Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности нарушений психофизического развития детей раннего возраста с тимомегалией

На правах рукописи

Игнатьева Ольга Николаевна

Особенности нарушений психофизического развития детей раннего возраста с тимомегалией

Педиатрия -14 00.09 Психиатрия - 14.00 18

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва-2007

003158268

Работа выполнена на кафедре детских болезней медицинского факультета ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Кузьменко Л.Г.

доктор медицинских наук, профессор

Козловская Г.В

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Ваганов П.Д

ГОУВПОРГМУ

кандидат медицинских наук Коновалова В.В

ФГУ НИИ Психиатрии Росздрава

Ведущая организация

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Защита состоится 25 октября 2007 г. В 14-00 часов на заседании диссертационного совета к 212 203.14 в Российском университете дружбы народов по адресу: 119049, Москва, 4-й Добрынинский переулок, д 1.

Автореферат разослан «_> сентября 2007 г.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д 6

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Л В Пушко 2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Тимомегалия (стойкая гиперплазия вилочковой железы - Е 32 0) представляет собой одну из актуальных и, по-прежнему, дискуссионных проблем педиатрии. Являясь преморбидом многих заболеваний, тимомегалия привлекает к себе внимание не только педиатров, но и других специалистов - иммунологов, эмбриологов, эндокринологов, неонатологов, хирургов, генетиков Многовековой спор о том, считать ли увеличенную вилочковую железу у детей вариантом нормы или патологией, на сегодняшний день большинством исследователей решен в пользу последнего

Тимомегалия является довольно распространенным состоянием у детей раннего возраста По данным различных авторов частота ее колеблется в пределах от 13 % до 40 % популяции (Тяжкая А В , 1982, 1990, Ткаченко ЮП, 1994,1996), при этом она чаще регистрируется на первом году жизни, а в распределении ее по полу преобладают мальчики (Кузьменко Л.Г, Тюрин Н.А, 1993). Сегодня под тимомегалией принято понимать увеличение объема и массы тимуса выше предельных возрастных значений с сохранением его нормальной гистоархитектоники

Одновременное поражение органов нейроэндокринной и иммунной систем при тимомегалии, в сочетании с врожденными пороками развития других органов и тканей, создает большое многообразие как морфологических, так и клинических симптомов данного состояния

В клинической картине тимомегалии у детей встречаются иммунодефицитный, лимфопролиферативный, эндокринопатический, дизонтогенетический синдром, синдром симпатоадреналовой и глюкокортикоидной недостаточности, вегето-висцеральных дисфункций, диэнцефальный синдром (Кузьменко Л Г, Зайратьянц О.В ,1991)

В работах отечественных педиатров давно обращалось внимание на особенности нервно-психической сферы детей с тимомегалией (Маслов М С,

1960) У данного контингента детей отмечены специфические поведенческие и эмоциональные особенности, нарушения в психомоторном и речевом развитии (Кузьменко Л Г. 1993, Ивановская Т Е., 1996, Ваганов П Д., 1998) Вместе с тем до настоящего времени не предпринималось попыток комплексной и поэтапной оценки психофизического развития детей грудного и раннего возраста с увеличенной вилочковой железой и не исследовалось влияние тимомегалии на их когнитивное развитие.

В аспекте данной проблемы особый интерес представляет изучение у детей с тимомегалией состояния ряда параметров врожденного и приобретенного иммунитета, характеризующих процессы психического онтогенеза в норме и патологии: активности лейкоцитарной эластазы, ее протеиназного ингибитора («1-антитрипсина) и уровня аутоантител к фактору роста нервов

Целью данного исследования явилось выявление особенностей психофизического развития детей первых трех лет жизни с тимомегалией

Задачи исследования

1 Дать комплексную оценку психофизического развития детей с тимомегалией на каждом возрастном этапе

2 Изучить на основании данных анамнеза состояние здоровья родственников (сибсы, родители и их сибсы, деды, бабки и их сибсы) детей с тимомегалией.

3 Охарактеризовать состояние врожденного и приобретенного иммунитета у детей с тимомегалией

4 Изучить ассоциацию тимомегалии с особенностями нервно-психического развития и с состоянием показателей врожденного и приобретенного иммунитета у детей

Научная новизна

1 Впервые представлено детальное исследование психофизического развития детей грудного и раннего возраста с тимомегалией в возрастной динамике

2 Выявлены особенности их локомоторного и нервно-психического развития, специфические поведенческие и психоэмоциональные черты

3. Определены основные типы и характер психических отклонений в группе детей с увеличенным тимусом.

4. Дана оценка уровня коэффициента их психического развития

5 Определен характер связей в системе «мать-дитя»

6. Выявлена зависимость между типом нервно-психических отклонений и степенью увеличения вилочковой железы

7. Установлено достоверное изменение значений показателей врожденного и приобретенного иммунитету в зависимости от тяжести психических отклонений

Практическая значимость

1 Полученные данные расширяют представления о взаимосвязи иммунной, нейроэндокринной и центральной нервной систем, в том числе в частных случаях дизонтогений, к которым относится тимомегалия

2 Новые сведения о взаимосвязи тимомегалии с нервно-психическим развитием детей раннего возраста могут служить предпосылкой для разработки новых подходов к исследованию природы негативных нарушений у детей и их коррекции

3. Выявленные у детей с тимомегалией нарушения в локомоторном и нервно-психическом развитии в сочетании с высокой отягощенностью их наследственности психической патологией позволяют отнести их к группе риска по психическому дизонтогенезу, что дает возможность с новых позиций подойти к организации специфических лечебно-профилактических мероприятий для данного контингента

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела по изучению психической патологии раннего возраста ГУ НЦПЗ РАМН, а также используются в учебно-методическом процессе на кафедре детских болезней медицинского факультета Российского Университета Дружбы народов

Положения, выносимые на защиту

1. У детей с тимомегалией имеются специфические нарушения локомоторного и нервно-психического развития как экзогенного, так и эндогенного характера

2 Степень увеличения вилочковой железы коррелирует с тяжестью нервно-психических нарушений

3. Отклонения нервно-психической сферы у детей с тимомегалией сопровождются активацией врожденного и/или приобретенного иммунитета

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены на

1 «Ковалевских чтениях» на кафедре Детской и подростковой психиатрии, психотерапии и медицинской психологии РМАПО на базе 6-й Детской психиатрической больницы г. Москвы 16 декабря 2006 г,

2 Первой конференции по микропсихиатрии НЦПЗ РАМН 28 марта 2007 г.

3 Расширенном заседании кафедры детских болезней медицинского факультета Российского университета дружбы народов 24 июня 2007 г

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы

Объем и структура диссертации

Диссертация представлена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, главы собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов, списка использованной литературы, включающей 229 источников, в том числе 111 на русском и 118 на иностранных языках Диссертация иллюстрирована рисунками, таблицами, выписками из историй болезни

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект исследования. В период с 2003 по 2005 гг под наблюдением находилась группа детей в возрасте от 2 месяцев до 3 лет со стойкой тимомегалией в количестве 90 человек и группа сравнения с неувеличенным тимусом из 25 человек, сопоставимая по возрасту с основной

Распределение детей по возрасту и полу представлено в табл 1

Таблица 1

Распределение наблюдавшихся детей по возрасту и полу

Возраст Основная груша Группа сравнения

мальчики девочки мальчики девочки

2-12 мес 32 12 6 4

12 - 24 мес 21 14 3 6

24 мес - 3 года 8 3 4 2

Всего 61 29 13 12

Итого 90 25

В объект исследования также входило семейное окружение детей родственники первой, второй и третьей степени родства (проведен анализ 1296 родословных).

Дети обследовались на протяжении 2-3 лет в динамике развития на каждом возрастном этапе (в соответствии с программой «ГНОМ» НЦПЗ РАМН) Исследование проводилось в периоде клинического благополучия (интерморбидном периоде) Из исследования были исключены дети с острыми и хроническими соматическими заболеваниями, грубыми органическими поражениями ЦНС и наследственными дефектами

В соответствии с гипотезой о патогенности психосоциальных средовых факторов, в частности, нарушений в системе «мать - дитя» в психогенезе расстройств раннего возраста, поведение ребенка изучалось при его взаимодействии с матерью При этом система «мать - дитя» рассматривалась и классифицировалась с позиций известных типов

7

взаимодействия (АишгогЙ1, 1989) В ряде случаев поведение ребенка изучалось в триаде «мать - отец - ребенок»

При анализе факторов риска психической патологии у детей особое внимание уделялось клинико-генеалогическому изучению их семейного анамнеза с акцентом на выявление, помимо соматической патологии, нервно-психических отклонений у близких родственников. Отдельно изучались психо-социальные средовые факторы- взаимоотношения внутри семьи, тип воспитания детей и материально-бытовые условия.

