Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Химио-лучевое лечение больных нерезектабельным раком прямой кишки III стадии

На правах рукописи

СОЛНЦЕВА Анна Анатольевна

ХИМИО-ЛУЧЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ III СТАДИИ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2009

003464021

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю.С. Сидоренко)

Научный руководитель: - доктор медицинских наук

Ф.Р.Джабаров

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук

проф. Ю.А.Геворкян

- кандидат медицинских наук Л.Д.Сем

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

с-*

Защита диссертации состоится « 2009 г. в ^ часов

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

«-ч

Автореферат разослан » // 2009 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Отдаленные результаты хирургического метода лечения, основного при раке прямой кишки, практически не изменились и при Т3-Т4 стадии они сохраняются на уровне 35-44%. (Воробьев Г.И. и соавт., 2001; Одаркж Т.С., Костромина К.Н. и соавт., 2004; Huguier М, Houry S., Barrier А., 2001).

В структуре смертности от злокачественных новообразований на долю рака прямой кишки приходится в среднем, 5%. Несмотря на доступность диагностики, по целому ряду причин при первичном обращении у 62,4% пациентов диагностируются нерезектабельные формы рака прямой кишки в III—IV стадии. Соотношение количества запущенных и незапущенных форм рака составляет 2 : 1 (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2005; Мартынюк В.В., 2004; Чиссов В.И. и соавт., 2008).

Рак прямой кишки относится к числу радио - химиорезистентных образований. Традиционные методики лучевой терапии, рассматриваемые, как паллиативные в лечении местно-распространенного рака прямой кишки существенно не влияют на выживаемость больных, давая одногодичную выживаемость 59,6% (Базин И.С. и соавт., 2005; Артеменков С.М., Стрижакова Л.А. и соавт., 2007).

Возможности использования канцерицидных доз цитостатиков ограничены в силу выраженной их токсичности, усиливающейся при лучевом воздействии и ростом частоты лучевых реакций (Кандакова Е.Ю. и соавт., 2000; Переводчи-кова Н.И., 2005, 2006; Карасева В.В и соавт., 2005; Hensley М. et al., 1999; de la Torre Alejandro, Ramos Salvador et al., 1999).

Наиболее перспективным достижением последних лет представляются предложенные академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко методики введения различных цитостатиков с использованием естественных сред организма (ау-токрови, аутоплазмы, аутолимфы) в качестве растворителя. Это - одно из наиболее интересных направлений биохимиотерапии опухолей в современной онкологии. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано,

что данные способы введения цитостатиков обладают низкой токсичностью, обеспечивают прямое цитотоксическое действие на опухоль и положительно влияют на компоненты противоопухолевой защиты (Максимов Г.К., 2001: Орловская JI.A., 2004; Скрипниченко О.В., 2005; Касьяненко В.Н., 2006; Емельянова Л.Э., 2006; Солдаткина Н.В., 2006).

В связи с низкой эффективностью только лучевого лечения, появлением новых цитостатиков, сформировался концептуально однозначный подход к необходимости включения компонента лекарственной терапии для больных с распространенными злокачественными процессами. Это единственный реальный и своевременный на сегодняшний день путь оказания помощи нерезекта-бельным больным раком прямой кишки (Ткачев С.И. и соавт., 2000; 2002; 2005; Жижин Н.К., 2004; Свинаренко A.B., 2004; Дарьялова С.Л. и соавт., 2005; Касьяненко В.Н., 2006; Krivokapic Z., Bariic G., Markovic V. et al., 2004). На основании значительного положительного опыта Ростовского научно-исследовательского онкологического института нами использованы различные варианты аутобиохимиотерапии в сочетании с лучевой терапией для комплексного воздействия на местнораспространенный и нерезектабельный рак прямой кишки.

Цель исследования

Улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения местно-распространенного нерезектабельного рака прямой кишки за счет химиотерапии на аутосредах организма в сочетании с лучевой терапией.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать метод комбинированной полихимиотерапии с использованием аутосред организма, включающий аутогемохимиотерапию, регионарное и локальное введение цитостатиков на этапах лучевого лечения местно - распространенного нерезектабельного рака прямой кишки.

2. Изучить непосредственные результаты химио-лучевой терапии больных с нерезектабельным раком прямой кишки с применением комбинированной химиотерапии.

3. Проанализировать местные, общетоксические, гематологические и адаптационные реакции организма при сравниваемых вариантах химиолучево-го лечения.

4. Оценить и сравнить непосредственные, а также отдаленные результаты использованных вариантов химиолучевого лечения.

Научная новизна исследования

- Впервые разработан и применен в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института новый эффективный способ химио-лучевого лечения местно-распространенного нерезектабельного рака прямой кишки, включающий системную аутогемохимиотерапию, регионарное паратуморальное введение цитостатиков на аутоплазме и локальную химиотерапию на этапах лучевого лечения.

