Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Характеристика сердечного белка, связывающего жирные кислоты, как маркера некроза миокарда в часто встречающихся клинических ситуациях

/

На правах рукописи

т * и р. * 1 3 АВГ 2009

Трифонов Игорь Рудольфович

ХАРАКТЕРИСТИКА СЕРДЕЧНОГО БЕЛКА, СВЯЗЫВАЮЩЕГО ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, КАК МАРКЕРА НЕКРОЗА МИОКАРДА В ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИХСЯ КЛИНИЧЕСКИХ СИТУАЦИЯХ

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2009

003475187

Работа выполнена в Лаборатории клинической кардиологии ФГУ «НИИ Физико-химической медицины МЗ и СР РФ»

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Николай Андреевич Грацианский

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Владимир Леонидович Дощицин

Доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник Игорь Иванович Староверов

Доктор медицинских наук, профессор Александр Вадимович Шпектор

Ведущая организация:

ФГУ «Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ»

Защита состоится '" ^ ' 2009 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 при ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс»

МЗ и СР РФ (121552, Москва ул. 3-я Черепковская, д. 15а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ Автореферат разослана'*^' 2009

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Т.Ю. Полевая.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность.

Маркеры некроза миокарда используются при остром коронарном синдроме (ОКС) для диагностики и оценки прогноза осложнений. Сердечные тропонины и MB КФК, рекомендованные для использования в повседневной практике повышаются достаточно поздно - только через 3-8 часов после начала симптомов ухудшения.

Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК), - относительно новый биомаркер, предложенный для раннего выявления некроза миокарда в конце 80-х - начале 90-х годов прошлого века (J.F.Glatz и соавт., 1994). За счет своего низкого молекулярного веса -15 кДа (C.Hohoff и соавт., 1999), свободного расположения в цитоплазме кардиомиоцита (J.F.Glatz и соавт., 1990), особенностей распределения в организме (основная часть содержится в миокарде [К. Watanabe и соавт., 1999]) этот маркер обладает кинетикой освобождения в кровь, сходной с кинетикой миоглобина, однако является более специфичным маркером (T.Tanaka и соавт., 1991). Первые исследования показали, что сБСЖК превосходит по чувствительности в первые часы инфаркта все известные биомаркеры, включая миоглобин (J.Ishii и соавт., 1997; F.Chani и соавт., 2000). Однако в момент начала исследований сБСЖК в нашем центре об этом маркере было известно мало. Исследования освобождения сБСЖК при некрозе миокарда были выполнены только у животных с моделями ИМ (М.М. Vork и соавт., 1993) и у больных, подвергнутых оперативному вмешательству на сердце (К. Suzuki и соавт. 1998). Данных о прогностическом значении сБСЖК у больных с острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST (ОКСБПБТ) не было. Ничего не было известно о содержании сБСЖК в крови больных с сердечной недостаточностью (СН). Не было ясно - влияет ли на уровень этого биомаркера в крови электроимпульсная терапия.

До настоящего времени в среде экспертов нет полного единодушия в отношении его применения в практике. Большинство склоняются к тому, что маркер требует более тщательного изучения. Таким образом, интерес к сБСЖК среди ученых и практических кардиологов по-прежнему очень велик. Цель исследования.

Целью исследования было дать характеристику сБСЖК как биохимическому маркеру некроза миокарда в часто встречающихся клинических ситуациях: 1) при остром коронарном синдроме с подъемами сегмента ST; 2) при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST; 3) при эпизодах фибрилляции/трепетания предсердий, леченных электроимпульсной терапией; 4) при ухудшении сердечной недостаточности. Задачи исследования.

I. При с ОКС с подъемами сегмента ST: 1) описать динамику освобождения сБСЖК в кровоток и сопоставить ее с динамикой других биомаркеров; 2) с помощью серийного определения биомаркеров оценить доли больных с диагностическим повышением сБСЖК в различные сроки ОКС; 3) изучить чувствительность биохимической диагностики ИМ при совместном применении сТн I и сБСЖК на различных этапах заболевания; 4) получить данные о возможной связи уров-

ней сБСЖК с косвенным неизвазивным признаком успешной реперфузии миокарда - быстрым снижением подъемов сегмента ЭТ на ЭКГ; 5) установить наличие или отсутствие связи уровней сБСЖК с ближайшим и отдаленным прогнозом заболевания.

II. При ОКСБПвТ: 1) выявить возможную связь уровней сБСЖК с ближайшим (возобновление ишемии в стационаре) и отдаленным прогнозом заболевания (смерть и/или ИМ в течение года); 3) сравнить предсказующую способность сБСЖК и сТн I; 4) охарактеризовать динамику освобождения сБСЖК в кровь при ИМ без зубца С! и сопоставить ее с динамикой освобождения сТн I; 4) оценить чувствительность и специфичность сБСЖК при вьивлении ИМ в первые часы ОКСБПБТ; 5) изучить чувствительность и специфичность биохимической диагностики ИМ без О при совместном применении сТн I и сБСЖК.

III. У больных с эпизодом фибрилляции/трепетания предсердий, леченных ЭИТ: выяснить, приводит ли электрическая кардиоверсия к изменению содержания сБСЖК в крови. Выявить факторы, влияющие на возможное повышение.

IV. У больных, госпитализированных из-за ухудшения СН: 1) выявить и оценить степень возможного повышения сБСЖК по отношению к ВГН у больных с ухудшением СН; 2) установить -не является ли это повышение препятствием для применения сБСЖК с целью выявления ИМ среди больных, госпитализирующихся с ухудшением СН; 3) описать изменения уровня сБСЖК за 2 недели госпитализации (минимальный срок госпитального лечения во время планирования исследования); 3) сопоставить динамику изменения содержания в крови сБСЖК и двух других хорошо известных биомаркеров - сердечного тропонина I и Ы-проМНП; 4) выявить возможную связь уровней сБСЖК с прогнозом заболевания в течение ближайшего года и сравнить прогностическую значимость определения сБСЖК с прогностической значимостью других известных предикторов неблагоприятного прогноза, и, в частности, со значимостью наиболее известного биохимического предиктора - повышенного уровня Ы-проМНП,

Научная новизна.

1) Впервые на основании результатов серийного определения биомаркеров было продемонстрировано раннее повышение сБСЖК у больных с ИМ с подъемами сегмента ЙТ, леченых тканевым активатором плазминогена.

2) Впервые с помощью сравнительного изучения изменения чувствительности сБСЖК и сердечного тропонина I в течение 48 часов с начала боли, было показано, что в первые часы ОКС с подъемами сегмента 5Т сБСЖК превосходит сТн I по чувствительности к ИМ.

3) Впервые в ходе проспективного исследования была продемонстрирована независимая связь повышения сБСЖК с ближайшим и отдаленным прогнозом у больных с ОКСБШТ.

4) Впервые было показано, что содержание сБСЖК в крови больных с ИМ без зубца (2 отличается от содержания этого маркера у больных с нестабильной стенокардией. Впервые на основании результатов серийного определения биомаркеров было установлено, что у больных с ИМ без зубца С> сБСЖК повышается раньше сТн I и в первые 6 часов с начала симптомов ухудшения превосходит по чувствительности сТн I, недостоверно уступая ему в специфичности.

5) Впервые было выявлено, что электрическая кардиоверсия приводит к повышению сБСЖК и степень этого повышения связана с суммарной энергией разряда. Впервые была описана связь наличия кратковременных приходящих подъемов сегмента БТ на ЭКГ, возникающих непосредственно после разряда, и уровнем сБСЖК. Впервые было показано, что приходящие подъемы сегмента 8Т, возникающие сразу после разряда, не приводят к повышению сТн I, то есть, видимо, не сопровождаются некрозом миокарда.

6) Впервые на основании повторно определения содержания сБСЖК в группе больных, госпитализированных из-за ухудшения СН и имевших в большинстве случаев в качестве основного заболевания ишемическую болезнь сердца, была продемонстрирована связь уровня сБСЖК, определенного через две недели лечения в стационаре, с прогнозом смерти от всех причин. Впервые при сравнительном изучении прогностической значимости сБСЖК и №проМНП, выявлено, что как предиктор смерти от всех причин у больных с СН сБСЖК уступает М-проМНП, определенному в те же сроки.

Теоретическая и практическая значимость.

Полученные результаты впервые свидетельствовали о том, что повышение сБСЖК связано с неблагоприятным прогнозом у больных с ОКСБПБТ. Кроме того, это повышение было мощным независимым предиктором осложнений. Этот факт был подтвержден в крупных исследованиях спустя несколько лет (М. 0'Donoghue и соавт., 2006; ККЛсиПеп и соавт., 2007).

Что касается диагностического значения сБСЖК, то для признания факта целесообразности определения сБСЖК в клинической практике так же понадобилось много лет. Только в 2007 году Общество Клинической Лабораторной Биохимической Медицинской Практики США включило сБСЖК в перечень рекомендованных биомаркеров некроза миокарда.

Важным с практической точки зрения моментом является выявление повышения сБСЖК после ЭИТ. Можно говорить о том, что сБСЖК бесполезен для выявления инфаркта у больных, поступивших в стационар и с пароксизмом аритмии и с болью в грудной клетке, леченых ЭИТ. В практической медицине для исключения ошибок определение сБСЖК у таких больных, возможно, не должно выполнять вообще. Если же содержание сБСЖК в крови все же измеряется, необходимо с максимальной осторожностью оценивать полученный результат.

Важным для практики наблюдением является и то, что как предиктор неблагоприятного исхода у больных с ухудшением НК сБСЖК, определенный ближе к выписке из стационара, существенно уступает Ы-про МНП, определенному в те же сроки. Поэтому следует избегать рутинного измерения сБСЖК для оценки прогноза всем больным с СН.

В материале, объединенном в данной работе, содержаться предпосылки для дальнейшего изучения значения повышения сБСЖК в отдельных группах больных. Поскольку сБСЖК является независимым предиктором осложнений ОКС, больных с болями в груди и с повышением сБСЖК на догоспитальном этапе, возможно, следует транспортировать в стационар с возможностями для немедленного выполнения ЧКВ. Для подтверждения этого предположения необходимо крупное рандомизированное исследование. Представляет интерес повышение сБСЖК у больных с мерца-

тельной аритмией - такое повышение может быть маркером заболевания, вызвавшего аритмию, и в этом случае оно может обладать независимой прогностической ценностью.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику на базе отделения неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации 29-й ГКБ г Москвы и научную практику Лаборатории клинической кардиологии ФГУ«НИИ Физико-химической медицины МЗ и СЗ».

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 334 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала, методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 178 источников, из которых 11 отечественных и 167 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 76 таблицами и 95 рисунками.

Апробация диссертации состоялась 05 марта 2009 года на межотделенческой научно-практической конференции Лаборатории клинической кардиологии ФГУ«НИИ Физико-химической медицины МЗ и СЗ» и Кафедры профилактической кардиологии Факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО РГМУ (председатель - д.м.н., профессор, зав. кафедрой профилактической кардиологии, А.А. Горбаченков). Материалы работы были представлены на международных конгрессах: конференции журнала "The Lancet" посвященной проблемам лечения острых коронарных синдромов, г. Копенгаген (1999 г.); ежегодных конгрессах Европейского Кардиологического Общества в 1999, 2000, 2005 и 2007 г; ежегодных конгрессах Американской Ассоциации Сердца в 2003 и 2004 годах; 4-м международном конгрессе, посвященном проблемам ИБС "From prevention to intervention" (2001 г.). Соискатель имеет 25 публикаций по теме диссертации, в том числе 11 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ; в публикациях представлены основные результаты исследования.

Положения, выносимые на защиту.

У больных как с ИМ с подъемами сегмента ST, так и с ИМ без зубца Q, в первые 6 часов с момента начала симптомов ухудшения сБСЖК превосходит по чувствительности сердечный тропонин I. Через 12 часов после начала боли и на более поздних этапах заболевания сБСЖК уступает сТн I. Поскольку сБСЖК не превосходит сердечный тропонин по специфичности, он является важным дополнительным маркером для раннего предположительного суждения о диагнозе. Совместное применение сТн I и сБСЖК улучшает чувствительность биохимической диагностики ИМ.

У больных с ОКСБШТ повышенный сБСЖК является независимым предиктором ближайших (возобновление ишемии) и отделенных (сердечно-сосудистая смерть и ИМ) осложнений. Уровень сБСЖК, определенный через б часов после начала боли, продемонстрировал максимальную связь с наличием последующих осложнений,

У больных с пароксизмами фибрилляции/трепетания предсердий сБСЖК не пригоден для выявления ИМ, поскольку превышает норму у большинства больных. У большинства больных, подвергнутых электроимпульсной терапии, в ближайшие 6 часов после разряда следует ожидать

повышение сБСЖК в крови вследствие самой процедуры, и это повышение не следует считать свидетельством ИМ.

Повышенный уровень сБСЖК, выявленный у больных, госпитализированных из-за ухудшения СН, через 2 недели лечения в стационаре, связан с прогнозом смерти от всех причин в течение ближайшего года, однако, как предиктор уступает повышению М-проМНП, выявленному на том же этапе определения. Уровень сБСЖК определенный в этой группе больных вскоре после поступления в стационар не связан с прогнозом смерти от всех причин.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Для изучения значения определения содержания сБСЖК в часто встречающихся клинических ситуациях были выполнены 5 проспективных исследований и два ретроспективных анализа. I. Проспективные исследования:

1) Группа больных с ОКС подъемами сегмента йТ на ЭКГ (п=57) поступивших в первые б часов с начала боли и не имевших противопоказаний к тромболизису. Не включались больные с кардиогенным шоком (КПНр IV), имевшие заболевание с неблагоприятным ближайшим прогнозом и не доступные для длительного наблюдения. Взятие крови осуществлялось при поступлении в стационар, а так же через 6,12,18,24 и 48 часов после начала введения фибринолитика. Наблюдение продолжалось 18 месяцев, и учитывались все случаи смерти и повторных ИМ. В первые 30 дней учитывали так же случаи стенокардии продолжительностью более 10 мин.

2) Группа больных с ОКСБПЗТ (п=59) поступивших в пределах 24-х часов с начала ухудшения. В группу не включались больные с недавним ИМ, тяжелой НК, тяжелой ХПН и известными тяжелыми заболеваниями с плохим прогнозом. Кровь для определения биомаркеров бралась при поступлении и через 6,12, и 24 часа после начала последнего приступа боли, предшествующего госпитализации. Наблюдение осуществлялось в период пребывания в стационаре. Учитывались случаи возобновления ишемии в покое с продолжительностью приступа >10 минут.

3) Группа больных с 0КСБП5Т (п=203) поступивших в БКР в первые 12 часов с начала ухудшения. Не включались больные с тяжелыми сопутствующими заболеваниями с известным плохим прогнозом, тяжелой ХПН, тяжелой НК и недоступные для длительного наблюдения. Кровь бралась при поступлении, а так же через 6 и 12 часов после начала последнего болевого приступа, предшествующего госпитализации. За один год наблюдения учитывались случаи сердечно-сосудистых смертей и (ре)ИМ.

4) Группа больных с эпизодами фибрилляции/трепетания предсердий, леченых ЭИТ(п=63) Включались больные, которым в ближайшие часы планировалось восстановление ритма с помощью ЭИТ. Эпизоды аритмии были как затяжные с подготовкой варфарином, так и короткие (<48 часов). Наличие любого подозрения на ОКС, любая боль в грудной клетке в последние несколько дней, изменения ЭКГ, свидетельствующие об ишемии, были основаниями для невключения. Не включались так же больные с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, поскольку влияние та-

ких состояний на уровень сБСЖК еще не изучено. Кровь бралась до процедуры, а так же через 30,60,180 минут и 6 часов после первого разряда.

5) Группа больных, госпитализированных из-за ухудшения СН (п=69). Включались больные, госпитализированные из-за ухудшения СН. Для включения было необходимо наличие хотя бы одного из трех симптомов: акроцианоз, отеки, одышка, связанная с СН. Наличие ОКС и недавнего ИМ не позволяло включать больного. Так же не включались больные с известными заболеваниями с плохим ближайшим прогнозом. Кровь бралась дважды: в первые 3 дня пребывания в стационаре и повторно через 2 недели лечения. Больные наблюдались в течение года (11,6±1,3 мес.). Учитывались случаи смерти от всех причин. II. Ретроспективные анализы.