Методы исследования. В ходе исследования использовались следующие методы:

клинический: включал в себя объективное исследование соматического статуса, а также психиатрический, психопатологический, неврологический, психологический, неврологический методы осмотра (при этом использовались как стандартные педиатрические, так и специальные адаптированные методики оценки нервно-психического развития ребенка В качестве универсальной комплексной оценочной системы использовалась программа «ГНОМ» НЦПЗ РАМН, позволяющая тестировать развитие локомоторных, сенсорных, эмоционально-волевых, познавательных и поведенческих функций на каждом возрастном этапе, а также определять коэффициент психического развития ребенка (КПР) в баллах 110-90 -группа здоровья, 89-80 - группа риска, 80 и ниже - группа патологии)

иммунологический• с учетом данных о том, что система врожденного и приобретенного иммунитета находится в динамической связи с нервно-психическим развитием ребенка (Клюшник ТП, 1999, Щербакова ИВ, 2006), проводилось определение активности лейкоцитарной эластазы и ее протеиназного ингибитора а1-антитрипсина, уровня аутоантител к ФРН

инструментальный• использовался для определения степени тимомегалии, при этом степень выраженности ее определялась по центильным шкалам (Тюрин Н.А и соавт, 1983, Кузьменко Л Г. и

соавт.,2002) с помощью ультразвукового и рентгенологического исследования

статистический• (с использованием программы «Statistica-б» для Windows, StatSoft, USA, вычисляли среднюю арифметическую (м), среднее квадратичное отклонение (5) и коэффициент корреляции (г) Достоверность различий определяли с помощью t-критерия Стьюдента)

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Перинатальный анамнез детей с тимомегалией. Перинатальный период показал высокий процент отягощенности по церебрально-органическим факторам (86,6 %) У 79 % матерей отмечались отклонения от нормального течения беременности (токсикозы, повышение артериального давления, нефропатия, анемия, угроза прерывания беременности, фето-плацентарная недостаточность, аномалии прикрепления плаценты, инфекционные заболевания и другая патология), У матерей контрольной группы этот показатель составил 44 %. Отклонения в родах отмечались у 55 % матерей, в группе контроля - у 42 %. В основной группе 72% детей родились недоношенными или имели проявления морфо-функциональной незрелости, в группе сравнения таких детей было в 1,5 раза меньше (48%) У 18 % новорожденных отмечалась масса тела менее 2700 г, у 10 % - более 4000 г Колебания массы тела плода в 1,8 раза чаще отмечались среди новорожденных мальчиков Частота рождения детей, масса тела которых к моменту рождения достигала 4000 г и более, не имела значимого отличия от группы сравнения, в то время как длина тела в пределах 56-59 см чаще встречалась у детей с тимомегалией (36 % против 16 %) К моменту рождения не столько масса, сколько длина тела имела у детей с тимомегалией тенденцию к более высоким значениям по сравнению с контролем

Перинатальные поражения нервной системы характеризовались многообразием клинических проявлений, среди которых доминировали

гипертензионно-гидроцефальный, судорожный и вегетативно-висцеральный синдромы Явления гипоксически-ишемической энцефалопатии были установлены у 44,4 % детей, при этом в 4,4 % случаев они характеризовались выраженной неврологической симптоматикой

У детей с тимомегалией часто отмечались фебрильные судороги (23 %), возникавшие на фоне гипертензионно-гидроцефального синдрома, присоединения интеркуррентных заболеваний или в связи со склонностью данного контингента детей к фебрилитету. У 16,6 % детей фебрильные судороги были серийными и повторялись при последующих заболеваниях Характерной особенностью судорожого синдрома у детей с наличием тимомегалии являлась высокая частота вегетативных нарушений как во время приступов, так и в межприступные периоды У 12 % детей наблюдались гипертермические кризы с резким повышением температуры и ее последующим столь же резким снижением, сопровождавшимся коллаптоидным или коллаптовдоподобным состоянием У 2% детей после перенесенных заболеваний отмечался длительный (более 2-х недель) немотивированный субфебрилитет.

Семейный анамнез. В родословных обследованных детей была выявлена отягощенность по соматическим и психо-патологическим факторам. Соматическая отягощенность составила 94,5 % основной когорты, в группе сравнения - 68,4 % Структура ее была представлена сердечнососудистыми (18,8 %), онкологическими (20 %), аллергическими и аутоиммунными (17,7 %), бронхо-легочными (16 %), эндокринными (14 %), кожными заболеваниями (13,3 %) Обращала на себя внимание большая частота феномена «внезапной смерти» - 10,2 % Второе по частоте место занимали нарушения психики - 78,3 %, в контроле - 13 % Они были представлены шизотипальными (60 %), психоастеническими (17 %), невротическими (13 %), истерическими (10 %) чертами Шизофрения и другие психозы составили 8,6 % Грубые расстройства поведения в виде убийств и самоубийств - 4,5 %

Неблагоприятный семейный климат (частые конфликты родителей между собой, пьянство родителей) выявлялись в 17 % наблюдений Характерной особенностью 25 % обследованных семей был низкий социально-экономический уровень, который встречался в 1,5 раза чаще, чем в группе сравнения (16%). Неполная семья отмечалась в 15,7 % наблюдений, в контроле - в 8 % Отклонения в воспитании (гиперпротекция, воспитание по типу «кумир семьи», гиперсоциализирующее воспитание, гипопротекция) установлены в семьях 65,5 % детей В группе сравнения этот показатель составил 20 % Грубое и жестокое обращение с детьми зафиксировано в 2 % семей Нарушение функционирования системы мать - дитя (отказ от грудного вскармливания или непродолжительное вскармливание, явная или скрытая депривация, неприемлемые методы воспитания, раннее помещение в детское учреждение с продленным сроком пребывания) выявлялось у 62,4 % детей Родители 53 % детей курили, 5 % злоупотребляли алкоголем Личностные особенности, в большинстве случаев акцентуированные черты характера, выявлялись у 95,2 % родителей У матерей пробандов в антенатальном и постнатальном периоде в 12 % случаев отмечались депрессивные состояния и гипомании У матерей чаще встречался тревожно-мнительный тип акцентуации (26,6 %), тогда как у отцов -аффективно-возбудимый (16 %). Было выявлено, что у детей с тимомегалией имеются нарушения привязанностей в системе мать - дитя (68 % против 12 % в группе сравнения), которые были представлены дезориентированным (45 %), ненадежно-избегающим (35 %), и утрированно-симбиотическим (19 %) типами

Таким образом, можно говорить о том, что анамнез детей с увеличенной вилочковой железой характеризовался высокой частотой как церебрально-органических, так и психосоциальных факторов риска

Соматический статус. Соматический статус обследованных детей отличался гетерогенностью. Фенотипически дети поделились на две

неравные группы I группа - 69 % - соответствовала конституциональному

типу «лимфатико-гипопластический диатез», II группа - 31 % - относилась к фенотипу II при тимомегалии (Кузьменко Л.Г., 1993).

Особое место в габитусе детей обеих фенотипических групп занимали стигмы дизэмбриогенеза и аномалии развития, которым чаще других были подвержены мягкие ткани лица и лицевого скелета - 33 %, конечностей - 12,4 %, сердечно-сосудистая система - 7,7 %, кишечный и урогенитальный тракт - 3,5 %, кожа - 2,8 % Процент диагностически значимых стигм (больше 4-5 у одного ребенка) превалировал в группе первого фенотипа с небольшим перевесом над группой второго (42 % к 36 %), в то время как грубые пороки развития (атрезия пищевода, дивертикул Меккеля, головчатая эписпадия, аномалия развития бронхов) были зафиксированы только у детей 1-й группы - в 4,4 % случаев).