- Впервые изучены эффективность и токсичность новой локорегионарной методики химиотерапии, показана степень регрессии в отношении первичного опухолевого очага и регионарных лимфогенных метастазов.

- Впервые доказана возможность локальной химиотерапии с дополнительным включением противовоспалительных и анальгезирующих лекарственных средств.

Получено Решение патентной экспертизы от 22.01.2009 г. по заявке на изобретение «Способ лечения местно-распространенного неоперабельного рака прямой кишки» №2007136518/14 (039931) приоритет от 02.10.2007г., подтверждающее новизну предлагаемого способа лечения.

Практическая значимость работы

- Разработанный вариант комбинированной полихимиотерапии в сочетании с лучевой терапией позволяет увеличить регрессию первичного очага рака прямой кишки и резорбцию метастазов в регионарных лимфоузлах;

- Предложен состав цитостатиков для регионарной пресакральной полихимиотерапии, усиливающих эффект лучевого лечения при метастазах в регионарные лимфоузлы;

- Предложены цитостатики и состав лекарственных препаратов для локальной (местной) химиотерапии и способ подведения химиопрепаратов непосредственно к опухолевому очагу в зависимости от его локализации в прямой кишке;

- Разработанный способ комбинированной химиотерапии существенно снижает число ранних и поздних лучевых повреждений прямой кишки и органов малого таза в процессе лучевого лечения.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Метод комбинированной (3-х компонентной) химиотерапии на фоне дистанционной гамма - терапии при лечении больных местнораспространенным раком прямой кишки III стадии внедрён в работу радиологического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту

Целесообразность проведения комбинированной (аутогемохимиотерапии, регионарной и локальной) полихимиотерапии на аутосредах организма в сочетании с лучевой терапией при нерезектабельном раке прямой кишки.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» 19.02.2009 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 228 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 293 литературных источников (178 - отечественных и 115 - зарубежных), работа содержит 43 таблицы и 21 рисунок.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала и методов лечения

В основу клинического исследования легли наблюдения 79 пациентов с морфологически верифицированным местно-распространенным раком прямой кишки, находившихся на лечении в радиологическом отделении РНИОИ с 2004 по 2006 год.

По вариантам осуществленного лечения указанные больные были распределены на 2 анализируемые группы. В основную группу вошли 49 больных раком прямой кишки, подвергавшиеся химиолучевому лечению с использованием на этапах наружного облучения комбинированной полихимиотерапии, включающую аутогемохимиотерапию (АГХТ) и регионарную химиотерапию в виде паратуморальной пресакральной аутоплазмохимиотерапии (ПАПХТ-регионарная) и локальную химиотерапию (ЛХТ) - аппликаций цитостатиков непосредственно к очагу рака прямой кишки. Контрольную группу составили 30 больных, при лечении которых на этапах наружного облучения использовалась только аутогемохимиотерапия.

Анализируемые группы больных были однородны по возрасту с преобладанием пациентов старше 59 лет. Удельный вес больных старше 70 лет был, в среднем, по 33 % в обеих группах.

Подавляющее число больных - 32 из 49 (65,3%) и 16 из 30 (53,3%) обратились за специализированным лечением более чем через год с характерной клинической симптоматикой (табл. 1).

Таблица 1

Продолжительность клинической симптоматики у больных РПК, абс. ч. (%)

Длительность анамнеза Основная группа, п=49 Контрольная группа, п=30 Всего, п=79

До 6 мес 6(12,3) 5 (16,7) 11 (13,9)

7-12 мес 11 (22,4) 9 (30,0) 20 (25,3)

Больше 12 мес 32 (65,3) 16 (53,3) 48 (60,8)

Всего 49(100) 30 (100) 79(100)

В основной группе больных с T^NiMo (И1А) стадией было 11 из 49 (22,5%), в контрольной - 8 из 30 (26,7%). Это были, в основном, пациенты, отказавшиеся от оперативного вмешательства. Более половины больных - 25 из 49 (51%) в основной и 16 из 30 (53,3 %) в контрольной группе имели распространенность процесса, соответствующую T3J(NiMo (ШВ) стадии. Остальные пациенты, соответственно по группам: 13 из 49 (26,5%) и 6 из 30 (20%) были в (IIIC) стадии TmN2M0.

У большинства больных в 48 из 79 (60,8%) случаев наблюдения опухоль развивалась в средне - ампулярном отделе прямой кишки. При этом частота поражения была примерно равной в основной и контрольной группах (соответственно 59,2 и 63,3%).

Распределение больных по макроскопическим формам роста опухоли было примерно равным. У каждого 2-го пациента в обеих группах встречались ин-фильтративно-язвенная форма и смешанный характер роста опухоли. Практически у всех больных морфологическое строение опухоли было верифицировано как аденокарцинома различной степени дифференцировки. Однако в основной группе было в 1,5 раза и в 2,7 раз соответственно больше пациентов с низ-кодифференцированной и со слизистой аденокарциномой, относящихся к числу неблагоприятных форм гистологического строения. В основной группе таких больных было 5 из 49 (10,3%) и 9 из 49 (18,3%) соответственно, а в контрольной по 2 из 30 (6,6%) человека соответственно.