Для изучения диагностического значения сБСЖК при OKCST был выполнен ретроспективный анализ базы данных группы, сформированной для изучения прогноза (п=59). Наличие результатов серийного определения сТн I в базе данных позволило ретроспективно выявить больных с ИМ без Q. Таких больных было большинство. У части больных была диагностирована нестабильная стенокардия, то есть тропонин I ни разу не повысился. Таким образом, неоднородность группы в отношение диагноза позволила рассчитать чувствительность и специфичность определения сБСЖК при поступлении в стационар в сроки, когда чувствительность тропонинов еще не высока - в первые 6 часов с начала симптомов ухудшения. Для изучения диагностического значения совместного определения сБСЖК и сТн1 у больных с ОКСБПБТ был выполнен по тому же принципу анализ базы данных группы с длительным наблюдением (п=203). Взятие крови, ее обработка и хранение.

Кровь бралась из вен предплечья, отстаивалась до образования сгустка и центрифугировалась. Полученная сыворотка хранилась при -70°С до определения исследуемых биомаркеров. Активность МВ КФК и общей КФК определялась немедленно после центрифугирования в Клинической лаборатории ГКБ№ 29 г. Москвы кинетическим методом (реактивы- "BIOCON" [Германия], аппарат -LIVIA [CORMAY1).

Определение концентрации исследуемых биомаркеров (сБСЖК, сТн I и N-проМНП) после размораживания выполнялось в сыворотке с помощью экспериментальных диагностикумов методом одноступенчатой сандвич-флуорометрии на аппарате 1234 DELFIA первоначально в лаборатории фирмы "НуТезг'ХФинляндия), а в последние годы в лаборатории биологического факультета МГУ.

Выбор разделительных уровней исследуемых биомаркеров.

Поскольку за время выполнения работы дважды сменились критерии инфаркта миокарда (2000 г, 2007 г), изменилась чувствительность тестов, и изменились требования к биохимической диагностике, в ходе работы использовались различные разделительные уровни. Эти уровни с кратким изложением причин их выбора представлены в таблице 1.

Таблица 1. Разделительные уровни исследуемых биомаркеров.

Исследование сБСЖК Уровень сБСЖК нг/мл сТн I нг/мл МВКФК ЕД/л КФК ЕД/л ЬГ-проМНП нг/мл

Прогноз при ОКСБГОТ (п=59) ВГН 6,0" 0,4" - - -

Диагностический - - - - -

Прогноз при ОКСБГОТ (п=203) ВГН 4,67* 0,4" 25" - -

Диагностический - - - - -

Диагностика ЭТ-ИМ (п=57) ВГН 6,0" 0,4" - 200" -

Диагностический 12,0* 0,4" - 400" -

Диагностика ИМ без 0 (П=59) ВГН 6,0" 0,4" - -

Диагностический 12,0" 0,4" - -

Диагностика ИМ без 0 (п=203) ВГН 4,67* 0,4" 25" -

Диагностический 9,34* 0,4" 25" -

сБСЖК до и после ЭИТ (гр63) ВГН 4,67* 0,4" - -

Диагностический 9,34* 0,4" - -

Прогноз у больных с СН (п=69) ВГН 4,0" 0,35' - 0,1"

Максимально связанный с прогнозом 3,31? X 3,50+

Примечание: * - установлено на основании обследования группы лиц без признаков ИБС. # - рекомендовано производителями. "I- - установлено на основании характеристической кривой. "-" - биомаркер не определялся или особенность работы не требовала установления такого разделительного уровня.

X - не удалось выделить уровень биомаркера, связанный с прогнозом заболевания.

Статистический анализ. Поскольку распределение большинства величин отличалось от нормального, для сравнения групп использовались методы непараметрической статистики. При изучении прогностической (или диагностической) значимости повышения биомаркеров вычислялись чувствительность, специфичность, предсказующая ценность положительного и отрицательного результатов. Для выявления уровней биомаркеров, наиболее тесно связанных с изучаемым событием, а так же при сравнении информативности тестов использовались характеристические кривые. При изучении выживаемости использовались метод Каплана-Майера и логранковый тест. Для выявления независимых предикторов осложнений выполнялся многофакторный анализ методом логистической регрессии с использованием пошагового подхода.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

I. ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ С ПОДЪЕМАМИ СЕГМЕНТА БТ НА ЭКГ.

1) Характеристика больных с ОКС с |8Т, В группу больных с ОКС с ^БТ были включены 57 человек (60,4+12,2 лет, 68,4% - мужчины), поступивших в пределах 6 часов с начала боли. Двенадцать (21,0%) больных перенесли в прошлом ИМ, у 19 (33,3%) включенных в прошлом были приступы стенокардии. Артериальной гипертензией страдали 25 (43,8%) больных, сахарным диабетом - 12 (21%). При поступлении 48 (84,7%) больных не имели признаков левожелудочко-вой недостаточности, у 8 (14,0%) выслушивались влажные хрипы менее чем над 1/3 легочных полей (КПНр И), у одного больного был диагностирован отек легких (КПНр Ш). Передняя локализация подъемов сегмента БТ на ЭКГ отмечена у 20 (35,1%) человек. Средняя продолжительность периода от начала боли до первого взятия крови для определения биомаркеров составила. 3,1±1,3 часа (от 43 минут до 5,8 часа). Время от начала боли до начала тромболитической терапии -3,3±1,3 часов (от 51 минут до 6 часов). Все включенные больные получили 325 мг аспирин сразу после поступления. Альтепдазу получили 21 (36,8%), ланотеплазу - 36 (63,2%). У всех включенных фибринолизис сочетался с инфузией гепарина, ее средняя продолжительность составила 27 часов (от 2-х до 72 часов). К 60-й мин после начала тромболитической терапии уменьшение степени подъема сегмента БТ на 50% и более от исходного наблюдалось у 27 больных (47,4%), к 90-й минуте - у 42 (73,7%) пациентов.

У 50 (87,7%) пациентов в дальнейшем сформировался патологический зубец р. У всех больных был диагностирован ИМ согласно действовавшим во время выполнения исследования критериям

Наблюдение показало, что в первые 30 дней заболевания умер один больной (1,8%), рецидив ИМ произошел у 4 пациентов (7%), затяжные приступы стенокардии в покое отмечены у 26 человек (45,6%). Общее число пациентов с указанными неблагоприятными событиями составило 26 (45,6%). За весь период наблюдения умерли 7 человек: 6 - от сердечно-сосудистых причин, один -в результате самоубийства. К сожалению особенности группы и протокола, а так же небольшое число "конечных точек" не позволили обнаружить зависимость между уровнями исследуемых биомаркеров и осложнениями.

2) Динамика освобождения биомаркеров в кровоток.

Серийное определение трех исследуемых биомаркеров позволило построить кривую освобождения биомаркеров в кровоток у больных в исследуемой группе (рис 1). Уже через 2,2 часа после начала боли (первая точка на графике) медиана содержания сБСЖК превышала не только ВГН (6,0 нг/мл), но и диагностический уровень (12,0 нг/мл) и составила 46,2 нг/мл. Таким образом, наблюдалось быстрое и выраженное повышение сБСЖК по отношению к диагностическому уровню уже в начале наблюдения. Далее по ходу наблюдения содержание сБСЖК достаточно быстро нарастало: пик наблюдался 8,5 часов (169,1 нг/мл). Вслед за достижением пика, содержание сБСЖК

быстро снижалось.

Рисунок 1. Содержание трех исследуемых биомаркеров (сБСЖК, сТн I и КФК) в крови больных с острым ЭТ-ИМ.

| 170 * ........................ ...........................■ ............

О 10 20 30 40 60 И

Часы с начала болевого приступа Примечание. При построении графика использованы медианы.

Уже через 20,5 часов медиана содержания сБСЖК была несколько ниже, чем при поступлении в стационар. Однако в дальнейшем медианы содержания сБСЖК оставались превышавшими ДУ на всем протяжении наблюдения - до 52-го часа с начала боли. Ни на одном этапе определения содержание сБСЖК в исследованной группе не было ниже диагностического уровня.

Медиана содержания сТн I при первом определении (2,2 часа с начала боли) не превышала ВГН. Приблизительно через 4 часа (3,8 часов) медиана содержания сТн I в исследуемой группе превышала ВГН (а, следовательно, и ДУ) и достигала 0,67 нг/мл. То есть, повышение и на этом этапе было очень небольшим. В дальнейшем по ходу наблюдения содержание сТн I в группе больных драматически нарастало и оставалось повышенным до конца наблюдения. Пиковое значение содержания сТн I наблюдалось через 10 часов после начала боли.

Ход кривой для КФК показывает, что диагностического повышения (2 ВГН) активность КФК достигает поздно - только через 8,5 часов с начала боли. После этого активность КФК оставалась повышенной на всех этапах определения. На кривой для КФК отсутствует ярко выраженный пик, но все же следует отметить, что максимальная активность КФК в группе наблюдалась через 22 часа после начала симптомов.

3) Доля больных с повышением биомаркеров при поступлении в стационар.

С практической точки зрения наибольший интерес представляют доли больных с повышением биомаркеров в момент поступления в стационар - именно в этот момент формируется рабочий диагноз и избирается лечебная тактика. Кроме того, в исследуемой группе у всех включенных больных подтвердился диагноз ИМ. Следовательно, доля больных с повышением биомаркера соответствует его чувствительности. При первом взятии крови вскоре после поступления в стационар (таблица 2) доля больных с повышением сТн I составила 56,1 %. Доля больных с диагностическим повышением КФК составила всего 12,3% (р=0,0027 при сравнении с сТн I). Доля больных с диагностическим повышением сБСЖК уже составила 82,4%, что достоверно превышало долю больных с повышением сТн I (р = 0,004) и общей КФК (р<0,0001). В группе поступивших менее чем через 3 часа (п=29) после начала боли сТн I был повышен при поступлении в 48,1 % случаев, КФК-в 10,3 %. сБСЖК в этой группе был повышен при поступлении в 79,3%, что было достоверно выше доли больных с повышением и сТн I (р=0,01б) и КФК (р<0,0001). В группе поступивших менее чем через 2 часа (п= 12) сТн I был повышен у 6 (50%) больных. Число пациентов с повышенным сТн I и в этой группе было так же меньше, чем больных с диагностическим повышением сБСЖК (50% и 91,7%, р=0,07). Среди поступивших в первый час сБСЖК был повышен у всех четырех больных, сТн I - у троих.

4) Изменение доли больных с диагностическим повышением биомаркеров.

Сравнения долей больных с диагностически значимым повышением исследуемых маркеров по результатам их серийного представлено на рис. 2. Доля больных с диагностическим повышением сБСЖК в группе при поступлении в стационар составила 82,4%. Можно говорить, что у больных госпитализированных через 3 часа (медиана) с начала боли чувствительность биомаркера была очень высока и превышала 80%. Через б часов (~ 9 часов с начала ухудшения) после начала ТЛТ число чувствительность сБСЖК была сопоставима с чувствительностью сТн (91 и 96 %, соответственно, р=0,25). На более поздних сроках ИМ число больных с повышением сБСЖК снижалось, но и через 48 часов после начала ТЛТ он оставался диагностически повышенным у 40% включенных. Число больных с диагностически значимым повышением сТн I при поступлении - 32 (56,1%), через 6 часов после начала ТЛТ -55(96,5%), через 12 часов после начала ТЛТ- 55 (98,20%), через 18 часов-53(98,1%), через 24 часа - 53(98,1%) и через 48 часов -42 (95,5%). Доля тропонин-позитивных пациентов в группе была достоверно ниже, чем доля больных с повышенным сБСЖК только в момент поступления в стационар. (56% и 82,4%, р=0,0027). Через 6 часов количество пациентов с диагностическим повышенным БСЖК и число больных с таким повышением сТн I достоверно не отличались (91,2% и 96,5%, соответственно, р=0,25).Начиная с 12 часа с начала ТЛТ, на всех этапах исследования доля тропонин-позитивных пациентов оставалась достоверно более высокой, чем доля больных как с повышением сБСЖК, так и общей КФК. Ни на одном отрезке времени число КФК-позитивных больных не превышало число тропонин-позитивных.

Таблица 2. Число и доля (%) больных с повышением биомаркеров в момент поступления в стационар в группе больных с ОКС с |8Т.

Маркер сТн I >0,4 нг/мл Р. cTHI против КФК КФК >400 ЕД/л Р. БСЖК против КФК сБСЖК >12 нг/мл Р, сБСЖК против сТн I

Все больные (п=57)

Количество пациентов с диагностическим повышением 32 (56,1%) 0,0027 7 (12,3%) <0,0001 47 (82,4%) 0,004

Поступившие менее чем через 3 часа от начала боли (п=29)

Количество пациентов с диагностическим повышением 14 (48,3%) 0,004 3 I (10,3%) 1 <0,0001 1 23 (79,3%) 0,016

Поступившие менее чем через 2 часа от качала боли (п=12)

Количество пациентов с диагностическим повышением 6 (50%) 0,07 1 1 (8,3%) | 9,032« i 1 11 (91,7%) 0,07

Поступившие в первый час от начата боли (п=4)

Количество пациентов с диагностическим повышением 3 (75%) - 1 (25%) - 4 (100%) -

4) Значение совместного определения сБСЖК и сТн I у больных ОКС с fST.

Наличие небольшого количества сБСЖК вне сердца (скелетные мышцы, диафрагма, головной мозг и др.) делают этот маркер менее специфичным, чем сердечные тропонины, расположенные только в сердце. Основным преимуществом сБСЖК является большая, чем у тропонинов, чувствительность на определенных этапах ИМ. Таким образом, совместное применение этих двух биомаркеров возможно дает выигрыш в чувствительности биохимической диагностики ИМ. Для того чтобы проверить это предположение был выполнен расчет чувствительности совместного применения этих двух биомаркеров в первые б часов с момента начала боли - то есть в сроки, когда определение сердечных тропонинов еще недостаточно информативно (рис. 3). Чувствительность сТн I в группе поступивших в первые 2 часа с начала боли (л= 12) составила 50%. То есть изолированное определение сТн I позволяло биохимически выяви ¡ъ только половину ИМ. Чувствительность сБСЖК была очень высока и достигала 91,7% . Различно '"ило не достоверным статистически из-за небольшого размера группы. Определение сТн I в добавление к сБСЖК не улучшало чувствительности биохимической диагностики - чувствительность совместного определения обоих маркеров также составила 91,7%.

Рисунок 2. Доли больных с повышением трех исследуемых биомаркеров группе больных с ОКС с |8Т на всех этапах определения.

При поступлении (п=57)

КФК сТн I сБСЖК р<0,0001

Через 6 часов(п=57)

КФК сТн I сБСЖК р=0,010 ■

56,1% 82,4% Через 12 часов (п=56) КФК сТн I сБСЖК

р=0,960

70,2% 96,5% 91,2%

Через 18 часов (п=54) КФК сТн I сБСЖК

р=0,191

82,4%

Через 24 часа(п=54) КФК сТн I сБСЖК

р=0,140

Через 48 часов (п=46) КФК сТн I сБСЖК р=0,520 -1

Чувствительность сТн I в группе поступивших в первые 3 часа (п=29) составила 48,3%, чувствительность сБСЖК на этом этапе была так же выше - 79,3% (р=0,01б). Совместное определение двух биомаркеров обеспечивало еще большую чувствительность - 86,2% (р=0,47 в сравнении в сБСЖК, р=0,00002 в сравнении с сТн I). Таким образом, на этом этапе добавление сБСЖК к сТн I увеличивало чувствительности биохимической диагностики на 38%.

В группе больных, поступивших в первые 4 часа (п=43) с начала боли, чувствительность тропонина была чуть выше, но по-прежнему не высока - 55,8%, Чувствительность сБСЖК была выше и достигала 83,7% (р=0,002). Чувствительность совместного определения биомаркеров в этой группе была 88,3%, и на 33,5% превосходила чувствительность изолированного определения сердечного тропонина (р<0,0001).

Через 6 часов после тромболизиса (~ 9 часов от начала боли) наблюдаемая ситуация радикально изменяется. Чувствительность сТн I уже достигает 96,5%, что равняется совместной чувст-

вительности при применении двух биомаркеров. Чувствительность сБСЖК на этом этапе недостоверно уступает чувствительности сердечного тропонина (р=0,25).

Рисунок 3. Чувствительность совместного применения сБСЖК и сТн I в первые 6 часов ЭТ-ИМ.

