение прогрсссировагшя заболевания за счет уменьшения удельного веса рецидивов, метастазов и удлинения сроков их появления.

По материалам работы получены 1 патент на полезную модель, 4 патента РФ на изобретение, одна новая медицинская технология. Результаты настоящего исследования использованы в монографии «Качество жизни онкологических больных» (Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2011).

Апробация работы. Основные положения и результаты научных исследований доложены и обсуждены на всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи» (г. Анапа, 2006), на IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Азербайджан, г. Баку, 2006), на III всемирном конгрессе международной федерации онкологических обществ по опухолям головы и шеи (Чехия, г. Прага, 2006), на II евразийском радиологическом форуме (Казахстан, г. Астана, 2007), на международной конференции «Atomic and Molecular pulsed laser» (Томск, 2007), на юбилейной научно-практической конференции онкологов (г. Тюмень, 2009), на конгрессах европейской ассоциации ядерной медицины (Испания, г. Барселона, 2009; Италия, г. Милан, 2012), на 5-й международной научно-практической конференции "Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения" (г. Томск, 2010), на II евразийском конгрессе по опухолям головы и шеи (Казахстан, г. Алматы, 2011), на научно-практической конференции «Актуальные проблемы ядерной медицины» (г. Санкт-Петербург, 2011), на IV международном конгрессе «Опухоли головы и шеи» (г. Иркутск, 20 П).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 56 научных работ, из них 17 в изданиях, рекомендовагшых ВАК.

Личный вклад автора. Личный вклад автора состоит в непосредственном участии при получении исходных данных, в проведении и оценке результатов исследования, определении тактики лечения и хирургических вмешательствах, обработке, интерпретации и апробации полученных результатов, подготовке научных публикаций.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 307 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложений. Работа иллюстрирована 45 таблицами и 70 рисунками. Библиографический указатель содержит 261 источник, из них 149 отечественных и 112 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для нашего исследования послужили наблюдения за 178 больными с морфологически верифицированным плоскоклеточным раком гортани и гортаноглотки II - IV (T2^No-2Mo) стадии опухолевого процесса, получивших комбинированное лечение в отделении опухолей головы и шеи ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН за период с 2006 по 2011 г.г. Эффективность лечения изучалась в сравнительном аспекте в двух группах.

Пациенты обеих групп были репрезентативны по основным клинико-морфологическим параметрам: полу, возрасту, локализации процесса, клинико-анатомической форме опухоли, стадии, морфологическому типу опухоли, что позволило корректно провести сравнительный анализ результатов лечения.

Пациентам основной группы (п=96) проводилось 2 курса неоадъювантной химиотерапии с интервалом 3-4 недели по схеме паклитаксел - 175 мг/м2, карбоплатин - AUC - 6, с последующей лучевой терапией в режиме мультифракционирования дозы по 1,3 Гр, 2 раза в день с интервалами в 4 часа, с оценкой эффекта на СОД=40 Гр по изоэффекту. Затем больным, у которых была достигнута полная регрессия, продолжалась лучевая терапия в режиме мультифракционирования дозы до СОД=65 изоГр. Пациентам, эффект лечения которых был оценен как частичная регрессия и стабилизация, выполнялось хирургическое вмешательство.

Больным, включённым в контрольную группу (п=82), проводилось лечение по стандартной схеме: лучевая терапия РОД = 2 Гр 5 раз в неделю, с оценкой эффекта на СОД=4() Гр. Затем больным, у которых была достигнута полная регрессия, продолжалась лучевая терапия по прежней схеме до СОД=бО Гр. Пациентам, эффект лечения которых был оценен как частичная регрессия и стабилизация, выполнялось хирургическое лечение.

Дистанционная гамма-терапия проводилась на аппарате гамма-терапевтическом для дистанционного облучения «ТЬега1гоп» и системы планирования облучения.

Нами разработан способ лечения острых лучевых реакций у больных раком гортани (патент РФ на изобретение № 2354423 от 10 мая 2009), который осуществляется следующим образом: при регистрации первых признаков лучевых реакций ежедневно назначается магнитолазерная терапия на магнито-ИК-лазерном терапевтическом аппарате «Мустанг-2000».

Радикальное хирургическое вмешательство, в том числе и органосохраняющее, выполнялось под эндотрахеальным наркозом. Нами разработан способ проведения ксеноновой анестезии при оперативных вмешательствах у онкологических больных (патент РФ на изобретение № 2392011 от 20 июня 2010 г.). С использованием предлагаемого способа прооперировано 22 пациента основной группы.

Органосохраняющие операции удалось выполнить 20 из 63 больных основной группы, что составило 31,7% (табл. 1). Трём пациентам исследуемой группы (4,8%) с диагнозом рак гортаноглотки (Т2^М0 у 2 больных и ТзЫ|Мо у одного пациента) выполнено ФФИК шеи без вмешательства на первичном очаге, в связи с тем, что со стороны первичного очага достигнута полная регрессия опухоли. Этим пациентам была продолжена лучевая терапия в режиме мультифракционирования до достижения радикальной дозы на область первичного очага, доза на зону регионарного лимфооттока составила 40 изоГр. Затем выполнено хирургическое вмешательство.

В группе контроля органосохраняющие операции выполнены только 12 из 75 больных, что составило 16%.

Органоуносящие операции были выполнены 43 из 63 больных основной группы (68,3%), в контрольной группе - 63 из 75 (84%).

Таблица 1

Объём выполненных оперативных вмешательств

Объём оперативных вмешательств Основная группа Гру КОНТ1 ппа роля

п=63 % п=75 %

Органосохраняющие операции 20 31,7 12 16

Резекция гортани/ гортаноглотки Без вмешательства на лимфопутях 13 20,6 11 14,7

ФФИК шеи с одной стороны 4 6,3 1 1,3

Без вмешательства на первичном очаге ФФИК шеи с одной стороны 3 4,8 - -

Органоуносящие операции 43 68,3 63 84

Ларингэктомия Без вмешательства на лимфопутях 21 33,3 31 41,4

С вмешательством на лимфопутях 7 11,1 13 17,3

Комбинированная ларингэктомия Без вмешательства на лимфопутях 5 7,9 6 8

С вмешательством на лимфопутях 10 16 13 17,3

Непосредственные результаты в виде объективного ответа опухоли на проведение неоадыовантной химиотерапии и лучевой терапии оценивались с помощью шкалы ЯЕОБТ. Токсичность противоопухолевой химиотерапии оценивали на основании учета частоты и выраженности побочных реакций и осложнений в соответствии с критериями СТС-ТЧОС. Степень местных лучевых повреждений нормальных тканей и критических органов определялась согласно существующей шкале лучевых повреждений ЯТОО/БОЯТС. На основании комплекса инструментальных исследований, клинических данных, а также лабораторных показателей проведен анализ особенностей течения послеоперационного периода. При комбинированном лечении учитывали частоту послеоперационных осложнений.

Для оценки распространённости первичного очага и регионарных метастазов на этапах комбинированного лечения наряду со стандартными методами обследования, такими как фиброларингоскопия и ультразвуковое исследование, мы использовали спиральную компьютерную томографию с болюсным контрастированием, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию с 99тТс-Технетрилом и их совмещённые изображения.

Исследования выполнялись на базе отделения лучевой диагностики (руководитель - д-р мед. наук, проф. Фролова И.Г.) и отделения радионуклидной диагностики ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН (руководитель - д-р мед. наук, проф. Чернов В.И.).

Визуализация «сторожевых» лимфоузлов проводилась по разработанному нами способу (патент РФ на изобретение № 2405569 от 27.06.2010 г.).

Состояние иммунной системы оценивалось на этапах комбинированного лечения. Субпопуляционный состав мононуклеарных клеток периферической крови исследовали иммуноцитохимическим методом с использованием моноклональных антител к антигенам CD3, CD4, CD8, CD56, CD22. Функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов определяли в тесте восстановления нитросинего тетразолия. Содержание иммуноглобулинов (Ig) классов А, М, G в сыворотке крови исследовали с использованием наборов для иммуноферментного анализа. Активность системы комплемента и уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови определяли методом нефелометрии.

Морфологическое исследование опухоли проводилось с оценкой гистотипа и степени дифференцировки, определения лечебного патоморфоза. Образцы ткани для исследования забирались из разных участков опухоли. Предварительно оценивались характер, выраженность повреждений опухоли и состояние перифокальной ткани. В каждом случае в разных участках опухоли отдельно оценивался уровень с минимальной и максимальной степенью терапевтического патоморфоза. Морфологические исследования выполнены в отделении патологической анатомии и цитологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН (руководитель отделения - д-р мед. наук, проф. Перельмутер В.М.).

В работе рассмотрены вопросы голосовой реабилитации больных, перенесших хирургический этап комбинированного лечения в объёме ларингэктомии и органосохраняющих операций. Проведена оценка эффективности разработанных методик восстановления звучной речи и изучена клинико-функциональная характеристика голосовой и дыхательной функций в различные сроки логовосстановителыюй терапии.

Выживаемость больных определялась с помощью динамического (актуриального) метода. Сравнительная оценка эффективности комбинированного лечения больных раком гортани и гортаноглотки дана на основании

анализа срока и частоты появления рецидивов и метастазов. Для изучения отдаленных результатов произведён расчёт скорректированной выживаемости с использованием интервального метода и построением таблиц дожития.