Среди сопутствующей патологии у больных превалировали хронические заболевания желудочно-кишечного тракта. Первое место занимал хронический колит, имевшийся у 28 из 49 (57,1%) больных в основной группы и у 17 из 30 (56,7%)-в контрольной. Сердечно-сосудистая патология - стенокардия покоя и напряжения, проявления артерио- и коронарокардиосклероза, в том числе с нарушением сердечного ритма, гипертоническая болезнь II- III степени, перенесенные ранее инфаркты миокарда имелись у 40 из 49 (81,6%) больных из основной группы и у 22 из 30 (73,3%) - в контрольной с примерно одинаковой частотой отдельных нозологических форм. Третье место разделили заболева-

ния, связанные с нарушением общего обмена: гепатит, холецисто-панкреатит отмеченные у третьей части пациентов.

Методика лечения. Основным методом лечения для всех больных являлась дистанционная гамма - терапия, осуществлявшаяся на аппаратах АГАТ-С, АГАТ-Р, РОКУС-М с индивидуализацией плана в режимах статического и/или подвижного варианте облучения. Топометрическая подготовка стандартная. Облучение на весь объем органа-мишени проводилось разовой очаговой дозой 2Гр при ежедневном фракционировании в течение 1 недели. По достижению половинной суммарной очаговой дозы равной 30±2 изо Гр у всех больных проводился запланированный двухнедельный перерыв (расщепленный курс) в ДГТ. Суммарная очаговая доза при полном курсе ДГТ составляла 60±4 Гр (ВДФ =101 Ед.).

С учетом степени регрессионного эффекта, больным, по показаниям проводилась внутриполостная Со60 терапия на АГАТ-В с помощью стандартного прок-тостата. Активная зона проктостата ориентировалась на остаточную опухоль. Контроль позиции источников проводился рентгенографически. Разовая очаговая доза составляла 5 Гр при ритме облучения 2 раза в неделю. Окончательная суммарная очаговая доза определялась на уровне 85±5 Гр, с учетом фактора ВДФ 150 ед, при вкладе дозы от внутриполостного компонента на уровне 25-30%.

Для больных основной группы был разработан вариант химиолучевой терапии, предполагающий комбинированную полихимиотерапию, включавшую на I этапе (СОД 30 Гр): 1) проведение аутогемохимиотерапии (АГХТ) с внутривенным введением 1 раз в 8 дней (1-й,9-й,17-й и 24-й дни) 750 мг 5-фторура-цила и 30 мг цисплатина, предварительно инкубированных раздельно 30 минут при t=37°C на аутокрови больных; 2) регионарную пресакральную аутоплазмо-полихимиотерапию, 3) локальную химиотерапию.

Пресакральная аутоплазмополихимиотерапия проводилась 1 раз в 8 дней (7-й, 15-й, и 23-й дни лечения). В обе стороны пресакрального пространства па-ратуморально вводилось по 5 мг цисплатина и 5 мг метотрексата, предварительно инкубированных с 5 мл аутоплазмы в течение 30 минут при t=37°C.

Одновременно с целью профилактики лучевых реакций вводилась лекарственная смесь, содержащая 8 мл 0,5% раствора новокаина, 1 мл (25 мг) суспензии гидрокортизона, 2 мл 50% анальгина, 1 мл 0,01% раствора витамина В12 и 1,6 г гентамицина.

На 2-й неделе облучения проводилась локальной химиотерапия (с 10-го по 14-й дни лечения) за 2 часа до каждого сеанса ДГТ. Трансректально к опухоли прямой кишки подводилась перфорированная резиновая трубка с закрытым (запаянным) проксимальным концом, количество перфорационных отверстий определялось в зависимости от протяженности опухолевого процесса (при циркулярном поражении кишки перфорация трубки была круговая) через которую вводилась лекарственная смесь, приготовленная ех 1ешрогае. В ее состав входили 2,5 мг виферона, 2 мл винилина, 2 мл синтомициновой эмульсии, 4—5 мл 5% раствора димексида и 5 мг доксорубицина-эбеве. На 3-й неделе ДГТ доксо-рубицин-эбеве при локальной химиотерапии заменялся 2 мг митомицина-С.

Таблица 2

Схема чередования ДГТ и комбинированной полихимиотерапии больных раком прямой кишки основной группы

Дни АГХТ 5-фторурацил + цисплатин ПАПХТ Цисплатин+ метотрексат лхт Доксорубицин-эбеве ЛХТ Митомицин-С ДГТ

1 +

2-6 +

7 +

В ('пошипим лот.