Неврологический статус. По характеру и степени выраженности неврологической симптоматики дети с тимомегалией поделились на две группы В первую группу вошло 56 % детей с «мягкими», диффузными и непостоянными неврологическими симптомами, являющимися специфическими клиническими предикторами эндогенных психических расстройств (Горюнова А В , 1995), во вторую - 44 % детей с более грубой и выраженной неврологической симптоматикой, на резидуально-органическом фоне; у детей этой группы после 1 года появлялись признаки ММД

Нервно-психическое развитие. В нервно-психическом развиии у большинства детей с тимомегалией был выявлен ряд специфических отклонений В зависимости от их типа вся когорта детей разделилась на 4 типа 1-е чертами шизотипического диатеза, в которую вошли 36 детей (40 %); 2-е чертами повышенной возбудимости (с синдромом дефицита внимания и гиперактивности) - 30 детей (33 %); 3-е чертами гипертимности - 19 детей (21 %); 4 - без отклонений в развитии - 5 детей (6 %), что иллюстрирует рис. 1

Гипертимные 21%

Гипервозбудимые 34%

Шизотипальный диатез 41 %

отклонении

4%

Без

Рис. I Структура психотипов у детей с гимомегалией

Дети с чертами шизотипического диатеза характеризовались вялостью темперамента, флегматичностью и пониженной активностью. В грудном возрасте отмечалось слабое или прерывистое сосание, беспокойное поведение у груди, ранний немотивированный отказ от груди. Эмоциональная сфера была дефицитарной, с отсутствием или существенной сглаженностью эмоционального резонанса. Дети данной подгруппы отличались бедностью мимики. Их игровая деятельность была однообразной или вычурной. Дети предпочитали неигровые предметы: веревочки, бумагу, ткани, детали от сломанных игрушек и т.п. У детей данной подгруппы отмечался феномен «псевдоглухоты», частые кстериформные реакции. Система социальных контактов с окружающими отличалась сниженной дифференциацией «своих» и «чужих», отсутствием «чувства дистанции». Задерживалось становление активной речи. У 67 % детей данной подгруппы первые фразы из 2 слов появлялись к 2,5 — 3 годам. Психомоторное развитие характеризовалось дисгармоничностью и аеинхронизмом. Существенно страдала мелкая моторика. При этом запаздывание приобретения статических и моторных функций сопровождалось их несовершенством,

нарушением равновесия при стоянии и ходьбе, легкостью утраты приобретенных навыков после заболеваний.

Неврологический статус этой подгруппы детей характеризовался разнообразными негрубыми, транзиторными и нелокализованными неврологическими знаками, описанными выше

Вилочковая железа у детей данной подгруппы имела наибольшие размеры. У 39 детей (85 %) была зарегистрирована III степень увеличения вилочковой железы, у 7 детей (15 %) - П степень.

Показатель КНР у детей этой подгруппы составил 80-90 баллов Дети с чертами гипервозбудимости отличались большей психической активностью и повышенным эмоциональным фоном Их деятельность была малопродуктивной, часто однообразной, с фиксацией на повторении одного и того же действия. Дети отличались повышенной отвлекаемостью, с трудом удерживали внимание на предлагаемом предмете. Эмоциональная сфера характеризовалась повышенной лабильностью и неадекватной силой реакции на внешние раздражители, эксплозивностью. У 13 % детей в поведении отмечались элементы агрессии. У 15 % детей отмечались патологические привычки и навязчивые действия Высока была частота невротических расстройств, логоневрозов, ночных страхов (10,5%), случаев снохождения и сноговорения, элементов нарушенного восприятия в просоночном состоянии (3 %) У детей данной подгруппы также отсутствовало «чувство дистанции» при общении со взрослыми В индивидуальной игровой деятельности преобладали деструктивные тенденции. Речевое развитие также запаздывало: 42 % детей начинали говорить с 2-2,5 лет В формуле локомоторного развития не отмечалось переслаивания или выпадения этапов, но присутствовали негрубые задержки в пределах одного-двух

Неврологическая симптоматика у большинства детей данной подгруппы носила типичный локализованный характер неврологических расстройств резидуально-органического типа

Тимомегалия у 73 % детей данной подгруппы соответствовала средней (П степени), у 27 % -1 степени.

Значение КПР у детей данной подгруппы колебалось в пределах 8595 баллов.

Дети с чертами гипертимности отличались хорошо сформированными навыками самообслуживания и отсутствием дефектов коммуникативной сферы. Психическая активность этих детей была достаточно высокой, дети живо реагировали на внешние раздражители, активно включались в игровой процесс. В этой подгруппе не было выявлено задержек развития речевых функций и дислалий. Психомоторное развитие детей соответствовало возрасту или часто опережало его, при этом также набдюдалось переслаивание или выпадение отдельных его этапов

У 4-х гипертимных детей были отмечены «видения» и страхи, чаще в вечернее и ночное время, или в просоночном состоянии, у 2-х - отмечалась боязнь темноты, громких звуков, грома

Неврологический статус детей этой подгруппы характеризовался единичными нелокализованными диффузными неврологическими знаками

Тимомегалия у 4-х детей соответствовала III степени, у 15 детей - II степени.

Показатель КПР у детей данной подгруппы составил 90-105 баллов В группу без отклонений в развитии были включены 5 детей, в поведении и развитии которых не было выявлено явных отклонений. Наследственность этих детей характеризовалась невысокой соматической отягощенностью.

Тимомегалия у 4-х детей соответствовала I степени, у одного - II Уровень КПР в данной подгруппе составил 95-100 баллов

Анализ психо-физического развития детей В психофизическом развитии детей с тимомегалией можно было выделить два основных динамических вектора - задержки развития и искаженности развития Локомоторное и психоречевое развитие большинства детей имело черты

асинхронии и диссоциации, что проявлялось в отсутствии последовательного перехода от одного этапа к другому, а также выпадением, опережением или переслаиванием отдельных этапов и функций. В ряде работ отечественных детских психиатров (Римашевская HB., 1989, Козловская ГВ, 1995, Горюнова AB., 1995, Циркин ЮС, 2002) показано, что данный тип развития является патогномоничным симптомом шизотипического диатеза и клиническим предиктором эндогенных расстройств Тип развития остальных детей имел характерные черты парциальных задержек на фоне гипоксически-ишемического поражения головного мозга в пределах одного -двух возрастных этапов Основным клиническим его выражением у детей была ММД, которая проявлялась преимущественно в виде гиперкинетического синдрома с рассеянным вниманием и парциальным нарушением когнитивных функций Примечательно, что к возрасту 14-18 мес данный тип развития отличался существенной компенсацией, в то время как у детей с дисгармоничным типом развития стадия относительной компенсации наступала лишь к 2,5 - 3 годам В группе сравнения тип дисгармоничного развития не встречался ни у одного ребенка, а тип развития с парциальными задержками - у 12 %

Оценка иммунного статуса детей Многочисленные исследования последних лет свидетельствуют о вовлеченности иммунной системы в развитие различных форм патологии ЦНС, в том числе обусловленных нарушениями ее развития (Клюшник ТП. 1999, Козловская Г В , Калинина М А, 2004, Щербакова И.В, 2006, Kirch D G, 1993, Muller N. et al, 2000). С целью изучения состояния активности врожденного и приобретенного иммунитета у детей с увеличенной вилочковой железой было проведено исследование показателей активности ЛЭ в комплексе с ее ингибитором, а также уровня аФРН в сыворотке периферической крови

Проведенные иммунологические исследования позволили выявить у детей с тимомегалией признаки активации как врожденного, так и приобретенного компонентов иммунитета (Табл 2).

Таблица 2

Состояние иммунитета у детей с различными психическими типами

Показатель Г] эулпа детей

Шизоиды п=36 Гипервозбудимые п=30 Гипер-тимные п=19 Без отклонений п=5 Контроль п=25

а-ФРН (ед опт пл) 0,85±0,16 0,47±0,19 * 0,68±0,04 0,45±0,03 0,41±0,15

ЛЭ (нмоль/ мин'мл) ** 368,1±72,9 * 395,3±79,5 * 337±38,5 250±24,1 225,0±39,9

«1-ПИ (ИЕ/мл) 23,2±4,6 35,4±1,2 26,Ш,6 30±2,8 33,3±9,4

Достоверность различий с контролем: * р<0,05, ** р<0,01;

Результаты исследований, представленные в табл 2, свидетельствуют, что во всех подгруппах обследованных детей выявлено достоверно отличающееся от контроля изменение иммунологических параметров Так, в подгруппе шизоидных детей отмечены наиболее высокие тигры аФРН и высокая активность ЛЭ, сочетающаяся с пониженным уровнем ее ингибитора Такая иммунологическая реактивность свидетельствует о генерализации иммунного ответа, при которой врожденный иммунитет (ЛЭ) потенцирует реакции приобретенного (аФРН) Прогностически отрицательным признаком здесь является понижение уровня ингибитора ЛЭ, свидетельствующее о дефиците антипротеолитического потенциала организма и общем снижении его адаптивной потенции. Схожая картина, наблюдающаяся в подгруппе гипертимных детей, показывает возможность относительной возрастной стабилизации процессов психического дизонтогенеза, что выражается в менее высоком уровне аФРН и активности ЛЭ, при умеренном дефиците ее ингибитора В подгруппе гипервозбудимых детей не отмечается дефицита протеиназного ингибитора, несмотря на наиболее высокие показатели активности ЛЭ. Напротив, данная подгруппа

17

характеризуется повышенным уровнем al-ПИ, отражающим достаточные компенсаторные возможности организма по стабилизации деструктивного влияния тканевой эластазы. Уровень аФРН в данной под]руппе наименьший, что говорит об отсутствии аутоиммунного компонента в патогенезе нервно-психических отклонений у детей и является прогностически благоприятным признаком.