Изучение качества жизни больных местно-распространённым раком гортани и гортаноглотки выполнено в рамках Международного клинического протокола Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC). Для оценки качества жизни использован наиболее чувствительный при онкологических заболеваниях опросник EORTC QLQ-30 (Quality of Life Questionnaire - Соге 30 of European Organization for Research and Treatment Cancer) version 3,0 и специфичный модуль для больных опухолями головы и шеи - Head & neck cancer module: QLQ — H&N35.

При статистической обработке полученных результатов использовали критерии Стьюдента, Манна-Уитни, Шапиро-Вилкса, Вилкоксона, односторонний критерий Фишера. Однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA, STATISTICA 6.0) проводился для оценки значимости различий групп под влиянием отдельных факторов. Коэффициент ранговой коре-ляции Спирмена (г) рассчитывали при проведении корреляционного анализа. Прогностическая значимость признаков в отношении общей и безрецидивной выживаемости оценена с использованием программы Survival Analysis, STATISTICA 6.0. Кривые кумулятивной выживаемости строились по методу Каплана—Майера. Значимость различий в выживаемости между группами оценена по критерию Гехана-Вилкоксона.

Статистическая обработка данных опросников проводилась с помощью специальной методики подсчета результатов, предоставленной для клинического протокольного исследования по международной программе, с помощью пакета программ «Statistica for Windows», версия 6.0 и отвечала требованиям EORTC.

При построении математической модели для прогнозирования исхода у больных раком гортани и гортаноглотки после проведенного лечения использовался дискриминантный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общая эффективность проведённого лечения в исследуемой группе составила 81,3±4,0% (полная регрессия - 34,4±4,8%, частичная регрессия -46,9±5,1%) по сравнению с группой контроля, в которой аналогичный

показатель составил 31,7±5,1% (полная регрессия - 8,5±3,1%, частичная регрессия - 23,2±4,6%). Различия статистически значимы (р=0,001) (табл. 2). По данным литературы, использование паклитаксела в комбинации с препаратами платины позволяет повысить частоту объективных ответов до 80% (С.О. Подвязников с соавт., 2004; Н.И. Переводчикова, 2005), что в целом согласуется с данными, полученными в нашем исследовании.

Таблица 2

Структура объективных ответов, абс. ч. (%)

Объективный ответ Основная группа (п=96) Контроль (п=82)

Полная регрессия 33 (34,4±4,8%) 7 (8,5±3,1%)

Частичная регрессия 45 (46,9±5,1%) 19 (23,2±4,6%)

Стабилизация процесса 18 (18,7±3,9%) 56 (68,3±5,1%)

Общая эффективность 78 (81,3±4,0%) 26 (31,7±5,1%)

Нередко химиотерапевтическое лечение сопровождается негативным влиянием на организм больного, выражающимся в развитии тех или иных побочных реакций и осложнений. Основными осложнениями, развившимися после проведения химиотерапии, были алопеция в 100% случаев и артралгия/миалгия - в 15,б±3,7%, что связано с фармакологическими особенностями паклитаксела (табл. 3).

Таблица 3

Характер и частота осложнений химиотерапии

Характер осложнений Частота осложнений (%) Количество больных (п=96)

Миалгия / артралгия 15,6±3,7 15

Тошнота/рвота I - II степени 7,3±2,7 7

Аллергические реакции 3,1±1,7 3

Алопеция 100 96

При проведении химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин выявлен приемлемый профиль токсичности, удовлетворительная переносимость и безопасность. Отсрочки лечения и редукции доз не проводилось. В целом осложнения, возникающие при проведении химиотерапии с I использованием указанной схемы носили кратковременный, нестойкий характер и достаточно хорошо купировались назначением симптоматической терапии, что согласуется с данными литературы (Н.И. Переводчикова, 2011).

После проведения курса лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы по 1,3 Гр, 2 раза в день с интервалами в 4 часа, в 32,3±4,8% случаев зарегистрированы ранние местные лучевые реакции I степени по ЯТСЮ/ЕСЖТС, в 21,9±4,2% случаев - И степени выраженности. Частота и выраженность лучевых реакций в контрольной группе статистически значимо не отличалась от показателей основной группы и составила 39±5,4% и 23,2±4,7% соответственно (р>0,05). Для купирования острых лучевых реакций проводилась магнитолазерная терапия, включающая воздействие инфракрасного лазерного излучения, по разработанному нами способу. Применение магнитолазера позволяет купировать болевой синдром, воспалительную реакцию в зоне проводимого облучения, способствует ускорению репаративных процессов, ликвидации и предупреждению развития лучевых повреждений, а также создает возможность продолжить курс лучевой терапии до запланированной дозы, не прерывая его, либо выполнить оперативное вмешательство, не нарушая сроков комбинированного лечения.

Применение современных противоопухолевых препаратов и режимов лучевой терапии в 31,7±5,8% случаев позволило выполнить органосохра-няющие операции, в 68,3±5,8% - радикальные операции больным основной группы. В группе контроля аналогичные показатели составили 16±4,2% и 84±4,2% соответственно. Различия статистически значимы (р<0,05).

Выраженного влияния неоадъювантной химиотерапии и предоперационного курса лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы на течение послеоперационного периода у больных не отмечено. Случаев послеоперационной летальности в исследуемых группах не зарегистрировано.

Сравнительный анализ течения послеоперационного периода показал, что послеоперационные осложнения наблюдались в 14,3±4,4% случаев у больных основной группы и в 21,3±4,7% в контрольной группе (р>0,05). При изучении структуры и характера осложнений отмечено, что статистически значимых различий между группами также нет. Фарингосвищи/фаринго-стомы встречались соответственно в 7,9±3,4% и 13,3±3,9% случаев, заживление вторичным натяжением - в 4,8±2,7% и 12±3,8%, кровотечение из послеоперационной раны - в 1,6±1,5% и 2,7±1,8%.

Таким образом, последовательное применение химио- и лучевой терапии способствовало снижению токсичности проводимого лечения. Выявленные осложнения химиотерапии и лучевые повреждения не

превышали 1-И степени по критериям СТС-МОС и шкале НТСЮ/Е(ЖТС, легко купировались и не влияли на сроки проведения дальнейшего лечения, а также не оказывали существенного воздействия на течение послеоперационного периода.

Для оценки распространённости первичного очага и регионарных метастазов на этапах комбинированного лечения наряду со стандартными методами обследования, такими как фиброларингоскопия и ультразвуковое исследование, мы использовали спиральную компьютерную томографию с болюсным контрастированием, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию и их совмещённые изображения.

Данные СКТ, выполненной до лечения, позволяют объективно оценить характер роста опухоли, её величину, плотность и взаимоотношение с окружающими тканями. При СКТ удавалось не только изучить состояние отдельных анатомических структур, но и точно установить объём поражения гортани, при этом определить характер, глубину, распространенность и степень поражения отдельных анатомических структур и окружающих гортань тканей, а также визуализировать контуры просвета гортани. СКТ дала возможность оценить денситометрические показатели плотности тканевых элементов гортани. Кроме выявления и оценки степени распространенности опухолевого процесса у больных раком гортани и гортаноглотки СКТ позволила оценить эффективность предоперационной химиолучевой терапии с дальнейшим обоснованием необходимости и объёма хирургического вмешательства. Чувствительность метода в наших исследованиях составила 93,4%, специфичность - 83,3% и точность - 92,7%.

Включение СКТ в алгоритм обследования больных раком гортани и гортаноглотки позволяет на этапе диагностики получить дополнительную информацию о локализации, протяженности опухоли и адекватно оценить истинную распространенность опухолевого процесса, уточнить стадию заболевания и правильно определить тактику лечения. Применение СКТ с внутривенным болюсным контрастированием в оценке результатов предоперационной химиолучевой терапии, используемой в комбинированном лечении больных раком гортани и гортаноглотки, можно считать оправданным, так как томография позволяет определить степень регрессии первичной опухоли, особенно при эндофитном характере роста, у пациентов с местно-распространенным опухолевым процессом, когда по данным эндоскопического исследования не всегда представляется возможным

высказаться о состоянии различных отделов гортани, пораженных опухолевым процессом.

Была изучена возможность использования количественных параметров ОЭКТ в раннюю и отсроченную фазы для оценки эффективности химиолучевой терапии. Индекс "опухоль/подчелюстная слюнная железа ранний" уменьшался с 0,73±0,37 до 0,51±0,09, был статистически значимым (р<0,05) и наиболее адекватно отражал изменения опухоли в процессе лечения, что свидетельствует о возможности его использования для оценки эффективности химиолучевой терапии.

Чувствительность и специфичность ОЭКТ с "шТс-Технетршюм, по нашим данным, составила 95,7% и 88,9% соответственно, что заметно превосходило аналогичный показатель при контрастированной СКТ и, следовательно, ОЭКТ в данном случае обеспечивала и более высокую диагностическую точность в целом.

Принципиальными недостатками ОЭКТ с "шТс-Технетрилом являются более низкое, чем при СКТ пространственное разрешение томографических изображений, а также трудность «привязки» функциональных изображений ОЭКТ к анатомическим структурам. Чтобы решить эту проблему, анатомические и функциональные изображения совмещают для получения сложных мультимодальных сканов. По данным Т. ЬеМи (1999) при совмещении ОЭКТ и СКТ изображений чувствительность и специфичность методик приближается к 100%.

Следует отметить, что чувствительность и специфичность метода в наших исследованиях составила 96,6% и 93,8% соответственно.