Первые 2 часа с начала боли (п=12)

сТн I сБСЖК сТн 1+сБСЖК

Первые 3 часа с начала боли (п=29)

сТн I сБСЖК сТн |+сБСЖК

60,0% 81,7% 81,7% Первые 4 часа с начала боли (п=43) сТн I сБСЖК СТн 1+сБСЖК

48,3% 79,3% 86,2%

Первые 6 часов с начала ТЛТ(п=57) сТн I сБСЖК СТн 1+сБСЖК

к сБСЖК

II. ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ БЕЗ ПОДЪЕМОВ вТ НА ЭКГ.

1) Прогностическое значение сБСЖК при ОКСБГОТ.

Группа больных с ОКСБПЯТ с кратковременным наблюдением.

В исследуемую группу были включены 59 (61,9±8,92 год, 58,7%-мужчины) больных с ОКСБШТ. Больше половины включенных имели в прошлом стенокардию (59,3%). ИМ в прошлом был у 33,8%. Медиана времени с момента начала последнего болевого приступа, предшествующего госпитализации, до первого взятия крови составила 4,0 часа (от 1 до 22 часов). Снижения сегмента 8Т>1 мм (0,1 мВ) на ЭКГ при поступлении в больницу зарегистрированы у 50 (79,4%) больных. Серийное определение сТн I выявило хотя бы однократное его повышение у 43 (73,0%). Следовательно, у большинства включенных был ИМ без зубца (?. Большое число больных с ИМ в исследуемой группе следует объяснять жесткими критериями отбора, выделявшими среди поступавших больных с большой вероятностью внутрикоронарного тромбоза.

За время наблюдения во время пребывания в больнице (17,4±7,0 дней) возобновление ишемии в покое (приступаю мин.) было у 18 включенных, ИМ развился у 2 больных. Все включенные были разделены на две группы: 1) имевшие ишемические осложнения (п=20), и не имевшие ишемических осложнений (п=39). При сравнении больных с ишемическими осложнениями с группой без осложнений выявлено, что первые чаще имели в анамнезе ИМ (50% и 20,5%, р=0,04) и были достоверно старше (66,2±б,5 и 59,8±9,3 лет, р=0,008).

Таблица 3. Медианы (25-75-й персентили) содержания исследуемых биомаркеров в крови больных с наличием внутригоспитальных осложнений и у больных без осложнений (п=59).

Время взятия крови Осложнений нет Осложнения есть Р

сБСЖК

При поступлении 7,2 (1,5-23,1) 26,4 (11,2-52,0) 0,001

6 часов* 5,8(1,6-18,3) 31,4(13,7-60,6) 0,007

12 часов* 7,8(3,7-11,2) 11,3 (7,2-52,6) 0,036

24 часа* 4,9(1,6-10,8) 10,4(6,2-21,9) 0,028

сТн I

При поступлении 0,14 (0,05-0,40) 0,18(0,07-0,44) 0,700

б часов* 0,12(0,03-0,66) 0,56(0,18-3,00) 0,090

12 часов* 0,40(0,22-0,79) 0,61 (0,12-1,04) 0,590

24 часа* 0,28(0,09-0,65) 0,50(0,19-0,90) 0,140

Таблица 4. Число (и доля) больных с повышением исследуемых биомаркеров в крови больных с наличием внутригоспитальных осложнений и у больных без осложнений (п=59).

Время взятия крови Осложнений нет Осложнения есть Р

сБСЖК

При поступлении 23 (58,9%) 19 (95,0%) 0,009

6 часов* И (50,0%) 12 (100%) 0,009

12 часов* 20(55,6%) 14(82,3%) 0,100

24 часа* 21 (54,5%) 18(80,8%) 0,070

сТн I

При поступлении 10(25,6%) 6 (30,0%) 0,900

6 часов* 9(40,9%) 7 (58,3%) 0,540

12 часов* 18(50,0%) 10(58,8%) 0,760

24 часа* 16(41,0%) 11(55,5%) 0,400

Примечание к табл. 3 и 4: * - время начала последнего болевого приступа.

При сравнении больных с внутригоспиталъиыми ишемическими осложнениями и без них по содержанию биомаркеров в крови отмечалась несколько большее содержание сТн I в крови больных с осложнениями, но различие не было достоверным статистически. При сравнении групп по содержанию сБСЖК на всех этапах определения выявлено достоверно более высокое содержание сБСЖК в группе больных с осложнениями (табл.3). Доля больных с повышенным сБСЖК (>6 нг/мл) в группе больных с осложнениями при поступлении в стационар и через б часов после начала боли была достоверно выше, чем у больных без осложнений. Доля больных с повышенным

сТн I (>0,4 нг/мл) на всех этапах определения была несколько выше в группе с внутригоспиталь-ными осложнениями, однако различие было не достоверным (табл.4). Однофакторныйрегрессионный анализ выявил достоверную связь с прогнозом возобновления ишемии в стационаре для пяти переменных: возраст (ОШ-1,1; 95%-й ДИ-1,01-1,2; р=0,01), АГ в анамнезе (ОШ-3,6; 95%-й ДИ 1,1-11,8; р=0,032), повышение сБСЖК при поступлении в больницу (ОШ-13,2; 95%ДИ-1,6-18,9; р=0,01б), повышение сБСЖК через 24 часа после начала боли (ОШ-3,5; 95%ДИ-1,1-11,5; р=0,039), ИМ в анамнезе (ОШ-4,2; 95%ДИ-1,3-13,б; р=0,015). В результате многофакторного пошагового регрессионного анализа, в который были включены 19 переменных с уровнем р<0,5, независимыми предикторами осложнений в стационаре оказались: повышение сБСЖК при поступлении в стационар (ОШ-22,8; 95%ДИ-2,3-22,6; р=0,007), возраст (ОШ-1,2; 95%ДИ-1,1-1,3; р=0,003), ИМ в прошлом (ОШ-5,9; 95%ДИ-1,2-28,7; р=0.03).

Чувствительность, специфичность, предсказующая ценность положительного и отрицательного результатов в отношении внутригоспитальных ишемических осложнений для повышения сБСЖК при поступлении составили 95,41,45 и 94%, соответственно.

Группа больных с ОКСБШТ с длительным наблюдением.

В исследуемую группу были включены 203 (63,9±11,9 года, 52,2%-мужчины) больных с ОКСБПБТ: 123 (61,2%) больных с ИМ и 80 (38,8%) больных с НС. Все включенные поступили в пределах 12 часов с момента начала симптомов ухудшения (медиана 3,75 часа; от 20 мин. до 10 часов 40 мин.). Из них 88 (43,3%) в прошлом перенесли ИМ, 142 (69,9%) - имели стенокардию. АГ была у 173 (85,9%) включенных, СД - у 26 (12,8%). «Старый» патологический зубец 0 на ЭКГ при поступлении регистрировался у 53 (26,1%) больных. Снижения 8Т>1 мм (0,1 мВ) были у 138 (68,0%), инверсия зубца Т >1 мм (0,1 мВ) - у 120 (59,1%). До настоящего ухудшения 57 (28,1%) регулярно принимали аспирин, 60 (29,6%) - бета-блокаторы, 79 (38,9%) - нитраты, 57 (28,1%) - ингибиторы АПФ, 15 (7,4%) - мочегонные.

За 12 месяцев наблюдения 23 (11,3%) человека умерли от сердечно-сосудистых причин, у 24 (11,8%) развился несмертельный ИМ. На основании наличия или отсутствия этих серьезных ишемических событий все больные были разделены на 2 группы: 1) больные с осложнениями (п=47) и больные без осложнений (п=156). При сравнении выделенных групп между собой выявлено (табл.5), что больные с осложнениями были старше, чаще имели в анамнезе ИМ, во время индексной госпитализации поступили в стационар после начала боли достоверно раньше. До включения они чаще регулярно принимали аспирин, бета-блокаторы и нитраты. Больные с осложнениями при поступлении в больницу чаще имели на ЭКГ инверсию Т и большую степень снижения сегмента БТ. Частота сердечных сокращений в момент госпитализации у больных с последующими осложнениями была меньше, чем у больных без осложнений. Это, видимо, связано с более частым приемом бета-блокаторов до включения. Серийное определение сТн I достоверно чаще выявляло ИМ среди больных с последующими осложнениями. При сравнении двух выделенных подгрупп по другим учитываемым показателям достоверных отличий не было.

При изучении содержания сБСЖК, сТн I и МВ КФК в сыворотке крови в группах с осложненным и с не осложненным течением ОКС, содержание всех трех исследуемых биомаркеров было выше у больных с осложнениями (таблица б, рисунок 4). Это различие было статистически достоверно не во всех случаях. сТн 1 и МВ КФК были достоверно выше в группе больных с осложнениями только через 12 часов после начала боли.

Содержание сБСЖК было достоверно выше в группе больных с осложнениями на всех этапах определения: при поступлении в стационар (р=0,005), через б (р=0,002) и через 12 часов после начала боли (р=0,001). Это различие достигало максимальной степени через 6 часов после начала боли: медианы содержания сБСЖК отличались почти в два раза (11,5 и 5,9 нг/мл, р=0,002).

Таблица 5. Группа больных с ОКСБПЭТ с длительным наблюдением (п=203). Достоверные отличия между больными с осложнениями в течение 12 месяцев и больными без осложнений.

Показатель Осложнений нет Осложнения есть Р

Возраст, лет 62,1*11,3 70,1±9,9 <0,0001

ИМ в прошлом, п (%) 61 (39,1 %) 27(57,4%) 0,04

Время с начала боли до включения, часы 4,ОТ (2,5-6,4) 2,67| (1,8-4,3) 0,024

Аспирин до включения, п (%) 36(23,1%) 21 (44,7%) 0,005

В-блокатор до включения, п (%) 38(24,4%) 22 (59,6%) 0,004

Нитраты до включения, п (%) 51 (32,7%) 28 (59,6%) 0,001

Степень снижения ЭТ, мм 1,0| (0,0-1,5) 1,5+ (0,0-2,5) <0,0001

Инверсия Т, п (%) 85 (54,5%) 35 (74,5%) 0,026

ЧСС при поступлении в мин. 79,6±1,3 73,6±11,4 0,03

ИМ на основании серийного определения сТнIп (%) 95 (57,9%) 28 (75,7%) 0,048

Примечание: медиана (25-75-й персенгили распределения показателя).

При изучении долей больных с повышением биомаркеров было выявлено, что доли больных с повышением всех трех исследуемых биомаркеров несколько выше в группе больных с последующими осложнениями. Различие между группами было достоверным не на всех этапах определения. Доля больных с повышением сТн I и МВ КФК была достоверно выше в группе больных с осложнениями через 12 часов после начала боли. Доля больных с повышением сБСЖК была достоверно выше у больных с осложнениями через 6 часов после начала боли (таблица 7)

Рисунок 4. Сравнение больных ОКСБШТ с серьезными осложнениями в течение года наблюдения с больными без осложнений по содержанию в крови трех исследуемых биомаркеров при поступлении в стационар, через б и через 12 часов с начала боли (медианы, 25-75-й персентили).

МВ КФК сТн I

При поступлении в стационар

сБСЖК

ЕД/л

нг/мл

р=0,005

17.0

п

М71 | - ■ | Мб.! 4,3 3,4

Осложнения Осложнений

есть

(л»47)

нет (п*156)

Осложнения Осложнений есть нет

(л-47) (п»156)

Через 6 часов после начала боли

ЕД/л

нг/мл

_ад» р=0,400

I ■ Г2 5 . I М 11,2 « '-1

47,8 р=0,002

17,8

Я ¿11.1 5,0 М 5,9 3,1

Осложнения Осложнений есть нет

(п«47) (п»166)

Осложнения Осложнений есть нет

(п=47) (л»156)

Через 12 часов после начала боли

Осложнения Осложнений есть нет

(п*47) (л»156)

нг/мл

Осложнения Осложнений есть нет

(л>47) (п>1Бв)

0,08

Осложнения Осложнений есть нет

(п=47) (л-166)

М 9,6 4,3

р=0,001

12,в М 5,7

Осложнения есть (п-47)

3,3

Осложнений нет (п«166)

Таблица 6. Сравнение больных ОКСБПЭТ с серьезными осложнениями в течение года наблюдения с больными без осложнений по содержанию в крови трех исследуемых биомаркеров при поступлении в стационар, через 6 и через 12 часов с начала боли.

Биомаркер Осложнения (л=47) Без осложнений (п=15б) Р

МВ-КФК при включении (ЕД/л) 11,5 (8,1-23,0)' 11,0(6,5-19,0)' 0,6

МВ-КФК через 6 часов* (ЕД/л) 12,5 (8,4-23,0)т 11,2 (6,6-19,2)' 0,4

МВ-КФК через 12 часов* (ЕД/л) 15,4 (8,4-31,9)т 10,0(6,1-18.7)' 0,007

сТн1 при включении (нг/мл) 0,46 (0,19-1,07)' 0,28 (0,08-0,63)' 0,06

сТн1 через 6 часов* (нг/мл) 0,77(0,23-1,70)' 0,37 (0,09-0,96)' 0,07

сТн1 через 12 часов*(нг/мл) 1,37 (0,20-5,04)' 0,35 (0,08-1,35)' 0,002

сБСЖК при включении (нг/мл) 7,1 (4,3-26,4)' 6,5 (3,4-17,0) 0,005

сБСЖК через 6 часов* (нг/мл) 11,5(5,0-47,8)' 5,9(3,1-17,9)' 0,002

сБСЖК через 12 часов* (нг/мл) 9,9 (4,3-49,9)' 5,7 (3,3-12,8)' 0,001

Примечания. * - указано время с начала приступа боли, послужившего причиной для госпитализации. ■)" представлены медианы и 25-75-й персентиль распределения показателя.

Таблица 7. Доли больных ОКСБГОТ с повышенным содержанием биомаркеров в группах с осложнениями в течение 12 месяцев и без них.

Повышение биомаркера: Осложнения (п=47) Осложнений нет (п=15б) Р

МВ-КФК при включении 10(21,7%) 22 (14,9%) 0,4

МВ-КФК через бчасов* 8(21,6%) 16(16,7%) 0,7

МВ-КФК через 12 часов* 15(33,3%) 25(16,9%) 0,03

сТн1 при включении 24(51,1%) 58 (37,2%) 0,1

сТн1 через 6 часов* 23 (62,2%) 50(48,5%) 0,2

сТн1 через 12 часов* 33 (70,2%) 73 (47,1%) 0,009

сБСЖК при включении 34 (72,3%) 89(57,1%) 0,09

сБСЖК через 6 часов* 29(78,4%) 55 (53,9%) 0,02

сБСЖК через 12 часов* 33 (70,2%) 94 (60,3%) 0,3

Примечания. Представлено абсолютное число больных с повышением биомаркера выше ВГН, в скобках - процент от числа больных в группе. ВГН: для МВ КФК - 25 ЕД/л, для сТн I - 0,4 нг/мл, для сБСЖК - 4,67 нг/мл. * - представлено время с момента начала болевого приступа, послужившего причиной для госпитализации.

Для определения лучшей связи с прогнозом исследуемых трех биомаркеров на всех этапах определения были рассчитаны чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов для всех биомаркеров во всех точках определения (табл. 8).

Наибольшей чувствительностью в отношении осложнений (78,4%) обладало повышение сБСЖК через 6 часов после начала боли. Несколько уступало ему в чувствительности повышение

сТн I через 12 часов после начала боли (70,2%). Чувствительность повышения сБСЖК и сТн I на других этапах определения была ниже. Чувствительность МВ КФК была низкой во всех точках взятия крови и ни на одном этапе не превышала 50%, что свидетельствует о низкой информативности этого теста по отношению к серьезным осложнениям.

Таблица 8. Чувствительности, специфичность, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов тестов для определения сБСЖК, МВ КФК и сТн I в отношении серьезных сердечно-сосудистых осложнений у больных с ОКСБГОТ в ближайшие 12 месяцев.

Повышение биомаркера: Чувствительность Специфичность Прогностическая. ценность положительного результата Прогностическая ценность отрицательного результата

МВ-КФК при включении 21,7% 85,0% 31,3% 77,6%

МВ-КФК через б часов* 21,6% 83,3% 33,3% 73,4%

МВ-КФК через 12 часов* 33,3% 83,1% 37,5% 80,4%

сТн1 при включении 51,1% 37,2% 29,3% 81,0%

сТн1 через 6 часов* 62,2% 51,5% 31,5% 79,1%

сТн1 через 12 часов* 70,2% 52,9% 31,1% 85,4%

сБСЖК при включении 72,3% 42,9% 27,6% 83,8%

сБСЖК через 6 часов* 78,4% 46,1% 34,5% 85,5%

сБСЖК через 12 часов* 70,2% 39,7% 26,0% 81,6%

Примечания. * - представлено время с момента начала боли.

