Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Хеликобактериоз у детей с хроническим гастродуоденитом (возможности диагностики и лечения)

На правах рукописи

ДАНИЛОВ АЛЕКСАНДР НИКОЛАЕВИЧ

ХЕЛИКОБАКТЕРИОЗ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ГАСТРОДУОДЕНИТОМ (ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ)

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент Лобанов Юрий Фёдорович

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Выходцева Галина Ивановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Суворова Александра Владимировна кандидат медицинских наук, доцент Кравцов Александр Михайлович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Новосибирск).

. Защита состоится "25" ноября 2004 г. в 1000 часов на заседании диссертационного совета К 208.002.02 при Алтайском государственном медицинском университете по адресу: 656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Алтайского государственного медицинского университета (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).

Автореферат разослан "20"октября 2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Колесникова О.И.

<ry-3GZ

r I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

В последние годы гастроэнтерологическая патология, в том числе хронические заболевания верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) у детей, представляют серьезную медико-социальную проблему ввиду их высокой распространенности и особенностей течения. Все это делает актуальным научные разработки в плане поиска наиболее эффективных мер этиотропной и патогенетически обоснованной терапии и профилактики этой распространенной патологии у детей [Баранов А.А., 2002, Денисов Ю.М., 2001, Корсунский А.А., 2002, Мазурин А.В., 1994, Щербаков П.Л., 1999].

В последнее десятилетие имеет место не только отсутствие тенденции к снижению распространенности патологии ВОПТ у детей, но и отмечается ее неуклонный рост. По данным различных авторов, частота ее в последние годы выросла в 2-2,5 раза, что связано как с истинным увеличением числа больных воспалительными поражениями ВОПТ, так и с использованием новых диагностических приемов [Баранов А.А., Щербаков П.Л., 2002, Бельмер СВ., и соавт., 1997, Денисов Ю.М., 1999]. - ...На фоне патоморфоза хронического гастродуоденита (ХГД) в детском возрасте, течение данного страдания имеет свои особенности: нередко атипичное, бессимптомное (безболевое) начало, быстрое прогрессирование, приводящее к развитию атрофии слизистой оболочки (СО) ВОПТ с явлениями диспла-зии, что, без сомнения, ухудшает прогноз течения болезни и создает в дальнейшем у ряда пациентов старшего возраста риск канцерогенеза. В современных неблагоприятных условиях наметилась отчетливая тенденция к прогресси-рованию патологического процесса и развитию осложнений заболевания. Убедительно показано, что у 60%-80% взрослых больных формирование эрозивно-язвенного процесса начиналось в детском возрасте [Успенский В.М., 1982, Yo-kota К., et al., 1997]. .

Согласно современным представлениям, формирование ХГД происходит при нарушении равновесия между агрессивными свойствами желудочного сока и резистентностью слизистой ВОПТ. Немаловажное значение в патогенезе ХГД придается нарушениям гормонального гомеостаза, а также иммунной системы. За последнее десятилетие накопилось немало исследований о роли инфекционного агента - Helicobacter pylori {H.pylori) в этиологии воспалительных состояний СО ВОПТ [Аруин Л.И. и соавт., 1998, Корсунский А.А. и соавт., 2002, Ку-рилович С.А., 1998, Powell K.,et al., 2000], в тоже время патогенез данного страдания раскрыт не до конца.

Сложность патогенеза ХГД диктует необходимость применения для лечения данного страдания лекарственных средств с различными механизмами действия. Выбор комплексной терапии представляет трудную задачу в педиатрии.

В связи с вышеизложенным, становится очевидной актуальность проблемы ранней диагностики, своевременного этиопатогенетического лечения

оольных детей, страдающих хроническим гастродуоденитом, что в значительной мере улучшит течение и прогноз заболевания.

Цель исследования

На основании оценки клинических, лабораторных, эндоскопических и морфологических характеристик определить роль Helicobacter pylori в патогенезе хронической гастродуоденалыюй патологии у детей и оценить эффективность антихеликобактерных медикаментозных препаратов при лечении детей с хроническим гастродуоденитом.

Задачи исследования

1. Выявить особенности клинико-диагностических проявлений у детей с хроническим гастродуоденитом с учётом наличия хеликобактериоза. .

2. Определить состояние иммунитета у детей с хроническим гастродуо-денитом в зависимости от наличия и отсутствия эрозий слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. .

3. Провести сравнительную оценку специфичности и чувствительности различных методов диагностики хеликобактериоза.

4. Оценить структурные изменения и состояние местной иммунной реакции слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у детей с хроническим гастродуоденитом, ассоциированным с хеликобактерной инфекцией.

5. Оценить эффективность антихеликобактерных лекарственных препаратов при лечении детей с хроническим гастродуодентом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Эрозивный гастродуоденит, ассоциированный с Helicobacter pylori, имеет специфические клинические черты: устойчивость болевого и диспепсического синдрома, распространенное поражение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженные лабораторные (в том числе, иммунологические) изменения, чем при хроническом гастродуодените без эрозий.

2. Инвазия слизистой оболочки желудка микроорганизмом Helicobacter pylori у детей с хроническим гастродуоденитом проявляется повышенным содержанием в сыворотке крови IgG и IgE антител к H.pylori, а в слизистой оболочке желудка увеличивается продукция плазматических клеток, продуцирующих IgG и IgE.

3. В комплексное лечение детей с эрозивным гастродуоденитом необходимо включать антихеликобактерную терапию, при этом предпочтение должно отдаваться трёхкомпонентной и квадротерапии. Оптимальным методом контроля эффективности антихеликобактерной терапии является тест «Иммуно-Комб II H.pylori-lgG».

Научная новизна

Впервые у детей с хроническим гастродуоденитом, инфицированных хе-ликобактериозом, изучено состояние местного иммунитета, изменение которо-

го указывают на роль Helicobacter pylori в патогенезе хронического гастродуо-денита.

Внедрен новый способ диагностики хеликобактериоза - «Иммунокомб II H.pylori-IgG» с помощью определения специфических антител к H.pylori, относящихся к классу IgG у детей с эрозивным гастродуоденитом.

Проведена сравнительная оценка эффективности лечения детей с эрозивным гастродуоденитом, инфицированных хеликобактериозом.

Практическая значимость .

Предложена и внедрена программа обучения детей, больных ХГД, и их родителей в «Гастро-школе». Впервые в городе Барнауле открыта «Гастро-школа» для обучения детей и родителей по разработанной программе реабилитации больных.

Внедрен новый способ диагностики хеликобактериоза, основанный на определении специфических антител к H.pylori, относящихся к классу IgG. Данный способ позволяет с высокой частотой диагностировать воспалительные процессы гастродуоденальной зоны, в том числе и эрозивные, в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки и осуществлять контроль за проводимой терапией.

Обосновано применение эффективных комбинаций препаратов для лечения детей с эрозивным гастродуоденитом, инфицированных хеликобактер пи-лори, при использовании которых уменьшаются сроки заживления эрозивного дефекта, сокращаются сроки пребывания больного в стационаре и увеличивается период ремиссии у больных с хроническим гастродуоденитом.

Проведенное исследование обеспечило возможность, с позиции доказательной медицины, осуществить подход к тактике лечения детей с эрозивными поражениями слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта хеликобактериозной этиологии.

Результаты исследования могут быть взяты за основу для разработки целевых программ по профилактике заболеваний органов пищеварения у детей и подростков.

Внедрение в практику

Разработаны и изданы рекомендации по программно-целевому обучению детей с патологией органов пищеварения и их родителей (Барнаул, 2004). Впервые в городе создана «Гастро-школа». Основные результаты работы внедрены в практическую деятельность, в учебно-педагогический процесс кафедр педиатрического профиля Алтайского государственного медицинского университета, в практику работы городской детской больницы и поликлиники № 1 города Барнаула.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научной конференции "Актуальные вопросы клинической иммунологии и аллергологии" (Барнаул, 2002); 9-й, 10-й Юбилейной Научно-практической конференции и 11-й, 12-й "Актуальные

5

вопросы гастроэнтерологии" (Томск, 2001, 2002, 2003, 2004); научно-практической конференции "Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии в Алтайском крае" (Барнаул, 2000); Юбилейной научной конференции, посвященной 35-летию педиатрического факультета Алтайского медицинского университета (Барнаул, 2001); итоговой научной конференции ученых Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2000, 2001, 2003); IX Съезде Педиатров России "Детское здравоохранение России: стратегия развития" (Москва, 2001);УП Конгрессе педиатров России "Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее" (Москва, 2002); I Всероссийском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2002); Научно-практической конференции педиаторв России "Фармакотерапия в педиатрии (Москва, 2004)."