Метод совмещения изображений спиральной компьютерной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии на современном этапе развития онкологии занимает достойное место в арсенале лучевых методов диагностики опухолей гортани и гортаноглотки. Отличительной особенностью данного метода является возможность получения информации о местной распространённости и функциональном состоянии первичной опухоли, и оценка эффективности проводимого лечения.

На настоящий момент не существует метода, способного безошибочно и с полной достоверностью выявлять регионарные метастазы на доклиническом этапе их развития. Нами разработан способ визуализации "сторожевых" лимфоузлов при раке гортани и гортаноглотки с использованием

пара-гуморального введения коллоидного радиофармпре-парата, меченного 9 шТс. Среднее количество выявленных СЛУ - 1,3. Наибольшее количество СЛУ вьивлялось на III уровне расположения лимфатических узлов шеи (53,6%) и VI уровне (28,6%) (рис. 1).

Рис. 1. Частота определения СЛУ на различных уровнях расположения лимфатических узлов шеи

После планового гистологического исследования «сторожевых» лимфатических узлов метастатическое поражение выявлено в 13,6% случаев, в 86,4% отсутствовало метастатическое поражение СЛУ. Из них воспалительная инфильтрация диагностирована в 31,8%; синусный гистиоцитоз, фиброз - в 31,8%; интактные лимфатические узлы - в 22,7%.

Чувствительность методики определения СЛУ составила 95,7%, специфичность 80%, что не противоречит данным литературы (J1.3. Вельшер с соавт., 2006; И.В. Решетов с соавт., 2006; S.L. Wong et al., 2005).

Все пациенты находились под динамическим наблюдением. В результате у пациентов с метастатическим поражением СЛУ в течение двух лет после окончания лечения возникло лимфогенное метастазирование в регионарные л/узлы. У больных без метастатического поражения СЛУ, при дальнейшем наблюдении в течение 5 лет признаков регионарного метастазирования зарегистрировано не было. Таким образом, в нашем исследовании мы не наблюдали феномена так называемых «прыгающих» метастазов (метастатическое поражение несторожевых лимфатических узлов при интактных СЛУ), что косвенно свидетельствует о высокой диагностической эффективности используемой нами методики.

Радионуклидное детектирование «сторожевых» лимфатических узлов и их гистологическое исследование позволяет определить адекватный объем оперативного вмешательства у больных раком гортани и гортаноглогки. При метастатическом поражении СЛУ показано выполнение фасциально-футлярного исссечения клетчатки шеи.

На современном этапе развития онкологии состояние иммунной системы признается важным фактором, влияющим на эффективность противоопухолевого лечения и исход заболевания (М.Н. Стахеева, 2011; Ь. ¿¡Нч^е! е1 а1., 2008). Полученные в нашем исследовании результаты указывают на важность полноценного состояния иммунной системы для достижения большей эффективности противоопухолевого лечения. Лучшая эффективность химиотерапевтического лечения была зарегистрирована у пациентов с более высокими показателями иммунного статуса. До начала лечебных мероприятий больные, у которых впоследствии удалось достигнуть полной регрессии опухоли, характеризовались статистически значимым (р<0,05) более высоким уровнем иммуноглобулина М в сыворотке крови (2,23 г/л) по сравнению с пациентами, у которых отмечена частичная регрессия (1,15 г/л) или стабилизация процесса (1,10 г/л). У пациентов с полной или частичной регрессией опухоли в результате химиотерапии был отмечен более высокий уровень ИК-лимфоцитов (С056+) в периферической крови до начала лечения (20% и 23% соответственно) по сравнению с аналогичным показателем у больных при стабилизации злокачественного процесса, составившим 11%, р<0,05 (рис. 2).

В зависимости от эффективности лечебных мероприятий была отмечена противоположно направленная динамика количества лимфоцитов в периферической крови при проведении химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы. До начала лечения данный показатель в группах сравнения находился на одинаковом уровне: 22% в группе частичной регрессии и 23% в группе стабилизации. После завершения химиолучевого этапа у пациентов, ответивших частичной регрессией на цитостатическое лечение, доля лимфоцитов в формуле периферической крови возрастала до 27%, в то время как у больных без выраженного ответа снижалась до 18%, достигая статистически значимых различий, р<0,05.

22 25 20 15 10 5 0

# - различия статистически значимы по сравнению с группами полной и частичной регрессии

Рис. 2. Различия иммунологических показателей до начала лечения в зависимости от эффективности неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин у больных раком гортани и гортаноглотки

Полученные нами результаты находят подтверждение в работе P. Lissoni et al. (2006). Подобная динамика наблюдалась и для показателей Т-клеточного иммунитета (CD4+, CD8+ лимфоциты), а также для уровня иммуноглобулина G в сыворотке крови. Для больных, эффект лечения которых оценен как частичная регрессия опухоли, было характерно увеличение указанных показателей по сравнению с исходным уровнем, в то время как у пациентов без выраженного ответа на цитостатические воздействия данные параметры в основном снижались. Более того, после проведения этапа химиолучевого лечения данные показатели, а также количество CD56+iaieTOK в периферической крови у пациентов с терапевтическим эффектом (частичная регрессия опухолевого процесса) статистически значимо превышали соответствующие параметры у больных без выраженного эффекта (стабилизация), р<0,05.

В проведенном нами исследовании показано, что больные, у которых был достигнут ответ на проведение химиотерапии в форме частичной регрессии, имели более высокий уровень NK-лимфоцитов (CD56+) в периферической крови как до начала лечения (0,257 г/л), так и после завершения химиолучевого этапа (0,350 г/л) по сравнению с соответствующими показателями у пациентов без терапевтического ответа (стабилизация процесса), составившими 0,225 г/л и 0,180 г/л. Полученные данные подтверждают возможное вовлечение "NK-киллинга в реализацию эффектов цитостатического лечения. Подобные результаты получены в

2,5 2

IgM (г/л)

спиая регрессия ■ Частичная регрессия О Стабилизация ;

* - различия статистически значимы по сравнению с группами частичной регрессии и стабилизации процесса

а Полная регрессия ■ Частичная регрессия :.) Стабилизацияj

CD56+ (%)

исследовании W.E. Carson с соавторами (2004). Эффективность химиолу-чевого лечения у больных раком гортани и гортаноглотки была ассоциирована также и с более высоким содержанием иммуноглобулинов G и М в сыворотке крови.

Исследовалась динамика иммунологических показателей у больных раком гортани и гортаноглотки при проведении противоопухолевого лечения в зависимости от наступившего исхода - благоприятного (состояния без прогрессирования) или неблагоприятного (выявления рецидивов и метастазов). Основное отличие сравниваемых.групп заключалось в отсутствии каких-либо статистически значимых изменений показателей иммунной системы при проведении лечения у больных с наступившим в течение 2 лет рецидивированием. Выявленный у пациентов с неблагоприятным исходом заболевания феномен следует оценить как ригидность иммунной системы, которая отражает отсутствие резервов для адекватного реагирования организма в условиях дополнительной нагрузки. У больных, переживших 2 года без прогрессирования заболевания, отмечены изменения ряда показателей в динамике лечения. После завершения химиолучевого этапа у них наблюдалось статистически значимое (р<0,05) увеличение количества цитотоксических CDS+лимфоцитов, с которыми связывают элиминацию злокачественных клеток. В данной группе отмечено снижение абсолютного и относительного количества лимфоцитов в периферической крови, которое, на первый взгляд, может быть расценено как неблагоприятная тенденция. Однако, в результате вызванной химиолучевым лечением лимфопении, происходит индукция гомеостатической пролиферации, отменяющей состояние функционального паралича иммунной системы, характерного для больных злокачественными новообразованиями.

Проведено сравнение различных вариантов оценки лечебного патоморфоза плоскоклеточных карцином гортани и гортаноглотки для прогнозирования исхода заболевания. В случае идентификации в образце опухоли двух участков с различной степенью лечебного патоморфоза применялись два варианта отнесения таких пациентов к той или иной группе: в первом случае его относили к группе с менее выраженным пагоморфозом, во-втором - к группе с более выраженным патоморфозом (рис. 3). Каждый способ был оценен с точки зрения значимости в ассоциации с исходом.

Предложенная модификация оценки терапевтического патоморфоза по участкам опухоли с его минимальной выраженностью увеличивает разрешающую способность классического способа оценки патоморфоза.

Рис. 3. Плоскоклеточный неороговевающий рак гортани умеренной степени дифференцировки. Световая микроскопия. Окраска гематоксилином и эозином: а) опухоль до лечения (увеличениех200); б) участок опухоли с лечебным патоморфозом I степени (увеличениехЮО); в) участок опухоли с лечебным патоморфозом III степени (увеличение* 100).

Опухолевая клетка указана стрелкой в грануляционной ткани

Результаты исследования свидетельствуют о связи уровня терапевтического патоморфоза плоскоклеточных карцином гортани и гортаноглотки с течением заболевания, а также о целесообразности использования модифицированного приёма его оценки для прогнозирования неблагоприятного течения заболевания, прежде всего, развития рецидивов (р=0,002).

Изучалась ассоциация степени лечебного патоморфоза в зависимости от уровня пролиферации клеток опухоли (маркер Ki-67) до химиолучевого лечения. Полученные нами данные свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий содержания Ki-67 в опухолях с различной степенью патоморфоза. Количество пролиферирующих клеток в опухоли до начала лечения, по-видимому, не влияет на чувствительность опухоли к проводимой терапии и не оказывает влияния на степень лечебного патоморфоза. Аналогичные результаты получены H.A. Горбань (2008).