Таким образом, результаты иммунологического обследования свидетельствуют о вовлеченности механизмов врожденного и приобретенного иммунитета в патогенез нерв и о-психических отклонений у детей с увеличенным тимусом.

К л и н и ко-и м му п o.i о ги ч ее кне корреляции. Во всех подгруппах детей была выявлена положительная корреляция между активностью эластазы и степенью тимомегалин (г = 0,47; г = 0,49; г = 0,41; соответственно, р<0,05), а также отрицательная корреляция между активностью эластазы и коэффициентом психического развития (г = -0,59; г = -0,44; г = -0,41; соответственно, р<0,05). Между уровнем КПР и степенью шмомегадки у детей установлена отрицательная зависимость (г = -0,85; г = - 0,83; г = -0,63 по подгруппам).

Данная зависимость представлена на рис, 2 и 3.

100 95 90 85 80

75 70

I ст Ист Шст

тимомегалия

Рис.2 Зависимость уровня КПР от степени тимомегалии

Ill ст тимомегалия

Рис.3 Зависимость активности ЛЭ от степени тимомегалии

Была выявлена положительная корреляция между активностью эластазы и степенью выраженности неврологической симптоматики в тех же подгруппах (г = 0,49; г = 0,60, г = 0,41; соответственно, р<0,05), что отражает деструктивное влияние ЛЭ на мозговую тканъ, обуславливающее тяжесть неврологических отклонений. Аналогичную зависимость выявила неврологическая отягощенность и со степенью увеличения тимуса ( г =0,49; г =0,43; г =0,42; р<0,05), что иллюстрирует рис. 4.

Невро-g логия 1 (б) 5 4

3

2

1

0 1 I ст И ст 111 ст тимомегалия

Рис. 4 Зависимость неврологии от степени тимомегалии

ЛЭ

(нмопь/ мин

*мл> 350300

I ст

1 |

I ст И ст 111 ст тимомегалия

Уровень аФРН имел прямую зависимость от степени тимомегалии ( р<0,05) у обследованных детей (г = 0,67; г = 0,88; г = 0,69 по подгруппам), что указывает на активацию приобретенного компонента звена иммунитета у детей с психическим дизонтогенезом на фоне тимомегалии. Данная зависимость отображена на рис. 5.

а- 1,2

ФРН

(ед. 1" р-

опт. 0.8 -

Пл.) о.б

0.4 -

1 от I ст тот тимоыегзлия

Рис. 5 Зависимость уровня аФРН от степени тимомегалии

Уровень аФРН также обнаружил достоверную связь с показателями КИР (г = -0,72; г = -0,61; г - -0,46; р < 0,05), а также со степенью неврологической отягощенности по подгруппам {г = 0,48; г = 0,52; г - 0,43; р < 0,05). И, наконец, что представляется закономерным, неврологическая симптоматииа определяла уровни КПР у обследованных детей (г = -0,54; г =-0,62; г --0,45).

Проведенный анализ возможных корреляций между степенью тимомегалии у детей, динамикой их иммунологических показателей, неврологической отягощен н остью и уровнем КПР выявил

взаимозависимость данных параметров.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При повреждении хота бы одного звена единой нейроимму но эндокринной системы происходит нарушение

саморегулирования всех 7 рех ее компонентов с развитием и они органного синдрома дезадаптации. Можно предположить, что увеличение вилочковой

железы в данном случае и является таким «поврежденным звеном», запускающим механизм дезинтеграции в нейроиммуноэндокринной системе Наличие тимомегалии является неблагоприятным фактором, ухудшающим прогноз психомоторного и нервно-психического развития детей, что требует особого учета при проведении лечебных и профилактических мероприятий Результаты проведенных исследований позволяют отнести детей с тимомегалией в «группу риска», которая требует особого наблюдения педиатров, невропатологов, детских психиатров и нейроиммунологов.

ВЫВОДЫ

1 Тимомегалия, являясь маркером дисфункции иммунной и эндокринной систем, одновременно указывает на возможность развития отклонений в нервно-психической сфере.

2 В семьях детей с тимомегалией более половины кровных родственников имеют отклонения в нервно-психической сфере

3. Развивающиеся при тимомегалии нервно-психические нарушения у детей укладываются в два типа отклонений: эндогенные (шизотипальные расстройства) и экзогенные (церебрально-органические)

4. Исследования иммунной системы у детей с тимомегалией свидетельствуют о существенных изменениях врожденного и приобретенного иммунитета и их взаимосвязи с клиническими характеристиками состояния детей

5 Степень увеличения тимуса соответствует характеру и тяжести психических нарушений у детей

Практические рекомендации

1. С учетом выявленных нарушений в локомоторном и нервно-психическом развитии, иммунологических сдвигов, а также высокой наследственной отягощенности по психопатологии, дети с тимомегалией должны рассматриваться как группа риска по психическому дизонтогенезу

2 Представляется целесообразным одновременное наблюдение данного контингента детей как педиатрами, иммунологами, невропатологами, так и детскими психиатрами, психологами

3. Результаты этой работы окажут практическую помощь педиатрам и детским психиатрам в ранней диагностике, лечении и профилактике нарушений психо-физического развития детей с тимомегалией.

Список опубликованных работ

1 Игнатьева О Н, Кузьменко Л Г., Козловская Г.В Особенности нарушений психо-физического развития детей раннего возраста с тимомегалией //Педиатрия -2007-том 86,№ 1, с 57-62

2. Игнатьева О Н, Кузьменко Л Г, Козловская Г.В Нарушения психофизического развития детей раннего возраста с тимомегалией. //Медицинские науки. -2007- № 3, с 47-51

3 Игнатьева О.Н, Козловская Г В., Кузьменко Л Г, Клюшник Т П Нарушения психо-физического развития детей раннего возраста с тимомегалией. // Вопросы психического здоровья детей и подростков -2007-№ 1, с. 9-18

4 Игнатьева О Н, Кузьменко Л Г., Козловская Г В Психоневрологические особенности детей первых трех лет жизни со стойкой гиперплазией вилочковой железы // Тезисы II Междисциплинарного конгресса «Ребенок, врач, лекарство», С-Пб, - 2007- с 64-67

Игнатьева Ольга Николаевна

Особенности нарушений психофизического развития детей раннего возраста с тимомегалией

Исследованы особенности психофизического развития детей с тимомегалией и углубленно изучен их семейный анамнез Проведен анализ взаимосвязей между типами локомоторного и нервно-психического развития детей и отдельными показателями иммунной системы активностью

22

лейкоцитарной эластазы, ее al-протеиназного ингибитора (al-ПИ) и уровня аутоантител к фактору роста нервов (а-ФРН) В нервно-психическом развитии у большинства детей с тимомегалией был выявлен ряд отклонений В зависимости от их типа вся когорта детей разделилась на 4 подгруппы 1 -с чертами шизотипического диатеза, в которую вошли 36 детей (40 %); 2-е чертами повышенной возбудимости (с синдромом дефицита внимания и гиперактивности) - 30 детей (33 %); 3-е чертами гипертимности - 19 детей (21 %); 4 - без отклонений в развитии - 5 детей (6%).

Отклонения в локомоторном и психофизическом развитии детей коррелировали со степенью увеличения вилочковой железы и сопровождались активацией врожденного и/или приобретенного компонентов иммунитета

Ignatieva Olga Nikolaevna Specific disturbances of locomotional and psychyatrical development in babies and children with thymomegaly

The clinical study of locomotional and psychyatrical development, including thorough family anamnesis study, was performed among the group of children with enlarged thymus The interconnections between types of locomotional and neurological development as well as some specific immunological features were anahsed During the immunological study leukocyte elastase (LE) activity, al-proteinase inhibitor (al-PI) as the indices of innate immunity, and the level of autoantibodies to nerve growth factor (Aab- NGF) as the indices of acquired one were checked. The mam group was by this divided into four subgroups, according to the psychiatry status- 1 - 36 children with scizotypic signs (40 %), 2-30 hyperactive children (33 %), 3 - 19 children with hyperthymia signs (21 %), 4 -normal children (6 %)

Deviations of locomotional and psychyatrical development correlated with the thymomegaly grade m children and were related to congenital and/or acquired immunity activation

Заказ Кг 343. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, т ел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность проблемы

Тимомегалия (стойкая гиперплазияя вилочковой железы- Е 32.0) представляет собой одну из актуальных и, по-прежнему, дискуссионных проблем педиатрии. Являясь преморбидом многих заболеваний, тимомегалия привлекает к себе внимание не только педиатров, но и других специалистов - иммунологов, эмбриологов, эндокринологов, неонатологов, хирургов, генетиков [76]. Многовековой спор о том, считать ли увеличенную вилочковую железу у детей вариантом нормы или патологией, сегодня большинством исследователей решен в пользу последней.