9 +

10-14 + +

15 +

16 Свободный день

17 +

18-22 + +

23 +

24 + СОД=ЗОГр

25 ■ Перерыв Илией

| Второй этап лечения |

В той же последовательности комбинированная полихимиотерапия проводилась и на II этапе ДГТ после предшествующего 2-недельного перерыва, (табл. 2) За курс химиолучевого лечения больные основной группы получили 5-фторурацила - 5 250 мг, цисплатина - 260 мг (при АГХТ - 210 мг и при ПАПХТ - 50 мг), метотрексата - 50 мг, доксорубицина-эбеве, подведенного локально к очагу поражения - 50 мг и митомицина-С - 20 мг.

Больным контрольной группы химиолучевое лечение осуществлялось с использованием только АГХТ. На фоне методически аналогичной ДГТ они в 1-й, 9-й, 17-й и 24 дни наружного облучения получали 750 мг 5-фторурацила и 30 мг цисплатина, предварительно инкубированных раздельно со 100 мл ау-токрови в течение 30 минут при t=37°C. После 2-х недельного перерыва в той же последовательности АГХТ проводилась на II этапе наружного облучения. Всего за курс химиолучевого лечения больные контрольной группы получали 5 250 мг 5-фторурацила и 210 мг цисплатина.

Рентгенологический контроль осуществлялся на спиральном рентгеновском субсекундном компьютерном томографе ASTEION VR фирмы «TOSHIBA» с рабочей станцией VITREA-2.

Сонографическое исследование проводилось на ультразвуковом сканере HDI 4000 (ATLAJSA), аппаратах «Алока-630 SSD» и «Toshiba-SAL-38AS» с применением датчиков секторного и линейного сканирования частотой 3,5 и 5 МГц, на ультразвуковом сканере HDI-1500 (ATL, USA) трансабдоминальным (С 5-2), линейным (L 12-5), трансректальным (TP) широкополосными датчиками в черно-белом (B-режиме) и с применением современных технологий ультразвуковой диагностики: триплексного режима цветовым допплеровским картированием (ЦДК) и энергетическим кодированием (ЭДК) в стандартизированных параметрах настройки аппарата (PRF 600-1000, Filtr medium-hight).

Исследование и оценку состояния периферической крови проводили на автоматическом гематологическом анализаторе фирмы Beckman Coulter (США), тип LH-500, обеспеченном операционной системой Windows и новым программным блоком.

Методики морфологических исследований проводились со стандартной фиксацией материала. Использовались окраски гематоксилин-эозином, пикро-фуксином по Ван-Гизону. Аргирофилъные волокна импрегнировались серебром по методу Донского в модификации Гаевской.

Идентификация адаптационных реакций по сигнальным критериям формулы крови проводили до лечения, после 1-го этапа и через один месяц после окончания лечения, лейкоцитарную формулу подсчитывали не менее чем на 200 клеток в мазках крови, окрашенных по Романовскому-Гимза, и осуществляли идентификацию адаптационных реакций по методу JI.X. Гаркави.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ «Statis-tica 6.0» с вычислением критерия достоверности Стьюдента (t). Анализ выживаемости осуществлялся с помощью метода Каплана-Майера. Кривые выживаемости сравнивались с использованием log-rank test.

Результаты исследования

При оценке клинической эффективности комплексного лечения в обеих группах больных мы использовали объективные и субъективные критерии. Оценку динамики общей и местной симптоматики (характер стула и количество патологических примесей в кале, интенсивность болевого синдрома и другие признаки) мы проводили после первого этапа химио-лучевой терапии, непосредственно после запланированного перерыва в ДГТ на суммарной дозе 30 Гр и половинной дозе цитостатиков.

Боли в области малого таза и в прямой кишке самостоятельные или усиливающиеся при дефекации в основной группе исчезли практически у каждого третьего пациента. До лечения у 30 из 49 (63,3%) больных, а после перерыва на суммарной очаговой дозе 30 Гр только, в среднем, 16 из 49 (32,6%) пациентов (р<0,05). В контроле у 6 из 30 (30,0%) человек, против 17 из 30 (56,6%) до лечения. После проведения компонентов пресакральной аутоплазмохимиотерапии и локальной химиотерапии число больных с болевым синдромом уменьшилось в

2 раза, а использование только системной АГХТ на этапах ДГТ способствовало уменьшению болей лишь у 20% больных.

До лечения в основной группе больных дизурические расстройства были у 4 из 49 (8,2%) пациентов, после проведения 1 этапа только у 2 из 49 (4,08%) больных, (р<0,05). В контроле дизурические расстройства были без динамики.

В основной группе нормализацию характера стула отметили 26 из 49 (53,1%) больных, а в контрольной группе только 7 из 30 (23,3%) человек (р<0,05). Степень нормализации пассажа кала может свидетельствовать клинически о регрессионных процессах с определенным освобождением от опухоли просвета прямой кишки.