Для анализа ближайших и отдалённых результатов были прослежены исходы лечения у 169 из 178 больных. В группе больных, получивших комбинированное лечение с использованием неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы, прогрессирование заболевания в течение первых трёх лет выявлено у 20 пациентов, что составило 20,8±4,1%. Местные рецидивы зарегистрированы у 10 больных, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов - у 8, отдалённое метастазирование - у двух больных (в обоих случаях отмечалось метастатическое поражение лёгких). В группе контроля прогрессирование в течение первых трёх лет произошло в 48 (58,8±5,9%) случаях.

При анализе общей выживаемости больных раком гортани и гортаноглотки выявлено, что в группе больных, получивших комбинированное лечение с применением двух курсов неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел - 175 мг/м2, карбоплатин - AUC-6 и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы, показатель общей 5-летней выживаемости составляет 68,3±5,4% и статистически значимо превышает аналогичный показатель в группе контроля (33,6±5,7%). Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости у больных основной группы достоверно превышают аналогичные показатели в группе контроля -65,4±5,3% и 26,4±5,3% соответственно, р<0,05 (рис. 4, 5). Полученные нами результаты, в целом, согласуются с данными других исследователей (М.Г. Маджидов, 2005; С.И. Ткачёв с соавт., 2006; В.А. Панкратов с соавт., 2007; P.A. Расулов, 2010; T.D. Woodard et al., 2007).

В зависимости от непосредственной эффективности проведенного лечения была изучена общая и безрецидивная выживаемость у больных основной группы. У 33 пациентов, эффект лечения которых был оценен как полная регрессия, получивших в связи с этим два курса неоадъювантной

химиотерапии по схеме паклитаксел - 175 мг/м2, карбоплатин - А11С-6 и лучевую терапию в режиме мультифракционирования дозы по радикальной программе (СОД=65 изоГр), показатели общей выживаемости через 5 лет после окончания лечения составили - 84,5±б,4%.

Рис. 4. Кривые общей выживаемости больных

раком гортани и гортаноглотки (р<0,05)

О 12 24 36 48 60

Время, месяцы

70% 60% 50% 40%

Общая 5-летняя выживаемость (Ка^ап-Мекг) завершенные наблюдения + центрированные наблюдения

У 63 пациентов, эффект лечения которых был оценен как частичная регрессия и стабилизация процесса, в связи с чем проводилось два курса химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин, лучевая терапия в режиме мульти-фракционирования дозы (СОД=40 изоГр) и хирургическое вмешательство, в том числе и органосохраняющее, аналогичный показатель составил 66,9±6,1%.

Безрецидивная 5-летняя выживаемость (Кар<ап-Мв!вг) ' завершенные наблюдения + цензурирозанные наблюдения

Рис. 5. Кривые безрецидивной выживаемости больных

раком гортани и гортаноглотки (р<0,05)

-* ! " Г " ! !

90% 80% 70% 60% 50% "та,'

30%

|

Показатели безрецидивной выживаемости у больных с полной регрессией через 5 лет после окончания лечения составили 78,4±7,2%, у пациентов, эффект лечения которых был оценен как частичная регрессия и стабилизация процесса - 62,6±6,2%.

Проанализированы показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных раком гортани и гортаноглотки в зависимости от стадии опухолевого процесса. Показатель общей 5-летней выживаемости у пациентов со стадией Т2 достигал 87,4±6,9%, Т3 - 72,4±6,1%, Т4- 45,4±13,9%. Различия показателей общей 5-летней выживаемости статистически значимы у пациентов с индексами Т2 и Т4, р<0,05 (рис. 6).

Общая 5-летняя выживаемость (Кар|ап-Ме1ег) о завершенные наблюдения + цензурированные наблюдения

---

- 1° о-........... к

---у. 6 а о...........

-Т+: О

О ОН—. о. см

- О.....-.................

- ¿-...............

Рис. 6. Кривые общей выживаемости больных раком гортани и гортаноглотки в зависимости от Т-стадии опухолевого процесса (р=0,03)

Показатели безрецидивной выживаемости больных с Т2-стадией опухолевого процесса через пять лет после окончания лечения составили 80,8±8,1%, Т3 - 70,1 ±6,1%, Т4 -41,2±13,2% (рис. 7).

Проведён сравнительный анализ показателей общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от вовлечения в процесс регионарного лимфатического аппарата. При отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов показатели общей и безрецидивной 5-летней выживаемости составили 77,3±5,0% и 74,0±5,1%, при вовлечении в процесс регионарных лимфатических узлов отдалённые результаты лечения ухудшались: 59,8±10,4% и 54,0±10,2% соответственно.

Таким образом, проведение комбинированного лечения с использованием неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы у больных раком

гортани и гортаноглотки позволяет добиться статистически значимого увеличения показателей общей и безрецидивной выживаемости в отдалённые сроки наблюдения.

Безрецидивная 5-летняя выживаемость (Kaplan-Meier) о завершенные наблюдения + ценэурированные наблюдения

■

hi 1 о o-f-] —L It—П

8" >-......-. О". А- ---------

о.------ 1. о.

о

1 О-;

6—

Р---------------

12 24 36 48

Воемя. месяцы

- Т2 ТЗ Т4

Рис. 7. Кривые безрецидивной выживаемости больных раком гортани и гортаноглотки в зависимости от Т-стадии опухолевого процесса

Для прогнозирования исхода лечения у больных раком гортани и гортаноглотки на основании комплексной оценки клинико-морфологических показателей, показателей гормонального и иммунного статуса, стандартных гематологических показателей на различных этапах лечения, анализа непосредственной эффективности двух курсов химиотерапии по схеме РС и химиолучевого этапа лечения, объема хирургического вмешательства и их осложнений, общей оценке голосовой функции на различных этапах лечения и реабилитации, была создана математическая модель с учетом дискриминантного анализа.

В результате дискриминантные функции имели следующий вид: у, = (— 4,997) • В1 + (-2,455)- В2 + 2,626- ВЗ + 0,003- В4 4- 1,639- В5 + + (-2,246)- В6 + 1,337- В7 + 1,592- В8 + 0,090- В9 - 111,367; У2 = 3,233- В1 + 11,260- В2 + 1,964- ВЗ + 0,017- В4 + 6,339- В5 + + (-0,958) • ■ В6 + 1,061 ■ В7 + 1,395- В8 + 0,060- В9 - 105,380, где В1 - наличие сопутствующей патологии органов дыхания, В2 - статус по курению, ВЗ - уровень СЭЗ+ (%) после химиолучевого этапа лечения,

В4 - уровень моноцитов (• 10б/л) в крови после химиолучевого этапа лечения, В5 - степень поражения лимфатических узлов, Вб - группа крови, В7 -количество выкуриваемых в день сигарет, В 8 - первичный уровень СБ4+ (%), В9 - первичный уровень АКТГ.

При У,>У2 больного относят к первому классу (благоприятный исход), т.е. с вероятностью до 95% больной будет жив без рецидивов и метастазов в течение обозначенного срока; при У! < У2 - ко второму классу (неблагоприятный исход), т.е. с вероятностью до 95% больной будет жив, но иметь рецидивы или метастазы либо умрет в течение обозначенного срока.

Чувствительность и специфичность модели составили 95% и 82% соответственно. Использование данной модели в клинической практике позволяет с достаточно высокой вероятностью прогнозировать исход болезни у больных раком гортани и гортаноглотки.

Одним из наиболее тяжёлых последствий хирургического лечения злокачественных новообразований гортани и гортаноглотки является полная или частичная утрата звучной речи или голоса и нарушение дыхательной функции. При этом остро возникает проблема речевого общения пациентов, осложняя и ограничивая их возможности в социальном, трудовом и профессиональном плане. Эффективность логовосстановительной терапии во многом зависит не только от объёма и техники выполнения хирургического вмешательства, но и психотерапевтической подготовки пациента, формирования у него активной установки на специальные занятия, которые позволяют выработать новый механизм фонации. Потеря звучной речи после ларингэктомии особенно сильно отражается на психике пациентов, а также на возможности исполнения прежней работы и контактирования в обществе. В процессе исследования мы выявили такую закономерность, что ведущим показателем социальной адаптации служит звучная речь, благодаря которой больной может возвратиться к прежнему социальному статусу.

Разработанные нами методики голосовой реабилитации больных раком гортани и гортаноглотки после ларингэктомии и органосохраняющих операций с применением биологической обратной связи, математического моделирования голосообразования и компьютерных технологий, позволяют сформировать новый компенсаторный фонационный орган в первом физиологическом сужении пищевода (полное удаление гортани) на основе условно-рефлекторной деятельности человека, восстановить голосовую функцию после органосохраняющих операций гортани за счет

компенсаторных возможностей оставшейся части органа (патент РФ на изобретение № 2367485 от 20.09.2009 г.). Эффективность голосовой реабилитации после ларингэктомии составила 92%, после органосохра-няющих операций - 93,3%.

Применение разработанных методик позволяет повысить эффективность восстановления голосовой функции, уменьшить сроки проведения реабилитационных мероприятий, уменьшить удельный вес числа больных, признанных инвалидами по основному заболеванию (до 33%), значительно улучшить социальную адаптацию и качество жизни.