Тимомегалия является довольно распространенным состоянием у детей раннего возраста. По данным различных авторов частота её колеблется в пределах от 13 % до 40 % популяции [102, 99], при этом она чаще регистрируется на первом году жизни, а в распределении ее по полу преобладают мальчики [57]. Сегодня под тимомегалией принято понимать увеличение объема и массы тимуса выше предельных возрастных значений с сохранением его нормальной гистоархитектоники.

Дети с тимомегалией, помимо специфических фенотипических особенностей (высокие темпы роста, бледность кожи, пастозность и пониженный тургор тканей, повышенная стигматизация) характеризуются склонностью к частым и рецидивирующим инфекционно-воспалительным, а также аутоиммунным и аллергическим заболеваниям. У этих детей чаще, чем в популяции в целом, встречаются пороки развития органов и тканей, генетически детерминированные биохимические дефекты, патологические состояния нервной системы [23, 51, 30].

В работах отечественных авторов давно обращалось внимание на особенности нервно-психической сферы детей с тимомегалией. У данного контингента детей отмечены специфические поведенческие и эмоциональные особенности, а также нарушения психомоторного и речевого развития. [57,33,16,53]. Вместе с тем до настоящего времени не предпринималось попыток комплексной и поэтапной оценки психофизического развития детей грудного и раннего возраста с увеличенной вилочковой железой и не исследовалось влияние тимомегалии на их когнитивное развитие.

В аспекте данной проблемы особый интерес представляет изучение у детей с тимомегалией состояния ряда параметров врожденного и приобретенного иммунитета, характеризующих процессы психического онтогенеза в норме и патологии: активности лейкоцитарной эластазы, ее протеиназного ингибитора и уровня аутоантител к фактору роста нервов [79, 52].

Цель иследования:

Выявление особенностей психофизического развития детей первых трех лет жизни с тимомегалией.

Задачи исследования:

1. Дать комплексную оценку психофизического развития детей с тимомегалией на каждом возрастном этапе.

2. Изучить на основании данных анамнеза состояние здоровья близких родственников (сибсы, родители и их сибсы, деды, бабки и их сибсы) детей с тимомегалией.

3. Охарактеризовать состояние врожденного и приобретенного иммунитета у детей с тимомегалией.

4. Изучить ассоциацию тимомегалии с особенностями нервно-психического развития и с состоянием показателей врожденного и приобретенного иммунитета у детей.

Научная новизна

Впервые представлено детальное исследование психофизического развития детей грудного и раннего возраста с тимомегалией в возрастной динамике. Выявлены особенности их локомоторного и нервно-психического развития, специфические поведенческие и психоэмоциональные черты. Определены основные типы и характер психических отклонений в группе детей с увеличенным тимусом. Дана оценка уровня коэффициента их психического развития. Определен характер связей в системе «мать-дитя».

Выявлена зависимость между типами нервно-психических нарушений и степенью увеличения вилочковой железы. Установлено достоверное изменение значений показателей врожденного и приобретенного иммунитета в зависимости от тяжести психических нарушений и от степени тимомегалии.

Практическая значимость

Полученные данные расширяют представления о взаимосвязи иммунной, нейроэндокринной и центральной нервной систем как в общем виде, так и в частных случаях дизонтогений, к которым относится и тимомегалия.

Новые сведения о влиянии тимомегалии на нервно-психическое развитие детей раннего возраста могут служить предпосылкой для разработки новых подходов к исследованию природы негативных нарушений у детей и их коррекции.

Выявленные у детей с тимомегалией нарушения в локомоторном и нервно-психическом развитии в сочетании с высокой наследственной отягощенностью по психической патологии позволяют отнести их в группу риска по психическому дизонтогенезу, что дает возможность с новых позиций подойти к организации специфических лечебнопрофилактических мероприятий для данного контингента. Результаты этой работы окажут практическую помощь педиатрам и детским психиатрам в ранней диагностике, профилактике и лечении нарушений нервно-психической сферы детей с тимомегалией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У детей с тимомегалией имеются специфические нарушения локомоторного и нервно-психического развития как экзогенного, так и эндогенного характера.

2. Степень увеличения вилочковой железы коррелирует с тяжестью нервно-психических нарушений.

3. Патология нервно-психической сферы у детей с тимомегалией сопровождается активацией врожденного и/или приобретенного иммунитета.

выводы

1. Тимомегалия, являясь маркёром дисфункции иммунной и эндокринной систем, одновременно указывает на наличие отклонений в развитии нервно-психической сферы.

2. В семьях детей с тимомегалией более половины кровных родственников имеют отклонения в нервно-психической сфере.

3. Развивающиеся при тимомегалии нервно-психические нарушения у детей укладываются в два типа отклонений: эндогенные (шизотипальные расстройства) и экзогенные (церебрально-органические).

4. Исследования иммунной системы у детей с тимомегалией свидетельствуют о существенных изменениях врожденного и приобретенного иммунитета, а также их взаимосвязи с клиническими характеристиками состояния детей.

5. Степень увеличения тимуса соответствует характеру и тяжести психических нарушений у детей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Тимус играет ключевую роль в становлении иммунно-эндокринной системы в детском возрасте и в дальнейшем обеспечивает постоянство иммунного и гормонального гомеостаза на протяжении всего периода роста и созревания организма. Этот орган уникален тем, что подвергается постепенной возрастной инволюции, наиболее интенсивно протекающей после окончания пубертата. Данное обстоятельство подчеркивает исключительно важную роль этого органа в период, когда потребность организма в поддержании максимальной напряженности иммунологической защиты наиболее высока. Помимо возрастной, тимусу присуща и так называемая акцидентальная инволюция, отражающая высокую чувствительность железы к различного рода экзогенным стрессовым факторам, стимулирующим повышение гормонпродуцирующей функции коры надпочечников, что приводит к резкому и одномоментному сокращению функционально активной ткани тимуса.

Тимомегалия у детей представляет собой патологическое состояние, являющееся патогномоничным симптомом лимфатико-гипопластического диатеза, при котором наблюдается дисфункция иммунной, нейроэндокринной, вегетативной и нервной систем. Увеличение вилочковой железы является при этом компенсаторным и сопровождается гипофункцией органа.

Клиническая картина тимомегалии у детей характеризуется выраженным полиморфизмом проявлений: иммунодефицитом, гормональным дизбалансом (с преобладанием симпатоадреналовой и глюкокортикоидной недостаточности), лимфопролиферативным синдромом, дизонтогенетическим синдромом с пороками развития органов и тканей (гипоплазией сердца и аорты, половых органов), вегето-висцеральными дисфункциями и диэнцефальным синдромом. Подобный полиморфизм клинических проявлений обусловлен многочисленными взаимообратными связями вил очковой железы с органами иммунной, эндокринной, нейровегетативной и центральной нервной систем, морфологические основы которых закладываются еще на стадии эмбриогенеза тимуса. По последним данным, тимус имеет общую закладку не только с органами эндокринной, но и нервной системы (а именно, как с эпителием жаберных карманов, так и с полипотентными клетками нервного гребня). Примечательно, что к моменту рождения тимус является единственным полностью морфо-функционально зрелым лимфоидным органом.

Столь тесное взаимодействие тимуса с основными жизненно важными системами организма, в том числе с нервной системой, обуславливает развитие у детей с тимомегалией специфических отклонений не только в физическом развитии, но и в нервно-психической сфере. За последние годы в работах отечественных педиатров накопилось достаточно фактов, свидетельствующих о наличии у детей с увеличенной вилочковой железой ряда поведенческих и психо-эмоциональных особенностей, нарушений в локомоторном и речевом развитии.

Поэтому целью данной работы явилось комплексное и поэтапное исследование психофизического развития детей с тимомегалией, а также изучение влияния данного состояния на их иммунологический статус и когнитивное развитие.