Для определения связи с прогнозом этих двух уровней (сБСЖК через 6 часов, сТн I через 12 часов) был выполнен анализ Каплана-Майера (рис. 5 и б). Ход кривых и логранковый тест показали, что осложнения и у больных с повышением сБСЖК через 6 часов после начала боли и у больных с повышением сТн I через 12 часов наблюдались достоверно чаще на всем протяжении наблюдения. Таким образом, как повышение сБСЖК через 6 часов после начала боли, так и повышение сТн I через 12 часов после начала боли достоверно связаны с прогнозом сердечно-сосудистой смерти и ИМ в течение 12 месяцев. Для выяснения независимой связи повышения этих биомаркеров с прогнозом были выполнены однофакторный и многофакторный регрессионные анализы.

Рисунок 5. Кривые Каплана-Майера иллюстрируют накопление сердечно-сосудистых осложнений в группах больных с повышенным и нормальным содержание сБСЖК через б часов после начала приступа боли, предшествующего госпитализации. 1,0

100 200 300

Дни наблюдения

400

Рисунок 6. Кривые Каплана-Майера иллюстрируют накопление сердечно-сосудистых осложнений в группах больных с повышенным и нормальным содержание сТи I через 12 часов после начала

Многофакторный пошаговый регрессионный анализ выявил 4 независимых предиктора осложнений (табл. 9): 1) возраст > 65 лет, 2) регулярный прием нитратов до включения в исследование, 3) наличие отрицательного зубца Т на ЭКГ при поступлении в стационар, 4) повышенный уровень сБСЖК (> 4,67 нг/мл) через 6 часов от начала симптомов. При удалении из регрессионных анализов всех переменных, связанных с сБСЖК, единственным из биомаркеров независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений становился повышенный уровень сТн I, определенный через 12 часов с момента начала болевого приступа, послужившего причиной для госпитализации. Остальные три независимых предиктора оставались прежними (табл. 10).

Таблица 9. Независимые предикторы сердечно-сосудистой смерти и инфаркта миокарда в течение ближайшего года у больных с ОКСБШТ.

Фактор ОШ 95%-й ДИ Р

Возраст > 65 лет 3,70 1,62-8,44 0,002

Регулярный догоспитальный прием нитратов 3,06 1,43-6,54 0,004

Инверсия зубца Т на ЭКГ при поступлении 2,58 1,08-6,16 0,03

Повышение сБСЖК (>4,67 нг/мл) через 6 часов от начала боли 2,45 1,14-5,24 0,02

Таблица 10. Результат многофакгорного пошагового регрессионного анализа в той же группе больных после удаления всех переменных, связанных с сБСЖК.

Фактор ОШ 95%-й ДИ Р

Возраст > 65 лет 3,42 1,56-7,95 0,003

Регулярный догоспитальный прием нитратов 3,13 1,48-6,89 0,003

Инверсия зубца Т на ЭКГ при поступлении 2,53 1,02-6,18 0,04

Повышение сТн I (>0,4 вг/мл) через 12 часов от начала боля 2,41 1,10-5,30 0,03

2) Диагностическое значение сБСЖК при ОКСБШТ.

Проспективных исследований способности сБСЖК выявить ИМ у больных с ОКСБШТ не выполнялось. Для такого изучения был выполнен ретроспективный анализ баз данных созданных в ходе 2-х исследований прогностического значения сБСЖК, представленных выше. Первый анализ был выполнен в небольшой группе из 59 больных. Особенности этой группы (относительно частое взятие крови) позволили охарактеризовать динамику освобождения биомаркера у больных ИМ без 0 и у больных с НС (рис. 7). Кривые показывают, что повышение сБСЖК по отношению к ВГН наблюдалось как у больных с ИМ, так и у больных с НС. У больных с ИМ оно было более выражено, у больных с НС - было очень небольшим. У больных с ИМ уровень сБСЖК был диагностически повышен со 2-го по 10-й час с начала боли. Диагностического повышения сБСЖК у больных с НС не было. Сердечный тропонин повышается позже: кривая для сТн I пересекает линию диагностического уровня только через 6 часов после начала боли. Однако сТн I после повышения оставался повышенным до конца наблюдения.

Кривые показывают, что повышение сБСЖК по отношению к ВГН наблюдалось как у больных с ИМ, так и у больных с НС. У больных с ИМ оно было более выражено, у больных с НС -было очень небольшим. У больных с ИМ уровень сБСЖК был диагностически повышен со 2-го по 10-й час с начала боли. Диагностического повышения сБСЖК у больных с НС не было. Сердечный тропонин повышается позже: кривая для сТн I пересекает линию диагностического уровня только через б часов после начала боли. Однако сТн I после повышения оставался повышенным до конца наблюдения.

Рисунок 7. Сравнение относительного повышения сБСЖК у больных с ИМ без <2 и нестабильной стенокардией (НС) и сТн I у больных с ИМ без р.

О 2 4 в 8 10 12 14 18 18 20 22 24 26 Время в часах с момента начала

Примечание. При построении графика использованы медианы. * - различие на данном этапе недостоверно.

Кривые показывают, что повышение сБСЖК по отношению к ВГН наблюдалось как у больных с ИМ, так и у больных с НС. У больных с ИМ оно было более выражено, у больных с НС -было очень небольшим. У больных с ИМ уровень сБСЖК был диагностически повышен со 2-го по Ю-й час с начала боли. Диагностического повышения сБСЖК у больных с НС не было. Сердечный тропонин повышается позже: кривая для сТн I пересекает линию диагностического уровня только через 6 часов после начала боли. Однако сТн I после повышения оставался повышенным до конца наблюдения.

Сопоставление кривых освобождения в кровь сБСЖК и сТн I показало, что определение сБСЖК у больных с ИМ без (3 целесообразно именно в первые 6 часов с начала боли - в сроки, когда кривая для сТн I еще не достигает диагностического уровня. Для изучения диагностического значения сБСЖК была выделена группа, поступивших в первые 6 часов с начала симптомов ухудшения (п=44). У 31 (70,5%) больных из этой группы на основании хотя бы однократного повышение сТн I был диагностирован ИМ. Сравнение долей с диагностическим повышением двух биомаркеров у больных с ИМ и у больных с НС показало, что определение сБСЖК в первые 6 часов с начала симптомов ухудшения позволяет выявить в два раза больше ИМ, чем при использо-

вании сердечного тропонина (58% и 29,%, соответственно р=0,009). сБСЖК превосходил сТн I по чувствительности, уступая ему в специфичности (табл.11).

Таблица 11. Чувствительность и специфичность сБСЖК и сТн I у больных с ОКСБГОТ, поступивших в первые 6 часов с момента начала ухудшения.

Биомаркер Чувствительность Специфичность

сТн 1>ВГН (0,4 нг/мл) 29% 100%

сБСЖК>2-х ВГН (12 нг/мл) 58% 85%

Для выяснения эффективности совместного определения и сБСЖК и сТн I был выполнен второй ретроспективный анализ базы данных больных с ОКСБПБТ (п=203). Характеристика этих больных представлена выше. У 124-х (61,1%) из них был диагностирован ИМ без зубца (2 на основании хотя бы однократного повышения сТн I. В ходе этого анализа была рассчитана чувствительность и специфичность биомаркеров по отношению к такому ИМ на всех этапах определения, как при отдельном, так и при совместном их использовании (рис. 8). В момент поступления в стационар (медиана времени с начала боли - 3,75 часа) чувствительность сТн I составила 66,1 %, чувствительность сБСЖК была недостоверно выше - 71,8% (р=0,40). Однако, совместное определение и сБСЖК и сТн I было достоверно более чувствительным (89,5%), чем определение каждого биомаркера отдельно (р<0,001 при сравнении с каждым). Аналогичная ситуация наблюдалась и через 6 и через 12 часов с начала боли. Даже через 12 часов после начала боли, когда сБСЖК уже достоверно уступал в чувствительности сТн I (74,4 % и 85,5%, р=0,02б), его добавление к сердечному тропонину обеспечивало увеличение чувствительности до 93,5% (р=0,0044).

Рисунок 8. Чувствительность по отношению к ИМ без зубца 0 сБСЖК, сТн I и их совместного определения у больных с ОКСБПБТ.

При поступлении Через 6 часов Через 12 часов

после начала боли после начала боли

сТн I сБСЖК сТШ+сБСЖК сТн I сБСЖК сТн 1+сБСЖК сТн I сБСЖК сТн 1+сБСЖК

66,1% 71,8% 89,5% 58,8% 52,4% 67,7% В5,5% 74,2% 93,5%

III. сБСЖК У БОЛЬНЫХ С ЭПИЗОДАМИ ФИБРИЛЛЯЦИИ (ТРЕПЕПТАНИЯ) ПРЕДСЕРДИЙ ЛЕЧЕННЫХ ЭЛЕКТРОИМПУЛЬСНОЙ ТЕРАПИЕЙ.

Характеристика группы. В группу были включены 63 человека, 36 (57 %) из них - мужчины. Средний возраст пациентов составил-61±11,8 года (от 35 до 82 лет). У 32-х (50,8%) больных ЭИТ была выполнена без предварительной подготовки непрямыми антикоагулянтами, так как пароксизм продолжался менее 48 часов. У 31 (49,2%) были затянувшиеся эпизоды (более 48 часов) и они были подвергнуты процедуре ЭИТ после подготовки варфарином. У 45 (71,4%) больных основным ритмом была фибрилляция предсердий, у 18(28,6%) - трепетание предсердий. Медиана продолжительности эпизода аритмии составила 38 часов (от 1 часа до 4-х лет). Большинство включенных страдали артериальной гипертензией - 52 (82,5%). Диагностированная ИБС была у 7 (11,1%) больных, у 6 (9,5%) из них в прошлом был ИМ. Симптомы НК в прошлом отмечались у 19 (30,2%) больных. Сахарным диабетом болели 9(14,3%) человек. Ни у одного из включенных не было тяжелой или среднетяжелой почечной недостаточности. Средний уровень креатинина в сыворотке крови накануне составил - 90,2±27,4 мкмоль/л. ЭИТ привела к восстановлению синусового ритма у 58(92%) больных. Из них у 44 (69,8%) человек синусовый ритм был восстановлен первым разрядом, у 19(30,2%) потребовалось два разряда. Максимальное количество разрядов для восстановления ритма - 2. ЭИТ не привела к восстановлению синусового ритма у 5 больных (8,0%). Медиана суммарной энергии разряда, полученной больными при кар-диоверсии, составила 200 Дж (25-й - 75-й персентиль - 200 Дж - 560 Дж). Суммарная энергия разряда составила 200Дж у большинства включенных больных - у 36 (57,14%). Минимальная суммарная энергия в группе - ЮОДж, максимальная - 660 Дж.

Содержание биомаркеров в сыворотке крови до и после ЭИТ. Содержание сердечного тро-понина I в исследуемой группе до процедуры было очень низким (рисунок 9). После нанесения разряда(-ов) медианы содержания сТн I так же были очень низкими и не достигали ВГН на всем протяжении наблюдения. Достоверной тенденции к нарастанию сТн I не было (р=0,49).

Неожиданно для исследователей, сБСЖК в крови больных оказался исходно выше верхней границы нормы (ВГН), установленной на основании обследования здоровых лиц. Медиана его содержания в группе с аритмией при первом определении (до ЭИТ) составила 5,55 нг/мл (25-75-й персентили распределения - 4,25-7,68 нг/мл) при ВГН равной 4,67 нг/мл. Повышение было очень небольшим, если учитывать тот факт, что при остром ИМ этот биомаркер повышается в десятки раз. Однако при использовании современного подхода к диагностике ИМ, когда в качестве диагностического уровня используется 99-й персентиль распределения показателя в группе здоровых в отношении ИБС лиц, и такое повышение может создать проблемы при использовании сБСЖК с диагностической целью.

При тщательном статистическом анализе не удалось вывить связи фактов исходного повышения сБСЖК ни с одним из учитываемых показателей (ни с возрастом, ни с полом, ни с уров-

нем креатинина сыворотки, ни с продолжительностью аритмии, ни с сопутствующими заболеваниями и др.).

Рисунок 9. Содержание сердечного тропонина I до и после ЭИТ.

0,1

0,0*

0,06

0,02

нг/мл

р=0,49 для тенденции

0,06 о,ов

ЮТ

М0,00

0,00

"Ш

Исходно 30 мин. 60 мин. 3 часа в часов Время с начала ЭИТ

Примечание: представлены медианы и 25-й - 75-й персентили распределения.

Повышения сБСЖК в течение первых 60 минут после процедуры не отмечалось. Медианы -исходно - 5,55 нг/мл; через 30 минут после ЭИТ - 5,49 нг/мл; через 60 минут - 5,53 нг/мл. Однако в последующие часы уровень сБСЖК нарастал и через 6 часов после выполнения процедуры медиана содержания сБСЖК достигла 6,23 нг/мл (р с исходным уровнем <0,008). Через 6 часов после разряда повышение сохранялось: медиана 6,69 нг/мл, р с исходным уровнем <0,008. Таким образом, в промежутке времени от 1 до 3-х часов с момента процедуры, содержание сБСЖК в крови заметно нарастало. В последующие 3 часа скорость нарастания несколько уменьшилась, однако тенденция к нарастанию сохранялась. Максимальное содержание сБСЖК отмечалось через 6 часов после ЭИТ. К сожалению, время, в течение которого производилось взятие крови, не позволяет определить момент наибольшего повышения сБСЖК, а так же время возвращения содержания биомаркера к исходному уровню (рис. 10).

Что касается доли больных с содержанием сБСЖК, превышающим ВГН, то в результате кардиоверсии их доля в группе увеличилась с 63,5 % до 85,7% (р=0,0007). Это же верно в отношении числа больных с двукратным и выше по отношению к ВГН содержанием сБСЖК: увеличение с 17,5% до 36,5% после ЭИТ (р=0,0028).

Рисунок 10. Содержание сБСЖК до и после ЭИТ. нг/мл

р-0,0014 для тенденции

12 10 8 6 4 2 0

7,76

М|,!1 М5.49

,,22

Мб,ее

4,43 4,26

Исходно 30 мин. 60 мин, 3 часа 6 часов

Время с начала ЭИТ

Примечание: представлены медианы и 25-й - 75-й персентили распределения.

Суммарная энергия разряда иуроеень сБСЖК после ЭИТ. При изучении связи уровней сБСЖК и суммарной энергии разряда в ходе ЭИТ была получена достоверная положительная корреляция между этими двумя показателями на всех этапах определения биомаркеров (табл. 12).

Таблица 12. Корреляция между уровнем сБСЖК и суммарной энергией разряда на различных этапах определения биомаркера,

Этап определения г Р

30 минут* 0,29 0,025

1 час* 0,41 0,0009

3 часа* 0,33 0,008

6 часов* 0,31 0.016

Примечания. * - указано время с момента ЭИТ. г - коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Связь повышения сБСЖК с суммарной энергией разряда подтвердило сравнительное исследование содержания биомаркера в крови больных получивших суммарную энергию 200 Дж и менее (п=39) и 24-х больных получивших суммарную энергию более 200 Дж (рис. 11). Было выявлено, что содержание сБСЖК в двух группах было близким только при исходном определении (медианы составили - 5,56 и 5,55 нг/мл). После выполнения ЭИТ содержание сБСЖК было на всех этапах определения выше в группе получивших более 200 Дж, а через 60 минут это различие

было статистически значимым: медианы - 9,33 и 5,19 нг/мл, р=0,0064. Кроме того, все больные были разделены на две группы в зависимости от количества разрядов при ЭИТ: 1) получившие один разряд (п=44), 2) получившие два разряда (п=19). Получивших три разряда или более в исследуемой группе не было. Больные, получившие два разряда, имели после ЭИТ повышенный по сравнению с получившими один уровень сБСЖК на всех этапах определения уровня биомаркера (рис.12), и это различие было статистически достоверно через 60 (р=0,009) и 180 минут (р=0,012) после начала ЭИТ.

Рисунок 11. Содержание сБСЖК в крови получивших суммарную энергию 200 Дж и более и получивших менее 200 Дж.

Минуты с начала ЭИТ Примечание: *- различие не достоверно.