В основной группе патологические примеси в кале исчезли у 29 из 49 (59,2%), в контроле - у 15 из 30 (50,0%) человек. Противовоспалительный эффект от лекарственного лечения проявился в виде нормализации температуры у 13 из 21 (61,9%) пациентов основной группы и у 3 из 10 (30%) - в контроле.

Субъективные ощущения больных, свидетельствующие об улучшения их местного и общего статуса, опережали объективно регистрируемую регрессию опухоли.

При оценке степени регрессии опухоли прямой кишки традиционно использовали сравнение данных до и после лечения при клиническом осмотре (пальцевое исследование), при эндоскопических с морфологическим контролем, ультразвуковых, включающих трансректальную сонографию, и рентгенологических методов обследования больных. Учитывалось уменьшение линейных размеров первичной опухоли кишки, степень освобождения просвета кишки, состояние и подвижность слизистой кишки, характер инфильтрации окружающих тканей, сокращение размеров или отсутствие визуализации измененных регионарных лимфатических узлов.

На суммарнорй очаговой дозе 30 Гр (перед вторым этапом) общий регрессионный эффект в основной группе был зафиксирован у 39 из 49 (79,6%) больных с местно-распространенным раком прямой кишки, в контроле - 60%. Эти результаты, в целом, оказались на 19,6% (р<0,05) выше по сравнению с

проведением только АГХТ на фоне аналогичной ДГТ. Частичная резорбция опухоли >50% была зафиксирована у 22 из 49 (44,9%) больных основной группы и у меньшего на 14,9% числа пациентов в группе контроля (30,0%). Однако использование только АГХТ не обеспечило сдерживание дальнейшего прогрес-сирования заболевания в процессе ДГТ у 2 из 30 (6,7%) больных, а при комбинированной полихимиотерапии случаев прогрессии опухоли на этапах лучевого лечения не выявлено. Разница существенна (р<0,05). В основной группе полная контролируемая регрессия опухоли была установлена у 5 из 49 (10,2%) больных, но в контроле несколько меньше - у 2 из 30 (6,7%).

На этапах лечения больных АГХТ на фоне ДГТ высокодифференциро-ванные аденокарциномы слабо реагировали как на химиотерапевтическое сопровождение, так и на облучение. Регрессионный эффект был зарегистрирован только у 2 из 8 (25%) больных. Дополнительное проведение пресакральной ау-топлазмохимиотерапии и локальной химиотерапии оказывало выраженное ра-диосенсибилизирующее влияние на клетки этой особо устойчивой к действию ионизирующего облучения опухоли. Клиническая регрессия установлена в основной группе у 9 из 10 (90% р<0,05) пациентов, имеющих высокодифферен-цированную аденокарциному. В этом было существенное отличие между рассматриваемыми вариантами химиотерапии.

Степень цитологически обнаруженных дистрофических изменений опухолевых клеток под воздействием химиолучевой терапии была пропорциональна клиническому эффекту. Описанные изменения в цитологической картине мазков из опухоли при клинической регрессии были обнаружены у 23 из 32 (71,8%) в основной группе и у 10 из 22 (45,4%) в контроле р<0,05).

Мы проанализировали состояние белкового обмена у 27 больных основной группы и у 21 в контроле. До начала лечения у всех пациентов имело место снижение среднего уровня общего белка примерно на 22% против нижних границ нормативных показателей. В основной группе больных исходная диспро-теинемия не усугубляется в результате проведенного лечения. Отмечена тенденция к нормализации показателей белкового обмена. В контрольной группе

больных, положительное действие АГХТ на этапах ДГТ проявилось в стабилизации исходных показателей без дальнейшего усугубления гипо- и диспротеи-немии, имевшейся до начала лучевой терапии.

Из осложнений системного общетоксического влияния на организм мы проанализировали основные - гематологические и гастроинтестициальные реакции и осложнения. По числу лейкопений 1-Н степени больные обеих групп практически не отличались между собой. В основной группе лейкопения I степени на 1 этапе лечения отмечена у 14 из 49 (28,6%) больных, а в контроле соответственно у 8 из 30 (26,7%). После запланированного перерыва в основной группе лейкопения 1-Н степени развилась у 33 из 49 (67,3%) пациентов, а значительное снижение лейкоцитов до 1,8x10%, имело место только у одного больного из 49 (2,0%). В этом состояло различие между основной и контрольной группами, впоследней лейкопения 1-Н степени отмечена у 20 из 30 (66,6%) больных, но глубокой лейкопении зарегистрировано не было.

После 1-го этапа химиолучевого лечения по числу случаев анемий различий в группах не выявлено: 14,3% - в основной и 16,7% - в контрольной. После лечения пациентов основной группы с уровнем гемоглобина 80 г/л и ниже было в 2,8 раз меньше, чем в контроле - 4 из 49 (8,2%) против 7 из 30 (23,3%) соответственно (р<0,1).