Для изучения влияния тимомегалии на психофизическое развитие детей раннего возраста была отобрана группа детей в возрасте от 2 месяцев до 3 лет со стойко увеличенной вилочковой железой в количестве 90 человек и группа контроля с неувеличенным тимусом из 25 человек, сопоставимая по возрасту с основной. Дети обследовались в динамике развития на каждом возрастном этапе. Критериями исключения являлось наличие острых или хронических соматических заболеваний, грубых органических поражений ЦНС, наследственных дефектов.

В ходе обследования применялись соматоскопический, антропометрический, рентгенологический, ультразвуковой, неврологический, психологический, психопатологический, иммунологический и статистический методы.

В соответствии с гипотезой о патогенности психосоциальных средовых факторов, в частности, нарушений в системе мать - дитя в психогенезе расстройств раннего возраста поведение ребенка изучалось при его взаимодействии с матерью. При этом система мать — дитя рассматривалась и классифицировалась с позиций известных типов взаимодействия. В ряде случаев поведение ребенка изучалось в триаде мать - отец - ребенок. Было выявлено, что у детей с тимомегалией имеются нарушения привязанностей в системе мать - дитя (86 % против 12 % в группе сравнения), которые были представлены ненадежно-избегающим, дезориентированным и утрированно-симбиотичским типами.

Перинатальный период детей с тимомегалией показал высокий процент отягощенности по церебрально-органическим факторам (86,6 %). У 79 % матерей отмечалась патология течения беременности (токсикозы, повышение артериального давления, нефропатия, анемия, угроза прерывания, фето-плацентарная недостаточность, аномалии прикрепления плаценты, инфекционные заболевания и др.). У матерей контрольной группы этот показатель составил 44 %. Отклонения в родах отмечались у 55 % матерей, в группе контроля - у 42 %. Родовой дистресс на сомато-неврологическом уровне был представлен самыми различными аномалиями. Особенно частыми среди них были симптомы недоношенности или морфо-функциональная незрелость с гипотрофией плода (72 % детей против 48 % в контрольной группе). У 18 % новорожденных отмечалась масса тела менее 2700 г, у 10 % - более 4000 г. Примечательно, что колебания веса плода в 1,8 раза чаще отмечались среди новорожденных мальчиков. Частота рождения детей, масса тела которых к моменту рождения достигала 4000 г и более, не имела значимого отличия от контроля, в то время как длина тела в пределах 56-59 см достоверно чаще (р < 0,05) встречалась у детей с тимомегалией ( 36 % против 16 %). Таким образом, к моменту рождения не столько масса, сколько длина тела имела у детей с тимомегалией тенденцию к более высоким значениям по сравнению с контролем.

Перинатальные поражения нервной системы характеризовались многообразием клинических проявлений среди которых доминировали гипертензионно-гидроцефальный, судорожный и вегетативновисцеральный синдромы.

Соматический статус обследованных детей отличался гетерогенностью. Фенотипически дети поделились на две неравные группы. I группа- 69 % - соответствовала конституциональному типу «лимфатико-гипопластический диатез», II группа - 31 % - относилась к нормотипу. Особое место в габитусе детей обеих фенотипических групп занимали стигмы дизэмбриогенеза и аномалии развития, которым чаще других были подвержены мягкие ткани лица и лицевого скелета — 33 %, конечностей - 12,4 %, сердечно-сосудистая система — 7,7 %, кишечный и урогенитальный тракт - 3,5 %, кожа -2,8 %.

У детей с тимомегалией достоверно (р<0,001) отмечалось изменение поведенческих реакций по всем показателям по отношению к контрольной группе. В возрасте от 1 до 3 месяцев у 1/5 - 1/4 детей с тимомегалией, по сравнению с контролем, была наиболее выражена протодиссомния, характеризующаяся длительным и беспокойным засыпанием, лабильностью эмоционального состояния, нарушением аппетита и сферы контактов.

Анамнез детей с увеличенной вилочковой железой характеризовался высокой частотой церебрально-органических и психосоциальных факторов риска. Параметры развития и поведенческих реакций у детей с тимомегалией существенно отличались от таковых у детей контрольной группы.

При анализе факторов риска психической патологии у детей особое внимание уделялось клинико-генеалогическому изучению семейного анамнеза детей по трем степеням родства с акцентом на выявление, помимо соматической патологии, нервно-психических отклонений у близких родственников. Отдельно изучались психо-социальные факторы: взаимоотношения внутри семьи, тип воспитания детей и бытовые условия. Характерной особенностью 25 % обследованных семей был низкий социально-экономический уровень, против 16 % в контроле.

В плане анализа выявленной закономерности определенный интерес представляет гипотеза, выявленная в социологических исследованиях последних лет о закономерности распределения психической патологии в обществе. Отмечено, что в индустриально развитых странах встречается большее число больных в более низких социально-экономических слоях. Этот факт объясняется «гипотезой спускания вниз» («downward drift hypothesis»), согласно которой больные субъекты либо перемещаются в более низкие классы, либо не могут проникнуть в более высокие из-за своей болезни. Альтернативным объяснением является «гипотеза социальной обусловленности», согласно которой стрессы, переживаемые представителями низших слоев общества, являются факторами, способствующими развитию психической патологии.

Неблагоприятный семейный климат (пьянство родителей, частые конфликты родителей между собой) выявлялись в 17 % наблюдений. Неполная семья отмечалась в 15,7 % наблюдений; в контроле — в 8 %. Отклонения в воспитании (гиперпротекция, воспитание по типу «кумир семьи», гиперсоциализирующее воспитание, гипопротекция) установлены в семьях 65,5 % детей. В группе сравнения этот показатель составил 20 %. Грубое и жестокое обращение с детьми зафиксировано в 2 % семей. Нарушение функционирования системы мать — дитя (отказ от грудного вскармливания или непродолжительное вскармливание, явная или скрытая депривация, неприемлемые методы воспитания, раннее помещение в детское учреждение с продленным сроком пребывания) выявлялось у 62,4 % детей. Родители 63 % детей постоянно курили, 5 % злоупотребляли алкоголем.

Личностные особенности, в большинстве случаев акцентуированные черты характера, выявлялись у 95,2 % родителей. У матерей пробандов в антенатальном и постнатальном периоде в 12 % случаев отмечались депрессивные состояния и гипомании. У матерей чаще встречался тревожно-мнительный тип акцентуации (26,6 %), тогда как у отцов — аффективно-возбудимый (16,1 %).

В родословных обследованных детей была выявлена отягощенность семейного анамнеза по соматическим и психо-патологическим факторам. Соматическая отягощенность составила 94,5 % основной когорты. В контроле — 68,4 %. Структура ее была представлена сердечно-сосудистыми, онкологическими, аллергическими, бронхо-легочными , эндокринными, кожными заболеваниями. Обращала на себя внимание большая частота феномена «внезапной смерти» - 10,2 %. Второе по частоте место занимали нарушения психики - 78,3 %, в контроле - 13 %. Они были представлены шизотипальными, психоастеническими, невротическими, истерическими чертами. Шизофрения и другие психозы составили 8,6 %. Грубые расстройства поведения в виде убийств и самоубийств - 4,5 %.

Изучение психофизического развития детей включало в себя оценку неврологического статуса, исследование локомоторных функций, психоэмоционального и речевого развития, поведенческих особенностей.

По характеру и степени выраженности неврологической симптоматики дети с тимомегалией поделились на две группы. В первую группу вошло 56 % детей с «мягкими», диффузными и непостоянными неврологическими симптомами, являющимися специфическими предикторами эндогенных психических расстройств, во вторую - 44 % детей с более грубой и выраженной неврологической симптоматикой, на резидуально-органическом фоне, преимущественно выражавшейся в ММД.

В нервно-психическом развиии у большинства детей с тимомегалией был выявлен ряд специфических отклонений. В зависимости от их типа вся когорта детей разделилась на 4 подгруппы: 1-е шизоидными чертами, в которую вошли 36 детей (40 %); 2-е чертами повышенной возбудимости (с синдромом дефицита внимания и гиперактивности) -30 детей (33 %); 3-е чертами гипертимности - 19 детей (21 %); 4 - без отклонений в развитии — 5 детей (6 %).

Дети первой подгруппы отличались вялостью темперамента, флегматичностью, пониженной психической активностью. Эмоциональная сфера была дефицитарной, с отсутствием или существенной сглаженностью эмоционального резонанса. Система социальных контактов с окружающими отличалась сниженной дифференциацией «своих» и «чужих», отсутствовало «чувство дистанции». Дети данной подгруппы отличались бедностью мимики. Задерживалось становление активной речи. 67 % детей данной подгруппы начинало говорить к 2,5 - 3 годам. Также у детей данной подгруппы отмечался феномен «псевдоглухоты». Часто отмечались истероидные реакции.