Изменения ЭКГ после ЭИТ. У 17 (26,98 %) больных, включенных в исследование, сразу после нанесения разряда на грудную клетку на ЭКГ зарегистрированы кратковременные подъемы сегмента БТ. Медиана продолжительности подъемов сегмента БТ составила 34 секунды (25-75-й персентили -25секунд, верхний квартиль-41 секунд). Максимальная степень подъемов сегмента ЭТ - 8 мм, минимальная - 0,5 мм (медиана - 1,5 мм, 25-75-й персентили - 1мм- 3 мм). Природа этого феномена до сих пор не ясна, но большинство ученых склоняются к элекгрофизиологиче-ской гипотезе происхождения этих подъемов. В исследуемой группе больные имевшие такие подъемы и больные без подъемов не отличались по содержанию сТн I ни на одном этапе определения.

Рисунок 12. Содержание сБСЖК в крови получивших один и два разряда.

Минуты с начала ЭИТ

Примечание: *- различие не достоверно.

Содержание сБСЖК через б часов после разряда было достоверно выше у больных с кратковременными подъемами БТ (медианы 8,37 и 6,14 нг/мл, р=0,044). С другой стороны, суммарная энергия разряда была так же выше у имевших приходящие подъемы сегмента БТ (медианы 300 и 200 Дж, р=0,043). Основываясь на этом наблюдении, можно полагать, что подъемы сегмента БТ возникают вследствие больших энергий разрядов при ЭИТ, а достоверно большая степень повышения сБСЖК у больных с подъемами связана, видимо, с повреждением скелетных мышц, а не с поражением сердца, поскольку не сопровождается повышением сердечного тропонина.

IV. СЕРДЕЧНЫЙ БЕЛОК, СЯЗЫВАЮЩИЙ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ У БОЛЬНЫХ, ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ ИЗ-ЗА УХУДШЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

Характеристика группы. В исследование были включено 69 больных (66,6 ± 11,0 лет, 44-мужчины), Большинство имело в прошлом АГ - 59 (85,5%) больных. Большинство перенесло в прошлом ИМ (48 больных, 69,57%). У 33 больных были в прошлом приступы стенокардии, 13 (19%) - перенесли ОНМК без тяжелых остаточных явлений. Эпизоды фибрилляции предсердий или постоянная фибрилляция предсердий была у 40 (58,0%) больных. СД страдали 15 (21,7%) включенных. Средний уровень креатинина в группе составил 110,8±44,5 мкмоль/ль, максимальный -245 мкмоль/л. У 28 (40,6%) больных в момент госпитализации выслушивались хрипы, у 45 (65,2%) -отмечался акроцианоз, у 47 (68,1%) - были отеки, предположительно обусловленные НК. При оценке состояния больных по шкале Нью-йоркской Ассоциации Сердца (ЛУНА) состояние одного

больного соответствовало II функциональному классу (ФК), 18 человек - III- ФК. У 50 человек состояние соответствовало самому тяжелому функциональному классу - IV. Медиана времени с момента выявления симптомов недостаточности кровообращения до включения в исследование составила 2 года: от 7 дней до 13 лет

При эхокардиографическом исследовании (ЭХО КГ), выполненном у 68 (98,6%) включенных, нарушения локальной сократимости были выявлены у 36 (52,2%) человек. Медиана конечного систолического размера левого желудочка (КСР) была равна 5,7 см, медиана конечного диастолического размера левого желудочка (КДР) - 6,7 см. Медиана фракции выброса левого желудочка (ФВ) в группе составила 28% (25-75-й персентили распределения - 25-42 %), минимальная ФВ -15%, максимальная ФВ - 67%. Эхокардиографические признаки клапанного стеноза устья аорты были у 17 (24,6%) человек.

За период наблюдения, продолжавшийся от б до 12 (11,6±1,3) месяцев 27(39,1%) больных умерли. Большинство смертей были сердечно-сосудистыми, однако в ряде случаев причина их осталась не ясной. По результатам наблюдения все включенные больные были разделены на две группы: 1) умершие (п=27) и 2) пережившие период наблюдения (п=42). Умершие были старше (70,0±10,9 против 64,4±10,б года, р=0,03). Среди них было больше перенесших до включения ИМ (85,2% против 59,5%, р=0,03) и регулярно принимавших нитраты (40,7% против 16,7%; р=0,048). ЭХО КГ чаще выявляло у умерших признаки клапанного стеноза устья аорты (55,6% против 4,8%; р<0,0001). Средний уровень гемоглобина при включении в исследование был ниже у умерших (128,3 против 136,6 г/л, р=0,044). По другим учитываемым показателям пережившие период наблюдения и умершие достоверно не отличались.

Результаты определения уровней биомаркеров. При включении в исследование медиана содержания сБСЖК во всей исследуемой группе составила 4,17 нг/мл, что несколько выше ВГН (табл. 13). На этом же этапе содержание сБСЖК в группе умерших больных было несколько выше, чем у выживших, однако различие было статистически недостоверным: медианы 4,56 и 4,16 нг/мл, соответственно, р=0,69). Через две недели медиана содержания сБСЖК у всех включенных была равна 4,03 нг/мл, что было несколько ниже, чем при госпитализации, однако различие было не достоверным (р=0,33). Содержание сБСЖК в группе умерших больных также недостоверно снижалось за две недели: с 4,56 нг/мл до 4,03 нг/мл (медианы, р=0,77). В группе выживших так же наблюдалась картина минимального, но не достоверного, снижения медианы уровня сБСЖК за две недели госпитализации. Через две недели стационарного лечения содержание сБСЖК в группе умерших было немного недостоверно выше, чем в группе выживших: медианы 4,03 и 4,00 нг/мл, р=0,42.

Медиана содержания сТн I при включении в исследование во всей группе составила 0,016 нг/мл. Через 2 недели медиана была равна 0 нг/мл (р - при сравнении с исходным - 0,102).

Таблица 13. Содержание сБСЖК у всех включенных больных с СН, у переживших период наблюдения и умерших.

Время взятия крови Все (п=69) Выжили (п=42) Умерли (п=27) р**

Исходно 4,17 (3,14-6,44)' 4,16 (3,08-6,12)* 4,56 (3,14-6,97)* 0,69

2 недели 4,03 (3,12-5,50)* 4,00 (3,05-5,16)* 4,03 (3,08-6,12)* 0,42

Р* 0,33 0,44 0,77

Таблица 14. Содержание сТн I у всех включенных больных с СН, у переживших период наблюдения и умерших.

Время взятия крови Все (п=69) Умерли (п=27) Выжили (п=42) р**

Исходно 0,016 (0,00-0,11)* тах-0,18 0,00 (0,00-0,20)* тах-0,17 0,02 (0,00-0,10)* тах-0,18 0,520

2 недели 0,00 (0,00-0,07)* тах-6,97 0,00 (0,00-0,10)* тах-2,41 0,00 (0,0-0,07)* тах-6,97 0,656

Р* 0,102 0,586 0,126

Таблица 15. Содержание Р<-проМНП у всех включенных больных с СН, у переживших период наблюдения и умерших,

Время ВЗЯТИЯ крови Все (п=69) Умерли (п=27) Выжили (п=42) Рм

Исходно 13,2 (6,0-25,9)* 15,0 (8,6-25,9)* 9,9 (5,1-25,9)* 0,090

2 недели 6,0 (2,5-12,2)* 8,65 (4,8-26,1)* 3,6 (2,3-10,6)* 0,012

Р* <0,0001 0,0066 <0,0001

Примечания к таблицам 13-15:

* р при сравнении результата, полученного при исходном измерении и повторном через 2 недели.

** р при сравнении групп выживших и умерших больных, медиана (25-й - 75-й персентили распределения показателя).

Медиана содержания сТн I в группе умерших как при включении, так и через 2 недели, была равна 0 нг/мл. Медиана содержания сТн I при включении в группе выживших была равна 0,024 нг/мл. Спустя 2 недели медиана в этой группе была равна 0 нг/мл (р - при сравнении с уровнем при включении - 0,126). Таким образом, содержание сТн I во всей группе и выделенных подгруппах (выжившие и умершие) было очень низким, а его снижение за 2 недели - не достоверным (табл.14).

Медиана содержания >1-проМНП во всей группе в момент включения была равна 13,2 нг/мл. Через 2 недели медиана содержания этого биомаркера снизилось до 6,02 нг/мл (р<0,0001) (табл.15.). Медиана содержания И-проМНИ в сыворотке крови выживших больных при первом взятии крови составила 9,9 нг/мл. В течение 2-х недель уровень биомаркера в группе выживших так же достоверно снижался до 3,6 нг/мл (р<0,0001). 2-х недельное снижение Ы-проМНП в группе умерших было так же высоко достоверным (р=0,0066). При сравнении группы умерших и группы выживших по содержанию Ы-проМНП при включении, было выявлено отчетливое различие по содержанию этого биомаркера (медианы -15,0 и 9,9 нг/мл, соответственно), но не достигавшее степени достоверности (р=0,09). Через 2 недели различие между группами по содержанию этого биомаркера в сыворотке крови стало статистически достоверно (р=0,012).

Изучение связи уровней изучаемых биомаркеров и других учитываемых показателей. При анализе взаимосвязи между уровнем Ы-проМНП при включении в исследование и другими учитываемыми показателями выявлена достоверная слабая положительная корреляция с уровнем сБСЖК, определенным в той же пробе крови (г=0,31; р=0,009), и уровнем креатинина, измеренным вскоре после поступления в стационар (г=0,287; р=0,028). При анализе взаимосвязи между уровнем М-проМНП через 2 недели после включения и другими показателями была выявлена сильная положительная высоко достоверная корреляция с уровнем сБСЖК, определенного на том же этапе (г=0,58, р<0,00001). Корреляции с уровнем креатинина не было, возможно потому, что повторные определения уровня креатинина производились по мере клинической необходимости и не были связаны с протоколом исследования. Ни на одном этапе определения не удалось выявить зависимость уровней сТн I от других учитываемых показателей.

Уровни исследуемых биомаркеров и прогноз смерти в течение периода наблюдения. Как видно из таблиц 12-14 группы умерших и выживших достоверно отличались только по содержанию Ы-проМНП, определенному через 2 недели лечения в стационаре (8,65 и 3,6 нг/мл, соответственно; р=0,012). Сравнения, выполненные на других, этапах не показали статистического различия группы умерших и группы умерших по содержанию биомаркеров. Расчет числа больных с повышенными биомаркерами в группах вызвал сложности, поскольку повышение сТн I во всей сформированной группе очень редко - у 8,7% всех включенных. Повышение сБСЖК и Ы-проМНП, напротив, встречалось у большинства включенных: у 55,1 и 97,1% больных, соответственно. Таким образом, выявить связь уровней ВГН, рекомендованных производителем с прогнозом смерти было невозможно.

Для выявления уровней биомаркеров наиболее связанных с прогнозом был выполнен анализ характеристических кривых. Всего было построено 6 характеристических кривых для всех трех биомаркеров (сТн I, сБСЖК, И-проМИП) для двух точек определения (при включении, перед выпиской). Две кривые (сБСЖК перед выпиской, М-проМНП перед выпиской) обладали лучшими характеристиками в отношении прогноза смерти (рис.13). Кроме того, они позволяли выделить уровни этих биомаркеров наиболее связанные с прогнозом. Наибольшей площадью обладала кривая для К-проМНП определенного через 2 недели лечения в стационаре (0,б79±0,06б). Наиболее удаленным от контрольной диагонали (то есть обладающим оптимальными характеристиками) был уровень 3,5 нг/мл (чувствительность - 82,2%, специфичностью - 50%). Несколько меньшей площадью обладала кривая для сБСЖК (0,559±0,071) Эта кривая в некоторых точках пересекала контрольную диагональ, что свидетельствует о полной не информативности отдельных уровней сБСЖК в отношении прогноза (рис.14). Однако то, что кривая на большом участке была расположена выше контрольной диагонали, позволило выбрать наиболее удаленный от диагонали (наиболее связанный с прогнозом) уровень - 3,31 нг/мл (чувствительность - 85%, специфичность-39,1%).

Рисунок 13. Характеристические кривые для сБСЖК и К-проМНП (определенны через 2 недели лечения в стационаре), иллюстрирующие соотношение чувствительности и специфичности биомаркеров по отношению к смерти от всех причин у больных СН.

1-специфичность

Анализы Каплана-Майера продемонстрировали более частую гибель больных как с повышенным через 2 недели в стационаре сБСЖК, так и с повышенным в те же сроки Ы-проМНП (рис.14) по сравнению с больными без такого повышения биомаркеров. Кривые расходятся на всем протяжении наблюдения, не пересекаясь. Очевидно, оба выделенных уровня обоих биомаркеров достоверно связаны со смертью от всех причин. Для выявления независимой связи уровней биомаркеров с прогнозом необходимо было выполнение регрессионного анализа.

Рисунок 14. Кривые Каплана-Майера иллюстрируют накопление случаев смерти от всех причин в группах больных СН с повышенным (>3,5 нг/мл) содержанием ¡У-проМНП и больных без такого повышения (А) и в группах больных с повышенным (>3,31 нг/мл) содержанием сБСЖК и больных НК без такого повышения (В).

100% 80% 60% 40% ■ 20% '

Т.-, N-проМНП < 3,5 нг/мл 100%-i—

N-проМНП г 3,5 нг/мл 1

(А)

log rank test р=0,0049

нг

100

"I.....

200

.......I

300

80% 60% 40% 20%

—I

400

___^сБСЖК < 3,31 нг/мл

I---

сБСЖК Z 3,31 нг/мл

(В)

log rank test р=0,0390

I

100

I

200

300

—I

400

Дни наблюдения

Многофакторный пошаговый регрессионный анализ выявил два независимых предиктора смерти в группе больных, госпитализированных из-за ухудшения НК: 1) наличие признаков клапанного стеноза устья аорты при эхокардиографическом исследовании; 2) содержание № проМНП большее или равное 3,5 нг/мл в сыворотке крови, взятой через 2 недели после лечения в стационаре (табл.16). Уровень БСЖК >3,31 нг/мл через 2 недели после включения в исследование (р=0,044; ОШ 3,5; 95% ДИ 1,033-12,12) по данным однофакторного анализа был достоверно связан с прогнозом смерти, но как предиктор уступал повышению №проМНП в те же сроки (т.е. не был независимым предиктором).

Таблица 16. Результат многофакторного пошагового регрессионного анализа: независимые предикторы смерти в течение ближайшего года у больных, госпитализированных из-за ухудшения НК.

Фактор ОШ 95%-й ДИ Р

Стеноз устья аорты при ЭХО-КГ 31,67 6,11-164,00 0,0001

М-проМНП > 3,5 нг/мл через 2 недели лечения в стационаре 5,75 1,69-19,52 0,0035

Примечание. ОШ - отношение шансов,

95%-й ДИ - девяноста пяти процентный доверительный интервал.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

I. сБСЖК при ОКС с подъемами сегмента БТ.

Полученные данные свидетельствовали, что сБСЖК освобождается в кровоток раньше сТн I, а чувствительность этого биомаркера в первые часы заболевания превосходит тропонин. Совместное определение и сТн I и сБСЖК в первые часы заболевания способно достоверно улучшить чувствительность биохимической диагностики на 3040%. Эти результаты получили подтверждение восемь лет спустя, когда были опубликованы результаты довольно крупного исследования (п=664) диагностического значения новых биомаркеров у больных с подозрением на острый ИМ (СЛ. МсСапп и соавторы, 2008). Авторы сообщают, что в первые 4 часа с момента начала боли сБСЖК достоверно превосходил с'Гн Т по чувствительности (73% против 55%, р=0,043). Совместное применение и сБСЖК и сТн Т приводило к достоверному увеличению чувствительности метода до 85% (р<0,001 при сравнении с чувствительностью каждого отдельного маркера).

В нашей группе чувствительность сБСЖК у рано поступивших больных была так же высокой - у поступивших в первые 3 часа она составила 79,3%, не смотря на то, что в качестве разделительного уровня использовалось двукратное повышение, а не ВГН, рекомендованная производителем, как это было в работе СЛ. МсСапп и соавторов. Чувствительность сТн I в этот момент была равна 48,3% (р=0,016 при сравнении с сБСЖК).

Другим важным наблюдением в этой группе больных было выявление факта позднего повышения сБСЖК у значительной части больных с БТ-ИМ. Доля больных с повышением сБСЖК, превышающим ВГН в два раза, через 48 часов после начала ТЛТ составила 40,3%. При такой встречаемости позднего повышения необходимо частое серийное определение биомаркера для использования его в качестве инструмента выявления раннего рецидива ИМ. Знание уровня сБСЖК непосредственно до эпизода подозрительного на рецидив должно помочь избежать гипердиагностики рецидива ИМ.