Оценка качества жизни проводилась с использованием анкет -опросников ЕОЯТС С>ЬС2-30 и - Н&Ы35. До начала лечения у больных обеих групп определялись исходно низкие показатели качества жизни по всем оцениваемым параметрам, что обусловлено наличием злокачественного процесса, госпитализацией в онкологический стационар, и как следствие депрессивным состоянием, которое связано с личностной тревогой по поводу исхода заболевания и возможности сохранения прежнего социального статуса.

При анализе функциональных шкал после проведения химиолучевого этапа лечения происходит повышение уровня физического функционирования по сравнению с исходными значениями в первой группе (ХЛТ по радикальной программе, п=33) с 77,8±7,2 до 89,4±5,3 баллов, во второй группе (ХЛТ+операция, п=63) - с 79,7±5,1% до 80,2±5,0 баллов. Кроме того, зафиксировано повышение эмоционального (р<0,05), ролевого и познавательного функционирования относительно исходных показателей. Повышение уровня показателей по функциональным шкалам коррелирует с динамикой снижения симптомов заболевания. Выявлено статистически значимое снижение симптомов «одышка» с 43,8±8,6 до 34,7±8,3 баллов в первой группе и с 51,6±6,3 до 50,9±6,2 баллов во второй группе, «боль» с 21,4±7,1 до 15,1±6,2 баллов и с 20,8±5,1 до 17,5±4,8 баллов соответственно. Различия между группами по симптому «одышка» статистически значимы (р<0,05). Общий статус здоровья повысился у больных первой группы с 53,2±8,7 до 59,1±8,5 баллов, с 52,6±6,3 до 57,3±6,2 баллов во второй группе. Данные, полученные в результате оценки качества жизни больных по симптоматическим шкалам в сравнении с исходными показателями, позволяют говорить о заметном снижении проблем, связанных с голосовой функцией, глотанием в первой группе больных. Это объясняется тем, что

после проведенного химиолучевого лечения отмечается выраженная регрессия опухоли.

После окончания комбинированного лечения уровень качества жизни по функциональным шкалам в первой группе больных превышал исходные показатели. У пациентов второй группы выявлено снижение показателей физического, социального, познавательного и ролевого функционирования по сравнению с аналогичными показателями в первой группе и с исходными данными (р<0,05). При этом происходит повышение показателя эмоционального функционирования, что связано с окончанием лечения и планированием этапа голосовой реабилитации. Уровень таких симптомов как «одышка», «слабость», «боль», «нарушение сна» в первой группе по сравнению с исходными значениями также снижался и достигал 28,6±7,9, 14,8±б,2, 8,3±4,8, 1б,9±6,5 баллов соответственно (р<0,05). Уровень общего статуса здоровья увеличился до 68,1±8,2 баллов (р<0,05). У пациентов второй группы нарастал уровень симптомов «слабость», «боль», «нарушение сна». Однако показатель дыхательной функции «одышка» снижался и составлял 30±5,9% баллов, вследствие наложения трахеостомы (р<0,05). Отмечается снижение общего уровня здоровья относительно исходных данных до 45,0±8,6. У пациентов первой группы симптомы «слабость», «боль», «нарушение сна» и общий статус здоровья значительно ниже аналогичных показателей во второй группе (р<0,05). При оценке симптоматических шкал отмечалось уменьшение проблем, связанных с голосовой функцией и социальными контактами у больных первой группы в сравнении с исходными данными. У пациентов второй группы проблемы с голосовой функцией возрастают до 79±4,6 баллов, социальные контакты ухудшаются до 46,8±б,3 баллов (р<0,05), больные испытывают большие затруднения при речевом общении, в быту общаются с помощью письма.

При оценке качества жизни пациентов первой группы через 12 месяцев после радикального курса ХЛТ отмечается положительная динамика по всем функциональным шкалам (р<0,05), что говорит о высокой социальной и психологической адаптации больных и возможности возвращения к трудовой деятельности. В группе пациентов, получивших комбинированное лечение с хирургическим этапом, при оценке функциональных шкап практически не произошло изменений показателей физического, социального и ролевого функционирования. Наряду с этим отмечается положительная динамика показателей, характеризующих психоэмоциональное состояние больных:

эмоциональное функционирование составило 81,7±4,9 балла (р<0,05), улучшился уровень познавательной активности до 84,2±4,6 балла. В обеих группах выявлено статистически значимое снижение симптомов «слабость», «одышка», «нарушение сна» в сравнении с исходными данными. Проблемы по голосовой функции в первой группе снизились до уровня 7,4±4,5 балла (р<0,05). Во второй группе этот показатель составил 26,7±5,8 балла, больные общаются в быту пищеводным голосом, не испытывают затруднений при разговоре по телефону. Выявлена тенденция к более худшим показателям качества жизни у больных второй группы, относительно пациентов первой группы (р<0,05).

Через 24 месяца после проведенного лечения в обеих группах отмечается повышение показателей по функциональным шкалам и снижение уровня значений симптоматических шкал относительно исходных данных. Более высокие показатели качества жизни в группе больных, получивших неоадъювантную химиотерапию с последующей лучевой терапией в режиме мультифракционирования дозы по радикальной программе при достижении полной регрессии опухоли, напрямую коррелируют с лучшими показателями двухлетней выживаемости относительно группы больных, где эффект лечения был оценен как частичная регрессия или стабилизация, которым проводилось комбинированное лечение с хирургическим вмешательством (р<0,05).

ВЫВОДЫ

1. Пространственное совмещение ОЭКТ и СКТ-изображений позволяет объективно оценить распространённость первичного опухолевого процесса и регионарных метастазов, а также эффективность химиолучевого лечения у больных раком гортани и гортаноглотки (чувствительность и специфичность 96,6% и 93,8% соответственно), с учётом точности сопоставления изображений с ошибкой менее 3 мм.

2. Использование количественных параметров ОЭКТ в раннюю и отсроченную фазы даёт возможность достоверно оценить эффективность химиолучевой терапии. Индекс "опухоль/подчелюстная слюнная железа ранний" уменьшался с 0,73±0,37 до 0,51±0,09 (р<0,05) и наиболее адекватно отражал изменения опухоли в процессе лечения.

3. Предложен и клинически апробирован усовершенствованный способ комбинированного лечения рака гортани и гортаноглотки, включающий

неоадьювантную химиотерапию по схеме РС (паклитаксел/карбоплатин), с последующей лучевой терапией в режиме мультифракционирования дозы (1,3 Гр 2 раза в день, с перерывом 4 часа, СОД = 40 изоГр) и радикальное хирургическое вмешательство, позволяющий улучшить ближайшие и отдалённые результаты.

4. Общая эффективность неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин с последующей лучевой терапией в режиме мультифракционирования дозы составила 81,3±4,0% (полная регрессия -34,4±4,8%, частичная регрессия - 46,9±5,1%), в группе контроля -31,7±5,1% (полная регрессия - 8,5±3,1%, частичная регрессия -23,2±4,6%) (р=0,001). Преобладающими видами токсичности являлись артралгия/миалгия - в 15,6±3,7%, тошнота/рвота 1-Й ст. - в 7,3±2,7%.

5. Осложнения химиотерапии и лучевые повреждения не превышали 1-Н степени по критериям СТС-ЫСЮ и шкале КТОО/ЕОРОС, легко купировались, не влияли на сроки проведения дальнейшего лечения и не оказывали существенного воздействия на течение послеоперационного периода. Статистически значимых различий в количестве послеоперационных осложнений у больных основной (14,3±4,4%) и контрольной групп (21,3±4,7%) не отмечено.

6. Терапевтический патоморфоз целесообразно оценивать по участкам опухоли с его минимальной выраженностью для увеличения достоверности результатов и прогнозирования неблагоприятного течения заболевания, прежде всего, развития рецидивов. Степень лечебного патоморфоза не зависит от уровня пролиферации опухолевых клеток до начала химиолучевого лечения.

7. Эффективность химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы ассоциирована с более высоким уровнем Ж-лимфоцитов (С056+, 23%) и иммуноглобулина М (2,23 г/л) до начала лечения, в 2 раза превышающим аналогичные показатели у больных при стабилизации процесса (р<0,05). После завершения химиолучевого этапа у больных, ответивших регрессией опухоли, отмечалось увеличение количества лимфоцитов (27%), СП4-1 (0,706 г/л), С08+ (0,595 г/л), С056+ (0,350 г/л), иммуноглобулина в (18 г/л) по сравнению с исходным уровнем, в то время как у пациентов без выраженного эффекта данные параметры снижались, достигая статистически значимых различий, р<0,05.

8. Применение комбинированного метода лечения с неоадъювантной химиотерапией по схеме паклитаксел/карбоплатин и последующей лучевой терапией в режиме мультифракционирования дозы позволяет статистически значимо увеличить общую и безрецидивную 5-летнюю выживаемость до 68,3±5,4% и 65,4±5,3% относительно группы контроля - 33,6±5,7% и 26,4±5,3% соответственно (р<0,05).

9. Проведение голосовой реабилитации у пациентов после ларингэктомии позволило восстановить голосовую функцию с помощью формирования нового компенсаторного фонационного органа в первом физиологическом сужении пищевода в 92% случаев, после органосохраняющих операций гортани за счёт компенсаторных возможностей оставшейся части органа в 93,3% случаев, в сроки от 2 до 4 недель.

10. Разработан алгоритм комплекса реабилитационных мероприятий после комбинированного лечения рака гортани и гортаноглотки, включающий хирургическую, консервативную и социальную реабилитацию, с целью уменьшения удельного веса пациентов, признанных инвалидами по основному заболеванию, до 33%, улучшения социально-трудовой адаптации и качества жизни.