В грудном возрасте отмечалось слабое или прерывистое сосание, беспокойное поведение у груди, ранний немотивированный отказ от груди.

Игровая деятельность была однообразной или вычурной. Дети предпочитали неигровые предметы: веревочки, бумагу, ткани, детали от сломанных игрушек и т.п. Психомоторное развитие характеризовалось дисгармоничностью и асинхронизмом. Существенно страдала мелкая моторика. Запаздывание приобретения статических и моторных функций сопровождалось их несовершенством, нарушением равновесия при стоянии и ходьбе, легкостью утраты приобретенных навыков после падений или заболеваний.

Неврологический статус этой подгруппы детей характеризовался разнообразными негрубыми, транзиторными и нелокализованными неврологическими знаками, описанными выше.

Вилочковая железа у детей данной подгруппы имела наибольшие размеры. По данным рентгенографии у 39 детей (85 %) была зарегистрирована III степень увеличения вилочковой железы, у 7 детей (15 % - II). Показатель КПР у детей этой подгруппы составил 80-90 б.

Дети второй подгруппы отличались большей психической активностью и повышенным эмоциональным фоном. Их деятельность была малопродуктивной, часто однообразной, с фиксацией на повторении одного и того же действия. Дети отличались повышенной отвлекаемостью, с трудом удерживали внимание. У части детей этой подгруппы отмечались патологические привычки и навязчивые действия (13,5 %). Высока была частота невротических расстройств, логоневрозов, ночных страхов (10,5%), случаев снохождения и сноговорения, элементов нарушенного восприятия в просоночном состоянии (3 %).

Эмоциональная сфера отличалась повышенной лабильностью и неадекватной силой реакции на внешние раздражители, эксплозивностью. У 13 % детей в поведении отмечались элементы агрессии. В индивидуальной игровой деятельности преобладали деструктивные тенденции. Неврологическая симптоматика у большинства детей данной подгруппы носила типичный локализованный характер неврологических расстройств резидуально-органического типа.

Тимомегалия у 73 % детей данной подгруппы соответствовала средней (II степени), у 27 % — I степени.

Значение КПР у детей данной подгруппы колебались в пределах 85-95 б.

Дети третьей подгруппы отличались хорошо сформированными навыками самообслуживания и отсутствием дефектов коммуникативной сферы. Психомоторное развитие их соответствовало возрасту или опережало его. Психическая активность этих детей была достаточно высокой, дети живо реагировали на внешние раздражители, активно включались в игровой процесс.

В этой подгруппе не было выявлено задержек развития речевых функций и дислалий. У 4-х гипертимных детей отмечались разнообразные «видения» и страхи, чаще в вечернее и ночное время, или в просоночном состоянии. Встречалась также боязнь темноты, громких звуков, грома. У 2-х из них отмечены случаи страхов причудливого содержания.

Неврологический статус детей этой подгруппы характеризовался единичными нелокализованными диффузными неврологическими знаками.

Тимомегалия у 4-х детей соответствовала III степени, у 15 - II степени.

Показатель КПР у детей данной подгруппы составляли 90- 100 б.

В четвертую подгруппу были включены 5 детей, в поведении и развитии которых не было выявлено отклонений. Наследственность этих детей характеризовалась невысокой соматической отягощенностью.

Тимомегалия у 4-х детей соответствовала I степени, у одного - II. Уровень КПР в данной подгруппе составил 95 -105 б.

Анализируя психофизическое развитие детей с тимомегалией, можно было выделить в нем два основных динамических вектора - задержки развития и искаженности развития. Локомоторное и психоречевое развитие подавляющего большинства детей " имело черты асинхронии и диссоциации, что проявлялось в отсутствии последовательного перехода от одного этапа к другому, а также выпадением, опережением или переслаиванием отдельных этапов и функций. В ряде работ отечественных детских психиатров убедительно показано, что данный тип развития является патогномоничным симптомом шизотипического диатеза и клиническим предиктором эндогенных психических заболеваний. Тип развития остальных детей имел характерные черты парциальных задержек в пределах одного - двух возрастных этапов на фоне органического поражения головного мозга легкой степени вследствие перенесенной гипоксически-ишемической энцефалопатии. Основным клиническим его выражением у детей была ММД, которая проявлялась преимущественно в виде гиперкинетического синдрома с рассеянным вниманием и парциальным нарушением когнитивных функций. Примечательно, что к возрасту 12-16 мес. данный тип развития отличался существенной компенсацией, в то время как у детей с дисгармоничным типом развития стадия относительной компенсации наступала лишь к 2 - 3 годам. В группе контроля тип дисгармоничного развития не встречался ни у одного ребенка, а тип развития с парциальными задержками — в 12 % случаев. Таким образом, анамнез детей с увеличенной вилочковой железой характеризовался высокой частотой церебрально-органических и психосоциальных факторов риска, а также нарушениями формулы локомоторного, нервно-психического и речевого развития, что в целом повышало процент риска отклонений в физическом и нервно-психическом развитии.

Исследования последних лет убедительно свидетельствуют о вовлеченности иммунной системы в развитие различных форм патологии ЦНС, в том числе обусловленных нарушениями её развития. С целью изучения состояния активности врожденного и приобретенного иммунитета у детей с увеличенной вилочковой железой было проведено исследование показателей активности ЛЭ в комплексе с ее ингибитором, а также уровня аФРН в сыворотке периферической крови. Исследования последних лет убедительно свидетельствуют о взаимосвязи иммунной и нервной систем, проявляющейся как в единых онтогенетических процессах, так и во взаимоиндуцируемой патологии.В частности, доказано участие иммунной системы в развитии различных форм патологии ЦНС. Так, например, было выявлено, что все этапы нейроонтогенеза находятся под контролем полифункциональных белковых регуляторов - нейротрофинов. Наиболее значимым по своей функциональной роли в организме является ФРН, обеспечивающий образование и выживание нейрональных контактов, а также стимулирующий рост аксонов симпатических нейронов. ФРН модулирует биологические ответы в иммунной и нейроэндокринной системах и может рассматриваться в качестве интегрального компонента молекулярной коммуникации между нервной и иммунной системами. При различных патологических состояниях нервной системы, сопровождающихся повреждением ткани мозга (как гипоксически-ишемического, так и травматического генеза) происходит повышение уровня ААТ к ФРН, что усугубляет мозговую альтерацию и оказывает существенное влияние на гомеостаз иммунной и нервной систем. Данная иммунологическая реакция представляет собой активацию приобретенного звена иммунитета, которая в свою очередь индуцируется активацией врожденного иммунитета, как филогенетически более древнего механизма защиты. Представителем последнего, также имеющего непосредственное отношение к иммунопатологическим процессам в ЦНС, является дегрануляционная активность нейтрофилов, оцениваемая по уровню ЛЭ. Увеличивая проницаемость ГЭБ, ЛЭ способствует усилению альтерации нервной ткани, что приводит к изменению функционального состояния нейронов. Эти иммуно-патологические эффекты определяют ключевую роль ЛЭ в развитии метаболических нарушений в мозге. Установлено, что активность ЛЭ нарастает параллельно усугублению неврологической симптоматики и нарушениям психомоторного развития у детей. При этом большое значение имеет стабилизирующее влияние на ЛЭ ее ингибитора (а1-ПИ), который ограничивает деструктивное воздействие ЛЭ на здоровые ткани и может рассматриваться как признак сохранности общей резистентности и адаптационных возможностей организма.

Проведенные исследования позволили выявить признаки активации как врожденного, так и приобретенного иммунитета.

Дети с тимомегалией отличались достоверными изменениями исследованных показателей по сравнению с контрольной группой. Во всех подгруппах детей выявлено существенное увеличение активности ЛЭ, сочетающееся со снижением функциональной активности «1-ПИ (за исключением подгруппы гипервозбудимых). Выявленное повышение активности ЛЭ свидетельствует о высокой дегрануляционной активности нейтрофилов и активации врожденного иммунитета, что отражает значительную выраженность воспалительных реакций и тканевых деструктивных изменений. Снижение функциональной активности а1-ПИ говорит о дефиците антипротеолитического потенциала организма, что является неблагоприятным признаком, свидетельствующим о хронизации патологического процесса в нервной системе и развитии вторичного мозгового повреждения.