Отсутствие связи между уровнями сБСЖК и косвенными признаками реперфузии видимо, связано со слишком редким для этой задачи взятием крови (через 6 часов), сроки которого были жестко регламентированы протоколом (1пТ1МЕ II). Обычно, успех реперфузионной терапии оценивают через 60-90 минут после начала фибринолизиса, то есть в сроки, когда вмешательство на коронарных сосудах еще целесообразно. Знания о безуспешном фибринолизисе, полученные через 6 часов после начала лечения, имеют небольшое практическое значение.

Отсутствие связи исследуемых биомаркеров с прогнозом заболевания связано с небольшим числом неблагоприятных событий за длительный период наблюдения. Что касается постинфарктной стенокардии, то единственным фактором, связанным с ее наличием было быстрое снижение сегмента БТ после ТЛТ. В группе больных со снижением сегмента БТ до изолинии через 60 минут после начала ТЛТ постинфарктная стенокардия встречалась в два раза чаще, чем у больных без этого признака (87,5% и 38,7%, соответственно, р=0,011). Очевидно, в успешно "открытом" коронарном сосуде чаще бывают эпизоды приходящей тромботической окклюзии и остаточные стенозы.

Явным недостатком исследования является особенность группы (только БТ-ИМ) не позволяющая оценить такой важный показатель как специфичность биомаркеров. II. сБСЖК при ОКСБГОТ.

Результаты первого краткосрочного исследования (п=59) оказались весьма неожиданны - новый, менее специфичный, чем тропонин, биомаркер лучше предсказывал внутригоспитальные осложнения. Исследование вызвало большой интерес, но и породило массу замечаний из-за своих недостатков: размеры выборки, особенность конечной точки и д.р. Наиболее вероятной причиной большей предсказующей способности сБСЖК было видимо то, что сТн I был повышен у большинства включенных (73%). Таким образом, это была группа с очень сильным преобладанием ИМ без 0, а в такой группе должен был проявиться другой, отличный от тропонина, предиктор. Самым важным наблюдением в первом исследовании была сама несомненная связь уровня сБСЖК с прогнозом заболевания, и это явление требовало дальнейшего изучение. Для подтверждения или опровержения результата было запланировано и выполнено новое исследование: группа была значительно больше (п=203), а наблюдение - более длительное (12 месяцев). Для включения подходили больные, поступившие только в первые 12 часов после начала боли, поскольку именно в эти сроки степень повышения сБСЖК максимальна. Полученный в результате нового исследования результат свидетельствовал - повышение сБСЖК является несколько более мощным, чем повышение сТн I, предиктором тяжелых осложнений ИБС - отношения шансов составили 2,45 и 2,41, соответственно. Именно повышенный сБСЖК отбирался многофакторным регрессионным анализом как независимый предиктор смерти и ИМ в последующий год. Только после удаления сБСЖК из регрессионного анализа повышение сТн I независимо предсказывало указанные осложнения. Через несколько лет результаты крупных рандомизированных исследований ОРГО-ТМ 16 (М. 0'Donoghue и соавт., 2006) и ЕММАСЕ 2 (Ы.КИсиПеп и соавт., 2007) подтвердили независимую связь повышения сБСЖК с прогнозом. Особенностями этих исследований

были: 1) кровь бралась однократно при включении, 2) взятие крови осуществлялось слишком поздно для раннего маркера (в OPUS-NIMI16 - через 41±20 часов, а в ЕММАСЕ 2 через 12-24 часа после начала симптомов). Такая поздняя оценка риска в современной клинической практике выглядит не очень рациональной. В ходе наших исследований взятие крови осуществлялось серийно и на ранних этапах заболевания. Это позволило установить сроки, когда от определения сБСЖК следует ожидать максимальной прогностической информации - в первые 4-6 часов с начала симптомов ухудшения. Однако, учитывая всю совокупность знания о прогностическом значении сБСЖК, следует утверждать - нет срока заболевания, когда бы его повышение не говорило бы о худшем течении заболевания. К сожалению, четкого объяснения мощного прогностического значения сБСЖК не существует. Некоторые гипотезы требуют дальнейшего изучения с привлечением сложных биохимических и визуализационных методик.

Необходимость изучения диагностического значения сБСЖК при ОКСБГОТ была продиктована отличием этого состояния от ST-ИМ. Отсутствие полной окклюзии инфарктсвязанной артерии, отсутствие ТЛТ и меньший объем некроза не могли не сказаться на динамике освобождения сБСЖК в кровь. Действительно, отличия наблюдались. сБСЖК повышался в крови так же быстро, как и при ST-ИМ, однако очень быстро снижался ниже диагностического уровня - через 12 часов после начала боли. При изучении диагностической значимости сБСЖК у больных поступивших в первые 6 часов с начала боли выявлена достаточно большая чувствительность биомаркера в момент поступления в стационар - 58%. Специфичность сБСЖК в этот момент составила 85%. Чувствительность сТн I в этот момент времени была в два раза меньше - 29%. Ретроспективный анализ крупной базы данных больных ОКСБГОТ показал, что присоединение сБСЖК к сердечному тропонину в течение первых 12-и часов с начала ухудшения достоверно улучшает чувствительность биохимической диагностики ИМ на 10-15%. К сожалению, из-за более низкой специфичности сБСЖК специфичность метода в целом так же страдает. В то же время, на ранних этапах контакта с больными чувствительность наиболее важна - ведь несвоевременно диагностированный ИМ часто приводит к смерти больного.

Основываясь на собственных результатах и данных других исследователей можно говорить о том, что оснований для применения сБСЖК в качестве дополнительного маркера для диагностики ИМ и маркера оценки риска при ОКСБГОТ - достаточно. Из-за более низкой, чем у тропо-нинов, специфичности целесообразно избрать для сБСЖК более высокий диагностический уровень - например, равный двум ВГН.

III. сБСЖК у больных с эпизодами фибрилляции (трепетания) предсердий, леченых ЭИТ.

Диагностика ИМ у больных с эпизодом аритмии, леченым ЭИТ, и дискомфортом в грудной клетке является нелегкой клинической задачей. Решающим диагностическим признаком часто является повышение биомаркеров некроза в крови. Дчя того чтобы оценить пригодность сБСЖК для диагностики ИМ в такой ситуации, было запланировано это исследование. Предполагалось, что поскольку сБСЖК содержится в небольшом количестве в скелетной мускулатуре,

которая сильно сокращается при ЭИТ, этот биомаркер подобно миоглобину, МВ КФК, КФК будет повышаться после процедуры. Результат оправдал рабочую гипотезу - сБСЖК повышался после ЭИТ: чем больше суммарная энергия и чем больше разрядов - тем выше уровень маркера после процедуры. Это наблюдение говорит о малой пригодности сБСЖК для диагностики ИМ после ЭИТ. Источник повышения сБСЖК, видимо, вне миокарда, поскольку повышения сТн I после процедуры не наблюдалось.

Неожиданным результатом было выявление исходного небольшого повышения сБСЖК у большинства больных (63,5%) с пароксизмами фибрилляции/трепетания предсердий. Учитывая то, что для исключения ОКС, критерии были сформулированы очень жестко, и то, что в дальнейшем ни одному больному в группе не был установлен диагноз ИМ, можно говорить о том, что выявленное исходное повышение сБСЖК не является следствием острого ИМ. При тщательном анализе базы данных не удалось выявить связь исходного повышения сБСЖК ни с одним из учитываемых показателей.

Существует несколько предполагаемых причин выявленного феномена:

1) Возможно, повышение сБСЖК имеет внесердечное происхождение. Очень небольшое количество может выделяться в ответ на микроэмболию в капилляры большого круга из левого предсердия;

2) Не исключено наличие ишемии миокарда, не проявляющей себя типичными симптомами или явными изменениями ЭКГ. Результаты наших исследований и исследования других авторов свидетельствуют - у больных с ОКС и без повышения сердечных тропонинов наблюдаются случаи повышения сБСЖК;

3) Мерцательная аритмия часто сопровождается развитием НК. НК может не иметь явных симптомов в покое, но может приводить к повышению ряда биомаркеров, в том числе и сБСЖК.

4) Аритмия не является самостоятельным заболеванием, и хотя в очень большом числе случаев причина аритмии у конкретного больного остается не ясной, она обусловлена каким-либо патологическим процессом в миокарде. Возможно, наблюдаемое повышение и есть проявление заболевания, связанного с гибелью клеток миокарда, и приведшего к возникновению наблюдаемого пароксизма.

Все перечисленные причины могут потенциально влиять на уровень сБСЖК. Однако, исходя из имеющихся данных, невозможно судить об истинном происхождении повышения сБСЖК. Не исключено, что значение наблюдаемого повышения несколько преувеличено из-за неверного установления ВГН. Лица, включенные в эталонную контрольную группу, были моложе больных с мерцательной аритмией: 44,3±13,3 и 61,3±11,8 лет, соответственно. Известно, что возраст является одним из факторов, определяющих уровень сБСЖК в популяции. В то же время, различия между возрастными группами по содержанию сБСЖК не так велики: не более 1 нг/мл между двадцатилетними и шестидесятилетними добровольцами (М.РеЬсгз и соавт. 1999). И хотя фактор возраста мог несколько исказить оценку исходных уровней сБСЖК, его влияние не могло быть решающим.

IV. сБСЖК У больных, госпитализированных из-за ухудшения СН.

Повышение сБСЖК выше ВГН, рекомендованной производителем, может быть следствием ряда состояний. НК приводит к гипоперфузии тканей и усиливает дегенеративные процессы в них. В число этих "мишеней" входят как сам миокарда, так и другие органы и ткани, содержащие в небольшом количестве сБСЖК (диафрагма, скелетные мышцы, головной мозг и др.). Гибель отдельных клеток этих органов может поддерживать небольшое повышение сБСЖК в крови. Не исключено, что у отдельных больных в группе были не диагностированные активные или дегенеративные заболевания миокарда (например, ДКМП), что внесло вклад в наблюдаемую картину. Японские ученые (Т.Со1о и соавт. 2003) показали, что сБСЖК является маркером активности дегенеративных процессов при ДКМП и хорошо предсказывает прогноз при этом заболевании. В нашей группе основной причиной НК являлась ИБС и вклад дегенеративных заболеваний в наблюдаемое небольшое повышение сБСЖК не может быть решающим. Можно утверждать, что наблюдаемое небольшое повышение сБСЖК не является серьезным препятствием при использовании сБСЖК для диагностики ИМ у лиц с декомпенсированной НК. При ИМ сБСЖК повышается в первые часы заболевания в десятки раз. В исследуемой группе больных с НК двукратное повышением сБСЖК встречалось не часто - в 10,1% случаев, что было сопоставимо с долей больных с повышенным сТн I (8,3%).

Отсутствие достоверного снижения сБСЖК по мере улучшения состояния и уменьшения степени выраженности симптомов за 2 недели лечения, свидетельствует в пользу того, что этот маркер, в отличие от Ы-проМНП, не является чувствительным маркером степени тяжести Ж. Повышение сБСЖК, возможно, свидетельствует об активности заболевания, вызывающего НК, или же о развивающихся осложнениях. Результат полученных наблюдений свидетельствует, что сБСЖК не подходит для мониторирования эффективности лечения НК, если только группа не состоит из больных с ДКМП или миокардитом. Более чувствительно отражает степень нарушения функции сердца М-проМНП. Этот маркер, видимо, больше подходит и для диагностики синдрома сердечной недостаточности и для оценки успеха лечения НК.

Отсутствие в исследуемой группе при простом статистическом анализе явной независимой связи уровней сБСЖК и прогнозом смерти не свидетельствует о полном отсутствии взаимосвязи. Возможно, зависимость не столь выражена, а группа не достаточно велика для ее выявления. Выделение разделительного уровня с помощью характеристической кривой используется тогда, когда маркер монотонно умеренно повышен у большинства (как сБСЖК в этой группе) или, наоборот как М-проМНП повышен почти у всех. В обоих случаях использование характеристической кривой позволило выбрать подходящие для регрессионного анализа уровни. Многофакторный регрессионный анализ показал сильную независимую связь с прогнозом уровня Ы-проМНП, определенного ближе к выписке из стационара. Подобная мощная связь с прогнозом при повторном определении Ы-проМНП была показана и другими исследователями. сБСЖК уступал как предиктор К-проМНП, но следует помнить, что основу группы составляли больные

ИБС. Возможно, в популяции с большим количеством активных заболеваний миокарда картина будет иной.

Мощность клапанного стеноза устья аорты как предиктора смерти оказалась неожиданно велика. Возможно, это связано с недостаточно точной диагностикой этого порока - часто допле-ровское исследование не выполнялось, а диагноз ставился на основании небольшого раскрытия створок, что наблюдается еще и при низкой ФВ ЛЖ. Таким образом, возможно, здесь суммируется мощность двух предикторов - собственно стеноза и низкой ФВ ЛЖ. С другой стороны, доля больных с клапанных стенозом устья аорты (24,6%) в исследуемой группе сопоставима с результатами других авторов. Так проспективное когортное исследование Helsinki Ageing Study выявило клапанный стеноз устья аорты у 40% включенных в возрасте от 75 до 86 лет (C.M.Otto и со-авт.1999).

Тот факт, что повышение N-проМНП, сохраняющееся, несмотря на проводимое лечение, связано с неблагоприятным прогнозом был подтвержден результатами исследования Val-HeFT, опубликованными в том же году, что и наш результат (I.S.Araand и соавт. 2008).

ВЫВОДЫ:

У больных с ОКС подъемами сегмента ST:

1) Содержание сБСЖК превышает диагностический уровень уже через 1-2 часа после начала боли и достигает пикового значения через 8,5 часов. К концу первых суток заболевания повышение сБСЖК значительно уменьшается, однако его уровень остается несколько повышенным и через 48 часов после начала боли.

2) Доля больных с диагностическим повышением сБСЖК среди больных с острым инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST, поступивших в первые б часов с начала боли, выше доли больных с повышением сердечного тропонина I. После 6 часа с начала симптомов доли больных с диагностическим повышением обоих биомаркеров становятся близкими, а через 12 часов число больных с повышенным сердечным тропонином становится выше числа больных с диагностическим повышением сБСЖК.

3) При совместном применении сТн I и сБСЖК в первые 6-9 часов с момента начала симптомов чувствительность биохимической диагностики ИМ возрастает на ~30%. В дальнейшем по ходу заболевания преимущества совместного применения биомаркеров исчезает из-за возрастания чувствительности сТн I.

4) Не было выявлено связи уровней сБСЖК и косвенных электрокардиографических признаков реперфузии миокарда. Наиболее вероятная причина - слишком большие для этой задачи интервалы между взятиями крови.

5) В исследованной группе больных с ОКС подъемами сегмента ST не удалось выявить связь уровней исследуемых биомаркеров (сБСЖК, сТн I, КФК) с неблагоприятным и отдаленным прогнозом заболевания.

При ОКСБПвТ:

1) повышение сБСЖК в ближайшие 6-12 часов от начала боли является независимым предиктором неблагоприятного ближайшего прогноза (возобновление ишемии в стационаре) и неблагоприятного отдаленного прогноза (смерть и инфаркт миокарда в ближайший год) заболевания.

2) По предсказующей ценности повышение сБСЖК превосходило повышение сТн I, выявленное в тех же пробах крови.

3) При ИМ без зубца 0 содержание сБСЖК превышает диагностический уровень в первые 2 часа с начала боли. Максимальное содержание сБСЖК отмечается через 5 часов с начала боли, а через 12 часов после начала боли содержание сБСЖК уже не достигает диагностического уровня, но несколько превышает нормальное значение.

4) В первые 6 часов с начала боли сБСЖК превосходил сТн I по чувствительности, недостоверно уступая ему в специфичности.

5) В первые 12 часов с момента начала симптомов ухудшения совместное применение сТн I и сБСЖК достоверно увеличивает чувствительность биохимической диагностики ИМ на 10%.

6) У больных с нестабильной стенокардией в отдельных случаях отмечается небольшое повышением сБСЖК по отношению к ВГН. Это наблюдение является основанием рекомендовать двукратное превышение ВГН в качестве диагностического уровня.

У больных с эпизодами мерцания/трепетания предсердий:

1) У большинства больных содержание сБСЖК превышало верхнюю границу нормального значения. У 18% больных повышение достигает диагностического уровня и может создать предпосылки для ошибок при диагностике ИМ.

2) Электрическая кардиоверсия приводит к явному достоверному повышению сБСЖК и это повышение связано с суммарной энергией разряда, полученного в ходе процедуры. Источник наблюдаемого повышения сБСЖК вероятно не является миокардом, поскольку повышения сердечного тропонина после ЭИТ не наблюдалось.