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 3 - в центральной печати. Издано одно учебно-методическое пособие для Ерачей.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 176 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 365 работ (87 отечественных и 278 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 22 таблицами и 29 рисунками.

П. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика больных

Под наблюдением находилось 136 детей в возрасте от 7 до 15 лет, страдающих хроническим гастродуоденитом (табл.1). Больные обследованы на базе гастроэнтерологического отделения городской детской больницы № 1 города Барнаула (главный врач - Заслуженный врач РФ А.Н. Данилов) в период с 2000 по 2003 год. .

Как видно из табл.1, ХГД страдали дети различных возрастных групп, однако, с возрастом их1 число росло, достигая максимума к 12-15 годам (х2=23,2;р<0,01).

Если в возрасте 7-11 лет различий в заболеваемости ХГД мальчиков и девочек не отмечено, то в дальнейшем прослеживается тенденция к преобладанию числа мальчиков, страдающих ХГД, над девочками. К 15 годам это соотношение составило 2:1.

Таблица 1

Распределение обследованных детей по возрасту и полу_

Название заболевания Возраст детей (в годах) Всего

7-11 12-15

М д М Д

эгд 10 7 ■ 43 20 80

ХГД 4 13 10 9 36

Контрольная группа 5 5 7 ' 3 20

Всего 44 92 136

Методы исследования

Клинические методы обследования

Диагноз ХГД устанавливали на основании комплексного клинического обследования пациентов, включающего анализ анамнестических данных, клинической симптоматики, лабораторных показателей, эндоскопического и ультразвукового обследования, а также анализа данных катамнеза. Для клинической верификации диагноза ХГД использовали классификацию А.В. Мазурина (1984). Выделяли следующие разделы диагноза: распространенность патологического процесса, морфологические формы поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (эндоскопические и гистологические), характер желудочной секреции и стадию заболевания.

Инструментальные методы исследования

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДФС) проводилась по методике, разработанной Г.Б. Гершманом (1980), детским панэндоскопом фирмы "Olympus" (Япония), модели GIF-P10. Для оценки выявленных изменений использовали данные методических рекомендаций МЗ СССР "Хронические заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки" (1982 г.). Во время ЭГДФС производилась прицельная "лестничная" биопсия СО антрального отдела желудка, тела желудка и двенадцатиперстной кишки.

Эхографическое исследование паренхиматозных органов брюшной полости проводилось натощак аппаратом "Aloka SSD2000" (Япония) с датчиком 5 МГЦ, работающим в режиме реального времени и оснащенным "серой" шкалой, по общепринятой методике линейным сканированием.

С целью уточнения характера морфологических изменений СО гастро-дуоденальной области и определения состояния местного иммунитета, у больных с Helicobacter pylori были выполнены гистологические, морфометриче-ские, иммуногистохимические и бактериологические исследования био-птатов СО желудка.

Для выявления Helicobacter pylori парафинизированные серийные срезы СО антрального отдела желудка окрашивали акридиновым оранжевым с последующей люминисцентной микроскопией по методу L.L.Walters с соавт. (1986) и в модификации для световой микроскопии (Новикова А.В., Щербаков И.Т,

1989). Степень обсеменения СО пилорическими хеликобактериями оценивалась по Аруину Л.И. (1993). При слабой'(+) степени обсеменения в поле зрения микроскопа при увеличении хбЗО определялось до 20 микробных тел, при умеренной (++) - до 50 и при выраженной (+++) - более 50 микроорганизмов.

Наряду с бактериоскопией использовали "Кампи-тест" (МП "Стимул" г. Москва), разработанный Григорьевым П.Я. (1989). Тест считался резко положительным (+++), если среда, содержащая мочевину и индикатор, при помещении в нее биоптата СО антрального отдела желудка изменяла цвет в течение первых 30 минут, положительным - до 3 часов. После 24 часов тест, не изменивший окраски, считался отрицательным (-).

Иммуиогистохимические исследования в депарафинизированных срезах биоптатов СО толщиной 3-5 мкм выполняли прямым иммунофлюорисцентным методом с выявлением клеток, продуцирующих иммуноглобулины (Ig) класса A,M,G и Е (Полак Дж.,1987), препараты изучали в люминисцентном микроскопе при увеличении х 900, Подсчитывали количество клеток на 1 кв. мм собственной пластинки по методу, предложенному Е. Savilahty (1973). В качестве контроля использовали данные, полученные Новиковой А.В. (1983) при изучении неизмененной слизистой оболочки гастродуоденалыюй области у детей.

Радиоиммунологический анализ с целью определения специфических антител к Н.pylori класса IgE в сыворотке крови больных детей проводился по методике, разработанной Лобановым Ю.Ф., Филиным ВА, Цветковой Л.Н. с со-авт. (1994).

Для определения специфических антител изотипа-IgG применяли коммерческие наборы Anti-H.pylori IgG EIA (фирма "Roche", Швещрия) и тест-систему «ИммуноКомб IIH.pylori IgG» (Россия).

У некоторых больных иммунный ответ на H.pylori оценивали иммунологическим экспресс тестом "Pyloriset" финской фирмы "Orion Diagnostica".

Общие иммуноглобулины сыворотки крови классов Ig A, IgM, IgG определяли методом диффузии в геле по Манчини (1963), IgE методом радиоиммунологического анализа.

Непрямым трехступенчатым иммунофлюоресцентным и иммуноперокси-дазным методом с применением моноклональных антител серии ИКО (НИИ эпидемиологии и микробиологии Минздрава РФ, г. Нижний Новгород), в био-птатах СО антрального отдела желудка выявляли Т-лимфоциты (зрелые) -(ИКО-90) и субпопуляции: Т-хелперы/индукторы (ИКО-86), Т-супрессоры /цитотоксические (ИКО-31) и В лимфоциты (ИКО-12). Подсчитывали соотношение Т-хелперы и Т-супрессоры (иммунорегуляторный коэффициент). На контрольные срезы вместо моноклональных антител наносили контрольный иммуноглобулин соответствующего типа. Производили подсчет клеток в собственной пластинке СО по E.Savilahty (1973).

Ддя исследования культуральных свойств Helicobacter pylori биоптат СО антрального отдела желудка помещали в тиогликолевую полужидкую среду (фирма "Serva", Германия) и проводили посев на селективной питательной среде в микроаэрофильных условиях.

Фактические данные обработаны методом математической статистики в среде электронных таблиц на базе пакетов программ для персонального компьютера "Excel 2000" и "Statistica for Windows 5.0".

Использовали вариационный и корреляционный анализ. Для каждого вариационного ряда определяли среднюю арифметическую (М), среднюю ошибку средней арифметической (т). Достоверность различных средних арифметических величин определялась по абсолютному показателю точности (Р) по таблице распределения Стьюдента в зависимости от коэффициента достоверности (t) и числа степеней свободы (п). На основании t по таблице Стьюдента определялась вероятность различия (р).

Применяли критерии доказательной медицины. Подсчитывали абсолютный риск (АР), снижение абсолютного риска (САР), снижение относительного риска (СОР) и отношение шансов (ОШ) эффективности проводимой терапии.

Для определения расхождения двух и более эмпирических распределений использовали х2 критерий Пирсона. Достоверность различий между эмпирической и теоретической частотой по каждому признаку определялась по таблице критических значений с определением уровня статистической значимости (по Вольтову Л.Н., Смирнову Н.В., 1983). Степень тесноты связи между признаками оценивали, вычисляя коэффициент ранговой корреляции (г) Спирмена. Значения р<0,05 рассматривали как статистически значимые.

III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническаяхарактеристикахронического гастродуоденита у обследованных детей

Несомненный интерес вызывает изучение клинической картины воспалительных заболеваний ВОПТ, ассоциированных с Н.pylori, так как данные, имеющиеся в литературе по этому вопросу, противоречивы, а исследования, проведенные у детей, единичны.

Из-за выраженности болевого синдрома, 14(10,3%) детей были госпитализированы в хирургическое отделение с подозрением на острый аппендицит, диагноз которого был снят в процессе динамического наблюдения.

Анализ болевого абдоминального синдрома представлен в табл.2.