Достоверное увеличение уровня аутоантител к ФРН по сравнению с контролем (р<0,05) в подгруппах шизоидных и гипертимных детей свидетельствует о наличии аутоиммунного компонента в психическом дизонтогенезе и является прогностическим признаком наиболее тяжелых форм нарушений функций нервной системы. Нормальный уровень аФРН при высокой активности ЛЭ и повышенном уровне ее ингибитора в подгруппе гипервозбудимых детей свидетельствует о гипоксически-ишемическом генезе поражения нервной системы и об отсутствии в нем аутоиммунного компонента.

Можно полагать, что выявленные иммунологические отклонения у детей с тимомегалией обусловлены патологическим процессом в ткани мозга, сопровождающимся нарушением гематоэнцефалического барьера, и/или могут быть связаны с нарушением нервно-эндокринной регуляции функций иммунной системы.

Проведенные корреляции между иммунологическими показателями и клинической симптоматикой у детей с тимомегалией выявили зависимость между степенью увеличения вилочковой железы и активацией как врожденного, так и приобретенного звена иммунитета. Так была выявлена положительная связь между активностью ЛЭ и уровнем аФРН со степенью увеличения тимуса во всех подгруппах обследованных детей, что сочеталось с отрицательной зависимостью данных показателей от КПР. Уровень КПР, в свою очередь, обнаружил отрицательную зависимость от степени тимомегалии. Выявленные взаимосвязи подтверждают деструктивное влияние ЛЭ и аФРН на нервную ткань, что непосредственно сказывается на нервно-психическом развитии детей, а в сочетании с изменениями показателей КПР может указывать на общность патогенеза иммунологических и психических нарушений. Неврологическая отягощенность детей закономерно имела положительную зависимость от степени увеличения тимуса, уровня ЛЭ, аФРН и отрицательную — от уровня КПР.

Опираясь на современные представления о единстве функционирования иммунной и нервной систем, можно полагать что выявленная у обследованных детей активация как врожденного, так и приобретенного иммунитета связана с одними и теми же процессами, нарушающими развитие нервной системы, динамическая характеристика которых определяет качественные изменения функционирования системы иммунитета - активацию его врожденного или приобретенного компонента.

Примечательно, что активация врожденного иммунитета у детей не являлась специфичной для психического дизонтогенеза, обусловленного предиспозицией к шизотипальным отклонениям. Аналогичные изменения наблюдались также и при другой форме дизонтогенеза, обусловленного органическим поражением ЦНС, что косвенно свидетельствует о существовании общих патогенетических механизмов при этих отклонениях. Существенным качественным отличием между этими формами дизонтогенеза является присоединение активации приобретенного компонента иммунитета при прогностически более тяжелых отклонениях в нервно-психическом развитии, что наблюдалось в подгруппе детей с шизотипическим диатезом. Неблагоприятный характер динамики процессов психического дизонтогенеза у данной подгруппы подтверждался также снижением функционального резерва протеиназного ингибитора ЛЭ. Наблюдаемая сходная картина иммунологической активности в подгруппе гипертимных детей все же отличалась степенью выраженности параметров, что отражалось в более низких значениях а ФРН и более высоких - «1-ПИ, при умеренно повышенной активности ЛЭ, что свидетельствует об определенной возрастной компенсации процессов иммунологической и нервно-психической дезинтеграции. В подгруппе гипервозбудимых детей иммунологические отклонения выражались преимущественно в наиболее высокой по подгруппам активности ЛЭ в сочетании со столь же высокими значениями ее ингибитора, при близком к норме титру аФРН, что говорит об отсутствии в патогенезе нервно-психических отклонений данной подгруппы активации приобретенного иммунитета и генерализации иммунного ответа. Подобное наблюдение отражает преобладание гипоксически-ишемических повреждающих механизмов в рамках ПЭП. В группе детей с тимомегалией, не обнаруживших отклонений в психофизическом развитии, иммунологические параметры соответствовали норме, что является подтверждением взаимосвязи иммунной и нервной систем.

Нарушения психомоторного развития у детей служат проявлениями поражения ЦНС, возникающего вследствие воздействия экзогенных факторов: гипоксии - ишемии, инфекций, травм в перинатальном периоде. В детской неврологии это одна из основных проблем, значимость которой определяется как высокой частотой такой патологии, так и ее тяжелыми последствиями (синдром дефицита внимания с гиперактивностью, судорожный синдром, детский церебральный паралич, умственная отсталость и др.). В связи с этим особую важность приобретает изучение патофизиологических основ нарушений психомоторного развития, что помогло бы уточнить направления патогенетической терапии.

Приведенные в работе данные являются основанием для рассмотрения повышенного уровня ААТ к ФРН как показателя риска развития дизонтогенеза ЦНС и, соответственно, психического дизонтогенеза. Определение уровня ААТ к ФРН может использоваться для диагностики и прогноза различных форм нарушения психического развития у детей. Уровень ААТ может рассматриваться также в качестве дифференциально-диагностического критерия шизотипического диатеза и задержки психического развития церебрально-органического генеза.

Метод определения уровня сывороточных аФРН может быть предложен в качестве скринингового при диспансеризации детей с первого года жизни на этапе педиатрической поликлинической помощи для выявления групп риска по психическому дизонтогенезу с целью проведения ранней специализированной психопрофилактики. Этот показатель можно использовать также для мониторинга психического состояния детей раннего возраста в отношении прогноза обострения психического заболевания и при решении вопроса о необходимости соответствующего лечения.

Результаты проведенных исследований позволяют определить детей с тимомегалией в «группу риска», которая требует особого наблюдения педиатров, невропатологов, детских психиатров и нейроиммунологов. Наличие тимомегалии является неблагоприятным фактором, отягощающим динамику неврологических синдромов, и тем самым ухудшает прогноз психомоторного и нервно-психического развития детей, что требует особого учета при проведении лечебно-коррекционных мероприятий.

В плане разработки путей коррекции выявленных отклонений у детей с тимомегалией определенный интерес представляют накопленные за последние десятилетия данные, которые во многом подтверждают аутоиммунную гипотезу развития патологических изменений в нервной системе. Кроме того, в ряде работ в контексте синергических взаимодействий нервной и иммунной систем, показана ноотропная активность иммунологических медиаторов (цитокинов), которые на гуморальном уровне осуществляют межклеточное взаимодействие (интерлейкины -1, -2). В связи с этим чрезвычайно важным представляется утверждение ряда ведущих иммунологов и психиатров о прогностической эффективности использования в лечении данных заболеваний иммуномодулирующих средств, которые могут рассматриваться как патогенетическое воздействие, оказывающее положительное влияние и на клинические характеристики болезни, оптимизируя функционирование всей иммунологической системы. Так, использование для лечения больных шизофренией таких иммуномодуляторов, как левомизол, тимоген, интерферон, ликопид, Т-активин, миелопид и ронколейкин в комбинации с основной психотропной терапией приводило к нормализации не только иммунологических показателей у леченых пациентов, но и к улучшению их психического состояния, причем в рамках как психозов, так и пограничных нарушений. В настоящее время перспективными иммунотропными средствами для использования в психиатрической практике представляются цитокины, поскольку они продуцируются как иммунокомпетентными клетками, так и клетками нервной системы и являются идентичными для обеих систем. К настоящему времени накоплено достаточное количество данных, свидетельствующих об активном транспорте цитокинов в ЦНС и их стимулирующем эффекте в отношении иммунной системы мозга (активации астроцитов и микроглии), вовлеченности в процессы дофаминергической, норадренергической, серотонинергической нейропередачи, нейронального роста, активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, изменения проницаемости ГЭБ, о влиянии на когнитивные функции, поведение и сон. Положительные результаты, достигнутые при лечении иммуномодуляторами подтверждают общий механизм психонейроиммуномодуляции как следствие синергизма воздействия иммуномодуляторов в целом на нервную и иммунную системы .

Взаимодействие нервной, иммунной и эндокринной систем обеспечивает устойчивость организма к воздействиям внешней среды. Однако при повреждении хотя бы одного звена единой нейроиммунноэндокринной системы происходит нарушение саморегулирования всех трех ее компонентов с развитием полиорганного синдрома дезадаптации. Можно предположить, что увеличение вилочковой железы в данном случае и является таким «поврежденным звеном», запускающим механизм дезинтеграции в нейроиммуноэндокринной системе. Выявляемые при этом иммунологические отклонения у детей с тимомегалией могут быть обусловлены патологическим процессом в ткани мозга, сопровождающимся нарушением гематоэнцефалического барьера, и/или могут быть связаны с нарушением нервно-эндокринной регуляции функций иммунной системы.