11. Параметры качества жизни как критерий оценки эффективности проводимого лечения коррелируют с достоверно лучшими результатами химиолучевой терапии при достижении полной регрессии опухоли, в сравнении с комбинированным лечением, включающим хирургическое вмешательство по показателям 2-летней общей и безрецидивной выживаемости. Динамика значений модулей ЕСШ'С СЛ^-ЗО и -Н&Ш5 отчетливо свидетельствует о сопряженной зависимости уровня значений качества жизни от методов проводимого лечения.

12. Разработана модель прогноза исхода заболевания у больных раком гортани и гортаноглотки, включающая следующие критерии: наличие сопутствующей патологии органов дыхания, статус по курению, степень поражения лимфатических узлов, группу крови, первичный уровень СЭ4+ и адренокортикотропного гормона, уровень СШ+ и моноцитов после химиолучевого этапа лечения. Чувствительность и специфичность модели составили 95% и 82% соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки распространённости первичного очага и регионарных метастазов, а также эффективности химиолучевого лечения у больных раком гортани и гортаноглотки необходимо использовать методику совмещения изображений СКТ и ОЭКТ, которая позволяет более точно характеризовать не только размеры, но и функциональное состояние опухоли.

2. Больным раком гортани и гортаноглотки Тгч^-гМц показана неоадыовантная химиотерапия по схеме паклитаксел/карбоплатин с последующей лучевой терапией в режиме мультифракционирования дозы по радикальной программе при полной резорбции опухоли. В случае достижения частичной регрессии или стабилизации процесса следующим этапом комбинированного лечения необходимо выполнять радикальное хирургическое вмешательство.

3. Оценку состояния иммунной системы до начала, при проведении и после завершения противоопухолевого лечения рекомендовано использовать в качестве дополнительного критерия прогноза течения и исхода заболевания у больных злокачественными новообразованиями гортани и гортаноглотки.

4. Терапевтический патоморфоз целесообразно оценивать по участкам опухоли с его минимальной выраженностью для увеличения достоверности результатов и прогнозирования неблагоприятного течения заболевания, прежде всего, развития рецидивов.

5. Для определения вероятности прогнозирования исхода заболевания у больных раком гортани и гортаноглотки, получивших комбинированное лечение с использованием неоадьювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и последующей лучевой терапией в режиме мультифракционирования дозы необходимо применять разработанную многофакторную математическую модель. Использование данной модели в клинической практике позволяет решить задачу индивидуального прогнозирования, объяснить различия в результатах лечения и планировать оптимальную тактику терапевтических мероприятий.

На основании выполненной работы предложен алгоритм реабилитационных мероприятий при комбинированном лечении больных раком гортани и гортаноглотки (рис. 8).

АЛГОРИТМ РЕАБИЛИТАЦИОННЫХ МЕРОПРИЯТИЙ

Рис. 8. Алгоритм реабилитации больных раком гортани и гортаноглотки при комбинированном лечении

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чижевская С.Ю. Особенности речевого сигнала при опухоли гортани [Текст] / Л.Н. Балацкая, А.Н. Квасов, A.A. Конев, С.Ю. Чижевская, ЕЛ. Чойнзонов // Известия ВУЗов. «Физика». АПР'06. Тематический выпуск. - Т. 49 - Вып. 9. - С. 290-293.

2. Чижевская С.Ю. Комплексная реабилитация больных местно-распространенным раком гортани на этапах комбинированного лечения [Текст] / М.Р. Мухамедов, Л.Н. Балацкая, Е.Л. Чойнзонов,

B.Э. Гюнтер, О.В. Черсмисина, Н.В. Васильев, С.Ю. Чижевская // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - № 4. - С. 51-56.

3. Чижевская С.Ю. Современные возможности и перспективы комбинированного лечения рака гортани и гортаноглотки [Текст] /

C.Ю. Чижевская, Е.Л. Чойнзонов // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - №4 (24). - С. 127-133.

4. Чижевская С.Ю. Химиолучевая терапия в комбинированном лечении рака гортани и гортаноглотки [Текст] / С.Ю. Чижевская, Е.В. Староха, И.К. Осинов // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием / под ред. д-ра мед. наук, проф.

A.Ф. Лазарева. - г. Барнаул, 3-4 июля 2007 г. - С. 166-167.

5. Чижевская С.Ю. Комбинированное лечение больных злокачественными новообразованиями гортани и гортаноглотки с использованием химиолучевой терапии [Текст] / С.Ю. Чижевская, Е.Л. Чойнзонов // Материалы Международной научной конференции онкологов «Проблемы этиопатогенеза, диагностики, лечения и реабилитации больных опухолями головы и шеи». - Молдова, Кишинев. - 2007. - С. 354.

6. Чижевская С.Ю. Медико-технический комплекс для исследования речевого сигнала при нарушениях голосообразования [Текст] /

B.П. Бондаренко, Е.Ц. Чойнзонов, Л.Н. Балацкая, С.Ю. Чижевская, A.A. Конев, Р.В. Мещеряков // Медицинская техника. - М. - Медицина. -2007.-№4.-С. 11-14.

7. Чижевская С.Ю. Качество жизни ларингэктомированных больных после голосовой реабилитации [Текст] / Е.Л. Чойнзонов, Л.Н. Балацкая, Е.А. Красавина, С.Ю. Чижевская // Вопросы онкологии. - 2008. -№2.-С. 211-215.

8. Чижевская С.Ю. Непосредственные результаты комбинированного лечения больных раком гортани и гортаноглотки [Текст] / С.Ю. Чижевская, E.J1. Чойнзонов, И.Г. Синилкин // Материалы 5-го съезда онкологов и радиологов СНГ 14-16 мая 2008 г., г. Ташкент. - Ташкент, 2008. - С. 172.

9. Чижевская С.Ю. Применение технологии биологической обратной связи при реабилитации больных после резекции гортани [Текст] / Р.В. Мещеряков, С.Ю. Чижевская // Иформационные технологии в профессиональной деятельности и научной работе: сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: в 2 ч. - Ч. 2. - г. Йошкар-Ола: Марийский государственный технический университет, 2008. - С.120-124.

10.Chizhevskaya S. External respiration function violation surgical treatment of the larynx cancer patient under different anesthesia methods [Text] / E. Choinzonov, S. Avdeev, S. Chizhevskaya, A. Kushner, L. Nasarova // 21 International Congress of the Israel society of anesthesiologists. - Tel Aviv, Israel.-2008.-P. 179.

П.Чижевская С.Ю. Применение химиолучевой терапии в комбинированном лечении больных раком гортани и гортаноглотки [Текст] / С.Ю. Чижевская, Е.В. Староха // Сибирский онкологический журнал. - 2008. -Приложение №1. - С. 136.

12.Чижевская С.Ю. Динамика изменения пищеводного голоса на этапах лечения и голосовой реабилитации [Текст] / Р.В. Мещеряков, С.Ю. Чижевская // Акустика речи. Медицинская и биологическая акустика. XX сессия Российского акустического общества. - Москва, 2008. — Т. 3. -С. 82.

13.Чижевская С.Ю. Голосовая реабилитация ларингэктомированных больных с применением биологической обратной связи [Текст] / JI.H. Балацкая, Е.Л. Чойнзонов, Е.А. Красавина, С.Ю. Чижевская // Материалы XII Российского онкологического конгресса. - 2008. - М. - С. 172.

14.Чижевская С.Ю. Программные средства комплекса исследования речевого сигнала при злокачественных заболеваниях гортани [Текст| / В.П. Бондаренко, А.Н. Квасов, A.A. Конев, Р.В. Мещеряков, Е.Л. Чойнзонов, С.Ю. Чижевская // Медицинская техника. - 2009. -№ 4. - С. 33-37.

15.Чижевская С.Ю. Акустический анализ на этапах комбинированного лечения и голосовой реабилитации у больных раком гортани и

гортаноглоткп [Текст] / JI.H. Балацкая, Е.А. Красавина, Р.В. Мещеряков, С.Ю. Чижевская, E.JI. Чойнзонов // Биомедицинская радиоэлектроника. - 2009. - № 9. - С. 3-12.

1б.Чижевская С.Ю. Возможности химиолучевой терапии в комбинированном лечении больных раком гортани и гортаноглотки [Текст] / С.Ю. Чижевская, E.JI. Чойнзонов // III Конгресс с международным участием "Опухоли головы и шеи». - Онкохирургия. - 2009. - № 2. - С. 30.

17.4 ижевская С.Ю. Нарушение функции внешнего дыхания в периоперационном периоде при хирургическом лечении рака гортани [Текст] / E.JI. Чойнзонов, C.B. Авдеев, A.B. Кушнер, С.Ю. Чижевская, JI.C. Назарова // III Конгресс с международным участием "Опухоли головы и шеи». - Онкохирургия. - 2009. - № 2. - С.57.

18.Чижевская С. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с 99шТс-МИБИ в диагностике рака гортани [Текст] / Р. Зельчан, И. Синил-кин, С. Чижевская, В. Чернов, Е. Чойнзонов // Материалы Евразийского конгресса по опухолям головы и шеи. 16-19 июля 2009 г., Минск, Республика Беларусь. Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - № 2. -Том 20. - прил. 1. - С. 74-75.