Как видно из табл.2, поздние боли чаще отмечались у детей с ЭГД (у 83,7%), реже при ХГД (у 63,8%). Однако при эрозивном поражении желудка или двенадцатиперстной кишки они чаще наблюдались, чем у больных с ХГД без дефектов СО. При ЭГД боли не зависели от приема пищи только у 5,0% детей. По характеру болей преобладали ноющие (47,5%) и колющие (22,5%), реже отмечались давящие (18,7%), режущие (5,0%), схваткообразные (3,8%) и неопределенные (2,5%).

В отличие от ЭГД при ХГД у 6.3% детей отмечались ноющие боли, у 33,3% - колющие, у 13,8% - давящие и у 5,5% - схваткообразные, которые локализовались преимущественно в пилородуоденальной зоне (65,0%), под ложечкой (20,0%), и правом подреберье (10,0%). Боли, как правило, поздние (63,8%), ночные (38,8%).

Таблица 2

Характер болевого синдрома у детей с ЭГД и ХГД

Болевой синдром эгд ХГД

Связь болей с приемом пищи:

ранние 9(11,3%) 10(27,7%)

поздние 67(83,7%) 23(63,8%)

(в том числе ночные) 40(50%) 14(38,8%)

не связаны 4(5%) 3(8,3%)

Характер болей:

колющие 18(22,5%) 12(33,3%)

режущие 4(5%) 4(11,1%)

схваткообразные 3(3,8%) 2(5,5%)

тупые (давящие) 15(18,7%) 5(13,8%)

ноющие 38(47,5%) 11(6,3%)

распирающие - 1(2,7%)

неопределенные 2(2,5%) 1(2,7%)

Примечание: В круглых скобках % от общего количества детей в группе

Однако при ЭГД у 50,0% отмечались колющие боли, у 25,0% режущие, у 12,4% давящие и у 6,3% ноющие и схваткообразные. У 75,0% боли были поздние, в том числе ночные у 43,8%, а у 18,7% ранние (р <0,05). Локализация спонтанных болей при ЭГД была разнообразной - у 68,7% в пилородуоденаль-ной зоне, у 18,7% в правом подреберье, у 6,3% под ложечкой и в области пупка (р <0,05).

Диспепсические явления, в виде тошноты, встречались примерно с одинаковой частотой у всех наблюдаемых детей, при ЭГД у 60,3%, при ХГД у 78,1%. Рвота и изжога встречались у 73,2% детей с ЭГД, у 56,2% детей с.ХГД..

Таким образом, при анализе жалоб выявлены некоторые отличия у детей с ЭГД и ХГД. Судя по характеру абдоминального синдрома у детей с ЭГД и хроническим (эрозивным) гастродуоденитами определяются все признаки присущие воспалительным заболеваниям ВОПТ. У детей без эрозий СО ВОПТ таковые признаки были выражены в меньшей степени (р <0,05).

Результатылабораторно-инструментальныхметодов исследования Результаты эхографического исследования

В литературе имеются указания на частое сочетание поражений холедо-хопанкреатической зоны при гастроэнтерологической патологии. Наибольшей информативностью и минимальным количеством побочных эффектов при исследовании органов брюшной полости, в частности, геиатобилиарной системы и поджелудочной железы обладает получивший широкое применение в последнее время метод ультразвуковой диагностики.

С целью выяснения состояния холедохопанкреатической зоны нами было проведено ультразвуковое исследование органов брюшной полости у 81 ребенка (табл.3).

Таблица 3

Результаты эхографического исследования гепатобилиарной системы

Показатели ЭГД ХГД

Повышение эхогенности паренхимы печени 48(75%) 14(82,4%)

Нормальная эхогенность паренхимы печени 16(25%) 3(17,7%)

Желчный пузырь:

деформации

дно 6(9,4%) 1(5,8%)

тело • 17(26,6%) 5(29,4%)

шейка 22(34,4%) 5(29,4%)

увеличение в длину 19(29,6%) 3(17,7%)

"грушевидная" форма - 3(17,7%)

утолщение стенки 40(62,5%) . 9(52,9%)

"хлопья" желчи 50(78,1%) 14(82,4%)

Поджелудочная железа:

эхогенность нормальная 26(40,6%) 11(64,7%)

эхогенность повышена 31(48,4%) 6(35,3%)

эхогенность понижена 7(11%) ; -

ВСЕГО ДЕТЕЙ 64(100%) 17(100%)

Примечание: В круглых скобках % от общего количества детей в группе.

Как видно из табл.3, повышение эхогенности печени отмечено у 75% при ЭГД и 82% при ХГД. У 1/3 детей отмечалась деформация желчного пузыря в виде перетяжек и перегибов. Деформация шейки желчного пузыря выявлялась чаще, чем дна. -

У 37 (45,7%) из 81 ребенка с патологией ВОПТ признаков изменений поджелудочной железы при ультразвуковом исследовании не было, а у 44 (54,3%) получены изменения эхо-сигналов, свидетельствующих об изменении структуры или увеличении ее размеров.

Однако ни у одного из больных, имевших эхографические признаки поражения поджелудочной железы, не было повышения активности амилазы в крови и диастазы мочи; показатели копрограммы также были в пределах нормы.

Таким образом, можно сделать вывод, что у детей с ЭГД и ХГД выявляются эхографические изменения поджелудочной железы и эти изменения возможно обусловлены патологией гастродуоденалыюй области.

Результатыэндоскопического исследования

Для верификации поражения гастродуоденальной зоны использована эзофагогастродуоденофиброскопия (ЭГДФС).

Из 80 детей с ЭГД у 24 (30%) был эзофагит, у всех отмечен антральный гастрит, из них у 12 (15%) пангастрит,у 100% больных определялся дуоденит. При ХГД из 36 детей у 6(16%) был эзофагит, у 36(100%) антральный гастрит и дуоденит.

У 47 детей с ЭГД была I стадия ("полная" эрозия), у 17 - И-я стадия (начало эпителизации эрозивного дефекта) и у 16 Ш-я стадия (стадия полной эпите-лизации эрозии при наличии выраженного гастродуоденита).

У большинства больных эрозии локализовались в желудке - 85,0% (Х"=56,0; р<0,01), значительно реже в ДПК - 8,5% и лишь у 6,5% больных отмечалось одновременное поражение желудка и ДПК. '

У большинства детей с ЭГД эрозии локализовались в антральном отделе желудка (73,4%) (х2=52,1; р<0,01), преобладали хронические эрозии (58,8%) (Х"=42,1; р<0,01), острых было - 35,0%, сочетание хронических и острых отмечено нами всего в 6,2% случаев.

Полные эрозии в желудке чаще были множественными (55,2%), (х2=36,2; р<0.01) среди неполных - множественные и единичные эрозии встречались одинаково часто. На СО дна и тела желудка преобладали множественные неполные (острые) эрозии. Размеры эрозий желудка были от 0,5 до 1,2 см.

Эрозии ДПК у всех наблюдавшихся нами детей локализовались в луковице ДПК. Причем у большинства (86,7%) больных имелась характерная локализация - на передней стенке верхней трети луковицы (х2=22,6; р<0,01). Среди эрозий ДПК так же, как и в желудке преобладали хронические эрозии, но среди тех и других значительно преобладали единичные (полные единичные - 78,9%, неполные единичные - 68,5%).Размеры эрозий

ДПК были от 0,2 до 0,5-0,6 см. Наряду с органическими поражениями гастродуоденальной зоны при ЭГД у 24(20%) из 116 отмечался дуодено-гастральный рефлюкс, а у 7(6%) недостаточность кардии.

Таким образом, только непосредственное визуальное исследование СО ВОПТ с помощью ЭГДФС, сопоставление выявленных изменений с морфологической картиной биоптатов СО и степенью обсеменения Helicobacter pylori дадут возможность более или менее четко отдифференцировать признаки, присущие хеликобактериозу при ХГД и проследить динамику этих изменений под действием специфического лечения.

Результаты гистоморфологического исследования слизистой оболочкижелудка и двенадцатиперстной кишки

Для верификации форм гастродуоденальной патологии нами проведено гистоморфометрическое исследования СО тела и антрального отделов желудка, а также двенадцатиперстной кишки (ДПК) у 49 детей при ХГД и ЭГД.

Как видно из табл.4, морфометрия показала значительную инфильтрацию лимфомоноцитарными элементами, макрофагами, молодыми фибробластами, эозинофилами и меньше нейтрофилами. Так клеточная плотность инфильтрата в поверхностном отделе увеличивалась почти в 2 раза (р<0,001), в 1,5 повышалось содержание лимфоцитов (р<0,001), плазматических незрелых и зрелых клеток (р<0,01 и р<0,0()1) и моноцитов, которые не определялись в норме. Эти данные соответствовали обострению хронического поверхностного фундально-го гастрита без поражения желез в фазе обострения. Только у 2-х детей с ХГД СО тела желудка не имела изменений.