Признаки гастроинтестинальной и негематологической токсичности были вполне сопоставимы по группам. Проявление кардиотоксичности смесей цито-статиков в обеих группах больных было минимальным - по одному пациенту из основной и контрольной группы. Причем, следует учитывать, что это были пациенты с исходной тяжелой сердечно-сосудистой патологией.

Важным моментом в химиолучевом лечении является частота ранних местных лучевых повреждений со стороны смежных органов. Установлено, что 14% больных при использовании комбинированных вариантов химиотерапии в процессе всего курса облучения не имели явлений ректита или цистита.

В конце лечения после подведения всей запланированной дозы облучения проявились определенные преимущества использования компонентов комби-

нированной химиотерапии. Только в основной группе 7 из 49 (14,3%) больных не предъявляли жалоб, связанных с увеличением дозы ДГТ, в группе контроля подобных больных не было (р<0,05). Имела место сопоставимая частота лучевых повреждений 1-й степени - 75,5% в основной группе и 76,7% - в контроле. Вместе с тем проявления признаков «2» степени ранних повреждений в основной группе было зафиксировано в 2 раза меньше: у 5 из 49 (10,2%, р<0,1) против 7 из 30 (23,3%) больных в контроле. Поздних лучевых повреждений не выявлено ни у одного пациента из анализированных групп больных - основной и контрольной.

Исследование общих адаптационных реакций организма показало, что до лечения в группах больных обнаружены структурно разные по типу адаптационные реакции: стресса, тренировки и активации с примерно равной частотой их встречаемости. После лечения в основной группе больных произошедшие заметные качественные и количественные изменения свидетельствовали о мобилизации функциональных возможностей и повышении неспецифической и, в том числе, противоопухолевой резистентности. Уровень синтетического показателя (К АС/С), выражающего соотношение интеграла антистрессорных реакций к стрессу, в контроле уменьшилось относительно фона в 5,7 раза. Напротив, коэффициент антистресс/стресс в основной группе увеличился в 3,2 раза. Это свидетельствовало, что при комбинированной химиотерапии на фоне облучения происходит значительное повышение антистрессорной защиты организма (рис. 2)

Рис. 2. Коэффициент антистресс/стресс (К АС/С)

На основании полученных клинико-инструментальных данных объективизации контроля эффективности через 1 месяц после полного курса у больных основной группы были изучены ближайшие результаты химиолучевого лечения (табл. 3). С клиническим выздоровлением было 28 из 49 (57,1%) пациентов в основной группе, и 11 из 30 (36,7%) в контрольной. Разница непосредственных результатов имеет тенденцию к достоверности (при 1=1,8).

Таблица 3

Ближайшие результаты комплексного химиолучевого лечения местно-распространенного рака прямой кишки, абс. ч. (%)

Клинический статус пациента Основная группа, п=49 Контрольная группа, п=30

Выздоровление (кл. гр III) 28 (57,1)* 11 (36,7)

Улучшение (кл. гр II) 21 (42,9)* 19 (63,3)

После завершения химиолучевого лечения по предложенной методике и оценке эффекта лечения, определялась дальнейшая тактика ведения данных больных. Больные с полной резорбцией опухоли (5 человек из основной группы и 2 пациента из контрольной) были прооперированы в объеме экстирпации прямой кишки. Больные с частичной регрессией и стабилизацией опухолевого процесса консультировались хирургом и, в случае отказа в оперативном лечении, пациентам проводилась по показаниям внутриполостная Со60 терапия на аппарате АГАТ-ВЗ, либо адъювантная системная химиотерапия по стандартным схемам. Внутриполостная Со60 терапия проведена 30 из 49 (61,2%) больным в основной группе и 16 из 30 (53,3%) в контроле. Суммарные очаговые дозы при аналогичном фракционировании составили для всех больных 38±4 Гр по изоэффекту.

Проведенный анализ по 3-х летним результатам наблюдения убеждает в преимуществах использования комбинированной химиотерапии при лучевом лечении местно-распространенного рака прямой кишки (рис. 1).

18

о Complete * Censored

S? 0,9 6-

о-

V 6-

? 1

A-

| °'6 — основная ° —- конрольная 0,5 Log-Rank test: p=0,0492

6-,

o-

. 6-

о

5 10 15 20 25 30 35 40

Время от начала лечения, мес.

Рис.1. Оценка кумулятивной общей выживаемости больных в основной и контрольной груп-

Три года прожили 68% больных в основной группе, а в контроле только 50% пациентов. Разница показателей между группами в 18% имеет статистическую достоверность. Причем улучшение показателей отдаленной выживаемости между группами больных отмечается, начиная со 1-го года динамического наблюдения. Так разница в 1- и 2-годичной выживаемости между этими группами составляет 15,7 и 27,3% (р<0,05) соответственно. Существенное значение имела гистологическая форма опухоли. Менее года жили больные с перстне-видноклеточным раком, а при слизистой аденокарциноме все больные в обеих группах погибли в течение первых двух лет.