19.Чижевская С. Оценка эффективности предоперационной химиолучевой терапии у больных раком гортани с помощью спиральной и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии [Текст] / П. Новикова, И. Фролова, Е. Чойнзонов, С. Чижевская, И. Синилкин, Н. Трухачёва, Е. Боберь // Материалы Евразийского конгресса по опухолям головы и шеи. 16-19 июля 2009 г., Минск, Республика Беларусь. Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - № 2. - Том 20. - прил. 1. - С. 82.

20.Чижевская С. Определение сторожевых лимфатических узлов при злокачественных опухолях гортани и гортаноглотки [Текст] / Е. Чер-дынцева, В. Новиков, В. Чернов, И. Синилкин, О. Черемисина, С. Чижевская, П. Новикова // Материалы Евразийского конгресса по опухолям головы и шеи. 16-19 июля 2009 г., Минск, Республика Беларусь. Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - № 2. - Том 20. - прил. 1. - С. 87-88.

21.Чижевская С. Эффективность химиолучевой терапии в комбинированном лечении больных раком гортани и гортаноглотки [Текст] / С. Чижевская, Е. Чойнзонов // Материалы Евразийского конгресса по опухолям головы и шеи. 16-19 июля 2009 г., Минск, Республика Беларусь. Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - № 2. - Том 20. - прил. 1. - С. 88-89.

22.Чижевская С. Особенности течения раннего послеоперационного периода у больных раком гортани и гортаноглотки в зависимости от метода анестезиологической защиты [Текст] / Е. Чойнзонов, С. Авдеев, С. Чижевская, А. Кушнер // Материалы Евразийского конгресса по опухолям головы и шеи. 16-19 июля 2009 г., Минск, Республика Беларусь. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - № 2. - Том 20. - прил. 1. - С. 89-90.

23.Чижевская С.Ю. Возможности применения химиолучевого лечения в комбинированном лечении рака гортани и гортаноглотки [Текст] / С.Ю. Чижевская, E.JI. Чойнзонов // Сибирский онкологический журнал. -2009. - Приложение № 2. - С. 209.

24.Чижевская С.Ю. Совершенствование метода реабилитации при лучевых реакциях у больных раком гортани [Текст] / E.JI. Чойнзонов, Т.Я. Куче-рова, В.А. Евтушенко, Л.И. Мусабаева, С.Ю. Чижевская, Л.Н. Балацкая, М.В. Вусик // Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Казань, 2009. - С. 122-123.

25.Chizhevskaya S.Yu. Radio-guided sentinel lymph node detection in laryngeal and laryngopharyngeal cancers patients [Text] / E.A. Cherdyntseva, V.A. No-vikov, V.I. Chernov, I.G. Sinilkin, O.V. Cheremisina, S.Yu. Chizhevskaya // Annual Congress of the EANM 2009, October 10-14, 2009, Barcelona, Spain. Official Journal of the European Association of Nuclear Medicine (EANM). -Volume 36. - Supplement 2. - 2009. - P. 304.

26.Chizhevskaya S.Yu. 99mTc-MIBI SPECT in laryngeal and laryngopharyngeal cancer diagnosis [Text] / R. Zeltchan, V. Chernov, I. Sinilkin, S.Yu. Chizhevskaya, E. Choinzonov // Annual Congress of the EANM 2009, October 10 - 14, 2009, Barcelona, Spain. Official Journal of the European Association of Nuclear Medicine (EANM). - Volume 36. - Supplement 2. - 2009. - P. 251.

27.Чижевская С.Ю. Современные принципы лечения больных раком гортани [Текст] / С.Ю. Чижевская, Е.Л. Чойнзонов, Л.И. Мусабаева // Материалы юбилейной научно-практ. конференции онкологов, посвященной 65-летию образования Тюменской области. Онкология. Тюменский медицинский журнал. - № 3-4. - 2009. -С. 83.

28.Чижевская С.Ю. Сравнительная оценка нарушений функции легких в послеоперационном периоде при хирургическом лечении больных раком гортани и гортаноглотки в зависимости от метода анестезии [Текст| / ЕЛ. Чойнзонов, С.В. Авдеев, А.В. Кушнер, Л.С. Назарова,

С.Ю. Чижевская // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 1. -С. 12-17.

29.Чижевская С.Ю. Оценка эффективности лечения больных раком гортани и гортаноглотки с использованием фиброларингоскопии [Текст] / С.Ю. Чижевская, E.JI. Чойнзонов, О.В. Черемисина // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Приложение № 2. - С. 56.

30.Чижевская С.Ю. Гамма-сцинтиграфия с 99тТс метокси-изобутил-изонетрилом (МИБИ) в диагностике злокачественных опухолей гортани и гортаноглотки [Текст] / Р.В. Зельчан, В.И. Чернов, И.Г. Синилкин, A.A. Тицкая, С.Ю. Чижевская, E.J1. Чойнзонов // Материалы 6-го съезда онкологов и радиологов стран СНГ 1-4 октября 2010 г., г. Душанбе. — Душанбе, 2010.-С. 83.

31.Чижевская С.Ю. Современные подходы к лечению рака гортани и гортаноглотки [Текст] / С.Ю. Чижевская, E.JI. Чойнзонов // Материалы 6-го съезда онкологов и радиологов стран СНГ 1-4 октября 2010 г., г. Душанбе.-Душанбе, 2010.-С. 117.

32.Чижевская С.Ю. Спиральная компьютерная томография в диагностике рака гортани [Текст] / П.В. Суркова, И.Г. Фролова, Е.Л. Чойнзонов, С.А. Величко, С.Ю. Чижевская, НЛО. Быстрова, Е.Е. Боберь // Материалы 6-го съезда онкологов и радиологов стран СНГ 1-4 октября 2010 г., г. Душанбе. - Душанбе, 2010. - С. 93.

33 .Чижевская С.Ю. Оценка эффективности предоперационной химиолучевой терапии у больных раком гортани при помощи СКТ и ОЭКТ [Текст] / П.В. Суркова, И.Г. Фролова, Е.Л. Чойнзонов, С.Ю. Чижевская, И.Г. Синилкин // Актуальные вопросы онкологии: материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 65-летию онкологической службы Красноярского края, 17 декабря 2010 г. - Красноярск: КрасГМУ, 2010. - С. 181-182.

34.Chizhevskaya S.Y. Radio-guided methods of sentinel lymph node identification in laryngeal and laryngopharyngeal cancers [Text] / E.A. Cherdynceva, V.A. Novikov, V.l. Chernov, O.V. Cheremisina, S.Y. Chizhevskaya // European journal of nuclear medicine & molecular imaging. - Vol. 37. - Sup.2. -2010,- P. 376.

35.Чижевская С.Ю. Применение математической модели для прогноза исходов заболевания у больных раком гортани и гортаноглотки [Текст] / С.Ю. Чижевская, Е.Л. Чойнзонов, Р.В. Мещеряков // II Евразийский

Конгресс по опухолям головы h шеи. Сборник тезисов. — Алматы, Казахстан.-2011.-С. 121.

Зб.Чижевская С.Ю. Диагностика и оценка эффективности предоперационной химиолучевой терапии при помощи СКТ и ОЭКТ у больных раком гортани и гортаноглотки [Текст] / П.В. Суркова, И.Г. Фролова, E.JI. Чойнзонов, С.Ю. Чижевская, Р.В. Зельчан, В.И. Чернов // Материалы IV Международного конгресса «Опухоли головы и шеи». Онкохирургия. -Иркутск.-2011.-С. 30.

37.Чижевская С.Ю. Комбинированное лечение рака гортани и гортаноглотки [Текст] / С.Ю. Чижевская, E.JI. Чойнзонов // Материалы IV Международного конгресса «Опухоли головы и шеи». Онкохирургия. -Иркутск.-2011.-С. 31.

38.Чижевская С.Ю. Применение однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 99тТс-МИБИ в диагностике и оценке результатов предоперационной химиотерапии у больных раком гортани и гортанно-глотки [Текст] / Р.В. Зельчан, В.И. Чернов, A.A. Тицкая, И.Г. Синилкин, С.Ю. Чижевская, П.В. Суркова, ЕЛ. Чойнзонов // Материалы IV Международного конгресса «Опухоли головы и шеи». Онкохирургия. -Иркутск.-2011.-С. 17.

39.Чижевская С.Ю. Применение гамма-сцннтиграции с 99м ТС-метоксиизобутилизоиитрилом в комплексной диагностике и оценке эффективности нсоадьюваитной химиотерапии злокачественных опухолей гортани и гортаноглотки [Текст] / В.И. Чернов, Р.В. Зельчан, A.A. Тицкая, И.Г. Синилкин, С.Ю. Чижевская, П.В. Суркова, E.JI. Чойнзонов // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2011. - Т. 56. - № 2. - С. 38-43.

40.Чижевская С.Ю. Возможности спиральной компьютерной томографии в оценке эффективности преоперационнйо химиотерапии у больных раком гортани и гортаноглотки [Текст) / П.В. Суркова, И.Г. Фролова, E.JI. Чойнзонов, О.В. Черемисина, С.А. Величко, С.Ю. Чижевская, Р.В. Зельчан // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - № 2 (44). - С. 39-45.

41.Чижевская С.Ю. Прогнозирование исходов лечения больных раком гортани и гортаноглотки [Текст] / С.Ю. Чижевская, ЕЛ. Чойнзонов, Р.В. Мещеряков // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2011. -Т. 22.- № 3.- С. 97-102.