Таблица 4

Морфометрические показатели СО тела желудка в зависимости от формы поражения ВОПТ (М+ш)

Показатели Контроль ХГД ЭГД

ВЭПЯ мкм 34,9+2,2 34,00+0,58 32,55+0,61

МЭЛ% 8,1+1,1 7,73+1,01 9,81+0,95

МЭЛ эозин. 0+0 0+0 0,85+0,10**

Обклад.кл. 25+1,6 25,07+1,14 32,50+2,55**

Клеточная 5672+597 10666+678** 11168+542***

плотность 5961+368 7280+400* 6981+228*

Лимфоциты 2314+130 3858+332** 4094+175***

1450+154 3264+288** 3107+135***

Плазмоциты не- 62+17 1332+422** 2069+193***

зрелые 12+14 161+86 140+15 ***

Плазмоциты зре- 312+102 1471+206** 1546+129***

лые 59+36 359+137** 297+20 ***

Моноциты 0+0 285+122** 198+32 ***

0+0 0+0 0+0

Тканевые 125+103 324+82 256+26

макрофаги 55+24 68+6 78+8

Молодые фиброб- 1418+91 1733+204 1525+83

ласты 1128+51 1805+193** 1674+82 ***

Зрелые фибробла- 1429+92 1504+220 1374+92

сты 1208+127 1601+175 1587+93 *

Эозинофилы 34+23 189+109 165+29 **

0+0 0+0 68+4 ***

Нейтрофилы 0+0 0+0 113+17***

0±0 0+0 63+2 ***

Примечание: Верхняя строка-поверхностный отдел, нижняя-глубокий. р -достоверность различий показателей по сравнению с нормой; *- р <0,05, ** - р <0,01, *** - р <0,001

Таблица 5

Морфометрические показатели СО антрального отдела

Показатели Контроль хгд эгд

ВЭПЯ, мкм 30,46+1,38 29,14+0,53* 28,56+0,57*

МЭЛ % 6,9+0,72 14,73+1,51** 11,45+0,74***

МЭЛ эозин. 0+0 1,96+0,37* 2,40+0,67***

Клеточная 5910+360 14867+458** 14101+644***

плотность 5458+162 12577+904** 11042+872***

Лимфоциты 2334+83 5247+202** 4695+223***

2110+162 4379+244** 4219+279***

|Плазмоциты 177+53 2348+112** 2826+176***

незрелые 21+11 1203+170** 1137+188***

|Плазмоциты 402+35 1884+109** 1843+146***

зрелые 185+38 1533+200** 1289+229***

Моноциты 0+0 267+29 ** 255+36 ***

0+0 149+18 ** 172+30 ***

¡Тканевые 24+12 295+24 ** 379+39 ***

макрофаги 98+24 285+39 ** 225+46 ***

[Молодые 1613+106 2058+77 ** 1801+122

фибробласты 1490+60 2203+165** 1773+141

|3релые 1294+83 2140+143*" 1632+119*

фибробласты 1490+60 2368+186*" 1913+192*

Эозииофилы 29+12 466+60 ** 467+124***

16+11 382+64 ** 218+48***

Нейтрофилы 6+12 190+36 ** 150+24 ***

0+0 344+96 ** 184+76 ***

Примечание: Верхняя строка - поверхностный отдел, нижняя - глу-бокий.р - достоверность различий показателей по сравнению с нормой: *-р<0,05, **-р<0,01,***-р <0,001

Морфометрическос исследование биоптатов СО антральногр отдела желудка (табл.5) показало более выраженные изменения, чем в теле желудка. Это проявлялось большим увеличением степени инфильтрации покровно-ямочного эпителия лимфоцитами (р<0,001), появлением среди клеток эпителия эозино-фильных гранулоцитов. В поверхностном отделе собственной пластинки СО в 2 раза увеличивалась клеточная плотность инфильтрата (р<0,001). Среди клеток инфильтрата повышалось в 2-2,5 раза число лимфоцитов (р<0,001), в 10-20 раз Незрелых (р<0,001), а также молодые и зрелые фибробласты (р<0,01). В глубоком отделе СО также статистически достоверно повышалось число всех вышеперечисленных клеточных элементов инфильтрата.

Таблица 6

Морфометрические показатели СО двенадцатиперстной кишки в зависимости от формы поражения ВОПТ (М+т)

Показатели: Контроль хгд эгд

ВВ,мкм - 462,6+32,4 442+40 351+17**

ГК,мкм 162,1+14,3 180+11 190+60

ТСО,мкм 624+36 622+37 529+20

ВВ/ГК 2,85+0,29 • 2,50+0,31 1,89+0,12

ВВ/ТСО 0,74+0,021 0,70+0,029 0,64+0,010

ВЭВ,мкм 33,6+2,1 28,95+2,03 30,50+0,60

ВЭК,мкм 28,3+3,2 27,75+1,55 27,98+0,28

мэл % 16,3+1,6 26,58+1,31** 29,25+0,91***

9,3+1,2 11,76+1,59 13,11+0,31**

МЭЛ эозин. 0+0 1,93+0,36** 1,02+0,22***

0+0 0±0 1,26+0,34***

БК ворсинок % 10,2+1,3 12,40+2,86 6,53+0,40**

крипт % 18,7+1,9 20,48+2,57 19,34+0,85

Митозы % 0,93+0,41 1,14+0,012 1,13+0,063

Кл.Панета - 4,26+0,29 2,63+0,22

Клеточная 8583+698 15200+125*** 14707+560***

плотность 9056+831 16520+303*** 15335+463***

Лимфоциты 4098+198 5197+292** 5438+307***

4229+233 5473+258*** 5207+213**

Плазмоциты 925+63 2654+155*** 2926+255***

незрелые 766+66 2374+258*** 2365+211***

Плазмоциты 1082+83 2125+151*** 1933+104***

зрелые 1565+122 2639+328** 2922+129***

Моноциты 10+1 241+56 *** 259+26 ***

0±0 370+120*** 198+11 ***

Тканевые 94+21 409+85 *** 395+38 ***

макрофаги 122+22 424+138*** 303+29 **

Молодые 1131+102 2041+209*** 1822+94 ***

фибробласты 1199+95 2411+189*** 1868+141***

Зрелые 983+81 1809+163*** 1499+66 ***

фибробласты 1021+75 2363+409*** 1959+102***

Эозинофилы 177+62 539+118*** 490+56 ***

100+55 343+110*** 475+77 ***

Нейтрофилы 10+1 179+24 *** 136+13***

0+0 167+42 *** 137+17***

Примечание: Верхняя строка - показатели ворсинок, нижняя - меж-крипталыюго пространства.* - р -достоверность различий показателей по сравнению с нормой: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001).

При морфометрическом исследовании СО ДПК (табл.6) не обнаружено различий высоты ворсинок и эпителия и глубины крипт. Почти в два раза повышалось число межэпителиальных эозинофилов в ворсинках (р<0,001). В собственной пластинке почти в два раза увеличивалась клеточная плотность инфильтрата ворсинок (р<0,001) и межкриптального пространства (р<0,001).

В ворсинках среди клеток инфильтрата в полтора раза увеличивалось число лимфоцитов (р<0,01), в 3 раза незрелых (р<0,001) и в 2 раза зрелых плазматических клеток (р<0,001), в 20 раз число моноцитов (р<0,001), в 17 раз ней-трофилов и в 2,5 раза эозинофилов (р<0,001), в 2 раза число молодых и зрелых фибробластов (р<0,001). Увеличение фибробластов сидетельствует о зачитель-ной продолжительности воспаления в СО двенадцатиперстной кишки. В собственной пластинке, межкрипталыюм пространстве статистически достоверно увеличивалось количество тех же элементов, что и в ворсинках.

При сравнении данных изменения СО ДПК при ХГД и при ЭГД оказалось, что у детей с ЭГД преобладают диффузные воспалительные изменения нередко с субатрофией. Ни разу не выявлено СО ДПК без воспалительных изменений, что свидетельствует о более выраженных изменениях при ЭГД.