Как показал анализ бессобытийной выживаемости без признаков рециди-вирования и метастазирования в основной группе в течение 3-х лет наблюдались 51,8% больных, т.е. практически каждый второй пациент. В контроле только каждый третий - 32,3%. Разница показателей в 19,4% носит существенный характер (р<0,05).

Медиана бессобытийного периода в основной группе - 36 месяцев, в кон-троле-28 месяцев, (р=0,0165).

пах.

1.0

0.9

I 0.6

0

| 0,5

1 0,4

е

о 0,3 0,2 0,1

о 5 10 15 20 25 30 35 40

Время от начала лечения, мес.

Рнс.2. Оценка кумулятивной бессобытийной выживаемости больных в основной и контрольной группах.

Частота отдаленного метастазирования, имевшая место у наблюдаемых нами пациентов, совпадает с данными литературы по этому вопросу. Это может служить косвенным свидетельством того, что дополнительное использование вариантов комбинированной (регионарной и локальной) не являются факторами, усиливающими прогрессивное течение местно-распространенного рака прямой кишки. На этом фоне обратило на себя внимание существенно меньшее число больных в основной группе, имевших локальный местный и/или рецидив в зоне регионарного лимфатического коллектора. Мы рассчитывали этот показатель из числа больных, окончивших курс химиолучевого лечения с первичным клиническим выздоровлением. Таких больных в основной группе было 28 из 49 (57,1%) человек, в контроле - 11 из 30 (36,6%). В сроки динамического наблюдения, начиная с 6 месяцев в контрольной группе и через 19-20 месяцев в основной, при контрольном обследовании были выявлены локорегионарные рецидивы. Локальные рецидивы в основной группе обнаружены у 5 из 28 (17,8%), рецидивы в регионарных лимфатических узлах - у 11 из 28 (39,2%). В контрольной группе соответственно у существенно большего числа пациентов - локальные рецидивы у 6 из 11 (54,5%), регионарные - у 8 из 11 (72,7%). Сле-

Q Complete v Censored

0 ' ^ i й

.................;......°"'o.................:............................."~ь~ьъ-1 *......6 -, 4 O—....., ; о---.....

—г- основная °':"c>— ¡L —i- конрольная : ; 3 Log-Rank test: p=0,0165 ■ 11>—■ ;

s-;..... I О

дует отметить, что рецидивные процессы сочетались у ряда больных с манифестацией отдаленного метастазирования.

Таким образом, по всем проанализированным показателям клинической эффективности на однородных по составу двух группах больных установлена целесообразность использования комбинированной химиотерапии по сравнению с проведением только АГХТ на этапах лучевого лечения. На опухоль прямой кишки оказывают совместное повреждающее действие химиопрепараты, введенные внутривенно на аутокрови, профилактирующие, в том числе, и отдаленное метастазирование. Малые дозы цитостатиков, введенные регионарно пресакрально на аутоплазме в зону ближайшего регионарного метастазирования, и локально подведенные непосредственно к первичному очагу оказывают радиосенсибилизирующее, радиопротекторное и противоопухолевое воздействие, внося определенный вклад в исход лечения.

ВЫВОДЫ

1. Метод комбинированной полихимиотерапии, включающий чередование на этапах наружного облучения аутогемохимиотерапии, паратуморальной аутоплазмохимиотерапии и локальной химиотерапии обеспечивает 3-летнюю общую выживаемость 68% больных с нерезектабельным местно- распространенным раком прямой кишки. Разница показателей по сравнению с проведением только аутогемохимиотерапии, дополняющей аналогичное лучевое лечение, составляет 18% (р<0,05).

2. Использование дополнительно к аутогемохимиотерапии регионарного введения цитостатиков, инкубированных на аутоплазме, и локального подведения химиопрепаратов в процессе облучения уменьшает число локальных и регионарных лимфогенных рецидивов соответственно в 3 и в 1,9 раз с удлинением срока их манифестации, в среднем, на 14 месяцев, по сравнению с использованием только аутогемохимиотерапии и облучения. Бессобытийная 3-х летняя выживаемость больных при комбинированной полихимиотерапии составила 51,8%, в контроле - 32,3%, (р<0,05).

3. Регрессионный эффект на уровне 30 Гр суммарной очаговой дозы от наружной /дистанционной гамматерапии /при комбинированной полихимиотерапии зафиксирован у 79,6% при полной регрессии в 10,2% случаях и отсутствии прогрессии. В контроле соответственно в 60% и 6,7% наблюдений. (р<0,05)

4. Дополнительное использование компонентов комбинированной полихимиотерапии - паратуморальной и локальной не усиливает гематологическую и гастроинтестинальную токсичность аутогемохимиотерапии, не усугубляет метаболических процессов, усиливает реакции неспецифической резистентности и функциональной реабилитации организма больных с местно-распространенным раком прямой кишки.