42.Chijevskaya S.Yu. Single photon emission computed tomography 99m Tc-MIBI in the complex diagnostics of primary and recurrent laryngeal tumors [Text] / V.l. Chernov, R.V. Zelchan, A.A. Titskaya, I.G. Sinilkin, S.Yu. Chijevskaya, E.L. Choynzonov // Annual 7th international congress of the Croatian society of nuclear medicine. - Opatiya, Croatia. - 2011. - P. 87.

43 .Чижевская C.IO. Метод совмещения CKT и ОЭКТ в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у больных раком гортани и гортаноглотки [Текст] / П.В. Суркова, И.Г. Фролова, E.JI. Чойнзонов, С.Ю. Чижевская, Р.В. Зельчан // «Актуальные вопросы клинической онкологии»: сборник научных трудов, посвященных 65-летию Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер» и 20 -летию Санкт-Петербургской общественной организации "Ассоциация помощи онкологическим больным "Антирак". - Санкт-Петербург. -2011. - С. 254-255.

44.Чижевская С.Ю. Радионуклидные методы выявления сторожевых узлов у больных раком гортани [Текст] / И.Г. Синилкин, В.И. Чернов, E.JI. Чойнзонов, A.A. Тицкая, С.Ю. Чижевская, Р.В. Зельчан, О.В. Черемисина // Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы ядерной медицины». - Санкт-Петербург. - 2011. - С. 45.

45.Чижевская С.Ю. Радионуклидные методы исследования в диагностике опухолей гортани и гортаноглотки [Текст] / В.И. Чернов, Р.В. Зельчан, A.A. Тицкая, И.Г. Синилкин, С.Ю. Чижевская, П.В. Суркова, E.JI. Чойнзонов // Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы ядерной медицины». - Санкт-Петербург. - 2011. - С. 50.

46.Чижевская С.Ю. Возможности мониторинга у больных раком гортани после предоперационного этапа комбинированного лечения [Текст] / О.В. Черемисина, О.В. Панкова, С.Ю. Чижевская, М.Р. Мухамедов // Второй конгресс онкологов Узбекистана: сборник научных трудов. -Ташкент.-2011.-С. 60-61.

47.Чижевская С.Ю. Результаты комбинированного лечения больных раком гортани н гортаноглотки [Текст] / E.JI. Чойнзонов, С.Ю. Чижевская, Л.И. Мусабаева, И.Г. Фролова, C.B. Авдеев, И.Г. Синилкин, Р.В. Зельчан, П.В. Суркова, A.B. Кушнер // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - № 1. - С. 5-10.

48.Чижевская С.Ю. Радионуклидные методы исследования в комлексной диагностике и оценке эффекта неоадъювантной химиотерапии первичных и рецидивных опухолей гортани [Текст] / Р.В. Зельчан, В.И. Чернов, A.A. Тицкая, И.Г. Синилкин, С.Ю. Чижевская, П.В. Суркова, И.Г. Фролова, ЕЛ. Чойизонов И Известия высших учебных заведений «Физика». - 2012. - Том 55. - № 2/2. -С. 216-222.

49. Чижевская С.Ю. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с 99т Тс-миби в диагностике и лечении больных раком гортани [Текст] / Р.В. Зельчан, В.И. Чернов, A.A. Тицкая, И.Г. Синилкин, С.Ю. Чижевская, П.В. Суркова, И.Г. Фролова, ЕЛ. Чойнзонов // Онкохирургия. - 2012. - Том 4. - №1. - С. 5-9.

50.Чижевская С.Ю. Опыт использования ксеноновой анестезии при радикальных операциях по поводу рака гортани и гортаноглотки [Текст] / С.В. Авдеев, ЕЛ. Чойнзонов, A.B. Кушнер, С.Ю. Чижевская // Онкохирургия. - 2012. - № 3. - С. 17-22.

51 .Чижевская С.Ю. Варианты оценки лечебного патоморфоза плоскоклеточных карцином гортани и гортаноглотки для прогнозирования исходов заболевания [Текст] / С.Ю. Чижевская, В.А. Бычков, ЕЛ. Чойнзонов, В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2012. - Т. 23. - № 4. - С. 25-29.

52.Чижевская С.Ю. Современные возможности лечения больных раком гортани и гортаноглотки [Текст] / С.Ю. Чижевская, Е.Л. Чойнзонов, И.Г. Синилкин // VII съезд онкологов и радиологов стран СНГ. - Астана, Республика Казахстан. -2012. - С. 235.

53.Чижевская С.Ю. Восстановление голосовой функции у больных раком гортани после органосохраняющих операций [Текст] / JI.H. Балацкая, ЕЛ. Чойнзонов, С.Ю. Чижевская, Е.А. Красавина, О.В. Черемисина // VII съезд онкологов и радиологов стран СНГ. - Астана, Республика Казахстан. - 2012. - С. 175.

54.Chijevskaya S.Yu. Single-photon emission computed tomography 99m Tc-MIBI and 199Ti-chIoride in complex diagnostics of primary and recurrent tumors of larynx and Iaryngopharynx [Text] / V.l. Chernov, A.A. Titskaya, R.V. Zelchan, I.G. Sinilkin, S.Yu. Chijevskaya, E.L. Choynzonov // Eur J Nucl Med Mol Imaging. - V. 39. - S. 2. - 2012. - P. S384-S497.

55.Chijevskaya S.Yu. Single-photon emission computed tomography 99m Tc-MIBI and 199Ti-chIoride in complex diagnostics and assessment of the efficiency of neoadivant chemotherapy of primary and recurrent tumors of the larynx and laryngopharynx [Text] / A.A. Titskaya, V.l. Chernov, R.V. Zelchan, I.G. Sinilkin, S.Yu. Chijevskaya, E.L. Choynzonov // Eur J Nuclear Medicine and Molecular Imaging. - V. 39. - S. 2. - 2012. - P. S444. 56.Чижевская С. Ю. Восстановление голосовой функции у больных раком гортани после органосохраняющих операций [Текст] / JI.II. Балацкая, E.JI. Чойнзонов, С.Ю. Чижевская, Е.А. Красавина, О.В. Черемисниа // Вестник оториноларингологии. - 2013. - № 2. -С. 34-37.

МОНОГРАФИИ

Чижевская С.Ю. Качество жизни в оценке эффективности комбинированного лечения, голосовой и психологической реабилитации больных опухолями головы и шеи [Текст] // Качество жизни онкологических больных / Под редакцией акад. РАМН Е.Л. Чойнзонова, д-ра биол. наук Л.Н. Балацкой. - Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2011. - С. 17-52.

ПАТЕНТЫ

1. Чижевская С.Ю. Устройство для определения функции внешнего дыхания у больных раком гортани на этапах комбинированного лечения. Патент на полезную модель № 78652 от 10.12.2008 / Чойнзонов Е.Л., Авдеев C.B., Назарова Л.С., Чижевская С.Ю., Кушнер A.B.

2. Чижевская С.Ю. Способ лечения острых лучевых реакций у больных раком гортани. Патент РФ на изобретение № 2354423 от 10.05.2009 / Чойнзонов Е.Л., Кучерова Т.Я., Мусабаева Л.И., Чижевская С.Ю.

3. Чижевская С.Ю. Способ восстановления голосовой функции у больных раком гортани после органо-сохраняющих операций. Патент РФ на изобретение № 2367485 от 20.09.2009 / Балацкая Л.Н., Чойнзонов Е.Л., Красавина Е.А., Чижевская С.Ю.

4. Чижевская С.Ю. Способ проведения ксеноновой анестезии при оперативных вмешательствах у онкологических больных. Патент РФ на изобретение № 2392011 от 20.06.2010 / Чойнзонов Е.Л., Стреж В.А., Авдеев C.B., Одышев В.М., Кушнер A.B., Стреж Ю.А., Чижевская С.Ю.

5. Чижевская С.Ю. Способ визуализации «сторожевых» лимфатических узлов при раке гортани и гортаноглотки. Патент РФ на изобретение №2405569 от 10.12.2010 / Новиков В.А., Чернов В.И., Чердынцева Е.А., Синилкин И.Г., Черемисина О.В., Чижевская С.Ю.

НОВАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

Чижевская С.Ю. Новая медицинская технология Серия АА № 0000326 ФС № 2010/032 от 24 февраля 2010 г. Голосовая реабилитация больных раком гортани после ларингэктомии / JI.H. Балацкая, E.JI. Чойнзонов, Е.А. Красавина, С.Ю. Чижевская.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Гр — Грей

ОФ — опухоль/фон

ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

РОД — разовая очаговая доза

СКТ - спиральная компьютерная томография

СЛУ — «сторожевой» лимфатический узел

СОД - суммарная очаговая доза

ХЛТ - химиолучевая терапия

CD - кластер дифференцировки

EORTC QLQ-30 - Quality of Life Questionnary-Core 30 of European

Organisation for Research and Treatment Cancer (общий опросник по изучению

качества жизни онкологических больных Европейской организации

исследования и изучения рака)

Ig — иммуноглобулин

NK - естественные клетки-киллеры

PC — паклитаксел/карбоплатин

QLQ - H&N35 — специфичный опросник по опухолям головы и шеи Европейской организации исследования и изучения рака 99шТс-технеций

Издательство «В-Спектр» ИНН/КПП 7017129340/701701001, ОГРН 1057002637768 Подписано к печати 01.07.2013 Формат 60*841/i6. Печать трафаретная. Бумага офсетная. Гарнитура «Times New Roman». Печ. л. 3. Тираж 100 экз. Заказ 29. 634055, г. Томск, пр. Академический, 13-24, тел. 49-09-91. E-mail: bvm@sibmail.com