Сопоставление морфометрических показателей при ЭГД и ХГД выявило статистически значимое снижение высоты ворсинок при ЭГД (р<0,05) и снижение глубины крипт (р<0,01). При ЭГД было больше снижено число бокаловидных клеток в ворсинках (р<0,05), в них уменьшалось число межэпителиальных эозинофилов (р<0,05) и увеличивалось их количество в эпителии крипт (Р<0,05). Уменьшалось число клеток Панета в криптах (р<0,05). В межкрип-тальном отделе снижалось число молодых фибробластов (р<0,05).

При сапоставлении гистоморфометрических показателей СО ДПК при ЭГД и ХГД оказалось, что при ЭГД в инфильтрате ворсинок было меньше зрелых фибробластов (р<0,05) и нейтрофилов (р<0,05), а в межкриптальном отделе меньше моноцитов (р<0,05).

Таким образом, на основании гистологических и гистоморфометрических исследований биоптатов СО тела, антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки у детей больных ЭГД и ХГД можно сделать заключение, что степень развития воспалительных и дистрофических изменений значительно более выражены при эрозивных поражениях СО. Эти особенности наиболее ярко представлены в СО аптрального отдела желудка и в двенадцатиперстной кишке. Во всех случаях антральный гастрит (гастрит В) был связан с колонизацией СО хеликобактериями.

Поскольку при гастродуоденальной патологии все большее значение в качестве этиологического фактора стали придавать хеликобактериозу, то мы для его диагностики наряду с экспресс методами использовали прицельно взятый биоптат СО антрального отдела желудка для бактериоскопии и выделения культуры Н.pylori.

При выполнении "Кампи-теста" по П.Я.Григорьеву, основанном на уре-азной активности H.pylori, признаки хеликобактериоза в виде изменения окраски диагностической среды были обнаружены у всех детей с ЭГД из них у

48,8% тест был резко положительным (окраска среды изменялась в течении 1 -30 минут), у 51,2% положительным (окраска менялась от 30 мин до 24 часов).

Учитывая, что "Кампи-тест" является экспресс методом диагностики и иногда дает ложноположительные результаты, мы большее значение придавали бактериоскопии биоптатов СО желудка.

Наиболее часто H.pylori обнаруживались в желудочных ямках, в слизи на поверхности покровного эпителия и реже между эпителиоцитами. Оказалось, что при ХГД и ЭГД пилорические хеликобактерии были обнаружены во всех биоптатах. У 28 из 36 больных с ХГД инвазия оценивалась как выраженная (более 50 микроорганизмов в поле зрения микроскопа при увеличении хбЗО), у 6 умеренная (от 20 до 50 микробных тел в поле зрения) и у 2 слабая (менее 20микроорганизмов). С ЭГД у 63 из 80 детей степень инвазии была выраженной, у 14 умеренная и у 3-х слабая.

Нами для типирования обнаруженных бактерий проводился посев на селективной питательной среде. Из 94 детей с бактериоскопически подтвержденным хеликобактериозом рост культуры был получен у 62,8% Из 53 детей с ЭГД рост культуры был у 67,9%, при ХГД из 36 у 64,4%. Обнаруженные бактерии обладают оксидазной, каталазной активностью, не редуцируют нитраты и не ферментируют глюкозу, в большом количестве продуцируют уреазу, это свидетельствует о том, что выделенные бактерии являются H.pylori.

До сих пор ведется дискуссия о роли хеликобактериоза в поражении ВОПТ. Поэтому нами изучался иммунитет у наблюдаемых больных с ЭГД и ХГД, у которых микроскопическими методами был подтвержден хеликобакте-риоз.

Клеточное звено иммунитета исследовалось методом моноклональных антител, как в крови так и в прицельно взятых биоптатах СО антрального отдела желудка.

Оказалось, что при хеликобактериозе в 1,5 раза возрастает число СБ22 клеток (В-лимфоциты), в 1,4 раза снижается СБ3 (Т-зрелые лимфоциты). Количество СШ (Т-хелперы/индукторы) и СБ8 (Т-супрессоры/цитотоксические) имели определенные колебания, которые зависили от стадии ЭГД и ХГД. При обострении гастродуоденальной патологии СШ увеличивались, а СБ8 уменьшались, что вызывало изменение иммунорегуляторного коэффициента (СШ/СВ8). В период ремиссии и при эпителизации эрозивных дефектов наблюдалось снижение СШ (Т-хелперы) и увеличение СБ8 (Т-супрессоры), что касается СБ3 (Т-зрелые лимфоциты), то они повышались, а СБ22 (В-лимфоциты) снижались. Отмеченные изменения показывают общий иммунный ответ детей инфицированных хеликобактериозом.

С целью установления локальной реакции иммунитета при хеликобакте-риозе нами также с помощью моноклональных антител типировались различные лимфоциты и антисыворотками плазматические клетки. Оказалось, что при ЭГД увеличивалось количество СБ3 (Т-зрелые лимфоциты) в 4 раза, СБ22 (В-лимфоциты) в 5 раз, СШ (Т-хелперы/индукторы) и СБ8 (Т-супрессоры/цитотоксихческие) в 4,5 и 2 раза соответственно, изменялся имму-норегуляторный коэффициент (СБ4/СБ8). Однако сравнение характера изме-

нений отдельных субпопуляций лимфоцитов в крови и з биоптатах СО не выявило совпадений.

Что касается ХГД, то в биоптатах наблюдались такие же изменения, как и при ЭГД, однако они были менее выраженными. Так при ХГД количество CD3 лимфоцитов увеличивалось в 1,5 раза, a CD22 - в 2 раза.

Косвенным подтверждением изменения локального клеточного иммунитета было повышение в биоптатах СО антрального отдела желудка мононук-леаров в 2,5 раза, зрелых в 3 раза и не зрелых плазматических клеток в 10-20 раз, тканевых макрофагов в 10 раз. -

Наряду с изучением клеточного звена иммунитета нами исследовано и гуморальное звено. С целью изучения содержания иммуноглобулинов IgA,M,G, и Е в сыворотки крови, а также наличие антител к Helicobacterpylori класса IgG и IgE оказалось, что при хеликобактериозной инфекции увеличивается содержание в сыворотке крови IgA при ЭГД на 12,5%, а при ХГД его снижение. IgG увеличивается как при ЭГД, так и при ХГД. IgM почти не притерпевает изменений. Что касается содержания IgE, то его уровень имел определенную зависимость от периода заболевания: при обострении его содержание возрастало в 7 раз при ЭГД, а в период ремиссии наблюдается снижение IgE в 5 раз. Это еще раз подчеркивает иммунный ответ организма на хеликобактериозную инфекцию. V

Рис. 1. Антитела класса IgG к Н.pylori у детей с различными., заболеваниями ВОПТ

Нами наборами "Anti-H.pyfori IgG ELA" ("Roche", Щвейцария) и с помощью радиоиммунологического теста, отражающего иммуноглобулины класса IgE, изучались антитела к H.pylori у наблюдавшихся детей. Оказалось, что организм ребенка инфицированного хеликобактериозом вырабатывает антитела к

В Анти-H.pylori-позитивные дети

■ Анти-H.pylori-негативные дети

х о

H.pylori класса IgE, количество которых вывыраженное в условных единицах возрастает.

Современная медицинская практика требует использования чувствительных и высокоспецифичных тестов, с минимальными экономическими затратами на их выполнение. В своей работе мы применяли современный иммунологический тест "Иммунокомб II H.pylori IgG ". результаты исследования показали совпадение данных с использованием "Anti-H.pylori IgG EIA" (рис.1), но Иммунокомб более прост в выполнении, менее затратен и при его выполнении не требуется специальнообученного медицинского персонала, умеющего обращаться с аппаратурой, так как при проведении данного теста спецаппаратуры не требуется. "Иммунокомб II H.pylori IgG" может быть использован как при диагностики хеликобактериоза у детей с ЭГД, так и для контроля проводимой антихеликобактерной терапии.

Мы также сравнили информативность "Pyloriset" теста финской фирмы "Orion Diagnostica" с результатами иммуно-ферментного метода. Совпадение этого метода с ИФА наблюдалось у 74,4% больных, у 25,6% "Pyloriset''-тест был отрицательным. Индивидуальный анализ результатов исследования этими методами показал, что положительный "Pyloriset''-тест был у больных с выраженной степенью инвазии H.pylori. При низкой обсеменённости тест был отрицательным

.Степень увеличения антител к H.pylori совпадает со степенью обсеменённости СО (р<0,001), а также длительностью ЭГД и ХГД у наблюдавшихся детей (г=0,84, р<0,001) (рис.2).