У больных, госпитализированных из-за ухудшения недостаточности кровообращения:

1) 10% включенных имели уровень сБСЖК превышавший диагностический уровень (две верхние границы нормы). Доля больных с таким повышением была сопоставима с долей больных с повышенным сТн I (8,7%).

2) За две недели пребывания в стационаре достоверного снижения сБСЖК не отмечалось.

3) Уровень сБСЖК, определенный вскоре после госпитализации, не был связан с прогнозом смерти от всех причин в ближайшие 6-12 месяцев. Уровень Ы-проМНП, определенный в тех же пробах, так же не был связан с прогнозом смерти.

4) Уровень сБСЖК, определенный после двухнедельного пребывания в стационаре был достоверно связан со смертью от всех причин, но как предиктор уступал Ы-проМНП, определенному в тех же пробах крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Определение сБСЖК для диагностики ИМ целесообразно в первые 12 часов с момента начала симптомов ухудшения, то есть в сроки, когда сБСЖК превосходил сердечный тропонин по чувствительности или был сопоставим с ним. Определение сБСЖК следует сочетать с определением сТн I, так как в этом случае чувствительность биохимической диагностики возрастает. Определение сБСЖК после 12 часов с начала боли не целесообразно.

Материалы, изложенные в данной работе, не содержат основания для применения сБСЖК для диагностики ранних рецидивов ИМ и суждения об успехе тромболизиса. Наблюдение сохраняющегося на вторые сутки диагностически повышенного уровня сБСЖК у 40% больных крупноочаговым ИМ свидетельствует в пользу отказа от использования сБСЖК для диагностики раннего рецидива.

При использовании сБСЖК для диагностики ИМ в качестве разделительного уровня следует использовать уровень, в два раза превышающий верхнюю границу нормы.

Использование сБСЖК для диагностики ИМ у больных с фибрилляцией/трепетанием предсердий и/или леченых электрической кардиоверсией не целесообразно, поскольку высока вероятность ложноположительных результатов,

Ухудшение НК не может быть серьезным препятствием для диагностического использования сБСЖК, поскольку его диагностическое повышение в группе больных с ухудшением НК отмечалось не часто (10% случаев) и было сопоставимо с числом случаев повышения сТн I (8,9% случаев).

Определение сБСЖК не следует применять в случаях, когда информации для суждения о диагнозе и для выбора лечебной тактики достаточно - например, при уже выявленном повышении тропонинов и/или при наличии на ЭКГ подъемов сегмента БТ, достаточных для выбора ре-перфузионного лечения.

Определение сБСЖК для оценки прогноза. У больных с ОКСБПБТ содержание сБСЖК для оценки прогноза ближайших и отдаленных осложнений следует определять серийно сразу после поступления в стационар в течение 12-24 с момента начала симптомов ухудшения. Максимальную информацию в отношении прогноза обеспечивает результат измерения БСЖК в крови через б часов после начала симптомов.

При оценке прогноза следует использовать верхнюю границу нормального значения, установленную на основании обследования сопоставимой по возрасту и полу эталонной контрольной группы.

сБСЖК не должен использоваться для оценки прогноза смерти от всех причин в течение ближайшего года у больных, госпитализированных из-за ухудшения НК. Для оценки прогноза неблагоприятного исхода у таких больных лучше всего подходит уровень №проМНП, измеренный через 2 недели лечения в стационаре.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. A G. Katrukha, А. V. Bereznikova, V. L. Filatov, Т. V. Esakova, О. V. Kolosova, К. Pettersson, Т. V. Bulargina, I.R. Trifonov, N. A. Gratsiansky, L.M. Voipio-Pulkki, N. B. Gusev. Degradation of cardiac troponin I: implication for reliable immune-detection. Clinical Chemistry 1998; 44:12. 2433-2440.

2. И.Р.Трифонов, А.Г.Катруха, И.С.Явелов, О.В.Аверков, Н.А.Ваулин, Н.А. Грацианский. Нестабильная стенокардия: сравнительное изучение прогностической значимости сердечного тропони-на I и белка, связывающего жирные кислоты. Кардиология 1999,9, стр. 41-47

3. I.R.Trifonov, А.Н. Katrukha, O.V. Averkov, I.S. Yavelov, N.A. Vaulin, N.A. Gratsiansky. Fatty acid binding protein, troponin I, and in-hospital ischemic events in unstable coronary artery disease, "The Lancet", The Lancet Conference "The Challenge of Acute Coronary Syndromes", Copenhagen, Denmark, June 10th and 11th 1999;page 14-15.

4. I.R. Trifonov, A.H. Katrukha, O.V. Averkov, I.S. Yavelov, N.A. Vaulin, N.A. Gratsiansky. Admission levels of fatty acid-binding protein and troponin I and inhospital ischaemic events in patients with unstable coronary artery disease. European Heart Journal Vol 20, Abstr. Suppl. August/September 1999, page 398.

5.Трифонов И.Р., Катруха А.Г., Явелов И.С., Аверков О.В., Грацианский Н.А. Сопоставление прогностической значимости сердечного тропонина I и белка, связывающего жирные кислоты, при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST. Тезисы докладов VI Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва, 1999: стр.480

6. I.R. Trifonov, А.Н. Katrukha, I.S. Yavelov, O.V. Averkov, B.V. Kuznetsov, N.A. Gratsiansky. Levels of heart fatty acid binding protein and cardiac troponin I early in the course of acute myocardial infarction in patients receiving thrombolytic therapy. European Heart Journal Vol 21, Abstr. Suppl. August/September 2000, page 523.

7. Трифонов И.Р., Явелов И.С., Аверков O.B., Кузнецов Б.В., Грацианский Н.А. Белок, связывающий жирные кислоты, и другие маркеры некроза миокарда у больных с острым инфарктом миокарда, подвергшихся тромболизису. Тезисы докладов VII Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва, 10-14 апреля 2000: стр.85.

8. И.Р. Трифонов, А.Г. Катруха, И.С. Явелов, О.В. Аверков, Н.А. Грацианский, Сердечный белок, связывающий жирные кислоты, у больных с острыми коронарными синдромами. Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов, Москва, 10-12 октября 2000: стр.300.

9. И.Р. Трифонов, А.Г. Катруха, И.С. Явелов, О.В. Аверков, Б.В. Кузнецов, Н.А. Ваулин, Н.А. Грацианский. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST: белок, связывающий жирные кислоты, и сердечный тропонин I у больных, подвергшихся тромболитической терапии. Кардиология 2000, № 10: стр.26-33.

10. И.Р.Трифонов. Биохимические маркеры некроза миокарда. Часть I. Общая характеристика биомаркеров. Их применение для диагностики инфаркта миокарда: обзор современных рекомендаций. Кардиология 2001; 11, стр.88-94.

11. И.Р.Трифонов. Биохимические маркеры некроза миокарда. Часть И, Значение определения биомаркеров у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Кардиология 2001; 11: стр. 91-100.

12. I.R. Trifonov, A.G. Katrukha, O.V. Averkov, I.S. Yavelov, N.A. Gratsiansky. Fatty acid binding protein and troponin I levels in patients with thrombolytic treated ST-elevation acute coronary syndrome with creatine kinase ruled out myocardial infarction, the 4th International Congress on Coronary Artery Disease -From Prevention to Intervention. The Journal of Coronary Artery Disease 2001, Vol. 4, N 1:256.

13. I .R. Trifonov, A.G. Katrukha, O.V. Averkov, I.S. Yavelov, N.A. Gratsiansky .Cardiac fatty acid binding protein in patients with acute coronary syndromes. JACC 2002, Vol. 39, N9, Suppl B, page 107B.

14. И.Р. Трифонов, А.Г. Катруха, А.Д. Деев, И.С. Явелов, О.В. Аверков, Б.В. Кузнецов,

Н.А. Грацианский. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST: сердечный белок, связывающий жирные кислоты в первые часы заболевания. Кардиология 2002,6, стр. 26-31.

15. И.Р.Трифонов, А.Г.Катруха, И.С.Явелов, О.В.Аверков, НЛ.Грацианский. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ. Диагностическое значение сердечного белка, связывающего жирные кислоты. Кардиология 2003, №5:стр. 4-8.

16. A.Erlikh, I.Trifonov, A.Katrukha, N.Gratsiansky. Prognostic significance of heart fatty acid-binding protein in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome: results of follow-up for 6 months. Circulation 2003, Abstr.Suppl. Abstr.465.

17. A.Erlikh, I.Trifonov, A.Katrukha, A.Bereznikova, N.Gratsiansky. Prognostic significance of heart fatty acid-binding protein in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome: results of follow-up for one year. Circulation 2004, Vol 110 № 17.Abstr.Suppl. Abstr.2677.

18. А.Д.Эрлих, А.Г. Катруха, И.Р.Трифонов, А.В.Березникова, Н.А.Грацианский. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ. Прогностическое значение определения сердечной формы белка, связывающего жирные кислоты. Результаты 12-и месячного наблюдения. Кардиология 2005; 45, №5, стр.13-21.

19. O.L.Mazovets, I.R.Trifonov, A.H.Katrukha, A.Bereznikova, A.D.Deev, N.Gratsiansky. Heart fatty acid binding protein is elevated in patients with atrial fibrillation/flatter without acute coronary syndrome and further increase after direct current cardioversion. European Heart Journal Vol 26, Abstr. Suppl. August/September 2005, page 735.

20. О.Л.Мазовец, А.Г.Катруха, И.Р.Трифонов А.В.Березникова, А.Д.Деев, Н.А.Грацианский. Уровни сердечного белка, связывающего жирные кислоты, до и после электрической кардиовер-сии у больных с мерцательной аритмией и трепетанием предсердий без острого коронарного синдрома. Кардиология 2006; №3: 43-48.

21. I.R.Trifonov, O.L.Mazovets, A.H.Katrukha, A.Bereznikova, M.V.Medvedeva, A.D.Deev, N.Gratsiansky. Heart fatty acid binding protein is elevated in patients hospitalized because of worsening heart failure. Relation to prognosis of death. European Heart Journal 2007; Vol.28

(Abstract Supplement): 417.

22. ОЛ.Мазовец, И.Р.Трифонов, М.В.Медведева, А.В.Березникова, А.Д.Деев, А.Г.Катруха, НА.Грацианский. Прогностическое значение сердечного белка, связывающего жирные кислоты, у больных госпитализированных из-за ухудшения сердечной недостаточности. Тезисы П-го конгресса специалистов по сердечной недостаточности. Москва, 5-7 декабря 2007, стр.73.

23. И.Р.Трифонов О.Л.Мазовец, М.В.Медведева, А.В.Березникова, А.Д.Деев, А.Г.Катруха, Н.А.Грацианский. У больных, госпитализированных из-за ухудшения сердечной недостаточности, с риском смерти в последующие 6-12 месяцев связан уровень NT-проМНП перед выпиской, а не при поступлении. Тезисы П-го конгресса специалистов по сердечной недостаточности. Москва, 5-7 декабря 2007, стр.74

24. О.Л.Мазовец, И.Р.Трифонов, А.Г.Катруха М.В.Медведева, А.В.Березникова, А.Д.Деев, Н.А.Грацианский. Прогностическое значение сердечного белка, связывающего жирные кислоты, у больных, госпитализированных из-за ухудшения сердечной недостаточности.

Результаты 6-12 мес. наблюдения. Кардиология 2008, №1, стр. 24-29.

25. О.Л.Мазовец, И.Р.Трифонов, А.Г.Катруха М.В.Медведева, Н.А.Грацианский. Уровни N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида у больных, госпитализированных по поводу ухудшения сердечной недостаточности при поступлении и перед выпиской. Связь с риском смерти в последующие 6-12 месяцев. Кардиология 2009, №1, стр. 34-38.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

ВГН - верхняя граница нормального значения ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия ДКМП - дилятационная кардиомиопатия ДУ- диагностический уровень ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда

КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка КСР ЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка КФК - общая креатинфосфокиназа ЛП - левое предсердие

МВ КФК - МВ фракция креатинфосфокиназы

НС - нестабильная стенокардия

НК - недостаточность кровообращения

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОКС - острый коронарный синдром

ОКСБГОТ - острый коронарный синдром без подъемов БТ на ЭКГ ОР - относительный риск ОШ - отношение шансов ПП - правое предсердие ПЖ - правый желудочек

сБСЖК - сердечный белок, связывающий жирные кислоты

СД - сахарный диабет

СН - сердечная недостаточность

сТн I - сердечный тропонин I

ТЛТ - тромболитическая терапия

ТП - трепетание предсердий

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФП - фибрилляция предсердий

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭИТ - электроимпульсная терапия

ЭКГ- электрокардиограмма

БТ-ИМ - инфаркт миокарда с подъемами сегмента БТ на ЭКГ

>1-проМНП - М-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида

95%-й ДИ - девяноста пяти процентный доверительный интервал

Отпечатано в ООО «Компания Спутник*» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 22.06.2009 Тираж 120 экз. Усл. п.л. 2,93 Печать авторефератов: 730-47-74,778-45-60

Актуальность.

Чем раньше начато лечение больного с острым коронарным синдромом (ОКС), тем лучше прогноз. Современные рекомендации требуют немедленного начала

1 2 лечения после установления диагноза ОКС ' Однако в практике часто бывает недостаточно информации для суждения о происхождении болей в грудной клетке у отдельного больного. Приблизительно пятая часть больных с ОКС ошибочно расценивается врачами, как имеющие внесердечное происхождение болей . Около 10% больных с ОКС вообще не жалуются на боль в грудной клетке4. Многие больные с ОКС в момент первого контакта с медицинскими работниками не имеют изменений ЭКГ, достаточных для суждения о диагнозе и выбора лечебной тактики3. Когда информации недостаточно, существенную помощь могло бы оказать определение содержания биомаркеров в крови. Однако, ранний биомаркер миоглобин слишком неспецифичен 5>6'7>8>9',0'11} более поздние биомаркеры — тропонины и MB КФК - повышаются только через 3-8 часов после начала симптомов ' ' ' '

Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК), - относительно новый биомаркер, предложенный для выявления некроза миокарда в конце 80-х годов - начале 90-х годов прошлого века16. За счет своего низкого молекулярного веса (15 кДа)17, свободного расположения в цитоплазме кардиомиоцита 18, особенностей распределения в организме (основная часть содержится в миокарде) 19 этот маркер обладает кинетикой освобождения в кровь, сходной с таковой для миоглобина, однако является более специфичным " . Первые исследования показали, что сБСЖК превосходит по чувствительности в первые часы инфаркта миокарда (ИМ) все известные биомаркеры, включая миоглобин ~ ' .

Однако в момент начала исследований сБСЖК в нашем центре об этом маркере было известно мало. Исследования освобождения сБСЖК при некрозе

23 миокарда были выполнены только у животных с моделями ИМ и у больных, подвергнутых оперативному вмешательству на сердце 24. Данных о прогностическом значении сБСЖК у больных с острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST (OKCEIIST) не было. Ничего не было известно о содержании сБСЖК в крови больных недостаточностью кровообращения. Не было ясно - влияет ли электроимпульсная терапия на уровень этого биомаркера в крови.

С момента открытия сердечных тропонинов до внедрения в клиническую практику методик их определения были выполнены сотни клинических исследований в выборках различного размера, изучавших изменение содержания тропонинов в различных клинических ситуациях. Аналогичный путь предстояло пройти исследователям сБСЖК. В 1999 году в нашем учреждении впервые была продемонстрирована связь уровня сБСЖК и прогнозом заболевания у больных с ос от

OKCBnST. Результаты были неожиданно обнадеживающими ' . Только в последние два года они получили подтверждение - были опубликованы результаты исследований биомаркеров в ходе крупных международных исследований OPUS TIMI 1 б28 и ЕММАСЕ29, подтвердивших - сБСЖК действительно является мощным независимым предиктором неблагоприятного течения ОКСБШТ. В 2000 году в Лаборатории НИИ ФХМ было продемонстрировано, что сБСЖК превосходит по чувствительности и сердечный тропонин I и КФК при выявлении некроза в группе реальных больных с ST-ИМ

ЛЛ л 1 Л») ' . Не смотря на то, что в ближайшие годы были опубликованы результаты нескольких исследований диагностической значимости сБСЖК, иллюстрирующих преимущества нового маркера, быстрого внедрения в клиническую практику не произошло. Возможная причина - недостаточная заинтересованность практических врачей в очень ранней диагностике ИМ. Однако по мере осознания необходимости скорейшего начала лечения больных с ОКС, вернулся интерес к ранней биохимической диагностике ИМ и ранней оценке риска с помощью биомаркеров. В декабре 2008 года в журнале Европейского Кардиологического Общества появились результаты достаточно большого исследования диагностического значения большинства известных новых биомаркеров некроза миокарда (МсСапп и соавторы, Северная Ирландия). Согласно опубликованным результатам, из всех новых биомаркеров только сБСЖК является важным дополнением к общепринятым методикам биохимической диагностики ИМ33.