5. Локорегионарное подведение цитостатиков совместно со смесями противовоспалительных лекарственных агентов не сопровождается трофическими изменениями тканей, оказывает радиопротекторное влияние, в 4 раза снижая частоту и тяжесть ранних лучевых реакции в процессе лучевого лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• На этапах лучевого лечения больных с местно-распространенным не-резектабельным раком прямой кишки целесообразно использовать комбинированную полихимиотерапию, включающую проведение АГХТ с 750 мг 5-фторурацилом и 30 мг цисплатина в 1-й, 9-й, 17-й и 24-й дни ДГТ. На 7-й, 15-й и 23-й дни облучения осуществлять ПАПХТ с введением в оба пресакральные пространства малого таза по 10 мг цисплатина и по 10 мг метотрексата, предварительно раздельно инкубированных по 30 минут при 37°С на 5 мл аутоплазмы пациента. Одновременно пресакрально вводить в половинных дозах 20 мл 0,5% раствора новокаина, 1 мл суспензии гидрокортизона, 2 мл 50% аналгина, 1 мл 0,01% раствора витамина В12,1,6 г гентамицина

• С 10 по 14 дни ДГТ за 2 часа до сеанса лучевой терапии с помощью индивидуально перфорированной резиновой трубки непосредственно к очагу опухоли подводится смесь, содержащая 5 мг доксорубицина-эбеве, 2,5 мг ви-ферона, 2 мл винилина, 2 мл синтомициновой эмульсии и 4-5 мл 5% раствора

димексида. Перед введением лекарственной смеси слизистую прямой кишки очищать теплой очистительной микроклизмой, содержащей 50 мл отвара ромашки.

• С 18 по 22 дни в указанном составе при локальной химиотерапии док-сорубицин заменять митомицином- С в дозе 2 мг.

• Дополнительное введение в пресакральные пространства малого таза одновременно с цитостатиками противовоспалительной анальгезирующей смеси лекарственных агентов способствует существенному снижению ранних лучевых реакций и осложнений со стороны смежных органов,

• При ДГТ целесообразно использовать расщепление курса после 30 Гр СОД и осуществлять указанный вариант комбинированной полихимиотерапии в процессе второго этапа облучения в той же последовательности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Солнцева A.A. Возможности повышения эффективности лучевой терапии / В.Р. Рубцов, Е.М. Франциянц, О.Г. Родионова, H.A. Максимова, Г.Н. Ткачева, A.A. Солнцева // Паллиативная медицина и реабилитация - №1-2. - 2000 -С. 65.

2. Солнцева A.A. Возможности дистанционной гамма-терапии в лечении нерезектабельного рака прямой кишки / Ф.Р. Джабаров, Г.К. Максимов, A.A. Солнцева // Современные подходы к терапии больных опухолями отдельных локализаций - М, 2005. - С. 542.

3. Солнцева A.A. Комплексное лечение местно-распространенного рака прямой кишки / Ф.Р. Джабаров, A.A. Солнцева // Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI Всероссийского съезда онкологов. «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» - Ростов-на-Дону, 2005.-С. 179-180.

4. Солнцева A.A. Роль лучевой терапии в режиме нетрадиционного фракционирования в комплексном лечении местно-распространенного рака прямой кишки / Ф.Р. Джабаров, A.A. Солнцева // Известия вузов Северо-Кавказского

региона. Естественные науки. Спец. выпуск. Актуальные проблемы современной медицины. - 2006. - С. 11-15.

5. Солнцева A.A. Новые подходы к лечению местно-распространенного рака прямой кишки /Ф.Р. Джабаров, A.A. Солнцева // IV съезд онкологов и радиологов стран СНГ. Материалы съезда. - Баку, 2006. - С. 152.

6. Солнцева A.A. Роль лучевого лечения в комплексном лечении рака прямой кишки / Ф.Р. Джабаров, A.A. Солнцева // IV съезд онкологов и радиологов стран СНГ. Материалы съезда. - Баку, 2006. - С. 319-320.

7. Солнцева A.A. Лечение рецидивов рака прямой кишки с использованием аутомиелохимиотерапии / Ф.Р. Джабаров, A.A. Солнцева // V съезд онкологов и радиологов стран СНГ. - Ташкент,2008 - С, 471-472.

8. Солнцева A.A. Непосредственные результаты лечения больных МРРПК с примене-нием нетрадиционных методов полихимиотерапии с облучением / И.А. Жужеленко, A.A. Солнцева // 62 Итоговая научная конференция молодых ученых: Аннотация доклада и материалы Дня науки. - Ростов-на-Дону, 2008. -С. 115.

9. Солнцева A.A. Способ лечения местно-распространенного неоперабельного рака прямой кишки / Ю.С. Сидоренко, Л.Я. Розенко, Ф.Р. Джабаров, Е.М. Франциянц, A.A. Солнцева // Решение патентной экспертизы от 22.01.2009г. по заявке на изобретение № 2007136518/14 (039931) приоритет от 2.10.2007 г.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1163. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88