Рис. 2. Зависимость уровня антител класса IgG к H.pylori у детей от длительности заболеваний ВОПТ

4,5

О Н-1-1-1-1--1-1-1-1-1-1-

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Длительность заболевания в годах

Анти-H.pylori-IgG

Мы также сравнили информативность "Pyloriset" теста финской фирмы "Orion Diagnostica" с результатами иммуно-ферментного метода. Совпадение этого метода с ИФА наблюдалось у 74,4% больных, у 25,6% "Pyloriset''-тест был отрицательным. Индивидуальный анализ результатов исследования этими методами показал, что положительный "Pylori set''-тест был у больных с выраженной степенью инвазии H.pyloh. При низкой обссменённости тест был отрицательным

.Степень увеличения антител к H.pylori совпадает со степенью обсеме-нённости СО (р<0,001), а также длительностью ЭГД и ХГД у наблюдавшихся детей (г=0,84, р<0,001) (рис.2).

Медицина, основанная на доказательствах (Evidance-based medicine) включает такие понятия, как чувствительность и специфичность лабораторных тестов. В нашей работе мы определили эти критерии (табл.7).

Таблица 7

Чувствительность и специфичность методов определения Helicobacter pylori у детей с эрозивным гастродуоденитом

Метод Чувствительность Специфичность

ГИСТОЛОГИЧЕСКИИ окраска акридиновым-оранжевым 100% 91%

БИОХИМИЧЕСКИМ "Кампи"-тест 96% 100%

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ "Иммуиокомб И Н.ру1оп " "Ш-Н.руЬгЩС ' "Ру^пьеЬтест" 100% 100% 70% 92% 92% 96%

МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИ! Посев на селективной питательной среде 50% 100%

Набольшей чувствительностью обладают: гистологический и иммунологические тесты, а высокая специфичность определена у биохимического и микробиологического тестов.

Полученные нами данные о гуморальном звене иммунитета имеют совпадения с количеством иммуноглобулинпродуцирующих клеток в СО ВОПТ. Оказалось, что одновременно у больных с хеликобактериозом увеличивается как количество антител к Н.ру1оп класса IgG и IgE в 5-6 раз, так и плотность иммуноглобулинпродуцирующих клеток этих классов в биоптатах СО желудка. Содержание иммуноглобулинпродуцирующих клеток IgG возрастает в 17 раз, IgE в 16 раз.

Интерес представляли динамика иммунологических сдвигов при лечении антихеликобактерными препаратами. Оказалось, что при ЭГД наряду с более быстрой эпитализацией эрозивных дефектов, наблюдается повышение в крови CD3 (Т-зрелые лимфоциты) и CD8 (Т-супрессоры/цитотоксические), снижаются. CD22 (В-лимфоциты) и CD4 (Т-хелперы/индукторы). Локально клеточное звено иммунитета претерпевает изменения в виде снижения количества как CD3 и субпопуляций CD4 и CD8, так и CD22 клеток в собственной пластинке СО антрального отдела желудка. Происходит снижение иммунорегуляторного коэффициента CD4/CD8. В полтора раза снижается количество плазматических незрелых клеток мононуклеаров и тканевых макрофагов.

Происходят значительные изменения и гуморального звена иммунитета. В сыворотке крови повышается уровень IgA и в 2-3 раза снижаются IgG и IgE, a IgM снижается незначительно. В собственной пластинке СО антрального отдела желудка в 1-2 раза снижается число клеток продуцирующих IgA, IgM, IgG, в 2,5 раза IgE продуцирующих клеток. Достоверно снижается уровень антител к Н.ру1оп класса и И^Б (р <0,001).

Таким образом, при заражении Н.ру1оп организм ребенка отвечает определенными иммунологическими сдвигами, что надо полагать свидетельствует в пользу развития инфекционного процесса, а не бактерионосительства. Это имеет принципиально важное значение, так как научно обосновывает необходимость антихеликобактерной терапии детей, страдающих ЭГД и ХГД.

Таблица 8

Показатели эффективности различных вариантов терапии у детей с ЭГД на 14-й день лечения

Группы наблюдения Отрицательный эффект (проявления есть) Положительный эффект Всего САР (%) СОР (%) ОР ОШ

2-я группа 20 36 56 25,0 41,0 0,59 36:100

3-я группа 9 47 56 44,7 73,6 0,26 12:100

4-я группа 2 54 56 57,2 94,2 0,06 2:100

1-я группа (контроль) 34 22 56 АР= 60,7 - - -

По всем критериям эффективности терапии ЭГД при условии включения препаратов антихеликобактерного действия, выше, чем при монотерапии вен-тером. Оптимальный эффект достигается при трёхкомпонентной четырёхком-понентной терапии по снижению абсолютного риска (САР), снижению относительного риска (САР) и отношению шансов (ОШ). Все эти критерии являются общепринятыми в доказательной медицине (табл.8).

Применение только вентера не устраняет хеликобактериозную инфекцию, что заставляет высказать предположение о возможности более быстрого реци-

дивирования гастродуоденальнои патологии при монотерапии препаратами не обладающими анти-Я./ту/ог/'-акгивностью.

ВЫВОДЫ

1. При хроническом гастродуодените с.эрозиями имеются специфические клинические черты: устойчивость болевого и диспепсического синдромов, распространенное поражение и выраженная степень инвазии Helicobacter pylori слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта, чем у детей, у которых нет эрозий слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Изменение гуморального звена иммунитета при хеликобактериозе проявляется нарастанием в сыворотке крови уровней IgG и IgE, снижением IgA. Особенно значительно эти изменения определяются, когда заболевание сопровождается дефектами слизистой оболочки (эрозии). При эрозивном гастродуо-дените в сыворотке крови повышается содержание антител к Helicobacter py-bri-класса, IgG и IgE. ,

• 3. При хроническом гастродуодените хеликобактериозной природы отмечается изменение клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Увеличение субпопуляций лимфоцитов и плазмотических клеток наблюдается в биоптате слизистой оболочки желудка, что свидетельствует о более выраженной локальной реакции ткани желудка. В процессе выздоровления эти показатели нормализуются.

4. У детей, страдающих хроническим гастродуоденитом, наиболее чувствительным диагностическим приемом выявления Helicobacter pylori является бактериоскопия прицельно взятых биоптатов антрального отдела желудка.

5. Для экспресс диагностики хеликобактериоза "Кампи-тест" дает результаты, которые коррелируют с бактериоскопическим методом исследования биоптатов слизистой оболочки желудка. Для отличия "кампилоподобных бактерий" от Helicobacter pylori целесообразно использовать микробиологический метод с определением культуральных свойств микробов.

6. При лечении детей с хроническим гастродуоденитом противохелико-бактерными средствами наблюдается значительное улучшение иммуноморфо-логических показателей. Достоверно снижается содержание иммуноглобулин-продуцирующих клеток в собственной пластинке слизистой оболочки антраль-ного отдела желудка, в полтора раза снижается количество плазматических незрелых клеток мононуклеаров и тканевых макрофагов.

7. По всем критериям эффективности терапии хронического гастродуоде-нита оптимальный эффект достигается при использовании трёх- и четырёхком-понентной терапии по снижению абсолютного риска, снижению относительного риска и отношению шансов. Все эти критерии являются общепринятыми в доказательной медицине.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .У детей с гастродуоденальной патологией для экспресс диагностики хе-ликобактериоза целесообразно использование иммунологического экспресс теста «Иммунокомб II Н.ру1ог- ^в», который является достаточно точным и доступным к практическому использованию.

2.Для контроля за эффективностью проводимой терапии хронического гастродуоденита целесообразно использовать определение антител к ИеНсо-Ъас?егру/огкласса и ^Е.

3.При эрозивном гастродуодените ассоциированном с хеликобактериозом показана комплексная терапия, включающая наряду с противоэрозивными препаратами, также применение антихеликобактериозных средств в виде тройной или четырёхкомпонентной терапии.

4. Для повышения эффективности терапевтических мероприятий у детей с хронической гастродуоденальной патологией необходимо обучение детей и их родителей в «Гастро-школе».

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Учебные пособия

1. Организация обучения детей с хроническими заболеваниями органов пищеварения. «Гастро-школа». Барнаул: Б.и, 2004 20 с. (соавт. Лобанов Ю. Ф., ФугольД.С.)

Статьи в научных изданиях

2. Полипы у детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Педи-атрия.-1996.- №3.-С.9О. (Соавт. Мальченко A.M., Самарин БА, Кунгурова К.С., Салмина Р.П., Ешуков ИА, Ешукова О.Б., Лобанов Ю.Ф.).