В рекомендациях по использованию биомаркеров в кардиологии Общества Клинической Лабораторной Медицины США 2007 года сБСЖК вместе с сердечными тропонинами, MB КФК и миоглобином включен в список рекомендованных биомаркеров. Его определение признано "целесообразным, если это облегчает решение о выборе лечебной тактики"34. С другой стороны, исследований лечебной тактики избранной на основании результата измерения сБСЖК пока не было. Первой попыткой изучить значение измерения сБСЖК при выборе лечебной тактики на догоспитальном этапе будет исследование FAME о ^

Великобритания), результаты которого ожидаются в конце 2009 года .

Таким образом, интерес к сБСЖК среди ученых и практических кардиологов ■ по-прежнему очень велик. Любые данные об этом биомаркере имеют большое научное и практическое значение.

Цель исследования.

Целью исследования было дать характеристику сБСЖК как биохимическому маркеру некроза миокарда в часто встречающихся клинических ситуациях:

1)'при остром коронарном синдроме с подъемами сегмента ST;

2) при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST;

3) при эпизодах фибрилляции/трепетания предсердий, леченных электроимпульсной терапией;

4) при ухудшении сердечной недостаточности.

Задачи исследования.

I. При с ОКС с подъемами сегмента ST:

1) описать динамику освобождения сБСЖК в кровоток и сопоставить ее с динамикой других биомаркеров;

2) с помощью серийного определения биомаркеров оценить доли больных с диагностическим повышением сБСЖК в различные сроки ОКС;

3) изучить чувствительность биохимической диагностики ИМ при совместном применении сТн I и сБСЖК на различных этапах заболевания;

• 4) получить данные о возможной связи уровней сБСЖК с косвенным неизвазивным признаком успешной реперфузии миокарда — быстрым снижением подъемов сегмента ST на ЭКГ;

5) установить наличие или отсутствие связи уровней сБСЖК с ближайшим и отдаленным прогнозом заболевания. , *

II. При ОКСБШТ:

1) выявить возможную связь уровней сБСЖК с ближайшим (возобновление - : ишемии в стационаре) и отдаленным прогнозом заболевания (смерть и/или ИМ в течение года);

2) сравнить предсказующую способность сБСЖК и сТн I;

3) охарактеризовать динамику освобождения сБСЖК в кровь при ИМ без зубца Q и сопоставить ее с динамикой освобождения сТн I;

4) оценить чувствительность и специфичность сБСЖК при выявлении ИМ в первые часы OKCBnST;

5) изучить чувствительность и специфичность биохимической диагностики ИМ без Q при совместном применении сТн I и сБСЖК.

Ш. У больных с эпизодом фибрилляции/трепетания предсердий, леченных ЭИТ: выяснить, приводит ли электрическая кардиоверсия к изменению содержания сБСЖК в крови. Выявить факторы, влияющие на возможное повышение.

IV. У больных, госпитализированных из-за ухудшения СН:

1) выявить и оценить степень возможного повышения сБСЖК по отношению к ВГН у больных с ухудшением СН;

2) установить - не является ли это повышение препятствием для применения сБСЖК с целью выявления ИМ среди больных, госпитализирующихся с ухудшением СН;

3) описать изменения уровня сБСЖК за 2 недели госпитализации (минимальный срок госпитального лечения во время планирования исследования);

3) сопоставить динамику изменения содержания в крови сБСЖК и двух других хорошо известных биомаркеров - сердечного тропонина I и N-проМНП;

4) выявить возможную связь уровней сБСЖК с прогнозом заболевания в течение ближайшего года и сравнить прогностическую значимость определения сБСЖК с прогностической значимостью других известных предикторов неблагоприятного прогноза, и, в частности, со значимостью наиболее известного биохимического предиктора - повышенного уровня N-проМНП.

Научная новизна.

1) Впервые на основании результатов серийного определения биомаркеров было продемонстрировано раннее повышение сБСЖК у больных с ИМ с подъемами сегмента ST, леченых тканевым активатором плазминогена.

2) Впервые с помощью сравнительного изучения изменения чувствительности сБСЖК и сердечного тропонина I в течение 48 часов с начала боли, было показано, что в первые часы ОКС с подъемами сегмента ST сБСЖК превосходит сТн I по чувствительности к ИМ.

3) Впервые в ходе проспективного исследования была продемонстрирована независимая связь повышения сБСЖК с ближайшим и отдаленным прогнозом у больных с ОКСБШТ.

4) Впервые было показано, что содержание сБСЖК в крови больных с ИМ без зубца Q отличается от содержания этого маркера у больных с нестабильной стенокардией. Впервые на основании результатов серийного определения биомаркеров было установлено, что у больных с ИМ без зубца Q сБСЖК повышается раньше сТн I и в первые 6 часов с начала симптомов ухудшения превосходит по чувствительности сТн I, недостоверно уступая ему в специфичности.

5) Впервые было выявлено, что электрическая кардиоверсия приводит к i повышению сБСЖК и степень этого повышения связана с суммарной энергией разряда. Впервые была описана связь наличия кратковременных приходящих подъемов сегмента ST на ЭКГ, возникающих непосредственно после разряда, и уровнем сБСЖК. Впервые было показано, что приходящие подъемы сегмента ST, возникающие сразу после разряда, не приводят к повышению сТн I, то есть, видимо, не сопровождаются некрозом миокарда.

6) Впервые на основании повторно определения содержания сБСЖК в группе больных, госпитализированных из-за ухудшения СН и имевших в большинстве случаев в качестве основного заболевания ишемическую болезнь сердца, была продемонстрирована связь уровня сБСЖК, определенного через две недели лечения в стационаре, с прогнозом смерти от всех причин. Впервые при сравнительном изучении прогностической значимости сБСЖК и N-проМНП, выявлено, что как предиктор смерти от всех причин у больных с СН сБСЖК уступает N-проМНП, определенному в те же сроки.

Теоретическая и практическая значимость.

Полученные результаты впервые свидетельствовали о том, что повышение сБСЖК связано с неблагоприятным прогнозом у больных с OKCBflST. Кроме того, это повышение было мощным независимым предиктором осложнений. Этот факт был подтвержден в крупных исследованиях спустя несколько лет (М. O'Donoghue и соавт., 200628; N.Kilcullen и соавт., 200729).

Что касается диагностического значения сБСЖК, то для признания факта целесообразности определения сБСЖК в клинической практике так же понадобилось много лет. Только в 2007 году Общество Клинической Лабораторной Биохимической Медицинской Практики США включило сБСЖК в перечень рекомендованных биомаркеров некроза миокарда34.

Важным с практической точки зрения моментом является выявление повышения сБСЖК после ЭИТ. Можно говорить о том, что сБСЖК бесполезен для выявления инфаркта у больных, поступивших в стационар и с пароксизмом аритмии и с болью в грудной клетке, леченых ЭИТ. В практической медицине для исключения ошибок определение сБСЖК у таких больных, возможно, не должно выполнять вообще. Если же содержание сБСЖК в крови все же измеряется, необходимо с максимальной осторожностью оценивать полученный результат.

Важным для практики наблюдением является и то, что как предиктор неблагоприятного исхода у больных с ухудшением НК сБСЖК, определенный ближе к выписке из стационара, существенно уступает N-npo МНП, определенному в те же сроки. Поэтому следует избегать рутинного измерения сБСЖК для оценки прогноза всем больным с СН.

В материале, объединенном в данной работе, содержаться предпосылки для дальнейшего изучения значения повышения сБСЖК в отдельных группах больных. Поскольку сБСЖК является независимым предиктором осложнений ОКС, больных с болями в груди и с повышением сБСЖК на догоспитальном этапе, возможно, следует транспортировать в стационар с возможностями для немедленного выполнения 4KB. Для подтверждения этого предположения необходимо крупное рандомизированное исследование. Представляет интерес повышение сБСЖК у больных с мерцательной аритмией - такое повышение может быть маркером заболевания, вызвавшего аритмию, и в этом случае оно может обладать независимой прогностической ценностью.

Положения, выносимые на защиту.

У больных как с ИМ с подъемами сегмента ST, так и с ИМ без зубца Q, в первые 6 часов с момента начала симптомов ухудшения сБСЖК превосходит по чувствительности сердечный тропонин I. Через 12 часов после начала боли и на более поздних этапах заболевания сБСЖК уступает сТн I. Поскольку сБСЖК не превосходит сердечный тропонин по специфичности, он является важным дополнительным маркером для раннего предположительного суждения о диагнозе. Совместное применение сТн I и сБСЖК улучшает чувствительность биохимической диагностики ИМ.

У больных с OKCBnST повышенный сБСЖК является независимым предиктором ближайших (возобновление ишемии) и отделенных (сердечнососудистая смерть и ИМ) осложнений. Уровень сБСЖК, определенный через 6 часов после начала боли, продемонстрировал максимальную связь с наличием последующих осложнений.

У больных с пароксизмами фибрилляции/трепетания предсердий сБСЖК не пригоден для выявления ИМ, поскольку превышает норму у большинства больных. У большинства больных, подвергнутых электроимпульсной терапии, в ближайшие 6 часов после разряда следует ожидать повышение сБСЖК в крови вследствие самой процедуры, и это повышение не следует считать свидетельством ИМ.

Повышенный уровень сБСЖК, выявленный у больных, госпитализированных из-за ухудшения СН, через 2 недели лечения в стационаре, связан с прогнозом смерти от всех причин в течение ближайшего года, однако, как предиктор уступает повышению N-проМНП, выявленному на том же этапе определения. Уровень сБСЖК определенный в этой группе больных вскоре после поступления в стационар не связан с прогнозом смерти от всех причин.

ВЫВОДЫ:

У больных с острым коронарным синдромом с подъемами сегмента ST:

1) Содержание сБСЖК превышает диагностический уровень уже через 12 часа после начала боли и достигает пикового значения через 8,5 часов. К концу первых суток заболевания повышение сБСЖК значительно уменьшается, однако его уровень остается несколько повышенным и через 48 часов после начала боли.

2) Доля больных с диагностическим повышением сБСЖК среди больных с острым инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST, поступивших в первые 6 часов с начала боли, выше доли больных с повышением сердечного тропонина I.'После 6 часа с начала симптомов доли больных с диагностическим повышением обоих биомаркеров становятся близкими, а через 12 часов число больных с повышенным сердечным тропонином становится выше числа больных с диагностическим повышением сБСЖК.

3) При совместном применении сТн I и сБСЖК в первые 6-9 часов с момента начала симптомов чувствительность биохимической диагностики ИМ возрастает на -30%. В дальнейшем по ходу заболевания преимущества совместного применения биомаркеров исчезает из-за возрастания чувствительности сТн I.

4) Не было выявлено связи уровней сБСЖК и косвенных электрокардиографических признаков реперфузии миокарда. Наиболее вероятная причина — слишком большие для этой задачи интервалы между взятиями крови.

5) В исследованной группе больных с ОКС подъемами сегмента ST не удалось выявить связь уровней исследуемых биомаркеров (сБСЖК, сТн I, КФК) с неблагоприятным и отдаленным прогнозом заболевания.

При остром коронарном синдроме без подъемов сегмента ST:

1) повышение сБСЖК в ближайшие 6-12 часов от начала боли является независимым предиктором неблагоприятного ближайшего прогноза (возобновление ишемии в стационаре) и неблагоприятного отдаленного прогноза (смерть и инфаркт миокарда в ближайший год) заболевания.

2) По предсказующей ценности повышение сБСЖК превосходило повышение сТн I, выявленное в тех же пробах крови.

3) При ИМ без зубца Q содержание сБСЖК превышает диагностический уровень в первые 2 часа с начала боли. Максимальное содержание сБСЖК отмечается через 5 часов с начала боли, а через 12 часов после начала боли содержание сБСЖК уже не достигает диагностического уровня, но несколько превышает нормальное значение.

4) В первые 6 часов с начала боли сБСЖК превосходил сТн I по чувствительности, недостоверно уступая ему в специфичности.

5) В первые 12 часов с момента начала симптомов ухудшения совместное применение сТн I и сБСЖК достоверно увеличивает чувствительность биохимической диагностики ИМ на 10%.

6) У больных с нестабильной стенокардией в отдельных случаях отмечается небольшое повышением сБСЖК по отношению к ВГН. Это наблюдение является основанием рекомендовать двукратное превышение ВГН в качестве диагностического уровня.

У больных с эпизодами мерцания/трепетания предсердий, леченых электроимпульсной терапией:

1) У большинства больных содержание сБСЖК превышало верхнюю границу нормального значения. У 18% больных повышение достигает диагностического уровня и может создать предпосылки для ошибок при диагностике ИМ.

2) Электрическая кардиоверсия приводит к явному достоверному повышению сБСЖК и это повышение связано с суммарной энергией разряда, полученного в ходе процедуры. Источник наблюдаемого повышения сБСЖК вероятно не является миокардом, поскольку повышения сердечного тропонина после ЭИТ не наблюдалось. г

У больных, госпитализированных из-за ухудшения сердечной недостаточности:

1) 10% включенных имели уровень сБСЖК превышавший диагностический уровень (две верхние границы нормы). Доля больных с таким повышением была сопоставима с долей больных с повышенным сТн I (8,7%).

2) За две недели пребывания в стационаре достоверного снижения сБСЖК не отмечалось.

3) Уровень сБСЖК, определенный вскоре после госпитализации, не был связан с прогнозом смерти от всех причин в ближайшие 6-12 месяцев. Уровень N-проМНП, определенный в тех же пробах, так же не был связан с прогнозом смерти.

4) Уровень сБСЖК, определенный после двухнедельного пребывания в стационаре был достоверно связан со смертью от всех причин, но как предиктор уступал N-проМНП, определенному в тех же пробах крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Определение сБСЖК для диагностики ИМ целесообразно в первые 12 часов с момента начала симптомов ухудшения, то есть в сроки, когда сБСЖК превосходил сердечный тропонин по чувствительности или был сопоставим с * ним. Определение сБСЖК следует сочетать с определением сТн I, так как в этом случае чувствительность биохимической диагностики возрастает. Определение сБСЖК после 12 часов с начала боли не целесообразно.

Материалы, изложенные в данной работе, не содержат основания для применения сБСЖК для диагностики ранних рецидивов ИМ и суждения об успехе тромболизиса. Наблюдение сохраняющегося на вторые сутки диагностически повышенного уровня сБСЖК у 40% больных крупноочаговым ИМ свидетельствует в пользу отказа от использования сБСЖК для диагностики раннего рецидива.

При использовании сБСЖК для диагностики ИМ в качестве разделительного уровня следует использовать уровень, в два раза превышающий верхнюю границу нормы.

Использование сБСЖК для диагностики ИМ у больных с фибрилляцией/трепетанием предсердий и/или леченых электрической кардиоверсией не целесообразно, поскольку высока вероятность ложноположительных результатов.

Ухудшение НК не может быть серьезным препятствием для диагностического использования сБСЖК, поскольку его диагностическое повышение в группе больных с ухудшением НК отмечалось не часто (10% случаев) и было сопоставимо с числом случаев повышения сТн I (8,9% случаев).

Определение сБСЖК не следует применять в случаях, когда информации для суждения о диагнозе и для выбора лечебной тактики достаточно -например, при уже выявленном повышении тропонинов и/или при наличии на ЭКГ подъемов сегмента ST, достаточных для выбора реперфузионного лечения.

Определение сБСЖК для оценки прогноза. У больных с OKCEnST содержание сБСЖК для оценки прогноза ближайших и отдаленных осложнений следует определять серийно сразу после поступления в стационар в течение 1224 с момента начала симптомов ухудшения. Максимальную информацию в отношении прогноза обеспечивает результат измерения БСЖК в крови через 6 часов после начала симптомов.

При оценке прогноза следует использовать верхнюю границу нормального значения, установленную на основании обследования сопоставимой по возрасту и полу эталонной контрольной группы. сБСЖК не должен использоваться для оценки прогноза смерти от всех причин в течение ближайшего года у больных, госпитализированных из-за ухудшения НК. Для оценки прогноза неблагоприятного исхода у таких больных лучше всего подходит уровень N-проМНП, измеренный через 2 недели лечения в стационаре.