3. Патология гепатобилиарной системы и поджелудочной железы у детей // Педиатрия.-1998.- №1.- С.110. (Соавт. Ешукова О.Б., Мальченко A.M., Лобанов Ю.Ф., Самарин БА, Ешуков ИА, Кунгурова К.С.).

4. Структура болезней органов пищеварения у детей города Барнаула // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии.-2001.-№12-13.-С.142-143. (Соавт. Лобанов Ю.Ф., Мальченко A.M., Фуголь Д.С.).

5. Хронический гастрит и гастродуоденит у детей // Актуал. вопр. детской гастроэнтерологии и питания в Алтайском крае: Барнаул: Б.и, 2003.- С. 121-135. (Соавт. Лобанов Ю.Ф., Фуголь Д.С., Шахова Н.В.).

6. Роль сопряжённых заболеваний в развитии и течении эрозивного гастродуоденита у детей // Вопр. совр. Педиатрии.- 2004.-№1 (прил.) Т.З.- С.253-254. (Соавт. Лобанов Ю.Ф., Выходцева Г.И.)

Тезисы докладов в научных изданиях

7. Иммунный ответ у детей при пилорическом геликобактериозе // Акту-ал. вопр. клин, микробиологии к 40-лет-ю. каф.: Сб.науч.тр.- Барнаул, 1996.-С. 137-139. (Соавт. Мальченко A.M., Самарин БА, Лобанов Ю.Ф.). г 8. "Кампи-тест"- лабораторно-эндоскопические сопоставления // Актуал. вопр. клин, микробиологии к 40-лет-ю.каф.:Сб.науч.тр.- Барнаул, 1996.- С.129-131. (Соавт. Мальченко A.M., Ешуков ИА, Самарин БА, Цемахович ВА, Лобанов Ю.Ф.).

9. Диагностика геликобактериоза у детей // Мат. 2-го Конгр. педиатров России: Сб.науч.тр.- М.-Н-Новгород, 28-30 мая.- 1996.-С.29. (Соавт. Мальченко A.M., Лобанов Ю.Ф., Самарин Б.А.).

10. Метод биохимической диагностики пилорического геликобактериоза // Науч. тр. к 30-лет-ю Педфака АГМУ: Сб.науч.тр.- Барнаул, 1996.- С. 102-104. (Соавт. Мальченко AM., Самарин БА, Ешуков ИА, Цемахович ВА, Лобанов Ю.Ф., Котова М.И.).

11. Применение Рл-ингибиторов рецепторов гистамина у детей с язвен-

ноЛ болезнью и эрозивным гастродуоденитом // Акт. проб. эксп. и клин. фарм. Сиб. per.: Сб.науч.тр.- Барнаул, 1996.- С.79-80. (Соавт. Мальченко AM., Лобанов Ю.Ф., Самарин Б.А.).

12. Иммунологическая диагностика пилорического геликобактериоза // Актуал. вопр. клин, иммунологии и аллергологии: Сб.науч.тр.- Барнаул, 1998.-С. 151-153. (Соавт. Мальченко A.M., Лобанов Ю.Ф., Самарин Б.А.).

13. "Кампи-тест" в диагностике хронической гастропатологии // Соврем, вопр. диагност.: Сб.науч.тр.- Барнаул, 1998.- С. 128-130. (Соавт. Ешуков ИА, Мальченко A.M., Самарин БА, Лобанов Ю.Ф., Ешукова О.Б., Котова М.И., Рябчун В.П.).

14. Сочетанная патология желчевыводящих путей и поджелудочной железы у детей // Соврем, вопр. диагност.: Сб.науч.тр.- Барнаул, 1998.- С.25-27. (Соавт. Мальченко A.M., Лобанов Ю.Ф., Ешуков ИА, Ешукова О.Б., Самарин БА, Котова М.И., Кислова Т.Б.).

15. Эндоскопия в диагностике пилорического геликобактериоза // Соврем, мет. диагн.: Сб.науч.тр.- Барнаул, 1999.- С.184-185. (Соавт. Мальченко A.M., Лобанов Ю.Ф., Фуголь Д.С., Ешукова О.Б., Шувалова Ю.В., Рябчун В.П., Черепанова Н.Н., Останкова Е.С., Агаркина И.А.).

16. Флемоксин-солютаб в комплексной терапии гастрита типа В у детей при деструктивных поражениях слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта // Акт. вопр. дет. гастроэнтерологии в Алтайском крае: Сб.иауч.тр.- Барнаул, 1999.- С. 11-12. (Соавт. Черепанова Н.Н., Восконян АР., Мальченко A.M., Мосаян АР., Лобанов Ю.Ф., Агаркина ИА, Останкова Е.С.).

17. Возможности эндоскопии в определении Helycobacter pylori. Морфологические и функциональные сопоставления // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии.- 1999.-№8-9.- С. 103-104. (Соавт. Лобанов Ю.Ф., Мальченко

A.M., Черепанова Н.Н., Ешукова О.Б., Шувалова Ю.В., Фуголь Д.С., Рябчун

B.П., Останкова Е.С., Агаркина ИА, Самарин Б.А.).

18. Различные схемы лечения деструктивных поражений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта у детей // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии.- 1999.-№8-9.- С. 120-121. (Соавт. Мальченко А.М., Черепанова Н.Н., Агаркина ИА, Останкова Е.С., Лобанов Ю.Ф., Самарин БА, Ешукова О.Б.). ,

19. Физическое развитие детей с деструктивными поражениями слизистой оболочки гастродуоденальной зоны // Детская гастроэнтерология; настоящее и будущее: VII Коягр. педиатров России.- М., 2002.-С.80-81. (Соавт. Лобанов Ю.Ф., Мальченко A.M., Фуголь Д.С.). , .

20. Эрозивные состояния у детей // Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее: VII Контр, педиатров России.- М., 2002.-С. 162. (Соавт. Мальченко A.M., Фуголь Д.С., Лобанов Ю.Ф.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОПТ - верхние отделы пищеварительного тракта

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ИФА - иммуноферментный анализ

ОШ - отношение шансов

СО - слизистая оболочка

СОЖ - слизистая оболочка желудка

САР - снижение абсолютного риска

СОР - снижение относительного риска

CD - cluster of differentiation (обозначение антигена)

Ig - иммуноглобулин

Н. pylori-Helicobacterpylori

ХГД - хронический гастродуоденит

ЭГДФС - эзофагогастродуоденофиброскопия

ЭГД - эрозивный гастродуоденит

Подписано в печать 01.10.2004 Бумага офсетная. Гарнитура Тайме Нью Роман Заказ 1252. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии Некоммерческого партнерства «Аз Бука» Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛД №28-51 от 22.02.1999 г. г. Барнаул, пр. Красноармейский, 98а Тел. 62-91-03, 62-77-25 E-mail: azbuka@rol.ru

#1*815

РНБ Русский фонд

2005-4 17907

Актуальность проблемы

В последние годы гастроэнтерологическая патология, в том числе хронические заболевания верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) у детей, представляет серьезную медико-социальную проблему ввиду их высокой распространенности и особенностей течения. Все это делает актуальным научные разработки в плане поиска наиболее эффективных мер этиотропной и патогенетически обоснованной терапии и профилактики этой распространенной патологии у детей [7,12,22,25,53,118,123,137,214,256,322,364].

В последнее десятилетие имеет место не только отсутствие тенденции к снижению распространенности патологии ВОПТ у детей, но и отмечается ее неуклонный рост [14,21,22,75]. По данным различных авторов, частота ее в последние годы выросла в 2-2,5 раза, что связано как с истинным увеличением числа больных воспалительными поражениями ВОПТ, так и с использованием новых диагностических приемов [49,57].

На фоне патоморфоза хронического гастродуоденита (ХГД) в детском возрасте течение данного страдания имеет свои особенности: нередко атипичное, бессимптомное (безболевое) начало, быстрое прогрессирование, приводящее к развитию атрофии слизистой оболочки (СО) ВОПТ с явлениями дисплазии, что, без сомнения, ухудшает прогноз течения болезни и создает в дальнейшем у ряда пациентов старшего возраста риск канцерогенеза [77,108,117,276]. В современных неблагоприятных условиях наметилась отчетливая тенденция к прогрессированшо патологического процесса и развитию осложнений заболевания. Убедительно показано, что у 60%-80% взрослых больных формирование эрозивно-язвенного процесса начиналось в детском возрасте [176]. Поэтому остается весьма актуальной проблема адекватного лечения ХГД у детей. Она в настоящее время переросла из чисто медицинской задачи в острую социальную проблему, что связано как с широкой распространенностью заболевания, так и с высокой общей стоимостью лечения, приводящии к значительным затратам в масштабах всей страны.

Согласно современным представлениям, формирование ХГД происходит при нарушении равновесия между агрессивными свойствами желудочного сока и резистентностью слизистой ВОГГГ. Немаловажное значение в патогенезе ХГД придается нарушениям гормонального гомеостаза, а также иммунной системы. За последнее десятилетие накопилось не мало исследований о роли инфекционного агента -Helicobacter pylori (H.pylori) в этиологии воспалительных состояний СО ВОГГГ [11,13,68,91,196,233,287], в то же время патогенез данного страдания раскрыт не до конца.

Сложность патогенеза ХГД диктует необходимость применения для лечения данного заболевания лекарственных средств с различными механизмами действия. Выбор комплексной терапии представляет трудную задачу в педиатрии.

В связи с вышеизложенным становится очевидной актуальность проблемы ранней диагностики, своевременного этиопатогенетического лечения больных детей, страдающих хроническим гастродуоденитом, что в значительной мере улучшит течение и прогноз заболевания.

Цель работы:

На основании оценки клинических, лабораторных, эндоскопических и морфологических характеристик определить роль Helicobacter pylori в патогенезе хронической гастродуоденальной патологии у детей и оценить эффективность антихеликобактерных медикаментозных препаратов при лечении детей с хроническим гастродуоденитом.

В соответствии с этой целью были поставлены следующие задачи.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности клинико-диагностических проявлений у детей с хроническим гастродуоденитом с учётом наличия хеликобактериоза.

2. Определить состояние иммунитета у детей с хроническим гастродуоденитом в зависимости от наличия и отсутствия эрозий слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

3. Провести сравнительную оценку специфичности и чувствительности различных методов диагностики хеликобактериоза.

4. Оценить структурные изменения и состояние местной иммунной реакции слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у детей с хроническим гастродуоденитом, ассоциированным с хеликобактерной инфекцией.

5. Оценить эффективность антихеликобактерных лекарственных препаратов при лечении детей с хроническим гастродуоденитом.

Научная новизна

На основании клинико-функционального, иммунологического, эндоскопического, морфологического и иммуногистохимического обследования 136 больных, даны характеристики особенностей клинической картины хронического эрозивного гастродуоденита, ассоциированного с хеликобактериозом у детей.

Доказано, что имеется взаимосвязь изменений местного иммунитета слизистой оболочки желудка и показателей общего иммунитета у детей с эрозивным хроническим гастродуоденитом, инфицированных H.pylori.

Установлено, что наиболее чувствительными методами диагностики хеликобактериоза у детей с хроническим гастродуоденитом являются иммунологический и гистологический, а специфическими - биохимический и микробиологический.

Показано, что способ диагностики хеликобактериоза с помощью теста «Иммунокомб П H.pylori - IgG» может быть использован для контроля эффективности эрадикационной терапии у детей с эрозивным хроническим гастродуоденитом, ассоциированным с H.pylori.

Анализ эффективности эрадикационной терапии современными схемами, с применением методов доказательной медицины, у детей с эрозивным гастродуоденитом, инфицированных хеликобактериозом, показал высокую эффективность трёхкомпонентной схемы и квадротерапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Эрозивный гастродуоденит, ассоциированный с Helicobacter pylori имеет специфические клинические черты: устойчивость болевого и диспепсического синдрома, распространенное поражение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженные лабораторные (в том числе, иммунологические) изменения, чем при хроническом гастродуодените без эрозий.

2. Инвазия слизистой оболочки желудка микроорганизмом Helicobacter pylori у детей с хроническим гастродуоденитом проявляется повышенным содержанием в сыворотке крови IgG и IgE, антител к H.pylori, а в слизистой оболочке желудка увеличивается продукция плазматических клеток, продуцирующих IgG и IgE.

3. В комплексное лечение детей с эрозивным гастродуоденитом необходимо включать антихеликобактерную терапию, при этом предпочтение должно отдаваться трехкомпонентной и квадротерапии. Оптимальным методом контроля эффективности антихеликобактерной терапии является тест «ИммуноКомб II H.pylori-IgG».

Практическая значимость работы

Предложена и внедрена программа обучения детей, больных ХГД и их родителей в «Гастро-школе». Впервые в городе Барнауле открыта «Гастро-школа» для обучения детей и родителей по разработанной программе реабилитации больных.

Внедрен новый способ диагностики хеликобактериоза, основанный на определении специфических антител к H.pylori, относящихся к классу IgG. Данный способ позволяет с высокой частотой диагностировать воспалительные процессы гастродуоденальной зоны, в том числе и эрозивные в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, и осуществлять контроль за проводимой терапией.

Обосновано применение эффективных комбинаций препаратов для лечения детей с эрозивным гастродуоденитом, инфицированных хеликобактер пилори, при использовании которых уменьшаются сроки заживления эрозивного дефекта, сокращаются сроки пребывания больного в стационаре и увеличивается период ремиссии у больных с хроническим гастродуоденитом.

Проведенное исследование обеспечило возможность, с позиции доказательной медицины, осуществить подход к тактике лечения детей с эрозивными поражениями слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта хеликобактериозной этиологии.

Результаты исследования могут быть взяты за основу для разработки целевых программ по профилактике заболеваний органов пищеварения у детей и подростков.

выводы

1. При хроническом гастродуодените с эрозиями имеются специфические клинические черты: устойчивость болевого и диспепсического синдромов, распространенное поражение и выраженная степень инвазии Helicobacter pylori слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта, чем у детей, у которых нет эрозий слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Изменение гуморального звена иммунитета при хеликобактериозе проявляется нарастанием в сыворотке крови уровней IgG и IgE, снижением IgA. Особенно значительно эти изменения определяются, когда заболевание сопровождается дефектами слизистой оболочки (эрозии). При эрозивном гастродуодените в сыворотке крови повышается содержание антител к Helicobacter pylori-класса IgG и IgE.

3. При хроническом гастродуодените хеликобактериозной природы отмечается изменение клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Увеличение субпопуляций лимфоцитов и плазматических клеток наблюдается в биоптате слизистой оболочки желудка, что свидетельствует о более выраженной локальной реакции ткани желудка. В процессе выздоровления эти показатели нормализуются.

4. У детей, страдающих хроническим гастродуоденитом, наиболее чувствительным диагностическим приемом выявления Helicobacter pylori является бактериоскопия прицельно взятых биоптатов антрального отдела желудка.

5. Для экспресс диагностики хеликобактериоза "Кампи-тест" дает результаты, которые коррелируют с бактериоскопическим методом исследования биоптатов слизистой оболочки желудка. Для отличия "кампилоподобных бактерий" от Helicobacter pylori целесообразно использовать микробиологический метод с определением культуральных свойств микробов.

6. При лечении детей с хроническим гастродуоденитом противохеликобактерными средствами наблюдается значительное улучшение иммуноморфологических показателей. Достоверно снижается содержание иммуноглобулинпродуцирующих клеток в собственной пластинке слизистой оболочки антрального отдела желудка, в полтора раза снижается количество плазматических незрелых клеток мононуклеаров и тканевых макрофагов.

7. По всем критериям эффективности терапии хронического гастродуоденита оптимальный эффект достигается при использовании трёхи четырёхкомпонентной терапии по снижению абсолютного риска, снижению относительного риска и отношению шансов. Все эти критерии являются общепринятыми в доказательной медицине.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.У детей с гастродуоденальной патологией для экспресс - диагностики хеликобактериоза целесообразно использование иммунологического экспресс теста «Иммунокомб II H.pylor- IgG», который является достаточно точным и доступным в практическом использовании.

2.Для контроля за эффективностью проводимой терапии хронического гастродуоденита целесообразно использовать определение антител к Helicobacterpylor класса IgG и IgE.

3.При эрозивном гастродуодените, ассоциированном с хеликобактериозом, показана комплексная терапия, включающая, наряду с противоэрозивными препаратами, также применение антихеликобактериозных средств в виде тройной или четырёхкомпонентной терапии.

4. Для повышения эффективности терапевтических мероприятий у детей с хронической гастродуоденальной патологией необходимо обучение детей и их родителей в «Гастро-школе».